ES2579949T3 - Derivados de 1,2,4-triazin-4-amina - Google Patents

Derivados de 1,2,4-triazin-4-amina Download PDF

Info

Publication number
ES2579949T3
ES2579949T3 ES11704571.6T ES11704571T ES2579949T3 ES 2579949 T3 ES2579949 T3 ES 2579949T3 ES 11704571 T ES11704571 T ES 11704571T ES 2579949 T3 ES2579949 T3 ES 2579949T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amine
triazin
phenyl
alkyl
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11704571.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Miles Stuart Congreve
Stephen Philippe Andrews
Jonathan Stephen Mason
Christine Mary Richardson
Giles Albert Brown
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nxera Pharma UK Ltd
Original Assignee
Heptares Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heptares Therapeutics Ltd filed Critical Heptares Therapeutics Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2579949T3 publication Critical patent/ES2579949T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula lyd, en la que: B representa un CyBB o HetBB; CyBB representa fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R4c; HetBB representa un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que contiene uno o más átomos de N, y grupo HetBB que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R4d; R4b, R4b', R4c y R4d representan, independientemente en cada aparición, (a) halógeno, (b) CN, (c) alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, estando estos últimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos últimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, >=O, halógeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), OR5a, S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(G1)-B2-R5i, arilo y Het1, (d) Cy3, grupo Cy3 que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos últimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, >=O, halógeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i, arilo y Het2, (e) Heta, grupo Heta que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos últimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, >=O, halógeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), OR7a, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i, arilo y Het3, (f) OR8, (g) S(O)rR9a, (h) S(O)2N(R9b)(R9c), (i) N(R9d)S(O)2R9e, (j) N(R9f)(R9g), (k) B7-C(G1)-B8-R9h, (l) >=O, (m) >=S, rr2 representa de 0 a 2; ss y tt representan independientemente, en cada aparición 0 ó 1, siempre que ss y tt no representen ambos 0; L1 y L2 representan ambos enlaces directos; G1 representa, independientemente en cada aparición, O, S o NR5j; R8 representa, independientemente en cada aparición, H, Cy3, Heta, ariloa, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, estando estos últimos siete grupos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, cicloalquilo C3-6, arilo, Het4, -C(O)OR10, -C(O)R11, -C(O)N(RN1)(RN2), S(O)rR9aa, S(O)2N(R9ba)(R9ca), N(R9da)S(O)2R9ea y N(R9fa)(R9ga); Cy3 representa, independientemente en cada aparición, un anillo carbocíclico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, aromático, de 3 a 6 miembros; Heta representa, independientemente en cada aparición, un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que puede ser aromático, totalmente saturado o parcialmente insaturado y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N; R10 y R11 representan independientemente (a) H, (b) alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, arilo, -N(RN3)(RN4) y -ORa, (c) arilo o (d) cicloalquilo C3-7 (grupo que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, >=O, halógeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4); B1 a B8 representan independientemente, en cada aparición, un enlace directo, O, S o N(RN3); cada ariloa representa independientemente un grupo aromático carbocíclico C6-14, grupo que puede comprender uno, dos o tres anillos; cada arilo representa independientemente un grupo aromático carbocíclico C6-14, grupo que puede comprender uno, dos o tres anillos y puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, estando este último grupo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -N(RN4)(RN5) y -ORa, y -ORa; Het1 a Het4 representan independientemente grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, grupos heterocíclicos que pueden comprender uno, dos o tres anillos y puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, estando este último grupo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -N(RN6)(RN7) y -ORa, y -ORa; RN1 a RN7 representan independientemente H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, estando estos últimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno y -ORa;

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Derivados de 1,2,4-triazin-4-amina
DESCRIPCION
Esta invencion se refiere, entre otros, a determinados compuestos para su uso en el tratamiento de un estado mejorado mediante la inhibicion del receptor Ai o del receptor A2a.
El hecho de enumerar o comentar un documento aparentemente publicado en una fecha anterior en esta memoria descriptiva no debe tomarse necesariamente como un reconocimiento de que el documento forma parte del estado de la tecnica o es conocimiento general comun.
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo progresivo comun con una prevalencia estimada de un 0,3 por ciento en la poblacion general, elevandose hasta un 5 por ciento en aquellas personas que tienen mas de 85 anos. La enfermedad se caracteriza por temblor, rigidez y bradicinesia, que estan provocados por la degeneracion de las neuronas dopaminergicas en la sustancia negra pars compacta y un agotamiento resultante de dopamina en el cuerpo estriado.
Debido al envejecimiento de la poblacion, esta elevandose la incidencia de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, el tratamiento farmacologico mas eficaz para la enfermedad todavla es la levodopa (L-dopa), cincuenta anos despues de su descubrimiento como agente antiparkinsoniano (Chemical & Engineering News 2005, 83(25)).
La L-dopa es el precursor de la dopamina y logra su efecto farmacologico aumentando la transmision dopaminergica (es decir elevando el nivel de dopamina en el cuerpo estriado). El efecto fisiologico de la L-dopa puede lograrse tambien mediante la administracion de agonistas de dopamina de accion directa tales como bromocriptina o pergolida. Aunque los tratamientos anteriores son inicialmente muy eficaces en el control de algunos de los slntomas de la enfermedad de Parkinson, particularmente la rigidez, el uso continuado da como resultado una amplia variedad de efectos secundarios que pueden ser molestos para el paciente (por ejemplo los movimientos involuntarios conocidos como discinesias).
Otros tratamientos incluyen la inhibicion de las enzimas que metabolizan dopamina, catecol-o-metiltransferasa (COMT) o monoaminooxidasas (IMAO), o el uso de anticolinergicos. Sin embargo, estos tratamientos proporcionan solo un beneficio de leve a moderado y presentan una variedad de efectos adversos secundarios.
Se conoce que la adenosina es un modulador endogeno de varias funciones fisiologicas. Por ejemplo, la adenosina actua sobre el sistema cardiovascular y es un fuerte vasodilatador y depresor cardiaco y se sabe que tiene propiedades cardioprotectoras (veanse por ejemplo Norton et al. Am J Physiol. 1999; 276(2 Pt 2), H341-9; y Auchampach y Bolli Am J Physiol. 1999; 276(3 Pt 2), H1113-6). Los efectos de la adenosina sobre el sistema nervioso central incluyen sedacion, efectos ansiollticos y antiepilepticos. Ademas la adenosina actua sobre el sistema respiratorio induciendo broncoconstriccion. En los rinones, la adenosina ejerce una accion bifasica, induciendo vasoconstriccion a bajas concentraciones y vasodilatacion a altas dosis, lo que significa que la adenosina puede estar implicada en la patologla de ciertos tipos de insuficiencia renal aguda (Costello-Boerrigter, et al. Med Clin North Am. Marzo de 2003; 87(2), 475-91; Gottlieb, Drugs. 2001, 61(10), 1387-93). La adenosina tambien actua como inhibidor de la lipolisis en adipocitos (Feoktistov, et al., Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402) y como antiagregante sobre las plaquetas.
La accion de la adenosina esta mediada por una familia de receptores acoplados a protelnas G. Estudios bioqulmicos y farmacologicos, junto con los avances en la biologla molecular, han permitido la identificacion de al menos cuatro subtipos de receptores de adenosina, que se han clasificado como A1, A2a, A2b y A3. Los receptores A1 y A3 inhiben la actividad de la enzima adenilato ciclasa, mientras que los receptores A2a y A2b estimulan la actividad de la misma enzima, modulando de ese modo el nivel de AMP clclico en las celulas.
En el sistema nervioso central, la adenosina es un potente neuromodulador endogeno, que controla la liberation presinaptica de muchos neurotransmisores y por tanto esta implicada en la funcion motora, el sueno, la ansiedad, el dolor y la actividad psicomotora. Los subtipos principales de receptor de adenosina en el cerebro son el A1 y A2a. Aunque el subtipo de receptor de adenosina A1 se encuentra a lo largo de todo el cerebro a alta densidad, la distribucion del receptor A2a esta mas restringida, y se encuentra a alta densidad en el cuerpo estriado (nucleo caudado-putamen, nucleo accumbens, tuberculo olfatorio), donde se localiza conjuntamente con el receptor de dopamina D2 en las neuronas de salida estriatopalidales. La localization diferenciada del receptor A2a a lo largo del cuerpo estriado y su capacidad para antagonizar de manera funcional las acciones del receptor D2 ha conducido a la sugerencia de utilidad potencial de los antagonistas del receptor A2a para el tratamiento sintomatico de la enfermedad de Parkinson (vease, por ejemplo, Cunha et al., Curr Pharm Des. 2008, 14(15), 1512-1524).
Asl, los antagonistas del receptor A2a puede mejorar la alteration motora debida a enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer (Tuite P, et al., J: Expert Opin. Investig. Drugs. 2003; 12, 1335-52; Popoli P. et al. J Neurosci. 2002; 22, 1967-75; y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Dall'lgna, et al., Experimental Neurology, 2007, 241-245). Ademas, pueden emplearse antagonistas de A2a para el tratamiento de: trastornos relacionados con la atencion tales como trastorno de deficit de atencion (ADD) y trastorno de hiperactividad por deficit de atencion (ADHD); psicosis; accidente cerebrovascular, slndrome extrapiramidal (por ejemplo, distoma, acatisia, pseudoparkinsonismo y discinesia tardla (vease Jenner P. J Neurol. 2000; 247 supl. 2: 1143-50); y trastornos de movimientos anomalos tal como slndrome de las piernas inquietas (SPI) y movimientos periodicos de las extremidades durante el sueno (MPES) (veanse, por ejemplo los documentos WO 02/055083, WO 05/044245, WO 06/132275 y Happe S, et al., Neuropsychobiology. 2003, 48, 82-6). Se dan a conocer antagonistas de adenosina A2a en el documento US 2007037033 como agentes utiles para el tratamiento de esclerosis lateral amiotrofica. El documento WO 01/058241 da a conocer el tratamiento de cirrosis, fibrosis e hlgado graso empleando antagonistas de adenosina A2a. El documento WO 06/009698 da a conocer antagonistas de adenosina A2a como utiles para la mitigacion del comportamiento adictivo. Se ha demostrado recientemente que los antagonistas de adenosina A2a pueden emplearse para el tratamiento y la prevencion de fibrosis dermica en enfermedades tales como esclerodermia (Chan et al. Arthritis & Rheumatism, 2006, 54(8), 2632-2642).
Ademas, los antagonistas de A2a pueden tener potencial terapeutico como neuroprotectores (Stone TW. et al., Drag. Dev. Res. 2001, 52, 323-330), en el tratamiento de trastornos del sueno (Dunwiddie TV et al., Ann. Rev. Neurosci. 2001, 24, 31- 55) y migrana (Kurokowa et al., 2009. Program No. 714.4/B101. 2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience).
Los usos terapeuticos para los compuestos que seleccionan como diana los receptores A1 son diversos (veanse, por ejemplo Nature Reviews Drug Discovery 5, 2006, 247-264; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 323(2), 2007, 708 a 719; British Journal of Pharmacology, 155, 2008, 475 a 486; Journal of the AmericanCollege of Cardiology 50(16), 2007, 1551-1560; Pharmacology and Therapeutics 123, 2009, 105 a 116).
Los receptores de adenosina A1 se expresan en el rinon y median en el efecto de la adenosina sobre la reabsorcion tubular proximal y retroalimentacion tubulo-glomerular. Por tanto el bloqueo del receptor A1 conducira a la inhibi cion de la reabsorcion de sodio tubular proximal, lo que podrla ser beneficioso en enfermedades tales como insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad renal cronica y cirrosis (Gellai et al., 1998, J Pharmacol Exp Ther 286, 1191-1196; J Am Coll Cardiol, 2007; 50:1551-1560). Los compuestos que se han desarrollado como antagonistas del receptor A1 de adenosina para la insuficiencia renal aguda incluyen rolofilina de Merck y derenofilina de Astellas. Los antagonistas del receptor de adenosina A1 pueden emplearse para tratar edema (Satoh et al., 2000. Gastroenterol. 119(3):829-36), degeneracion macular y cirrosis.
Aunque los compuestos con actividad biologica significativa en multiples subtipos del receptor de adenosina pueden ser terapeuticamente utiles, pueden provocar efectos secundarios no deseados. Por ejemplo (segun se describe en Gessi S et al. Pharmacol. Ther. 117(1), 2008, 123-140), los antagonistas del receptor de adenosina A3 tienen diversos efectos, tales como propension aumentada de dano tisular tras isquemia, (por ejemplo en el SNC, corazon, rinon, pulmon y ojo), lesion por reperfusion aumentada, neurodegeneracion aumentada en respuesta a hipoxia, efectos potencialmente perjudiciales sobre la funcion motora o umbrales del dolor, inmunosupresion o inmunoestimulacion.
Actualmente se han desarrollado varios compuestos como antagonistas del receptor A2a para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Estos compuestos incluyen KW6002 (istradefilina, 8-[(E)-2-(3,4-dimetoxifenil)vinil]-1,3- dietil-7-metil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona) de Kyowa Hakko Kogyo, SCH-420814 (preladenant, 2-(furan-2-il)-7-[2- [4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]piperazin-1-il]etil]-7H-pirazolo[4, 3-e][1,2,4]-triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina) de Schering- Plough/Merck, BIIB014 de Biogen Idec, Lu AA47070 de Lundbeck, ST-1535 de Sigma-Tau Farm Riunite SpA, SYN 115 de Synosia, y ASP 5854 de Astellas.
Sin embargo, los compuestos mencionados anteriormente tienen muchas desventajas, tales como baja solubilidad (KW6002, SCH-420814, BIIB014 y Lu AA47070), sensibilidad a la luz (KW6002), baja selectividad (Lu AA47070 y ASP 5854), toxicidad potencial debida a la inclusion de toxicoforos potenciales conocidos (SCH-420814 y BIIB014) y eficacia limitada in vivo (KW6002).
Las solicitudes de patente internacional WO 92/02513, WO 00/66568, WO 03/077921, WO 2005/117883, WO 2006/051311, WO 2006/113704 y WO 2009/090431, las publicaciones de solicitud de patente estadounidense US 2004/0102436, US 2004/0229873, US 2007/0135437, la publication de patente europea n.° 1 400 518 y la patente inglesa n.° 1.604.085 dan a conocer compuestos de 1,2,4-triazina con actividades biologicas variables. No hay ninguna sugerencia ni divulgation en los documentos anteriores de compuestos de 1,2,4-triazina que porten el patron requerido de sustitucion requerida en el presente documento, ni de que ninguno de los compuestos dados a conocer en los documentos anteriores podrlan ser utiles como antagonistas del receptor A1 o, particularmente, del
A2a.
La patente estadounidense n.° 4.008.232 y la patente francesa n.° 2.869.906 dan a conocer varios compuestos de 1,2,4-triazina para su uso en el tratamiento de la inflamacion y como agentes bloqueadores solares, respectivamente. Doig et al., Journal of Cromatography 1991 554(1-2), 181-189 da a conocer un metabolito del
5
10
15
20
25
30
35
40
agente anticonvulsionante lamotrigina. Se dan a conocer varios compuestos de 1,2,4-triazina con actividad anticonvulsionante en Mallikarjuna et al. J Zhejian Univ Sci B 2007 8(7), 526-532. Se dan a conocer varios compuestos de 1,2,4-triazina con actividad antiviral en Davidson et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 67(5), 1978, 737-739. Se dan a conocer varios compuestos de 1,2,4-triazina en Eid et al., Indian Journal of Chemistry, seccion B 1990 29B(5) 435-439, Zou et al., Chinese Journal of Chemistry 1998 16(1), 58-64, Lu et al., Youji Huaxue 1992 .12(6), 605-607, Lu et al., Organic Preparations and Procedures International 1992 24(3), 358-362 y Konno et al. Heterocycles 19(10), 1982, 1865-8. No hay ninguna sugerencia ni divulgacion de que ninguno de los compuestos anteriores podrla ser util como antagonistas del receptor A1 o, particularmente, del A2a.
Se ha descubierto ahora, sorprendentemente, que determinados compuestos de 1,2,4-triazina que portan determinados sustituyentes son utiles como antagonistas del receptor A1 y, particularmente, del A2a.
Por tanto, se da a conocer un compuesto de formula I para su uso en el tratamiento de un estado o trastorno mejorado mediante la inhibicion del receptor A1 o, particularmente, del A2a, en el que el compuesto de formula I tiene la estructura
imagen1
en la que:
R1 representa H o alquilo C1-6, pudiendo estar este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas de halogeno, OR2a o NR2bR2c;
L1 y L2 representan independientemente CH=CH, un enlace directo, O, NR3a, S(O)p, CH2 o C(O);
2a 2b 2c 3a
R , R , R y R representan independientemente H o alquilo C1-6, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno;
1 A
A representa Cy o Het ;
Cy1 representa un sistema de anillos carboclclico totalmente saturado o parcialmente saturado, aromatico, de 5 a 14 miembros que comprende uno, dos o tres anillos, grupo Cy1 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4a;
HetA representa un grupo heteroclclico de 5 a 14 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupo heteroclclico que puede comprender uno, dos o tres anillos y grupo HetA que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b;
B representa un Cy2 o HetB;
Cy2 representa un sistema de anillos carboclclico totalmente saturado o parcialmente saturado, aromatico, de 3 a 10 miembros que comprende uno o dos anillos, grupo Cy2 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4c;
HetB representa un grupo heteroclclico de 3 a 10 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupo heteroclclico que puede comprender uno o dos anillos y grupo HetB que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4d;
R4a a R4d representan, independientemente en cada aparicion,
(a) halogeno,
(b) CN,
(c) alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno
10
15
20
25
30
35
o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo), OR5a, S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(G1)-B2-R5i, arilo y Het1,
(d) Cy3, grupo Cy3 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i, arilo y Het2,
(e) Heta, grupo Heta que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), OR7a, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i, arilo y Het3,
(f) OR8,
(g) S(O)rR9a
(h) S(O)2N(R9b)(R9c),
(i) N(R9d)S(O)2R9e,
(j) N(R9f)(R9g),
(k) B7-C(G1)-B8-R9h,
(l) =O,
(m) =S,
o cuando dos grupos R4a, R4b, R4c o R4d estan unidos al mismo atomo de carbono en una porcion no aromatica de un grupo Cy1 Het, Cy2 o HetB, pueden formar, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo de 3 a 6 miembros saturado o insaturado, anillo que contiene opcionalmente de uno a tres heteroatomos seleccionados de O, S y N, y anillo que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R9i ;
G1 representa, independientemente en cada aparicion, O, S o NR5j;
R8 representa, independientemente en cada aparicion,
H,
Cy3, Heta, ariloa; alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, estando estos ultimos siete grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, -CN, cicloalquilo C3-6, arilo, Het4, -C(O)OR10, -C(O)R11, -C(O)N(RN1)(RN2), S(O)rR9aa, S(O)2N(R9ba)(R9ca), N(R9da)S(O)2R9ea y N(R9fa)(R9ga);
Cy3 representa, independientemente en cada aparicion, un anillo carboclclico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, aromatico, de 3 a 6 miembros;
Heta representa, independientemente en cada aparicion, un anillo heteroclclico de 3 a 6 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N;
R10 y R11 representan independientemente
(a) H,
(b) alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, arilo, -N(RN3)(RN4) y -ORa,
(c) arilo o
(d) cicloalquilo C3-7 (grupo que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O,
5
10
15
20
25
30
35
40
halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4);
B1 a B8 representan independientemente, en cada aparicion, un enlace directo, O, S o N(RN3);
cada ariloa representa independientemente un grupo aromatico carboclclico C6-14, grupo que puede comprender uno, dos o tres anillos;
cada arilo representa independientemente un grupo aromatico carboclclico C6-14, grupo que puede comprender uno, dos o tres anillos y puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de
halogeno,
alquilo C1-6, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, -N(RN4)(RN5) y -ORa, y
-ORa;
Het1 a Het4 representan independientemente grupos heteroclclicos de 4 a 14 miembros que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupos heteroclclicos que pueden comprender uno, dos o tres anillos y pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados de
halogeno,
alquilo C1-6, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, -N(RN6)(RN7) y -ORa, y
-ORa;
RN1 a RN7 representan independientemente H,
alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, estando estos ultimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno y -ORa;
Ra representa, independientemente en cada aparicion,
(a) H;
(b) alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, cicloalquenilo C4-12, estando estos ultimos cinco grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 (estando estos ultimos cuatro grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), OR12a, S(O)qR12b, S(O)2N(R12c)(R12d), N(R12e)S(O)2R12f, N(R12g)(R12h), B9-C(G2)-B10-R12i, arilo1 y HetB, y grupos cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12 que pueden estar sustituidos adicionalmente con =O,
(c) S(O)rR13a
(d) S(O)2N(R13b)(R13c) o
(e) C(O)-B11-R13d;
R5a a R5j, R6a a R6i, R7a a R7i, R9a a R9i; cada aparicion,
R9aa a R9ga, R12a a R12i y R13a a R13d representan independientemente, en
(a) H,
(b) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), OR5aa, S(O)qR5ab, S(O)2N(R5ac)(R5ad), N(R5ae)S(O)2R5af, N(R5a9)(R5ah), B12- C(G2)-B13-R5ai, arilo1 y Hetc;
(c) cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10 (estando estos ultimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, OH, =O, alquilo C1-6 y alcoxilo C1-6),
(d) Hetd;
G2 representa, independientemente en cada aparicion, O, S, o NR5aj;
5 R5aa a R5aj representan independientemente en cada aparicion,
(a) H,
(b) alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno,
10 alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4),
(c) cicloalquilo C3-6 o cicloalquenilo C4-6 (estando estos ultimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, OH, =O, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4),
(d) Hete,
o R5ag y R5ah pueden representar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo heteroclclico de 3 a 15 10 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado y que pueden contener
adicionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, anillo heteroclclico que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4);
9 13 N8
20 B a B representan independientemente un enlace directo, O, S o N(R );
arilo1 representa, independientemente en cada aparicion, un grupo aromatico carboclclico, grupo que puede comprender uno o dos anillos y puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de
halogeno,
alquilo C1-6, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de
N10 N11
25 halogeno, -N(R )(R ) y alcoxilo (estando este ultimo sustituyente sustituido opcionalmente con uno o mas
atomos de halogeno), y
alcoxilo (estando este ultimo sustituyente sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno);
R , R y R representan independientemente H,
30 alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, estando estos ultimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas
atomos de halogeno;
Hetb representa un grupo de 5 o 6 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupo heteroclclico que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, =O y alquilo C1-6;
35 Hetc a Hete representan independientemente, un anillo heteroclclico de 3 a 6 miembros que puede ser aromatico,
totalmente saturado o parcialmente insaturado y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupos Hetc a Hete que estan sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo);
40 p, q y r representan independientemente en cada aparicion 0, 1 o 2; y
a menos que se especifique de otro modo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y la parte alquilo de los grupos alcoxilo pueden estar sustituidos con uno o mas atomos de halogeno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Las referencias en el presente documento (en cualquier aspecto o realization de la invention) a los compuestos de formula I incluyen referencias a tales compuestos per se, a los tautomeros de tales compuestos, asi como a las sales o a los solvatos farmaceuticamente aceptables, o a los derivados farmaceuticamente funcionales de tales compuestos.
Las sales farmaceuticamente aceptables que pueden mencionarse incluyen sales de adicion de acido y sales de adicion de base. Tales sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo mediante la reaction de una forma de acido libre o base libre de un compuesto de formula I con uno o mas equivalentes de un acido o una base apropiados; opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido por la elimination de dicho disolvente, o dicho medio, usando tecnicas convencionales (por ejemplo a vacio, mediante secado por congelation o mediante filtration). Pueden prepararse tambien las sales mediante el intercambio de un contraion de un compuesto de formula I en forma de una sal por otro contraion, por ejemplo usando una resina de intercambio ionico adecuada.
Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de acido derivadas de acidos minerales y acidos organicos, y sales derivadas de metales tales como sodio, magnesio, o preferiblemente, potasio y calcio.
Los ejemplos de sales de adicion de acido incluyen sales de adicion de acido formadas con los acidos acetico, 2,2- dicloroacetico, adipico, alginico, arilsulfonico (por ejemplo bencenosulfonico, naftaleno-2-sulfonico, naftaleno-1,5- disulfonico y p-toluenosulfonico), ascorbico (por ejemplo L-ascorbico), L-aspartico, benzoico; 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+)-canforico, canfor-sulfonico, (+)-(1S)-canfor-10-sulfonico, caprico, caproico, caprilico, cinamico, citrico, ciclamico, dodecilsulfurico, etano-1,2-disulfonico, etanosulfonico, 2-hidroxietanosulfonico, formico, fumarico, galactarico, gentisico, glucoheptonico, gluconico (por ejemplo D-gluconico), glucuronico (por ejemplo D-glucuronico), glutamico (por ejemplo L-glutamico), a-oxoglutarico, glicolico, hipurico, bromlddrico, clorlddrico, yodidrico, isetionico, lactico (por ejemplo (+)-L-lactico y (±)-DL-lactico), lactobionico, maleico, malico (por ejemplo (-)-L-malico), malonico, (±)-DL-mandelico, metafosforico, metanosulfonico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotmico, nitrico, oleico, orotico, oxalico, palmttico, pamoico, fosforico, propionico, L-piroglutamico, salitilico, 4-amino-salidlico, sebacico, estearico, succmico, sulfurico, tanico, tartarico (por ejemplo(+)-L-tartarico), tiocianico, undecilenico y valerico.
Ejemplos particulares de sales son sales derivadas de acidos minerales tales como los acidos clorhidrico, bromhidrico, fosforico, metafosforico, mtrico y sulfurico; de acidos organicos, tales como los acidos tartarico, acetico, citrico, malico, lactico, fumarico, benzoico, glicolico, gluconico, succinico, arilsulfonico; y de metales tales como sodio, magnesio, o preferiblemente, potasio y calcio.
Segun se menciono anteriormente, tambien se abarca por la formula I cualquier solvato de los compuestos y sus sales. Los solvatos preferidos son los solvatos formados mediante la incorporacion en la estructura de estado solido (por ejemplo estructura cristalina) de los compuestos de la invencion de moleculas de un disolvente farmaceuticamente aceptable no toxico (denominado a continuacion disolvente de solvatacion). Los ejemplos de tales disolventes incluyen agua, alcoholes (tales como etanol, isopropanol y butanol) y dimetilsulfoxido. Pueden prepararse los solvatos mediante recristalizacion de los compuestos de la invencion con un disolvente o mezcla de disolventes que contienen el disolvente de solvatacion. Independientemente de si se ha formado o no un solvato en cualquier ejemplo dado puede determinarse sometiendo cristales del compuesto a analisis usando tecnicas convencionales y bien conocidas tales como analisis termogravimetrico (TGE), calorimetria diferencial de barrido (DSC) y cristalografia de rayos X.
Los solvatos pueden ser solvatos estequiometricos o no estequiometricos. Los solvatos preferidos particularmente son hidratos, y ejemplos de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos y dihidratos.
Para un comentario mas detallado de los solvatos y los metodos usados para producirlos y caracterizarlos, vease Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, segunda edicion, publicado por SSCI, Inc of West Lafayette, IN, EE.UU., 1999, ISBN 0-967-06710-3.
“Derivados farmaceuticamente funcionales” de los compuestos de formula I segun se definen en el presente documento incluyen derivados de ester y/o derivados que tienen o proporcionan la misma funcion y/o actividad biologica que cualquier compuesto relevante de la invencion. Por tanto, el termino tambien incluye los profarmacos de los compuestos de formula I.
El termino “profarmaco” de un compuesto de formula I relevante incluye cualquier compuesto que, tras la administracion oral o parenteral, se metaboliza in vivo para formar ese compuesto en una cantidad detectable de manera experimental y dentro de un tiempo predeterminado (por ejemplo dentro de un intervalo de dosificacion de entre 6 y 24 horas (es decir de una a cuatro veces al dia)).
Pueden prepararse los profarmacos de los compuestos de formula I modificando los grupos funcionales presentes
en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escindan, in vivo, cuando dicho profarmaco se administre a un sujeto mamlfero. Normalmente se logran las modificaciones sintetizando el compuesto original con un sustituyente de profarmaco. Los profarmacos incluyen compuestos de formula I en los que un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo en un compuesto de formula I esta unido a cualquier grupo que puede escindirse in 5 vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo libre, respectivamente.
Los ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, esteres y carbamatos de grupos hidroxilo funcionales, grupos esteres de grupos carboxilo funcionales, derivados de N-acilo y bases de N-Mannich. Puede encontrarse information general sobre profarmacos por ejemplo en Bundegaard, H. “Design of Prodrugs” pag. I-92, Elsevier, Nueva York-Oxford (1985).
10 Compuestos de formula I, as! como las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables y los derivados farmaceuticamente funcionales de tales compuestos se denominan, con fines de brevedad, conjuntamente a continuacion en el presente documento “compuestos de formula I”.
Los compuestos de formula I pueden contener dobles enlaces y pueden existir por tanto como isomeros geometricos E (entgegen) y Z (zusammen) alrededor de cada doble enlace individual. Todos esos isomeros y mezclas de los 15 mismos estan incluidos dentro del alcance de la invention.
Los compuestos de formula I pueden existir como regioisomeros y pueden mostrar tautomerismo. Todas las formas tautomericas y las mezclas de las mismas estan incluidas dentro del alcance de la invencion. Por ejemplo, los siguientes tautomeros estan incluidos dentro del alcance de la invencion:
imagen2
20 Los compuestos de formula I pueden contener uno o mas atomos de carbono asimetricos y por tanto pueden mostrar isomerismo optico y/o diaestereoisomerismo. Pueden separarse los diaestereoisomeros usando tecnicas convencionales, por ejemplo cromatografla o cristalizacion fraccionada. Pueden aislarse los diversos estereoisomeros mediante separacion de un racemico u otra mezcla de los compuestos usando tecnicas convencionales, por ejemplo cristalizacion fraccionada o HPLC. Alternativamente los isomeros opticos deseados 25 pueden prepararse mediante la reaction de los materiales de partida opticamente activos apropiados en condiciones que no provoquen racemizacion o epimerizacion (es decir un metodo de “combination quiral”) mediante la reaccion del material de partida apropiado con un ”agente auxiliar quiral” que puede eliminarse posteriormente en una etapa adecuada, mediante derivation (es decir una resolution, incluyendo una resolution dinamica), por ejemplo con un acido homoquiral seguido por la separation de los derivados diastereomericos por medios convencionales tales 30 como cromatografla, o mediante la reaccion con un reactivo quiral o catalizador quiral apropiado en condiciones conocidas para los expertos en la tecnica. Todos los estereoisomeros y mezclas de los mismos estan incluidos dentro del alcance de la invencion.
Para evitar dudas, los compuestos de formula I pueden contener los atomos declarados en cualquiera de sus formas isotopicas. A este respecto, las realizaciones de la invencion que pueden mencionarse incluyen aquellas en las que:
35 (a) el compuesto de formula lyd no esta enriquecido ni marcado de forma isotopica con respecto a cualquier atomo
del compuesto; y
(b) el compuesto de formula lyd esta enriquecido ni marcado de forma isotopica con respecto a uno o mas atomos del compuesto.
El compuesto dado a conocer anteriormente puede utilizarse en un metodo de tratamiento medico. Por tanto, se 40 proporciona:
(i) el uso de un compuesto formula I para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de un estado o trastorno mejorado mediante la inhibition del receptor Ai o particularmente el A2a; y
(ii) un metodo de tratamiento de un trastorno o estado mejorado mediante el antagonismo del receptor Ai o, particularmente, del A2a metodo que comprende la administration de una cantidad eficaz de un compuesto de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
formula I a un paciente que necesita tal tratamiento.
El termino “trastorno o estado mejorado mediante la inhibicion del receptor Ai, o, particularmente, del A2a” se entendera por los expertos en la tecnica que incluye: insuficiencia cardiaca (tal como insuficiencia cardiaca aguda descompensada e insuficiencia cardiaca congestiva); insuficiencia renal (por ejemplo provocada por insuficiencia cardiaca); edema; cancer (tal como cancer de prostata, rectal, renal, de ovarios, endometrial, de tiroides, de pancreas, particularmente de mama, de colon, de vejiga, cerebral, glial, melanoma, de la glandula pineal y, mas particularmente, de pulmon (por ejemplo carcinoma de pulmon de Lewis)); diabetes; diarrea; degeneracion macular (tal como degeneracion macular provocada por angiogenesis (por ejemplo angiogenesis retiniana)); o, particularmente (por ejemplo para trastornos o estados mejorados mediante la inhibicion del receptor A2a), una enfermedad del sistema nervioso central tal como depresion, una enfermedad de la funcion cognitiva, una enfermedad neurodegenerativa (tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica) y psicosis; un trastorno relacionado con la atencion (tal como trastorno de deficit de atencion (ADD) y trastorno de hiperactividad por deficit de atencion (ADHD)); slndrome extrapiramidal (por ejemplo distoma, acatisia, pseudoparkinsonismo y discinesia tardla); un trastorno de movimientos anomalos (tal como slndrome de las piernas inquietas (SPI) y movimientos periodicos de las extremidades durante el sueno (MPES)); cirrosis; fibrosis hepatica; hlgado graso; fibrosis dermica (por ejemplo en enfermedades tales como esclerodermia); un trastorno del sueno; accidente cerebrovascular; lesion cerebral e inflamacion neurologica (por ejemplo migrana o cualquier trastorno o estado provocado por isquemia, accidente cerebrovascular, traumatismo craneal o inflamacion del SNC); comportamiento adictivo.
Por tanto, aspectos adicionales de la invention se refiere a lo siguiente.
(a) Un compuesto de formula lyd, segun se define en la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento de un estado o trastorno seleccionado de insuficiencia cardiaca (tal como insuficiencia cardiaca aguda descompensada y insuficiencia cardiaca congestiva); insuficiencia renal (por ejemplo provocada por insuficiencia cardiaca); edema; cancer (tal como de prostata, rectal, renal, de ovarios, endometrial, de tiroides, de pancreas, particularmente de mama, de colon, de vejiga, cerebral, glial, melanoma, de la glandula pineal y, mas particularmente, cancer de pulmon (por ejemplo carcinoma de pulmon de Lewis)); diabetes; diarrea; degeneracion macular (tal como degeneracion macular provocada por angiogenesis (por ejemplo angiogenesis retiniana)); o, particularmente (por ejemplo para trastornos o estados mejorados mediante la inhibicion del receptor A2a), una enfermedad del sistema nervioso central tal como depresion, una enfermedad de la funcion cognitiva, una enfermedad neurodegenerativa (tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica) y psicosis; un trastorno relacionado con la atencion (tal como trastorno de deficit de atencion (ADD) y trastorno de hiperactividad por deficit de atencion (ADHD)); slndrome extrapiramidal (por ejemplo distoma, acatisia, pseudoparkinsonismo y discinesia tardla); un trastorno de movimientos anomalos (tal como slndrome de las piernas inquietas (SPI) y movimientos periodicos de las extremidades durante el sueno (MPES)); cirrosis; fibrosis hepatica; hlgado graso; fibrosis dermica (por ejemplo en enfermedades tales como esclerodermia); un trastorno del sueno; accidente cerebrovascular; lesion cerebral e inflamacion neurologica (por ejemplo migrana o cualquier trastorno o estado provocado por isquemia, accidente cerebrovascular, traumatismo craneal o inflamacion del SNC); comportamiento adictivo.
(b) Uso de un compuesto de formula lyd, segun se define en la reivindicacion 1, para la preparation de un medicamento para el tratamiento de un estado o trastorno seleccionado de insuficiencia cardiaca (tal como insuficiencia cardiaca aguda descompensada e insuficiencia cardiaca congestiva); insuficiencia renal (por ejemplo provocado por insuficiencia cardiaca); edema; cancer (tal como de prostata, rectal, renal, de ovarios, endometrial, de tiroides, de pancreas, particularmente de mama, de colon, de vejiga, cerebral, glial, melanoma, de la glandula pineal y, mas particularmente, cancer de pulmon (por ejemplo carcinoma de pulmon de Lewis)); diabetes; diarrea; degeneracion macular (tal como degeneracion macular provocada por angiogenesis (por ejemplo angiogenesis retiniana)); o, particularmente (por ejemplo para trastornos o estados mejorados mediante la inhibicion del receptor A2a), una enfermedad del sistema nervioso central tal como depresion, una enfermedad de la funcion cognitiva, una enfermedad neurodegenerativa (tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica) y psicosis; un trastorno relacionado con la atencion (tal como trastorno de deficit de atencion (ADD) y trastorno de hiperactividad por deficit de atencion (ADHD)); slndrome extrapiramidal (por ejemplo distoma, acatisia, pseudoparkinsonismo y discinesia tardla); un trastorno de movimientos anomalos (tal como slndrome de las piernas inquietas (SPI) y movimientos periodicos de las extremidades durante el sueno (MPES)); cirrosis; fibrosis hepatica; hlgado graso; fibrosis dermica (por ejemplo en enfermedades tales como esclerodermia); un trastorno del sueno; accidente cerebrovascular; lesion cerebral e inflamacion neurologica (por ejemplo migrana o cualquier trastorno o estado provocado por isquemia, accidente cerebrovascular, traumatismo craneal o inflamacion del SNC); comportamiento adictivo.
Se describe tambien un metodo de tratamiento de un trastorno o estado seleccionado de insuficiencia cardiaca (tal como insuficiencia cardiaca aguda descompensada e insuficiencia cardiaca congestiva); insuficiencia renal (por ejemplo provocada por insuficiencia cardiaca); edema; cancer (tal como de prostata, rectal, renal, de ovarios, endometrial, de tiroides, de pancreas, particularmente de mama, de colon, de vejiga, cerebral, glial, melanoma, de la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
glandula pineal y, mas particularmente, cancer de pulmon (por ejemplo carcinoma de pulmon de Lewis)); diabetes; diarrea; degeneracion macular (tal como degeneracion macular provocada por angiogenesis (por ejemplo angiogenesis retiniana)); o, particularmente (por ejemplo para trastornos o estados mejorados mediante la inhibition del receptor A2a), una enfermedad del sistema nervioso central tal como depresion, una enfermedad de la funcion cognitiva, una enfermedad neurodegenerativa (tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica) y psicosis; un trastorno relacionado con la atencion (tal como trastorno de deficit de atencion (ADD) y trastorno de hiperactividad por deficit de atencion (ADHD)); slndrome extrapiramidal (por ejemplo distoma, acatisia, pseudoparkinsonismo y discinesia tardla); un trastorno de movimientos anomalos (tal como slndrome de las piernas inquietas (SPI) y movimientos periodicos de las extremidades durante el sueno (MPES)); cirrosis; fibrosis hepatica; hlgado graso; fibrosis dermica (por ejemplo en enfermedades tales como esclerodermia); un trastorno del sueno; accidente cerebrovascular; lesion cerebral e inflamacion neurologica (por ejemplo migrana o cualquier trastorno o estado provocado por isquemia, accidente cerebrovascular, traumatismo craneal o inflamacion del SNC); comportamiento adictivo, metodo que comprende la administration de una cantidad eficaz de un compuesto de formula I, segun se definio anteriormente en el presente documento.
Los trastornos o estados particulares que pueden mencionarse en relation con los aspectos de la invention descritos anteriormente en el presente documento incluyen comportamiento adictivo, ADHD y, particularmente, enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, y, particularmente, enfermedad de Parkinson).
Las realizaciones de la invencion que pueden mencionarse incluyen aquellas en las cuales los compuestos de formula lyd inhiben de forma selectiva los subtipos de receptor Ai y A2a.
Cuando se usan en el presente documento en relacion con la inhibicion del receptor Ai o A2a, los terminos “selectivo” y “selectividad” incluyen referencias a la union de un compuesto al receptor A1 o, mas particularmente, al A2a con un valor de CI50 que es al menos 10 veces inferior (por ejemplo al menos 20, 50, 100, 500 o 1000 veces inferior) al valor de CI 50 determinado para la union del mismo compuesto al subtipo de receptor A3, a la misma temperatura (por ejemplo temperatura ambiente, tal como 298 K).
Pueden mencionarse tambien las realizaciones de la invencion que incluyen aquellas en las cuales los compuestos de formula lyd son inhibidores selectivos del receptor A2a.
Cuando se usan en el presente documento en relacion con la inhibicion del receptor A2a, los terminos “selectivo" y “selectividad” incluyen referencias a la union de un compuesto al receptor A2a con un valor de CI50 que es al menos 10 veces inferior (por ejemplo al menos 20, 50, 100, 500 o 1000 veces inferior) al valor de CI50 determinado para la union del mismo compuesto a otro subtipo del receptor de adenosina (por ejemplo el subtipo de receptor A2b, particularmente el A1, o, mas particularmente, el A3,) a la misma temperatura (por ejemplo temperatura ambiente, tal como 298 K). La selectividad por el receptor A2a puede estar por encima de otro subtipo de receptor de adenosina, pero, en determinadas realizaciones de la invencion, esta por encima de dos o mas subtipos de receptores de adenosina (por ejemplo todos los demas).
El antagonismo del receptor A2a puede tener efectos neuroprotectores. Por tanto, tambien se da a conocer:
(i) un compuesto de formula I para su uso como neuroprotector;
(ii) el uso de un compuesto de formula I para la fabrication de un medicamento para su uso como neuroprotector; y
(iii) un metodo de mitigation del dano de las neuronas cerebrales provocado por una enfermedad neurodegenerativa (tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrofica), accidente cerebrovascular u otro traumatismo cerebral, neurotoxinas (por ejemplo mercurio y compuestos del mismo, plomo y compuestos del mismo, fosfatos organicos y mostazas de nitrogeno), infecciones del SNC (por ejemplo meningitis, encefalitis, poliomielitis, tuberculosis, toxoplasmosis, neuroslfilis) o uso de drogas (por ejemplo cocalna), metodo que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de formula I a un paciente que corre el riesgo de sufrir dano de las neuronas cerebrales por enfermedad neurodegenerativa, accidente cerebrovascular u otro traumatismo cerebral, neurotoxinas, infecciones del SNC o uso de drogas.
Las referencias en el presente documento a pacientes que corren el riesgo de dano de las neuronas cerebrales por enfermedad neurodegenerativa, accidente cerebrovascular u otro traumatismo cerebral incluyen referencias a los pacientes a los que se ha determinado mediante evaluation cllnica que corren un riesgo mayor que la media (segun se determina, por ejemplo, mediante comparacion con individuos normales de la misma edad) de desarrollar una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrofica) o de sufrir un accidente cerebrovascular.
El antagonismo del receptor A1 puede tener efectos sobre la funcion renal. Por tanto, segun aspectos adicionales de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
la invencion se proporcionan:
(i) un compuesto de formula lyd para su uso en la mitigacion del dano renal provocado por insuficiencia renal aguda, edema, insuficiencia cardiaca, enfermedad renal cronica y/o cirrosis; y
(ii) el uso de un compuesto de formula lyd para la fabricacion de un medicamento para la mitigacion del dano renal provocado por insuficiencia renal aguda, edema, insuficiencia cardiaca, enfermedad renal cronica y/o cirrosis.
Tambien se da a conocer un metodo de mitigacion del dano renal provocado por insuficiencia renal aguda, edema, insuficiencia cardiaca, enfermedad renal cronica y/o cirrosis, metodo que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de formula I a un paciente que corre el riesgo de dano de la funcion renal por insuficiencia renal aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad renal cronica o cirrosis.
Las referencias en el presente documento a dano renal incluyen, en particular, dano renal provocado por insuficiencia renal aguda.
Las referencias en el presente documento a pacientes que corre el riesgo de dano de la funcion renal por insuficiencia renal aguda, insuficiencia cardiaca, enfermedad renal cronica o cirrosis incluyen referencias a los pacientes a los que se ha determinado mediante evaluation cllnica que corren un riesgo mayor que la media (segun se determina, por ejemplo, mediante comparacion con individuos normales de la misma edad) de desarrollar insuficiencia renal aguda, insuficiencia cardiaca, enfermedad renal cronica o cirrosis.
Para evitar dudas, en el contexto de la presente invencion, el termino “tratamiento” incluye referencias al tratamiento terapeutico o paliativo de pacientes que necesitan tal tratamiento, as! como al tratamiento profilactico y/o diagnostico de pacientes que son susceptibles a los estados patologicos relevantes.
Los terminos “paciente" y “pacientes” incluyen referencias a pacientes mamlferos (por ejemplo seres humanos).
El termino “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapeutico en el paciente tratado (por ejemplo suficiente para tratar o prevenir la enfermedad). El efecto puede ser objetivo (es decir medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir el sujeto da una indication de como se siente o del efecto).
El termino “halogeno”, cuando se usa en el presente documento, incluye referencias a fluoro, cloro, bromo y yodo.
A menos que se establezca de otro modo, el termino “carboclclico” cuando se usa en el presente documento en conexion con grupos Cy1 y Cy2 incluye referencias a grupos carboclclicos (por ejemplo grupos carboclclicos C5.6) que son mono-, bi- o triclclicos y que pueden ser totalmente saturados, parcialmente insaturados o de caracter completamente aromatico. Por ejemplo, los grupos Cy1 y Cy2 pueden seleccionarse del grupo que comprende ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopropilo, ciclopropenilo, particularmente ciclopentilo, ciclopentenilo, (1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)- ciclodecapentaenilo, mas particularmente, ciclohexilo, ciclohexenilo, indanilo, indenilo, naftalenilo (por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidronaftilo), y, todavla mas particularmente, fenilo). El punto de union de los grupos carboclclicos puede ser a traves de cualquier atomo del sistema de anillos.
A menos que se establezca de otro modo en el presente documento, el termino “heteroclclico”, cuando se usa en el presente documento en conexion con grupos HetA y HetB incluye referencias a grupos heteroclclicos que pueden ser totalmente saturados, parcialmente insaturados o de caracter completamente aromatico.
Por tanto HetA y HetB representan un grupo heteroclclico de 5 a 14 o de 3 a 10 miembros, respectivamente, que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupos heteroclclicos que pueden comprender uno, dos o tres anillos y grupo HetA o HetB que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b o sustituyentes R4d, respectivamente.
El grupo heteroclclico (por ejemplo HetA o HetB) puede contener hasta 5 heteroatomos como miembros de anillo seleccionados de O, N y S, y mas particularmente de hasta 4 heteroatomos como miembros de anillo. Por ejemplo, el grupo heteroclclico puede contener 1,2 o 3 heteroatomos como miembros de anillo.
En un ejemplo, HetA y HetB pueden representar cada uno un grupo heteroclclico monoclclico, biclclico o triclclico de 5 a 14 o de 3 a 10 miembros, respectivamente, que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroatomos como miembros de anillo seleccionados de O, N y S. Dentro de este subconjunto, HetA o HetB (cuando sea apropiado) puede seleccionarse, por ejemplo, de (i) grupos heteroclclicos monoclclicos de 5 a 7 miembros de anillo que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroatomos como miembros de anillo seleccionados de O, N y S; (ii) grupos heteroclclicos biclclicos condensados en 6.5 de 9 miembros de anillo que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroatomos como miembros de anillo seleccionados de O, N y S; (iii) grupos heteroclclicos biclclicos condensados en 6.6 de 9 miembros de anillo que contienen 1, 2, 3 o 4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
heteroatomos como miembros de anillo seleccionados de O, N y S; (iv) grupos heterociclicos triciclicos condensados en 6.5.6 de 13 miembros de anillo que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroatomos como miembros de anillo seleccionados de O, N y S; (v) grupos heterociclicos triciclicos condensados en 6.6.6 de 14 miembros de anillo que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroatomos como miembros de anillo seleccionados de O, N y S; y (vi) grupos heterociclicos biciclicos en forma de puente de 7 u 8 miembros de anillo que contienen 1 o 2 heteroatomos como miembros de anillo seleccionados de O, N y S.
Se entiende por “sistemas de anillos en forma de puente” sistemas de anillos en los que dos anillos comparten mas de dos atomos, vease por ejemplo Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a edicion, Wiley Interscience, paginas 131-133, 1992.
En otro ejemplo, HetA y HetB pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo heterociclico monociclico o biciclico de 5 a 10 miembros que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroatomos como miembros de anillo
1 A B
seleccionados de O, N y S. Dentro de este subconjunto, Het o Het puede seleccionarse, por ejemplo, de (i) grupos heterociclicos monociclicos de 5 a 7 miembros de anillo que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroatomos como miembros de anillo seleccionados de O, N y S; (ii) grupos heterociclicos biciclicos condensados en 6.5 de 9 miembros de anillo que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroatomos como miembros de anillo seleccionados de O, N y S; (iii) grupos heterociclicos biciclicos condensados en 6.6 de 9 miembros de anillo que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroatomos como miembros de anillo seleccionados de O, N y S; y (vi) grupos heterociclicos biciclicos en forma de puente de 7 u 8 miembros de anillo que contienen 1 o 2 heteroatomos como miembros de anillo seleccionados de O, N y S.
En cada uno de los anteriores subconjuntos de compuestos, cuando HetA es un grupo piridonilo, puede ser otro grupo diferente de piridin-2-ona (por ejemplo puede ser un grupo piridin-4-ona).
Por ejemplo, HetA y HetB pueden seleccionarse del grupo que comprende azepinilo, diazepinilo, dihidrofuranilo (por ejemplo 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), 4,5-dihidro-1H-maleimido, dioxolanilo, furanilo, furazanilo, hidantoinilo, imidazolilo, isotiaziolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, 1,2- o 1,3-oxazinanilo, oxazolidinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo, pirrolilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidrofuranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, tiofenetilo, triazolilo, mas particularmente, dihidropiranilo (por ejemplo 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), dioxanilo, hexahidropirimidinilo, isobenzofuranilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, 3,4,5,6- tetrahidropiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrametilensulfoxido, tiazolidinilo, triazinanilo y similares. El punto de union de los grupos carbociclicos puede ser a traves de cualquier atomo del sistema de anillos.
Por tanto, las definiciones de A que pueden mencionarse incluyen indolinonilo, piridazinonilo, octahidroisoquinolin- (1 H)-ilo, 2,2,6,6,-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, indolinonilo, 6-oxa-9-azaespiro[4.5]decanilo, octahidroisoquinolin-(1H)-ilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ilo, piridazinonilo o, particularmente, ciclopentilo, ciclopentenilo, dihidrofuranilo (por ejemplo 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), 4,5-dihidro-1H-maleimido, dioxolanilo, furanilo, furazanilo, hidantoinilo, imidazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, isotiaziolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirazolilo, pirrolinilo (por ejemplo 3-pirrolinilo), pirrolilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidrofuranilo, tetrametilensulfoxido, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tienilo, triazolilo, o mas particularmente, acridinilo, 2-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 1-azabiciclo-[2.2.2]octanilo, azepinilo, bencimidazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepanilo, benzodioxepinilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzo[c]isoxazolidinilo, benzomorfolinilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 3,4- dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo), benzoxazolidinilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzo[e]pirimidina, 2,1,3- benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, carbazolilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, (1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)-ciclodecapentaenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, decahidroisoquinolenilo, diazepinilo, 2,3- dihidrobencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo, 1,3-dihidrobenzo-[c]furanilo, 1,3-dihidro-2,1-bencisoxazolilo, dihidropiranilo (por ejemplo 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), 2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridinilo, dioxolanilo, dioxanilo, hexahidropirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[2,3-b]tiazolilo, indanilo, indazolilo, indenilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiocromanilo, cetopiperidinilo (por ejemplo 2-cetopiperidinilo, 3- cetopiperidinilo o 4-cetopiperidinilo), morfolinilo, naftalenilo (por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidronaftilo), nafto[1,2-b]furanilo, naftiridinilo (incluyendo 1,6-naftiridinilo o, particularmente, 1,5-naftiridinilo y 1,8-naftiridinilo), 1,2- o 1,3-oxazinanilo, oxazolidinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenilo, ftalazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo (por ejemplo 2- piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo), piridinonilo (tal como 5-1H-piridin-2-onilo, particularmente, 1-1H-piridin-2-onilo, 3- 1H-piridin-2-onilo, 4-1H-piridin-2-onilo, 6-1H-piridin-2-onilo (en los que 1-, 3-, 4- y 6- se refieren al punto de union del grupo 1 H-piridin-2-onilo a la parte restante de la molecula), o, particularmente, 1H-piridin-4-onilo), pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[5,1-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo,
quinoxalinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzopirazolilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo-
[e]pirimidina, tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo), tetrahidroquinolinilo (incluyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo), tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo (por ejemplo 3,4,5,6-tetrahidropiridinilo), 1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tieno[5,1-c]piridinilo, tiocromanilo, tiofenetilo, tiomorfolinilo, triazinanilo, 1,3,4-triazolo[2,3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
b]pirimidinilo o xantenilo y similares.
Ademas, las definiciones de B en compuestos de formula I que pueden mencionarse incluyen 2- azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 1-azabiciclo-[2.2.2]octanilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazolilo,
bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofurazanilo, benzo[c]isoxazolidinilo, benzomorfolinilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo),
benzoxazolidinilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzo[e]pirimidina, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzotiazolilo,
benzotienilo, benzotriazolilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopropilo, ciclopropenilo, decahidroisoquinolenilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, diazepinilo, dihidrofuranilo (por ejemplo 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), 2,3-di-hidrobenzo[b]furanilo, 1,3-dihidrobenzo-[c]furanilo,
dihidropiranilo (por ejemplo 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), 4,5-dihidro-1H-maleimido, 1,3-dihidro-2,1- bencisoxazolilo, 2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridinilo, dioxanilo, dioxolanilo, furazanilo, hexahidropirimidinilo, hidantoinilo, imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,3-b]tiazolilo, indanilo, indenilo, indolinilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiaziolilo, isotiocromanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, cetopiperidinilo (por ejemplo 2-cetopiperidinilo, 3-cetopiperidinilo o 4-cetopiperidinilo), morfolinilo, naftalenilo (por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidronaftilo), naftiridinilo (incluyendo 1,6-naftiridinilo o, particularmente, 1,5-naftiridinilo y 1,8- naftiridinilo), oxadiazolilo, 1,2- o 1,3-oxazinanilo, oxazolidinilo, oxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piridazinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo (por ejemplo 3-pirrolinilo), pirrolilo, pirrolo[2,3- b]piridinilo, pirrolo[5,1-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, 4,5,6,7-tetrahidrobencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzopirazolilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo-[e]pirimidina, tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8- tetrahidroisoquinolinilo), tetrahidroquinolinilo (incluyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo), tetrametilensulfoxido, tetrazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tieno[5,1-c]piridinilo, tiocromanilo, tiofenetilo, tiomorfolinilo, triazinanilo, triazolilo, 1,3,4-triazolo[2,3-b]pirimidinilo o mas particularmente, benzofuranilo, furanilo, indazolilo, indolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo (por ejemplo 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-pi ridinilo), piridinonilo, pirimidinilo, pirrolo[1,5-a]piridinilo o fenilo y similares.
A menos que se establezca de otro modo, el termino “arilo” cuando se usa en el presente documento incluye grupos arilo C6-14 (tal como C6-10). Tales grupos pueden ser monoclclicos, biclclicos o triclclicos y tener entre 6 y 14 atomos de carbono de anillo, en el que al menos un anillo es aromatico. El punto de union de los grupos arilo puede ser a traves de cualquier atomo del sistema de anillos. Sin embargo, cuando los grupos arilo son biclclicos o triclclicos, estan unidos a la parte restante de la molecula a traves de un anillo aromatico. Los grupos arilo C6-14 incluyen fenilo, naftilo y similares, tal como 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo. Realizaciones de la invencion que pueden mencionarse incluyen aquellas en las que arilo es fenilo.
Los grupos de Het1 a Het4 pueden ser de caracter totalmente saturado, parcialmente insaturado, totalmente aromatico o parcialmente aromatico. Los valores de los grupos Het1 a Het4 que pueden mencionarse incluyen acridinilo, 1-azabiciclo-[2.2.2]octanilo, azetidinilo, bencimidazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepanilo, benzodioxepinilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzo[c]isoxazolidinilo, benzomorfolinilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo),
benzoxazolidinilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzo[e]pirimidina, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, carbazolilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 2,3-
dihidrobenzo[b]furanilo, 1,3-dihidrobenzo-[c]furanilo, 1,3-dihidro-2,1-bencisoxazolilo, 2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridinilo, dioxanilo, furanilo, furazanilo, hexahidropirimidinilo, hidantoinilo, imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,3- b]tiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiaziolilo, isotiocromanilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, maleimido, morfolinilo, nafto[1,2-b]furanilo, naftiridinilo (incluyendo 1,6-naftiridinilo o, particularmente, 1,5-nafti ridinilo y 1,8-naftiridinilo), oxadiazolilo, 1,2- o 1,3-oxazinanilo, oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[5,1-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, 4,5,6,7- tetrahidrobencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzopirazolilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo-[e]pirimidina, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo), tetrahidropiranilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, tetrahidroquinolinilo (incluyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo), tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tieno[5,1-c]piridinilo, tiocromanilo, tiofenetilo, triazolilo, 1,3,4-triazolo[2,3-b]pirimidinilo, xantenilo y similares.
Los grupos Heta y Hetc a Hete pueden ser de caracter totalmente saturado, parcialmente insaturado, totalmente aromatico o parcialmente aromatico. Grupos Heta que pueden mencionarse incluyen azetidinilo, aziridinilo, dioxanilo, furanilo, furazanilo, hexahidropirimidinilo, hidantoinilo, imidazolilo, maleimido, morfolinilo, oxadiazolilo, 1,2- o 1,3- oxazinanilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 3,4,5,6- tetrahidropiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tiofenetilo, triazolilo y similares.
Los grupos Hetb pueden ser de caracter totalmente saturado, parcialmente insaturado, totalmente aromatico o parcialmente aromatico. Los grupos Hetb que pueden mencionarse incluyen dioxanilo, furanilo, furazanilo, hexahidropirimidinilo, hidantoinilo, imidazolilo, maleimido, morfolinilo, oxadiazolilo, 1,2- o 1,3-oxazinanilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, 5 pirrolinilo, pirrolilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 3,4,5,6-tetrahidropi ridinilo, 1,2,3,4- tetrahidropirimidinilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tiofenetilo, triazolilo y similares.
Los sustituyentes en los grupos heteroclclicos (HetA, HetB, Het1 a Het4, Heta a Hete) pueden, cuando sea apropiado, localizarse en cualquier atomo del sistema de anillos, incluyendo un heteroatomo. El punto de union de los grupos 10 heteroclclicos (HetA, HetB, Het1 a Het4, Heta a Hete) puede ser a traves de cualquier atomo en el sistema de anillos incluyendo (cuando sea apropiado) un heteroatomo (tal como un atomo de nitrogeno), o un atomo en cualquier anillo carboclclico condensado que puede estar presente como parte del sistema de anillos. Los grupos heteroclclicos (HetA, HetB, Het1 a Het4, Heta a Hete) pueden tambien estar en forma oxidada en N o S.
Los ejemplos de compuestos de formula I que pueden mencionarse incluyen aquellos en los cuales L1 y L2 15 representan independientemente un enlace directo, O, NR3a, S(O)p, CH2 o C(O).
Se dan a conocer compuestos de formula I en los que L1 y L2 representan enlaces sencillos, R1 representa H, y el compuesto de formula I puede representarse como un compuesto de formula A1,
imagen3
en la que A representa CyAA o HetAA;
20 CyAA representa un sistema de anillos carboclclico de 6 miembros aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, grupo CyAA que esta sustituido, en la posicion 3 en relacion con el punto de union al anillo de triazina, con un sustituyente R4a y esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4a adicionales;
HetAA representa un grupo heteroclclico de 6 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, y grupo HetAA que esta 25 sustituido, en la posicion 3 en relacion con el punto de union al anillo de triazina, con un sustituyente R4b y esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b adicionales;
B representa un CyBB o HetBB;
CyBB representa fenilo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4c;
HetBB representa un grupo heteroclclico aromatico de 6 miembros que contiene uno o mas atomos de N, y grupo 30 HetBB que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4d;
R4a, R4b, R4c Andy R4d son segun se definieron anteriormente en relacion con los compuestos de formula I.
Realizaciones de la invencion que pueden mencionarse incluyen aquellas que se refieren a los compuestos de formula I (o, particularmente, formula A1) en los que A representa CyAA, HetAA, HetAA o HetAA , en los que:
CyAA representa un sistema de anillos carboclclico de 6 miembros aromatico, totalmente saturado o parcialmente 35 insaturado, grupo CyAA que esta sustituido, en la posicion 3 en relacion con el punto de union al anillo de triazina,
con un sustituyente R4a y esta sustituido en la posicion 4 en relacion con el punto de union al anillo de triazina, con
un sustituyente OR8 y ademas esta sustituido opcionalmente con uno o mas R4a adicionales;
HetAA representa un grupo heteroclclico de 6 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o
parcialmente insaturado, y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, y grupo HetAA que 40 esta sustituido, en la posicion 3 en relacion con el punto de union al anillo de triazina, con un sustituyente R4b y esta sustituido, en la posicion 4 en relacion con el punto de union al anillo de triazina, con un sustituyente OR8, y ademas esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b adicionales;
HetAA representa un grupo heteroclclico de 6 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o
parcialmente insaturado, y que contiene, en la posicion 4 en relacion con el punto de union al anillo de triazina, un atomo de N, y grupo que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos adicionales seleccionados de O, S y N, grupo HetAA que esta sustituido, en la posicion 3 en relacion con el punto de union al anillo de triazina, con un sustituyente R4b y esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b adicionales; y
5 HetAA representa un grupo heteroclclico de 6 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o
parcialmente insaturado, y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupo HetAA que esta sustituido, en la posicion 3 en relacion con el punto de union al anillo de triazina, con un sustituyente R4b y esta sustituido, en la posicion 4 en relacion con el punto de union al anillo de triazina, con un grupo oxo (=O), y ademas esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b adicionales (por ejemplo HetAA representa un 410 piridon-1-ilo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b).
Realizaciones adicionales de la invention que pueden mencionarse incluyen aquellas que se refieren a los compuestos de formula I (o, particularmente, formula A1) en los que:
cuando A representa CyAA o CyAA, ese anillo carboclclico de 6 miembros esta sustituido adicionalmente, en la posicion 5 en relacion con el punto de union al anillo de triazina, con un sustituyente R4a; o
15 cuando A representa HetAA, HetAA, HetAA o HetAA , ese anillo carboclclico de 6 miembros esta sustituido adicionalmente, en la posicion 5 en relacion con el punto de union al anillo de triazina, con un sustituyente R4b.
Realizaciones todavla adicionales de la invencion que pueden mencionarse incluyen aquellas que se refieren a los compuestos de formula I (o, particularmente, formula A1) en los que:
(1) HetBB representa un grupo heteroclclico aromatico de 6 miembros que contiene 3, 2 o, particularmente, 1 atomos 20 de N, y grupo HetBB que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4d;
(2) B representa CyBB;
(3) CyBB representa fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes R4c;
(4) CyAA representa fenilo sustituido, en la posicion 3 en relacion con el punto de union al anillo de triazina, con un sustituyente R4a, y sustituido opcionalmente con uno o mas R4a adicionales;
25 (5) HetAA representa un grupo heteroclclico aromatico de 6 miembros que contiene uno o mas (por ejemplo 3, 2 o
particularmente 1) atomos de N, y grupo HetAA que esta sustituido, en la posicion 3 en relacion con el punto de union al anillo de triazina, con un sustituyente R4b y esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b adicionales;
(6) B representa un anillo de pirimidinilo o, particularmente, un anillo de fenilo o piridinilo (por ejemplo un piridin-4- 30 ilo), anillo que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4c o R4d;
(7) R4c y R4d representan, independientemente en cada aparicion,
(a) halogeno (por ejemplo cloro o, particularmente, fluoro),
(b) CN,
(c) alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno y OR5a, o
35 (d) OR6 7 8 9;
(8) A representa un grupo CyAA o HetAA que no esta sustituido en las posiciones orto en relacion con el punto de union al anillo de triazina;
(9) R4a y R4b representan, independientemente en cada aparicion,
(a) halogeno,
40 (b) CN,
(c) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o
5
10
15
20
25
30
35
40
mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-4, (estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno), OR5a, N(R5g)(R5h), B1-C(G1)-B2- R5i, arilo y Het1,
(d) Cy3, grupo Cy3 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-4, (estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno), OR6a, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i, arilo y Het2,
(e) Heta, grupo Heta que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-4, (estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno), OR7a, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i, arilo y Het3,
(f) OR8,
(g) S(O)rR9a,
(j) N(R9f)(R9g),
(k) B7-C(G1)-B8-R9h,
(l) =O,
mismo atomo de carbono en una porcion no aromatica de un grupo con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo de 3 a 6 miembros saturado o insaturado, anillo que contiene opcionalmente de uno a tres heteroatomos seleccionados de O, S y N, y anillo que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R9i ;
o cuando dos grupos R4a o R4b estan unidos al Cy1 CyAA, HetA o HetAA, pueden formar, junto
Realizaciones todavla adicionales de la invencion que pueden mencionarse incluyen aquellas que se refieren a los compuestos de formula I (o, particularmente, formula A1) en los que R4a a R4b representan, independientemente en cada aparicion,
(a) halogeno,
(b) CN,
(c) alquilo C1-4, alquenilo C2.4, alquinilo C2.4, estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-4 y OR5a,
(d) Cy3,
(e) Heta,
(f) OR8, en el que R8 representa H o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno;
(g) S(O)rR9a, en el que R9a representa alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno;
(h) N(R9f)(R9g), en el que R9f y R9g representan independientemente alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno;
(i) B7-C(G1)-B8-R9h, en el que R9h representa alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno;
(j) =O,
o cuando dos grupos R4a o R4b estan unidos al mismo atomo de carbono en una porcion no aromatica de un grupo Cy1, CyAA, HetA o HetAA, pueden formar, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo saturado de 3 a 6 miembros.
Los ejemplos todavla adicionales que pueden mencionarse incluyen aquellos que se refieren a los compuestos de formula I (o, particularmente, formula A1) en los que B representa un grupo CyBB o HetBB (por ejemplo fenilo), grupo que o bien no esta sustituido o bien esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de fluoro, CN, OR8 o alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno y OR5a, en los que R5a
5
10
15
20
25
30
35
y R8 son segun se definen en el presente documento.
En ejemplos particulares, B representa un grupo CyBB o HetBB (por ejemplo fenilo), grupo que o bien no esta sustituido o bien esta sustituido solo con uno o mas atomos de fluoro (por ejemplo en la posicion 4 en relacion con el punto de union al anillo de triazina).
En otros compuestos, R4a es (o R4a y R4b son) segun se definio anteriormente excepto porque no representa(n) OR8 en el que R8 representa CH3. En estas circunstancias, R4a (o R4a y R4b) puede(n), por ejemplo, representar (independientemente), en cada aparicion, halogeno, OH, N(H)-C(O)-alquilo C1-3 o alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de fluor.
En ciertos ejemplos, el compuesto de formula I puede representarse como un compuesto de formula Ix, ly o Iz,
imagen4
respectivamente, en las que:
A' representa Cy1 o HetA;
Cy1 representa un sistema de anillos carboclclico de 6 miembros aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado que comprende uno, dos o tres anillos, grupo Cy1 que esta sustituido, en la posicion 4 en relacion con el
punto de union a L1, con un sustituyente OR8 y ademas esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes
R4a;
HetA representa un grupo heteroclclico de 6 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupo heteroclclico que puede comprender uno, dos o tres anillos y grupo HetA que esta sustituido, en la posicion 4 en relacion con el punto de union a L1, con un sustituyente OR8 y ademas esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b;
(por ejemplo A' representa fenilo, grupo que esta sustituido, en la posicion 4 en relacion con el punto de union a L1, con un sustituyente OR8 y ademas esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4a);
A” representa HetA;
HetA representa un grupo heteroclclico de 6 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, y que contiene, en la posicion 4 en relacion con el punto de union a L1, un atomo de N, y grupo que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos adicionales seleccionados de O, S y N, grupo HetA que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b;
(por ejemplo A” representa un grupo heteroclclico aromatico de 6 miembros (por ejemplo piridilo) que contiene, en la posicion 4 en relacion con el punto de union a L1, un atomo de N, grupo heteroclclico que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b);
A''' representa HetA ;
HetA representa un grupo heteroclclico de 6 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupo HetA que esta sustituido, en la posicion 4 en relacion con el punto de union a L1, con un grupo oxo (=O), y ademas esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b;
(por ejemplo A''' representa 4-piridon-1-ilo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b); y
B, L1, L2, R1, R4a, R4b y R8 son segun se definieron anteriormente en relacion con los compuestos de formula I (o A1).
Los ejemplos que pueden mencionarse incluyen aquellos que se refieren a los compuestos de formula I en los que al menos uno de L1 y L2 representa un enlace directo, mientras que el otro puede representar CH=CH o,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
particularmente, un enlace directo, O, NR3a, S(O)p, CH2 o C(O) (por ejemplo al menos uno de L1 y L2 representa un enlace directo, y el otro representa CH=CH o, particularmente, C(O) o, mas particularmente, un enlace directo, O, NR3a o S(O)p).
Por tanto, en un ejemplo, L1 y L2 son ambos enlaces directos.
Los ejemplos que pueden mencionarse incluyen aquellos que se refieren a los compuestos de formula I en los que L1 representa un enlace directo y L2 se selecciona de CH=CH o, particularmente, un O, NR3a, S(O)p, CH2 y C(O) (por ejemplo L1 representa un enlace directo y L2 se selecciona de O, CH2 o C(O)).
Los ejemplos adicionales que pueden mencionarse incluyen aquellos que se refieren a los compuestos de formula I en los que L2 representa un enlace directo y L1 se selecciona de CH=CH o, particularmente, O, NR3a, S(O)p, CH2 y C(O) (por ejemplo L2 representa un enlace directo y L1 se selecciona de O, CH2 o C(O)).
Los ejemplos que pueden mencionarse incluyen aquellos que se refieren a los compuestos de formula I, en los que:
(1) R1 representa H o alquilo C1-3, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas de halogeno, OR2a o NR2bR2c
(por ejemplo R1 representa H o alquilo C1-3, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas de halogeno o NR2bR2c o, particularmente, R1 representa H o alquilo C1-2, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas de halogeno o NR2bR2c);
(2) L1 y L2 representan independientemente CH=CH o, particularmente, NR3a, S(O)p, o, mas particularmente, CH2, o, todavla mas particularmente, un enlace directo, O o C(O);
(3) R , R y R y R representan H o alquilo C1-3, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno
(por ejemplo R2a representa alquilo C1-3, grupo que esta sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno; R2b y R2c representan independientemente H o metilo, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno; y R3a representa H o alquilo C1-3, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno);
(4) Cy1 representa un sistema de anillos carboclclico de 5 a 13 miembros (por ejemplo de 5 a 10 o mas particularmente de 6 a 10 miembros) aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado que comprende de uno a tres anillos (por ejemplo uno o dos), en el que el grupo Cy1 esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4a;
(5) HetA representa un grupo heteroclclico de 5 a 13 miembros (por ejemplo de 5 a 10 o mas particularmente de 6 a 10 miembros) que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupo heteroclclico que puede comprender de uno a tres anillos (por ejemplo uno o dos) y grupo HetA que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b;
(6) Cy2 representa un sistema de anillos carboclclico de 5 a 10 miembros (por ejemplo de 5 a 9 o mas particularmente de 6 a 9 miembros) aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado que comprende uno o dos anillos, grupo Cy2 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4c; 7 8
(7) HetB representa un grupo heteroclclico de 5 a 10 miembros (por ejemplo de 5 a 9 o mas particularmente de 6 a 9 miembros) que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupo heteroclclico que puede comprender de uno a tres anillos (por ejemplo uno o dos) y grupo HetB que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4d;
(8) R4a a R4d representan, independientemente en cada aparicion,
halogeno,
CN,
alquilo C1-6 (por ejemplo C2-6 alquilo), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-3 y alcoxilo C1-3), OR5a, S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d),
5
10
15
20
25
30
35
N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(G1)-B2-R5i, arilo y Het1,
Cy3, grupo Cy3 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), oR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i, arilo y Het2,
Heta, grupo Heta que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), OR7a, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i, arilo y Het3,
OR8,
S(O)rR9a,
S(O)2N(R9b)(R9c),
N(R9d)S(O)2R9e,
N(R9f)(R9g)
B7-C(G1)-B8-R9h,
=O,
=S,
o cuando dos grupos R4a, R4b, R4c o R4d estan unidos al mismo atomo de carbono en una porcion no aromatica de un grupo Cy1, HetA, Cy2 o HetB, pueden formar, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo de 3 a 6 miembros saturado o insaturado, anillo que contiene opcionalmente de uno a tres heteroatomos seleccionados de O, S y N, y anillo que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R9i ;
(9) G1 representa, independientemente en cada aparicion, O o S;
(10) R8 representa, independientemente en cada aparicion,
H,
Cy3, Heta, ariloa, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, estando estos ultimos siete grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, -CN, cicloalquilo C3-6, arilo, Het4, -C(O)OR10, -C(O)R11 y - C(O)N(RN1)(RN2), S(O)rR9aa, S(O)2N(R9ba)(R9ca), N(R9da)S(O)2R9ea y N(R9fa)(R9ga);
(11) Cy3 representa, independientemente en cada aparicion, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6 o fenilo;
(12) Heta representa, independientemente en cada aparicion, un anillo heteroclclico de 4 a 6 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N;
(13) R10 y R11 representan independientemente H,
alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, arilo, -N(RN3)(RN4) y -ORa,
fenilo (estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4) o
cicloalquilo C3-6 (estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4);
5
10
15
20
25
30
35
(14) B1 a B8 representan independientemente, en cada aparicion, O o, particularmente, un enlace directo o N(RN3);
(15) cada ariloa representa independientemente un grupo carboclclico aromatico C6-10 (por ejemplo fenilo), grupo que puede comprender uno o dos anillos;
(16) cada arilo representa independientemente un grupo carboclclico aromatico C6-10 (por ejemplo fenilo), grupo que puede comprender uno o dos anillos y puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de
halogeno,
alquilo C1-6, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, -N(RN4)(RN5) y -ORa, y
-ORa;
(17) Het1 a Het4 representan independientemente grupos heteroclclicos de 5 a 13 atomos que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados de 0, S y N, grupos heteroclclicos que pueden comprender uno, dos o tres anillos y puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de
halogeno,
alquilo C1-6, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, -N(RN6)(RN7) y -ORa, y
-ORa;
(18) RN1 a RN7 representan independientemente H,
alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-5, estando estos ultimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno y -0Ra;
(19) Ra representa, independientemente en cada aparicion,
H,
alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6 (estando estos ultimos cinco grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =0, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), 0R12a, S(0)qR12b, S(0)2N(R12c)(R12d), N(R12e)S(0)2R12f, N(R12g)(R12h), B9-C(G2)-B10-R12i, arilo1 y Hetb, y grupos cicloalquilo C3-6 o cicloalquenilo C4-6 que pueden estar sustituidos adicionalmente con =0),
S(0)rR13a,
S(0)2N(R13b)(R13c) o C(0)-B13-R13d;
(20) R5a a R5l, R6a a R6i, R7a a R7i
cada aparicion,
H,
alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, 0H y alcoxilo C1-4),
cicloalquilo C3-6 o cicloalquenilo C4-6 (estando estos ultimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, 0H, =0, alquilo C1-6 y alcoxilo C1-6),
Hetd;
R9a a R9i, R9aa a R
9ga R12a a R12i y R13a a R13d representan independientemente, en
5
10
15
20
25
30
35
40
(21) G2 representa, independientemente en cada aparicion, O o S;
(22) R5aa a R5aj representan independientemente en cada aparicion,
H,
alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4),
cicloalquilo C3-5 o cicloalquenilo C4-5 (estando estos ultimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, OH, =O, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4),
Hete;
9 13 N8
(23) B a B representan independientemente un enlace directo o N(R );
(24) arilo1 representa, independientemente en cada aparicion, fenilo o naftilo, grupo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de
halogeno,
alquilo C1-3, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de
N10 N11
halogeno, -N(R )(R ) y alcoxilo C1-4 (estando este ultimo sustituyente sustituido opcionalmente con uno o
mas atomos de halogeno), y
alcoxilo C1-4 (estando este ultimo sustituyente sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno);
(25) RN8, RN10 y RN11 representan independientemente H,
alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-3, estando estos ultimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno;
(26) HetB representa un grupo heteroclclico seleccionado de dioxanilo, furanilo, furazanilo, hexahidropirimidinilo, hidantoinilo, imidazolilo, maleimido, morfolinilo, oxadiazolilo, 1,2- o 1,3-oxazinanilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridinilo, 1,2,3,4- tetrahidropirimidinilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tiofenetilo, triazolilo, grupo heteroclclico que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, =O y alquilo C1-6;
(27) Hetc a Hete representan independientemente, un anillo heteroclclico de 4 a 6 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupos Hetc a Hete que estan sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4).
Los ejemplos que pueden mencionarse incluyen aquellos que se refieren a los compuestos de formula I en los que:
(1) Cy1 representa un sistema de anillos carboclclico de 5 a 10 miembros (por ejemplo de 6 a 10 miembros) aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado que comprende uno o dos anillos, grupo Cy1 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4a;
(2) HetA representa un grupo heteroclclico de 5 a 10 miembros (por ejemplo de 6 a 10 miembros) que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupo heteroclclico que puede comprender uno o dos anillos y grupo HetA que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b;
(3) B representa un grupo, seleccionados de 2-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 1-azabiciclo-[2.2.2]octanilo,
bencimidazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofurazanilo, benzo[c]isoxazolidinilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, benzoxazolidinilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, 2,1,3-
benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
2.3- dihidrobencimidazolilo, dihidrofuranilo (por ejemplo 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), 2,3-
dihidrobenzo[b]furanilo, 1,3-dihidrobenzo-[c]furanilo, dihidropiranilo (por ejemplo 3,4-dihidropiranilo, 3,6-
dihidropiranilo), 4,5-dihidro-1H-maleimido, 1,3-dihidro-2,1-bencisoxazolilo 2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridinilo, dioxanilo,
5 dioxolanilo, furazanilo, hexahidropirimidinilo, hidantoinilo, imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,3-b]tiazolilo, indanilo, indenilo, indolinilo, isobenzofuranilo, isoindolinilo, isoindolilo, isotiaziolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, cetopiperidinilo (por ejemplo 2-cetopiperidinilo, 3- cetopiperidinilo o 4-cetopiperidinilo), morfolinilo, oxadiazolilo, 1,2- o
1.3- oxazinanilo, oxazolidinilo, oxazolilo, piperidinilo (por ejemplo piperidin-1-ilo o, particularmente, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-5-ilo o piperidin-6-ilo), piperazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo,
10 piridazinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo (por ejemplo 3-pirrolinilo), pirrolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[5,1-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropi rimidinilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, 4,5,6,7-tetrahidrobencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzopirazolilo, tetrametilensulfoxido, tetrazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tieno[5,1-c]piridinilo, tiofenetilo, triazinanilo, triazolilo, 1,3,4-triazolo[2,3-b]pirimidinilo, mas particularmente, benzofuranilo, indazolilo, 15 indolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo (por ejemplo 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo), piridinonilo, pirimidinilo, pirrolo[1,5-a]piridinilo, y, todavla mas particularmente, fenilo, en los que B esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4c o R4d, segun sea apropiado (por ejemplo B representa un grupo seleccionado de benzofuranilo, furanilo, indazolilo, indolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo (por ejemplo 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4- piridinilo), piridinonilo, pirimidinilo, pirrolo[1,5-a]piridinilo, y fenilo, en los que B esta sustituido opcionalmente con uno 20 o mas sustituyentes R4c o R4d, segun sea apropiado).
En ciertos ejemplos, B representa fenilo y el compuesto de formula I puede representarse como un compuesto de formula la,
imagen5
en la que s representa de 0 a 5 (por ejemplo de 0 a 3 o, particularmente, de 0 a 2), y R4c, A, L1, L2 y R1 son segun se 25 definieron anteriormente en relacion con los compuestos de formula I.
En ciertos ejemplos, el compuesto de formula I puede representarse como un compuesto de formula Ixa, lya o Iza,
imagen6
respectivamente, en las que s1, s2 y s3 representan independientemente de 0 a 5 (por ejemplo de 0 a 3 o, particularmente, de 0 a 2), y A', A”, A''', L1, L2, R4c y R1 son segun se definieron anteriormente en relacion con los 30 compuestos de formula I (o A1, o particularmente, Ix, Iy o Iz).
Los ejemplos que pueden mencionarse incluyen aquellos que se refieren a los compuestos de formula I (o A1 o, particularmente, Ix, Iy, Iz, Ixa, lya e Iza o, mas particularmente, Ia) en los que:
(1) R1 representa H, CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3, CH2CF3, (CFhhOCFh, (CH2)2OCF3, (CFhbOCFh, (CH2)3OCF3, (CH2)2NH2, (CH2)2NH(CH3), (CH2)2N(CH3)2, (CH2)3NH2, (CH2)3NH(CH3) o (CH2)3N(CH3^
35 (2) L1 representa S, NH, CH=CH o, particularmente, CH2, un enlace directo, O o C(O) (por ejemplo L1 representa S
nH, CH=CH, un enlace directo, O o C(O) o, particularmente, un enlace directo, O o C(O) o, mas particularmente, L1 representa un enlace directo);
(3) L2 representa CH2, un enlace directo, O o C(O) (por ejemplo L2 representa un enlace directo u O o,
particularmente, L2 representa un enlace directo);
(4) R2a, R2b, R2c y R3a representan independientemente H, CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 o CH2CF3
(por ejemplo R2a representa CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 o CH2CF3 y R2b, R2c y R3a representan
independientemente H, CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 o CH2CF3);
5 (5) A representa un grupo seleccionado de 2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 6-oxa-9-
azaespiro[4.5]decanilo, octahidroisoquinolin-(1H)-ilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ilo, piridazinonilo o,
particularmente, ciclopentilo, dihidrofuranilo (por ejemplo 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), 4,5-dihidro-1H- maleimido, dioxanilo, furazanilo, hidantoinilo, imidazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, isotiaziolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolinilo (por ejemplo 3-pirrolinilo), pirrolilo, pirrolidinonilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, 10 tetrahidrofuranilo, tetrametilensulfoxido, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tienilo, triazolilo, particularmente 2-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 1-azabiciclo-[2.2.2]octanilo, bencimidazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzo[c]isoxazolidinilo, benzomorfolinilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo), benzoxazolidinilo, benzopirazolilo, benzo[e]pirimidina,
2.1.3- benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, carbazolilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, 15 (1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)-ciclodecapentaenilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, decahidroisoquinolenilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo,
1.3- dihidrobenzo-[c]furanilo, 1,3-dihidro-2,1-bencisoxazolilo, dihidropiranilo (por ejemplo 3,4-dihidropiranilo, 3,6- dihidropiranilo), 2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridinilo, dioxolanilo, hexahidropirimidinilo, imidazo[2,3-b]tiazolilo, indanilo, indazolilo, indenilo, indolinilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isotiocromanilo, cetopiperidinilo (por ejemplo 2-cetopiperidinilo, 3-cetopiperidinilo o 4-cetopiperidinilo), nafto[1,2-b]furanilo, naftiridinilo (incluyendo
20 1,6-naftiridinilo o, particularmente, 1,5-naftiridinilo y 1,8-naftiridinilo), 1,2- o 1,3-oxazinanilo, oxazolidinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piridazinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[5,1- b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobencimidazolilo, 4,5,6,7- tetrahidrobenzopirazolilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo-[e]pirimidina, tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo 1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo), tetrahidroquinolinilo (incluyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo 25 y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo), tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo (por ejemplo 3,4,5,6-tetrahidropi ridinilo), 1,2,3,4- tetrahidropirimidinilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tieno[5,1-c]piridinilo, tiocromanilo, tiofenetilo, triazinanilo, 1,3,4-triazolo[2,3-b]pirimidinilo, particularmente, benzoxazolilo, benzodioxolilo, 2,3-
dihidrobenzo[b]furanilo, ciclohexilo, furanilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftalenilo (por ejemplo 1-naftalenilo, 2-naftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo), piperidinilo, pirimidinilo, 30 pirrolidinilo pirrolo[1,5-a]piridinilo, pirazinilo, piridinonilo (tal como 1-1H-piridin-2-onilo, 3-1H-piridin-2-onilo, 4-1H- piridin-2-onilo, 6-1H-piridin-2-onilo, o, particularmente, 4-piridinonilo), quinolinilo, mas particularmente, fenilo y piridinilo (por ejemplo 2-pi ridi nilo, 3-pi ridinilo, 4-pi ridinilo), sistema clclico que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4a o R4b, segun sea apropiado;
(6) R4a a R4d representan, independientemente en cada aparicion,
35 halogeno,
CN,
40
45
50
alquilo C1-6 (estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-3 (estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-3 y alcoxilo C1-3), OR5a, S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h) y B1-C(G1)-B2-R5i),
Cy3, en el que Cy3 es un grupo seleccionado de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo y, particularmente, ciclopropilo, grupo Cy3 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-3 (grupo que esta sustituido
opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O
N(R
OR6a, S(O)qR6b
S(O)2N(R6c)(R6d),
e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h),
halogeno, alquilo C1-3 y alcoxilo C1-3),
B3-C(G1)-B4-R6i y arilo
Heta, en el que Heta es un grupo seleccionado de azetidinilo, dihidrofuranilo (por ejemplo 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dihidropiranilo (por ejemplo 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), 4,5-dihidro-1H- maleimido, dioxanilo, dioxolanilo, furanilo, furazanilo, hexahidropirimidinilo, hidantoinilo, imidazolilo, isotiaziolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, 1,2- o 1,3-oxazinanilo, oxazolidinilo, oxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolinilo (por ejemplo 3-pirrolinilo), pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, 3-sulfolenilo, sulfolanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo (por ejemplo 3,4,5,6-tetrahidropiridinilo), 1,2,3,4-tetra hidropirimidinilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidinilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrametilensulfoxido, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tienilo, tiofenetilo, triazolilo y triazinanilo, grupo Heta que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos
5
10
15
20
25
30
35
opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-3 y alcoxilo C1-3), OR7a, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7ry arilo,
OR8,
S(O)rR9a,
S(O)2N(R9B)(R9c),
N(R9d)S(O)2R9e,
N(R9f)(R9a)
B7-C(O)-B8-R9h,
B7-C(G1)-B8-R9h,
=O,
o cuando dos grupos R4a, R4b, R4c o R4d estan unidos al mismo atomo de carbono en una porcion no aromatica de un grupo Cy1, HetA, Cy2 o HetB, pueden formar, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo de 3 a 6 miembros saturado o insaturado (por ejemplo dioxolanilo o 1,4-dioxanilo), anillo que contiene opcionalmente de uno a tres heteroatomos seleccionados de O, S y N, y anillo que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R9i ;
(7) G representa, independientemente en cada aparicion, O;
(8) R8 representa, independientemente en cada aparicion,
H,
alquilo C1-6, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, -CN, cicloalquilo C3-6, arilo, Het4, -C(O)OR10, -C(O)R11 y -C(O)N(RN1)(RN2)
(por ejemplo R8 representa, independientemente en cada aparicion, H o alquilo C1-3 sustituido opcionalmente con fluoro (por ejemplo CH2F, CHF2, CH2CH3, CH2CF3, o particularmente CH3 o CF3);
(9) cada arilo representa independientemente un grupo fenilo y esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de
halogeno,
alquilo C1-3, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, -N(RN4)(RN5) y -ORa, y
-ORa;
(10) Ra representa independientemente en cada aparicion,
H,
alquilo C1-3, (estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, OH y alcoxilo C1-4) o
cicloalquilo C3-8 (estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, OH, =O, alquilo C1-6 y alcoxilo C1-4).
En determinados otros ejemplos, B representa fenilo y L2 representa un enlace directo y el compuesto de formula I puede representarse como un compuesto de formula Ib,
5
10
15
20
25
imagen7
en la que R4c, A y L1 son segun se definieron anteriormente en relacion con los compuestos de formula I (o A1 o, particularmente, Ia) y t representa de 0 a 5 (por ejemplo desde 0 hasta 3, o particularmente desde 0 hasta 2).
En determinados ejemplos, el compuesto de formula I puede representarse como un compuesto de formula Ixb, lyb o Izb,
imagen8
respectivamente, en las que t1, t2 y t3 representan independientemente de 0 a 5 (por ejemplo de 0 a 3 o, particularmente, de 0 a 2), y A', A”, A''', R4c y L1 son segun se definio anteriormente en relacion con los compuestos de formula I (o A1 o, particularmente, Ix, Iy, Iz, Ia, Ixa, lya o Iza).
En determinados ejemplos, los compuestos de formula I (o A1 o, particularmente, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb o, mas particularmente, Ia o Ib) son aquellos en los que:
(1) L1 representa S, NH, CH=CH o, particularmente, un enlace directo u O (por ejemplo L1 representa un enlace directo);
(2) A representa un grupo seleccionado de furanilo, pirrolidinilo, pirazolilo, oxazolilo, particularmente benzoxazolilo,
benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo, ciclohexenilo, decahidroisoquinolenilo, imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[1,5-a]piridinilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftalenilo (por ejemplo 1 -naftalenilo, 2-naftalenilo, 1,2,3,4- tetrahidronaftilo), piperidinilo, pirimidinilo, pirrolo[1,5-a]piridinilo, pirazinilo, piridinonilo (tal como 1-1H-piridin-2-onilo, 3- 1H-pi ridi n-2-onilo, 4-1H-piridin-2-onilo, 6-1H-pi ridi n-2-onilo, o, particularmente, 4-pi ridinonilo), quinolinilo, particularmente, fenilo y piridinilo (por ejemplo 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-pi ridi nilo), grupo A que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4a o R4b, segun sea apropiado;
(3) R4a y R4b representan, independientemente en cada aparicion,
halogeno (por ejemplo yodo o, particularmente, cloro, bromo o fluoro),
CN,
alquilo Ci_6, (estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de arilo o, particularmente, halogeno y OR5a),
Cy3 en el que Cy3 es un grupo seleccionado de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y, particularmente, ciclopropilo, grupo Cy3 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes halogeno, nitro, CN, alquilo C1-3 (grupo que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1.3 y alcoxilo C1.3), OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)- B4-Rbi y arilo,
Heta en el que Heta es un grupo seleccionado de azetidina y, particularmente, dioxanilo y dioxolanilo, grupo Heta que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-3 y alcoxilo C1-3), OR7a, S(O)qR7b,
5
10
15
20
25
30
S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-S6-R7i y arilo,
OR8,
S(O)rR9a,
N(R9f)(R9g)
B7-C(G1)-B8-R9h,
=O,
o cuando dos grupos R4a o R4b estan unidos al mismo atomo de carbono en una porcion no aromatica de un grupo Cy1 o HetA, pueden formar, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo saturado o insaturado de 5 miembros (por ejemplo dioxolanilo), anillo que contiene opcionalmente de uno a dos heteroatomos seleccionados de O y N, y anillo que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R9i,
(por ejemplo R4a o R4b representa, independientemente en cada aparicion, CH2F o, particularmente, yodo, butilo, Ch(cH3)OH, OCH2CH2CH3, NH(CH3), NHC(O)O-terc-butilo, morfolino, fenilo o, mas particularmente, bromo, pirazolilo, imidazolilo, bencilo, o, particularmente, cloro, fluoro, CN, etilo, metilo, isopropilo, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, OCH3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH, CH2OCH3, N(CH3)2, ciclopropilo, dioxolanilo, SCH3, SCH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH2CH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, NHC(O)CH3, NHS(O)2CH3, =O, o cuando dos grupos R4a o R4b estan unidos al mismo atomo de carbono en una porcion no aromatica de un grupo Cy1 o HetA, pueden formar dioxolanilo, anillo que contiene opcionalmente de uno a dos heteroatomos seleccionados de O y N, y anillo que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R9i ;
(4) R4c o R4d representan, independientemente en cada aparicion,
halogeno
CN,
alquilo C1-3, (estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno y OR5a),
OR8,
N(R9f)(R9g) o B7-C(G1)-B8-R9h
(por ejemplo R4c o R4d representa, independientemente en cada aparicion, CH2OCH3, o particularmente, bromo imidazolilo, S(O)2CH3, =O o mas particularmente, cloro, fluoro, CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, CF3, CHF2, CH2CF3, OH, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, OCH3, OCF3, N(CH3)2, CH2OH, CH2OCH3,
CH2CN, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, NHC(O)CH3).
En determinados ejemplos, el compuesto de formula Ixb, lyb o Izb puede representarse como un compuesto de formula Ixb1, Iyb1 o Izb1,
5
10
15
20
25
30
imagen9
respectivamente, en las que u1, u2 y u3 representan independientemente de 0 a 4 (por ejemplo de 0 a 3 o, particularmente 1 o 2) y L1, R4a, R4b, R4c, R8 tl, t2 y t3 son segun se definieron anteriormente en relacion con los compuestos de formula I (o A1 o, particularmente, Ix, ly, Iz, la, Ixa, lya, Iza, Ib, Ixb, lyb o Izb) (por ejemplo L1 representa un enlace y R4a, R4b, R4c y R8 son segun se definieron anteriormente en relacion con los compuestos de formula I (o A1 o, particularmente, Ix, Iy, Iz, Ia, Ixa, Iya, Iza, Ib, Ixb, Iyb o Izb)).
En determinados ejemplos adicionales, el compuesto de formula Ib, Ixb; Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1 o Izb1 (por ejemplo el compuesto de Iyb1) es un compuesto en el que:
(1) t, t1, t2 o t3 representa 3 o, particularmente, 2, 1 o 0; y
(2) el grupo fenilo que esta sustituido con (R4c)t, (R4c)t1, (R4c)t2 o (R4c)t3 no esta sustituido en las posiciones orto en relacion con el punto de union al grupo 1,2,4-triazina.
En determinados otros ejemplos, B representa fenilo no sustituido y L2 representa un enlace directo y el compuesto de formula I puede representarse como un compuesto de formula Ic,
imagen10
en la que A y L1 son segun se definieron anteriormente en relacion con los compuestos de formula I (o A1 o, particularmente, Ia o Ib).
Los ejemplos que pueden mencionarse incluyen aquellos en los cuales los compuestos de formula I (o A1 o, particularmente, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, o, mas particularmente, la, Ib o Ic) son aquellos en los que:
(1) L1 representa un enlace u O (por ejemplo L1 representa un enlace directo);
(2) A representa furanilo, imidazolilo, cetopiperidinilo (por ejemplo 2-cetopiperidinilo, 3-cetopiperidinilo o 4- cetopiperidinilo), pirazinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, particularmente, ciclohexenilo, piridinonilo (tal como 1-1H- piridin-2-onilo, 3-1H-piridin-2-onilo, 4-1H-piridin-2-onilo, 6-1H-piridin-2-onilo, o, particularmente, 4-piridinonilo), o mas particularmente morfolinilo, piperidinilo, fenilo o piridinilo (por ejemplo 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo), grupo A que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4a o R4b, segun sea apropiado;
(3) R4a o R4b representa, independientemente en cada aparicion, CH2F, ciclopropilo, N(Me)2, Br, =O, azetidina, o, particularmente, cloro, fluoro, etilo, metilo, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3, OH, OCH(CH3)2, OCH3 OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, OCH3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH o CH2OCH3 (por ejemplo R4a o R4b representa, independientemente en cada aparicion, cloro, fluoro, etilo, metilo, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3).
Ejemplos adicionales que pueden mencionarse se refieren a compuestos de formula I (o A1 o, particularmente, Ia, Ib
5
10
15
20
25
30
o, mas particularmente, Ic) en la que:
(1) L1 representa un enlace directo;
(2) A representa un anillo HetA no aromatico, de 6 miembros que contiene al menos un atomo de N, grupo HetA que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b, en la que el anillo HetA se une a la parte restante de la molecula por el atomo de N esencial.
Estos compuestos incluyen aquellos en los cuales L1 representa un enlace directo, A representa piperidinilo o morfolinilo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4b, R1 representa H, L2 representa un enlace directo y B representa fenilo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4c.
Ejemplos todavla adicionales que pueden mencionarse se refieren a compuestos de formula I (o A1 o, particularmente, la, Ib o, mas particularmente, Ic) en la que:
(1) L1 representa O;
(2) A representa un grupo Cy1 de 6 miembros que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4a.
Estos compuestos incluyen aquellos en los cuales L1 representa O, A representa pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo o, particularmente, fenilo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4a, R1 representa H, L2 representa un enlace directo y B representa fenilo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4c.
En ciertos otros ejemplos, B representa fenilo y L y L representan un enlace directo y el compuesto de formula I puede representarse como un compuesto de formula lyc,
imagen11
en la que v1 representa de 0 a 4 (por ejemplo de 0 a 3 o, particularmente 1 o 2), w1 representa independientemente de 0 a 5 (por ejemplo de 0 a 3 o, particularmente, de 0 a 2), y R4b y R4c son segun se definio anteriormente en relacion con los compuestos de formula I (o A1 o, particularmente, ly, la, lya, lb, lyb, Iyb1 o lc).
Ejemplos que pueden mencionarse se refieren a compuestos de formula lyc en la que:
(1) R4b representa, independientemente en cada aparicion, NMe2, Br, azetidin-1-ilo, CH2F o, particularmente, cloro, fluoro, etilo, metilo, ciclopropilo, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3 u OCH3;
(2) R4c representa, independientemente en cada aparicion, CN, cloro, fluoro, etilo, metilo, CH2OCH3, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, OCH3, OCF3,
(CH2)3OH, CH2OH o CH2OCH3;
(3) v1 representa de 0 a 4;
(4) w1 representa de 0 a 3.
Ejemplos adicionales que pueden mencionarse se refieren a compuestos de formula lyc en la que:
(1) R4b representa, independientemente en cada aparicion, NMe2, Br, azetidin-1-ilo, CH2F, CHF2 o, particularmente, ciclopropilo, OCH3 o, mas particularmente, cloro, metilo o CF3;
(2) R4c representa, independientemente en cada aparicion, CN, cloro, fluoro, CH2OCH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2F u OCHF2;
5
10
15
20
25
30
35
(3) v1 representa 1 o 2;
(4) w1 representa de 0 a 3 (por ejemplo 3 o, particularmente, 2, 1 o 0);
(5) el/los sustituyente(s) R4b se une(n) a la(s) posicion/posiciones 3 y/o 5 del grupo piridilo, en relacion con el punto de union al grupo 1,2,4-triazina;
(6) el anillo fenilo o bien no esta sustituido o esta sustituido con de uno a tres sustituyentes R4c unidos en las posiciones meta y/o para en relacion con el punto de union al grupo 1,2,4-triazina.
Ejemplos todavla adicionales que pueden mencionarse se refieren a compuestos de formula lyc en la que:
(1) R4b representa, independientemente en cada aparicion, NMe2, Br, azetidin-1-ilo, CH2F, CHF2 o, particularmente, ciclopropilo, OCH3 o, mas particularmente, cloro, metilo o CF3;
(2) R4c representa, independientemente en cada aparicion, CN, cloro, fluoro, CH2OCH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2F u OCHF2;
(3) v1 representa 1 o 2;
(4) w1 representa de 0 a 3 (por ejemplo 3 o, particularmente, 2, 1 o 0);
(5) el/los sustituyente(s) R4b se une(n) a la(s) posicion/posiciones 3 y/o 5 del grupo piridilo, en relacion con el punto de union al grupo 1,2,4-triazina; y
(6) el anillo fenilo o bien no esta sustituido o esta sustituido con de uno a tres sustituyentes R unidos en las posiciones meta y/o para en relacion con el punto de union al grupo 1,2,4-triazina.
Ejemplos aun adicionales que pueden mencionarse se refieren a compuestos de formula lyc en la que:
(1) v1 representa 1 y el sustituyente R4b se une a la posicion 3 del grupo piridilo, en relacion con el punto de union al grupo 1,2,4-triazina;
(2) v1 representa 2 y los sustituyentes R4b se unen a las posiciones 3 y 5 del grupo piridilo, en relacion con el punto de union al grupo 1,2,4-triazina.
Los compuestos de formula I (o Ix, ly Iz, Ixa, lya, Iza, Ixb, lyb, Izb, Ixb1, lybl, Izb1 y lyc o, mas particularmente, la, Ib o Ic) que pueden mencionarse incluyen aquellos en los que, cuando A', A”, A”' o, particularmente, A es un grupo Cy1 o HetA sustituido de 6 miembros (o un grupo Cy1, HetA, HetA o HetA ), el/los sustituyente(s) esta(n) en la(s) posicion/posiciones orto o, particularmente, meta o para en relacion con el punto de union a la parte restante de la molecula (por ejemplo cuando A representa un grupo Cy1 o HetA sustituido de 6 miembros entonces hay al menos un sustituyente en las posiciones meta o para y, opcionalmente, un sustituyente en la posicion orto de A o, mas particularmente hay al menos un sustituyente en las posiciones meta o para y ningun sustituyente en la posicion orto de A en relacion con e punto de union a la parte restante de la molecula). En ejemplos particulares, el grupo Cy1, Cy1, HetA, HetA, HetA o HetA de 6 miembros tiene:
- ningun sustituyente en las posiciones orto;
- un sustituyente en una o ambas de las posiciones meta; y, opcionalmente, para Cy1, Cry1 o HetA
- un sustituyente en la posicion para.
Los compuestos de la invencion son compuestos de formula lyd segun se define en la reivindicacion 1.
Tambien se dan a conocer ejemplos en los que el compuesto de formula I (o A1 o, particularmente, lx, ly Iz, la, Ixa, lya, Iza, lb, Ixb, lyb, Izb, Ixb1, lyb1, Izb1, Ic o lyc) puede representarse como un compuesto de formula Ixd, lyd o Izd,
5
10
15
20
25
30
imagen12
respectivamente, en las que:
rr1 representa de 0 a 3 (por ejemplo 1 o, particularmente 0);
rr2 y rr3 representan independientemente de 0 a 2 (por ejemplo 1 o, particularmente 0);
ss y tt representan independientemente, en cada aparicion. 0 o 1, siempre que ss y tt no representen ambos 0;
R4a se define igual que R4a;
R4b se define igual que R4b; y
B, L1, L2, R4a y R4b son segun se definio anteriormente en relacion con los compuestos de formula I (o A1 o, particularmente, lx, ly Iz, la, Ixa, lya, Iza, lb, Ixb, lyb, Izb, Ixb1, lyb1, Izb1, lc o lyc).
Realizaciones de la invencion que pueden mencionarse se refieren a compuestos de formula lyd segun la reivindicacion 1 en la que R4b y R4b representan independientemente ciclopropilo, yodo, bromo, cloro, fluoro, etilo, metilo, d3-metilo, iso-propilo, -CeCH, fenilo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CF2CF3, CN, =O, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CF3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH o CH2OCH3, CH(CH3)OH, C(CH3)3OH, CH2CH2OH, NH2, N(CH3)2, N(H)CH2CH3, N(H)C(O)CH3, C(O)CH3, C(O)N(CH3)2, S(O)2CH3, S(O)CH3, SCH3, S(O)2CF3, azetidina, morfolina o dioxolano (por ejemplo OH, cloro, fluoro, bromo, etilo, metilo, d3-metilo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CF2CF3, o N(H)C(O)CH3.
Realizaciones de la invencion que pueden mencionarse se refieren a compuestos de formula lyd segun la reivindicacion 1 en la que R4b y R4b representan, independientemente en cada aparicion
(a) halogeno,
(b) CN,
(c) alquilo C1-4, alquenilo C2-4; mas sustituyentes
uno o
alquinilo C2-4, estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con seleccionados de halogeno, nitro, CN, OR5a, S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f,
1
lo
N(R5g)(R5h), B1-C(G1)-B2-R5i y Het1 (por ejempl S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R
S(O)qR5b, S(O)2N(R5 uno o mas sustituyentes seleccionados de nitro, CN, OR5 5h), B1-C(G1)-B2-R5i y Het1),
(d) Cy3, grupo Cy3 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de nitro, CN, OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i y Het2,
(e) Heta, grupo Heta que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, OR7a, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i y Het3,
(f) OR8,
(g) S(O)rR9a,
(h) S(O)2N(R9b)(R9c),
(i) N(R9d)S(O)2R9e,
5
10
15
20
25
30
35
40
(j) N(R9f)(R9g) o
(k) B7-C(G1)-B8-R9h,
en la que R5a a R5i, R6a a R6i, R7a a R7 en la reivindicacion 1.
R8, R9a a R9h
Cy3, Het1 a Het3, Heta, B1 a B8, G1, q y r son segun se definen
Realizaciones de la invencion que pueden mencionarse se refieren a compuestos de formula lyd segun la reivindicacion 1 en la que:
(1) R4b representa, independientemente en cada aparicion, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, OCH3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH o CH2OCH3, NH2, NHCH(CH3)2, NHCH3, NHCH2CH3, NHCH2CH3, NH(CH(CH3)2)2, NH(CH3)2, NH(CH2CH3)2 o NH(CH2CH3)2);
(2) la suma de ss y tt es 1;
(3) rr2 es 0.
Realizaciones adicionales de la invencion que pueden mencionarse se refieren a compuestos de formula lyd segun la reivindicacion 1 en la que:
(1) R4b representa, independientemente en cada aparicion, CH2F o, particularmente, ciclopropilo, cloro, fluoro, etilo,
metilo, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3,
OCH3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH o CH2OCH3;
(2) ss y tt son ambos 1;
(3) rr2 es 0.
Realizaciones todavla adicionales de la invencion que pueden mencionarse se refieren a compuestos de formula lyd segun la reivindicacion 1 en la que:
(1) R4b representa, independientemente en cada aparicion, CH2F o, particularmente, ciclopropilo, cloro, fluoro, etilo,
metilo, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3,
OCH3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH o CH2OCH3 (por ejemplo cloro, fluoro, etilo, metilo, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3);
(2) ss y tt son ambos 1; y
(3) rr2 es 0.
Realizaciones de la invencion que pueden mencionarse se refieren a compuestos de formula lyd en la que R4b y R4b son segun se definieron anteriormente en el presente documento y los compuestos son compuestos de formula A1 (es decir en la que L1 y L2 representan ambos enlaces directos; y B representa CyBB o HetBB segun se define en la reivindicacion 1). En tales realizaciones de la invencion, R4b y R4b representan independientemente ciclopropilo, yodo, bromo, cloro, fluoro, etilo, metilo, d3-metilo, iso-propilo, -CeCH, fenilo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CF2CF3, CN, =O, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CF3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH o CH2OCH3, CH(CH3)OH, C(CH3)3OH, CH2CH2OH, NH2, N(CH3)2, N(H)CH2CH3, N(H)C(O)CH3, C(O)CH3, C(O)N(CH3)2, S(O)2CH3 S(O)CH3, SCH3, S(O)2CF3, azetidina, morfolina o dioxolano (por ejemplo OH, cloro, fluoro, bromo, etilo, metilo, d3-metilo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CF2CF3 o N(H)C(O)CH3).
Otros compuestos de formula I que pueden mencionarse incluyen los compuestos de los ejemplos descritos a continuacion en el presente documento. Por tanto, los compuestos que pueden mencionarse incluyen aquellos en los cuales el compuesto de formula I es un compuesto seleccionados de la lista:
(i) 5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-amina; o, particularmente,
(ii) 6-(2-metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(iii) 6-(3-metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(iv) 6-(4-fluorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
5
10
15
20
25
30
(v) 6-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(vi) 6-(3-clorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(vii) 6-(4-clorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(viii) 5-fenil-6-(piperidin-1-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ix) 6-(2-clorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(x) 6-(furan-2-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xi) 6-fenoxi-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xii) 6-(morfolin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xiii) 6-(3-metilpiperidin-1-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xiv) 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xv) 6-(3-fluorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xvi) 6-(4-fluorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xvii) 6-(2-fluorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xviii) 6-(4-metoxifenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xix) 6-(3-clorofenil)-5-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(xx) 5-fenil-6-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxi) 6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxii) 5-fenil-6-[3-(trifluorometil)fenoxi]-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxiii) 6-(3-clorofenil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxiv) 5-fenil-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxv) 6-(3,5-difluorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxvi) 5-fenil-6-[2-(propan-2-il)fenoxi]-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxvii) 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxviii) 6-(3,5-diclorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxix) 6-(5-cloropiridin-3-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxx) 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxxi) 6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxxii) 6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxxiii) 5-fenil-6-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxxiv) 6-(3-clorofenil)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxxv) 6-(3-cloro-5-metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
5
10
15
20
25
30
(xxxvi) 6-(3-aminofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxxvii) 6-(3-clorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxxviii) 6-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xxxix) 6-(3-bromofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xl) 6-(3,5-diclorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xli) 5-fenil-6-[3-(trifluorometil)piperidin-1 -il]-1,2,4-triazi n-3-amina; (xlii) 6-(1 H-indol-6-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xliii) 6-(3,5-difluorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xliv) 6-(octahidroquinolin-1(2H)-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xlv) 6-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xlvi) 6-(3-fluorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xlvii) 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xlviii) 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)benzonitrilo;
(xlix) 6-(3,5-dimetoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(i) 6-(3,5-dimetilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(li) 6-(3,4-dimetilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(lii) 6-[3-(dimetilamino)fenil]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(liii) N-[3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)fenil]acetamida;
(liv) N-[3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)fenil]metanosulfonamida; (lv) 6-(3-trifluorometoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(lvi) 6-(1-benzofuran-5-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(lvii) 5-fenil-6-[3-(propan-2-il)fenil]-1,2,4-triazin-3-amina;
(Iviii) 6-(3,5-diclorofenil)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(lix) 6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(lx) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-metoxifenol;
(Ixi) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2,6-dimetilfenol;
(lxii) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-clorofenol;
(lxiii) 6-(2-cloropiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(Ixiv) 6-(3-(metilsulfonil)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(Ixv) 6-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
5
10
15
20
25
30
(Ixviii) 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-5-(trifluorometil)benzonitrilo;
(lxix) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2,6-dimetilbenzonitrilo;
(lxx) 6-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(lxxi) 6-(3-cloro-5-metilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(lxxii) 6-(3-(metiltio)-5-(trifluorometil)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(lxxiii) 6-(3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(lxxiv) 6-(3-etoxi-5-(trifluorometil)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(lxxv) 6-(3-terc-butil-5-metilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(Ixxvi) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(Ixxvii) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-clorobenzonitrilo;
(Ixxviii) 6-(3-etilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(Ixxix) 6-(2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazi n-3-amina; (lxxx) 6-(3-metil-5-(trifluorometoxi)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(lxxxi) 6-(3-(1,3-dioxolan-2-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina; (Ixxxii) 5-fenil-6-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(Ixxxiii) 6-(3-(metoximetil)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(lxxxiv) 5-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
(Ixxxv) 6-(3-metil-5-(trifluorometil)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(Ixxxvi) 6-(2-metoxipiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(Ixxxvii) 1-(3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)fenil)etanona;
(Ixxxviii) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)benzamida;
(Ixxxix) 6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xc) 6-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xci) 6-(3-bromo-5-clorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xcii) 6-(naftalen-2-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xciii) 5-fenil-6-m-tolil-1,2,4-triazin-3-amina;
(xciv) 5-fenil-6-(piridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(xcv) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-tri azin-6-il)fenol;
(xcvi) 6-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
5
10
15
20
25
30
(xcix) 6-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina,
(c) 5-fenil-6-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ci) 6-(5-cloro-2-fluoro-3-metilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cii) 6-(2,6-dicloropi ridi n-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ciii) 6-(3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(civ) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-cloro-6-metoxifenol;
(cv) 6-(3,5-dicloro-4-etoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cvi) 6-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cvii) 4-(3-amino-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-6-il)-2,6-dimetilbenzonitrilo;
(cviii) 6-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cix) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cx) 4-(3-amino-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-6-il)-2,6-dimetilbenzonitrilo;
(cxi) 6-(3-cloro-5-propoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxii) 6-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxiii) 6-(2-cloropiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxiv) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxv) 4-(3-amino-5-(4-clorofenil)-1,2,4-triazin-6-il)-2,6-dimetilbenzonitrilo;
(cxvi) 6-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(4-clorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxvii) 5-(4-clorofenil)-6-(2-cloropiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxviii) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-clorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxix) 4-(3-amino-5-(3-clorofenil)-1,2,4-triazin-6-il)-2,6-dimetilbenzonitrilo;
(cxx) 6-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxxi) 5-(3-clorofenil)-6-(2-cloropiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxxii) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxxiii) 4-(3-amino-6-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazin-5-il)benzonitrilo; (cxxiv) 4-(3-amino-6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-5-il)benzonitrilo;
(cxxv) 4-(3-amino-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-triazin-6-il)-2,6-dimetilbenzonitrilo; (cxxvi) 5-(3-cloro-5-fluorofenil)-6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina; (cxxvii) 6-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; (cxxviii) 6-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
5
10
15
20
25
30
(cxxx) 4-(3-amino-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-triazin-6-il)-2,6-imetilbenzonitrilo;
(cxxxi) 4-(3-amino-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-6-il)-2,6-dimetilbenzonitrilo; (cxxxii) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina; (cxxxiii) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2-cloropiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxxxiv) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazin-3-amina; (cxxxv) 4-(3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-triazin-6-il)-2,6-dimetilbenzonitrilo; (cxxxvi) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; (cxxxvii) 6-(2-cloropiridin-4-il)-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina;
(cxxxviii) 6-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; (cxxxix) 6-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(4-(metoximetil)fenil)-1,2,4-triazin-3-amina; (cxl) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-(metoximetil)fenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxli) 6-(2,6-dimetyipi ridi n-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxlii) 6-(3-cloro-5-metilfenil)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxliii) 6-(6-fluoropiridin-3-il)-5-fenil-1,2,4-triazi n-3-amina;
(cxliv) 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxlv) 6-(3,5-diisopropilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxlvi) 6-(3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxlvii) N-(4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-(trifluorometil)fenil)acetamida;
(cxlviii) 5-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo;
(cxlix) 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-N,N-dimetilbenzamida;
(cl) 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cli) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazi n-6-il)-1-metilpiridin-2(1 H)-ona;
(clii) 6-(3-(morfolin-4-il)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cliii) 6-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cliv) 6-(2-metoxipirimidin-5-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(clv) 6-(6-metoxipi ridi n-3-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(clvi) 6-(3-(metilsulfinil)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(clvii) 4-(3-amino-6-(2-cloropiridin-4-il)-1,2,4-triazin-5-il)benzonitrilo;
(clviii) 4-(3-amino-5-(4-(metoximetil)fenil)1,2,4-triazin-6-il)-2,6-dimetilbenzonitrilo;
5
10
15
20
25
30
(clxi) 6-(3-amino-5-fenil-1,2,4-tri azin-6-il)indolin-2-ona;
(clxii) 5-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)piridin-2-il(metil)carbamato de terc-butilo; (clxiii) 6-(3-metoxipiperidin-1-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(clxiv) 6-(3-etinilpiperidin-1-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(clxv) 6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(clxvi) 6-(2-etilmorfolino)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(clxvii) 5-fenil-6-(6-oxa-9-azaespiro[4,5]decan-9-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ctxviii) 6-(2,2-dietilmorfolino)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(clxix) 6-(2,2-dimetilmorfolino)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(clxx) (1-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-3-metilpiperidin-3-il)metanol;
(clxxi) 6-(3-(metoximetil)piperidin-1-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(clxxii) 1-(1-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)piperidin-3-il)etanol;
(clxxiii) (1-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)piperidin-3-il)metanol;
(clxxiv) 1 -(1-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazi n-6-il)piperidin-3-il)etanona;
(clxxv) 6-(octahidroisoquinolin-2(1 H)-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(clxxvi) N6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3,6-diamina;
(clxxvii) 5-fenil-6-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]-1,2,4-triazin-3-amina;
(clxxviii) 5-fenil-6-(3-fenilpiperidin-1-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(clxxix) (4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)morfolin-2-il)metanol;
(clxxx) 5-fenil-6-(3-(propoximetil)pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazi n-3-amina;
(clxxxi) 2-(1-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)piperidin-3-il)propan-2-ol;
(clxxxii) 6-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina; (clxxxiii) 1-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-3-etilpiperidin-3-ol;
(clxxxiv) 2-(4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)morfolin-2-il)etanol;
(clxxxv) 6-(3,5-dimetilfenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(clxxxvi) 6-(3-cloro-5-metoxifenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(clxxxvii) 1-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)piridin-4(1H)-ona;
(clxxxviii) 6-(4-metilfenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(clxxxix) 6-(4-clorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
5
10
15
20
25
30
(cxcii) 6-[(2-metilpiridin-3-il)oxi]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxciii) 6-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxciv) 4-[(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)oxi]benzonitrilo;
(cxcv) 6-{[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]oxi}-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina; (cxcvi) 6-[(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cxcvii) 1-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)piridazin-4(1H)-ona;
(cxcviii) 1-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-3,5-dicloropiridin-4(1H)-ona;
(cxcix) 6-(2,4-difluorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cc) 5-fenil-6-(piridin-3-iloxi)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cci) 6-[(4-metilpiridin-3-il)oxi]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccii) 5-fenil-6-(p-toliltio)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cciii) 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-tri azin-6-il)-5-clorofenol;
(cciv) 6-(3-cloro-5-etenilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccv) 6-(3-cloro-5-ciclopropilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccvi) 6-(3,5-diclorofenil)-5-(3-metilpiperidin-1-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccvii) 6-(6-(metilamino)piridin-3-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccviii) 5-(3-cloro-5-fluorofenil)-6-(2-cloropiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccix) 6-(2-cloropiridin-4-il)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccx) 4-(3-amino-5-(4-(difluorometoxi)fenil)-1,2,4-triazin-6-il)-2,6-dimetilbenzonitrilo; (ccxi) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-(difluorometoxi)fenil)-1,2,4-triazin-3-amina; (ccxii) 6-(2-cloropiridin-4-il)-5-(4-(difluorometoxi)fenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxiii) 6-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(4-(difluorometoxi)fenil)-1,2,4-triazin-3-amina; (ccxiv) 5-(3-amino-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-6-il)-2-clorofenol;
(ccxv) 4-[3-amino-6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1,2,4-triazin-5-il]benzonitrilo;
(ccxvi) 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-5-(trifluorometoxi)fenol;
(ccxvii) 5-(3-cloro-5-fluorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxviii) 5-(3,5-difluorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxix) 5-(3,4-difluorofenil)-6-(2,6-dimetilpi ridi n-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxx) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1,2,4-triazi n-3-amina;
5
10
15
20
25
30
(ccxxiii) 5-(4-clorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1,2,4-tri azi n-3-amina;
(ccxxiv) 4-(3-amino-6-(2,6-dimetilpi ridi n-4-il)-1,2,4-triazin-5-il)benzonitrilo;
(ccxxv) 5-(3-clorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxxvi) 6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(4-(metoximetil)fenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxxvii) 4-(3-amino-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-1,2,4-triazin-5-il)benzonitrilo; (ccxxviii) 5-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-clorofenol;
(ccxxix) 6-(6-cloropi ridi n-2-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxxx) 6-(4-ciclopropilpiridin-2-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxxxi) 5-fenil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxxxii) 5-fenil-6-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxxxiii) 6-(6-ciclopropilpiridin-2-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxxxiv) 5-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)pirazin-2-ol;
(ccxxxv) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2,6-diyodofenol;
(ccxxxvi) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-yodofenol;
(ccxxxvii) 6-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxxxviii) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-(propan-2-iloxi)fenol;
(ccxxxix) 5-(3-fluorofenil)-6-(2-cloropiridin-4-il)-1,2,4-triazi n-3-amina;
(ccxl) 6-(2,4-diclorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxli) 6-[2-cloro-6-(trifl uorometil)pi ridin-4-il]-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina; (ccxlii) 6-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; (ccxliii) 6-[2-(etilamino)-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxliv) 6-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; (ccxlv) 6-[2-cloro-6-(trifluorometil)pi ridi n-4-il]-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina; (ccxlvi) 6-{2-[etil(metil)amino]-6-metilpiridin-4-il}-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxlvii) 6-[2-(dimetilamino)-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxlviii) 1-[6-(2,6-d6-dimetilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxlix) 6-[2-d3-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccl) 5-(4-fluorofenil)-6-[2-d3-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina; (ccli) 6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclii) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
5
10
15
20
25
30
(ccliv) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclv) 6-[2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclvi) 6-[2-cloro-6-(difluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclvii) 6-[2-cloro-6-(fluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclviii) 6-[2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-il]-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclix) 6-[2,6-bis(fluorometil)pi ridi n-4-il]-5-fenil-1,2,4-tri azi n-3-amina;
(cclx) 6-[2-(fluorometil)-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxi) 6-(2-cloro-6-metilpi ridi n-4-il)-5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxii) 6-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxiii) 6-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina; (cclxiv) 6-[2-ciclopropil-6-(trifl uorometil)pi ridi n-4-il]-5-fenil-1,2,4-tri azi n-3-amina;
(cclxv) 6-[2-etil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxvi) 6-(2-ciclopropil-6-metilpi ridi n-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazi n-3-amina;
(cclxvii) 5-(2-fluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxviii) 5-(3-fluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifl uorometil)pi ridi n-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxix) 5-(4-fluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)pi ridi n-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxx) 5-(2,5-difluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina; (cclxxi) 5-(3,4-difluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina; (cclxxii) 5-(3,5-difluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina; (cclxxiii) 6-[2-(azetidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-(4-fl uorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina; (cclxxiv) 6-[2-metil-6-(morfolin-4-il)pi ridi n-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxxv) 6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)-5-(4-etilfenil)-1,2,4-triazi n-3-amina;
(cclxxvi) 5-(2,5-difluorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxxvii) 6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(4-metilfenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxxviii) 6-[2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-il]-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; (cclxxix) 6-[2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-il]-5-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxxx) 6-(3,5-diclorofenil)-5-(piridin-2-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxxxi) 6-(3-cloro-5-metilfenil)-5-(pi ridi n-2-il)-1,2,4-triazi n-3-amina;
(cclxxxii) 6-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxxxiii) 6-[2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazi n-3-amina;
5
10
15
20
25
30
35
(cclxxxiv) 6-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(piridin-2-il)-1,2,4-triazi n-3-amina;
(cclxxxv) 6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxxxvi) 6-(3,5-dimetilfenil)-5-(piridin-2-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxxxvii) 6-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxxxviii) 6-(2-bromo-6-metilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(cclxxxix) 6-(2,6-dimetil-1-oxidopi ridi n-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxc) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-6-metilpiridin-2-carbonitrilo;
(ccxci) 6-(3,5-diclorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxcii) 6-(3-cloro-5-metilfenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxciii) 6-(3,5-diclorofenil)-5-(pirimidin-2-il)-1,2,4-triazi n-3-amina;
(ccxciv) 6-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(pirimidin-2-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxcv) 6-[2-bromo-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxcvi) 6-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(piridin-3-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxcvii) 6-(3-cloro-5-metilfenil)-5-(pirimidin-2-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccxcviii) N-[5-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-metoxifenil]acetamida;
(ccxcix) N-[5-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-hidroxifenil]acetamida;
(ccc) 6-(2-metil-6-d3-metilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccci) 1-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-3,5-dimetilpiridin-4(1H)-ona;
(cccii) 6-[2-(azetidin-1-il)-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
(ccciii) 6-[2-(azetidin-1-il)-6-metilpiridin-4-il]-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; y (ccciv) 6-[2-(azetidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina.
Los compuestos particulares que pueden mencionarse incluyen los compuestos (iii), (v), (vi), (xiii), (xix) a (xxi), (xxiii) a (xxv), (xxvii) a (xxxi), (xxxiv), (xxxv), (xxxviii), (xxxix), (xli), (xlv), (xlvi), (xlviii) a (lv), (lvii) a (lxxxvii), (Ixxxix) a (xci), (xciii), (xcvi) a (cxlii), (cxlv) a (cxlix), (cli), (clii), (clvi) a (clix) a (clxxiv), (clxxviii), (clxxix), (clxxxi), (clxxxiii), (clxxxiv), (clxxxvii), (cxcvii), (cxcviii), (cciii) a (ccv), (ccviii) a (ccxxxiii), (ccxxxv) a (ccxxxix), y (ccxli) a (ccciv) anteriores.
Otros compuestos particulares que pueden mencionarse incluyen los compuestos (iii), (v), (vi), (xiii), (xix) a (xxi), (xxiii) a (xxv), (xxvii) a (xxxi), (xxxiv), (xxxv), (xxxviii), (xxxix), (xli), (xlv), (xlvi), (xlviii) a (lv), (lvii) a (lxxxvii), (lxxxix) a (xci), (xciii), (xcvi) a (cxlii), (cxlv) a (cxlix), (cli), (clii), (clvi) a (clix), (clxiii) a (clxxiv), (clxxviii), (clxxix), (clxxxi), (clxxxiii), (clxxxiv), (clxxxvii), (cxcvii), (cxcviii), (cciii) a (ccv), (ccviii) a (ccxxxiii), (ccxxxv) a (ccxxxix), y (ccxli) a (ccciv) anteriores.
Los compuestos mas particulares que pueden mencionarse incluyen los compuestos (xxviii), (lix), (Ixi), (Ixiii), (Ixxi), (Ixxvi), (Ixxxv), (Ixxxvi), (xci), (xcvii), (xcviii), (xcix), (cii), (cviii), (cix), (cxii), (cxiv), (cxvi), (cxvii), (cxx), (cxxi), (cxxviii), (cxxxiii), (cxli), (cxlii), (clxxxvii), (ccxvi), (ccxviii), (ccxxii), (ccxxiii), (ccxxvii), (ccxxx), (ccxxxvi), (ccxxxviii), (ccxxxix), (ccxlv), (ccxlix), (ccl), (cclii), (cclv), (cclvi), (cclvii), (cclx), (cclxii), (cclxiii), (cclxvi), (cclxvii), (cclxviii), (cclxix), (cclxxii), (cclxxxii), (cclxxxv), (cclxxxviii), (ccxcv), (ccxcix) y (cccii) anteriores.
Los compuestos todavla mas particulares que pueden mencionarse incluyen los compuestos (Ixi), (cxiv), (ccl), (cclv) a (cclvii), (cclx), (cclxxxv), (cclxxxviii) y (ccxcix) anteriores.
5
10
15
20
25
30
35
Otros compuestos que pueden mencionarse incluyen:
- compuestos (ii) a (ccxl) anteriores (por ejemplo compuestos (ii) a (Ixvii) anteriores); y
- compuestos (lxxvi), (cix), (xcvii), (cxiv), (cxli), (ccxvii), (ccxviii), (ccxxii), (ccxxiii) y (ccxxv) anteriores.
Para evitar dudas, las referencias en el presente documento a los compuestos de formula I incluyen, cuando el contexto lo permite, referencias a cualquiera de los compuestos de formula I, A1, la, lb o lc, lx, ly Iz, Ixa, lya, Iza, Ixb, lyb, Izb, Ixb1, lybl, Izb1, lyc, Ixd, lyd o Izd (o, en ciertos ejemplos, a compuestos de formula I, la, Ib o Ic). Ademas, las referencias a cualquiera de los compuestos de formula I, A1, la, lb o lc incluyen referencias a tales compuestos per se, a tautomeros de tales compuestos, as! como a sales o solvatos farmaceuticamente aceptables, o derivados farmaceuticamente funcionales de tales compuestos.
Ciertos compuestos descritos en el presente documento pueden ser novedosos. Por tanto, tambien se da a conocer un compuesto de formula I (o A1, la, lb, lc, lx, Iy Iz, Ixa, lya, Iza, Ixb, lyb, Izb, Ixb1, lyb1, Izb1, Iyc, Ixd, lyd o Izd (o, en ciertos ejemplos, de formula I, A1, la, lb o Ic)), o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable, o un derivado farmaceuticamente funcional del mismo segun se describio anteriormente en el presente documento, siempre que el compuesto no sea:
(a) 5,6-difenil-[1,2,4]triazin-3-ilamina;
(b) 5-(2-clorofenil)-6-(3,4-dimetoxifenil)-[1,2,4]triazin-3-ilamina;
(c) 5,6-di-p-tolil-[1,2,4]triazin-3-ilamina;
(d) 5-(4-dimetilaminofenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3-ilamina;
(e) 6-(4-dimetilaminofenil)-5-(4-metoxifenil)-[1,2,4]triazin-3-ilamina;
(f) 5-(2-clorofenil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-[1,2,4]triazin-3-ilamina;
(g) N*5*-(2,4-diclorofenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(h) N*5*-(4-clorofenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(i) N*5*-(4-bromofenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(j) 6-fenil-N*5*-p-tolil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(k) N*5*-(4-metoxifenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(l) 2-[5,6-bis-(4-metoxifenil)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]-etanol;
(m) 1-[5-(4-dimetilaminofenil)-6-(4-metanosulfinilfenil)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]-butan-2-ol;
(n) 2-[5-(4-dimetilaminofenil)-6-(4-metoxifenil)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]-etanol;
(o) 2-[6-(4-fluorofenil)-5-(4-propoxifenil)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]-etanol;
(p) 1-[5-(4-dimetilaminofenil)-6-(4-metoxifenil)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]-butan-2-ol;
(q) 2-[5-(4-dimetilaminofenil)-6-(4-metanosulfinilfenil)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]-etanol;
(r) 1-[6-(4-etoxifenil)-5-(4-metanosulfinilfenil)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]-butan-2-ol;
(s) 1-[5,6-bis-(4-metanosulfinilfenil)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]-propan-2-ol;
(t) 1-[5,6-bis-(4-metanosulfinilfenil)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]-butan-2-ol;
(u) 2-[5-(4-dimetilaminofenil)-6-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]-etanol;
(v) 6-bencil-5-piperidin-1-il-[1,2,4]triazin-3-ilamina;
5
10
15
20
25
30
(w) 6-bencil-N*5*-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(x) 5-bencil-6-fenil-[1,2,4]triazin-3-ilamina;
(y) N*5*-(2,4-diclorofenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(z) 6-fenil-N*5*-o-tolil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(aa) N*5*-(4-bromofenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(bb) N*5*-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(cc) N*5*-(2-bromofenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(dd) N*5*-(2-clorofenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(ee) N*5*-(4-yodofenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(ff) N*5*-(4-clorofenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(gg) N*5*-(4-fluorofenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(hh) N*5*-(4-clorofenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(ii) N*5*-(4-metoxifenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(jj) N*5*-(4-metilfenil)-6-fenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(kk) 6,N*5*-difenil-[1,2,4]triazin-3,5-diamina;
(ll) acido (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[3-amino-6-(2,3-diclorofenil)-[1,2,4]triazin-5-ilamino]-3,4,5-trihidroxitetrahidropiran-2-
carboxllico;
(mm) (5,6-difenil-[1,2,4]triazin-3-il)-metilamina;
(nn) (5,6-difuran-2-il-[1,2,4]triazin-3-il)-metilamina;
(oo) 5,6-bis-(4-metoxifenil)-[1,2,4]triazin-3-ilamina;
(pp) butil-(5,6-difenil-[1,2,4]triazin3-il)-amina;
(qq) N*4*-[5,6-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazin-3-il]-N*1*,N*1*-dietilpentano-1,4-diamina;
(rr) N'-[5,6-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazin-3-il]-N,N-dibutilpropano-1,3-diamina;
(ss) N'-[5,6-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazin-3-il]-N,N-dietilpropano-1,3-diamina;
(tt) 3-[5,6-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]-propan-1-ol;
(uu) N,N-dibutil-N'-(5,6-difenil-[1,2,4]triazin-3-il)-propano-1,3-diamina;
(w) N'-(5,6-difenil-[1,2,4]triazin-3-il)-N,N-dietilpropano-1,3-diamina; y (ww) 3-(5,6-difenil-[1,2,4]triazin-3-ilamino)-propan-1-ol.
En otros ejemplos el compuesto puede ser un compuesto de formula I (o A1 o, particularmente, la, Ib, Ico, Ix, ly Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iyc, Ixd, Iyd o Izd (o, en ciertos ejemplos, de formula I, Ia, Ib o Ic)), o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable, o un derivado farmaceuticamente funcional del mismo segun se describio anteriormente en el presente documento, siempre que el compuesto no sea:
(a) 2-(5,6-difenil-[1,2,4]triazin-3-ilamino)-etan-1-ol;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(b) 3-amino-5,6-bis(2-clorofenil)-1,2,4-triazina; y
(c) 3-amino-5,6-bis(furan-2-il)-1,2,4-triazina.
De forma similar, otros compuestos de formula I pueden ser novedosos. A este respecto, otros ejemplos incluyen compuestos de formula I (o la, Ib, Ico, Ix, ly Iz, Ixa, lya, Iza, Ixb, lyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, lyc, Ixd, lyd o Izd (o, en ciertos ejemplos, de formula I, la, Ib o lc)) segun se describio anteriormente en el presente documento, en la que,
(i) cuando L1 representa un enlace o CH2, L2 representa un enlace, CH2 o NH, B representa fenilo no sustituido y A representa fenilo, entonces A esta sustituido con uno o mas sustituyentes R4a;
(ii) cuando L1 representa un enlace, L2 representa un enlace o NH, B representa fenilo monosustituido con CH3, OCH3, N(CH3)2 o Cl en la posicion para, Cl en la posicion orto o disustituido con Cl en la posicion orto y para, y A representa fenilo, entonces A esta sustituido con uno o mas sustituyentes R4a siempre que A no este monosustituido con CH3, OCH3, N(CH3)2 o Cl en la posicion para;
(iii) cuando L1 representa un enlace, L2 representa un enlace, R1 representa -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3 o -CH2CH(OH)CH2CH3, A representa fenilo sustituido en la posicion para con OR7, N(CH3)2, F o S(O)cH3 y B representa fenilo, entonces B no esta sustituido en la posicion para del anillo fenilo con OR7, N(CH3)2, F o S(O)cH3;
(iv) cuando L1 representa CH2, L2 representa un enlace, B representa piperidinilo no sustituido unido a la parte restante de la molecula a traves del atomo de nitrogeno del grupo piperidinilo y A representa fenilo, entonces A esta sustituido con uno o mas sustituyentes R4a;
(v) cuando L1 representa un enlace, L2 representa NH, B representa fenilo sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados de halogeno, CH3 y OCH3 y A representa fenilo, entonces A esta sustituido con uno o mas sustituyentes R4a;
(vi) cuando L1 representa un enlace, L2 representa NH y A representa 2,3-diclorofenilo entonces B no representa acido 3,4,5-trihidroxitetrahidropiran-2-carboxllico;
(vii) cuando L1 representa un enlace, L2 representa un enlace, B representa furanilo no sustituido y A representa furanilo, entonces A esta sustituido con uno o mas sustituyentes R4a;
(viii) cuando A es un anillo fenilo que lleva sustituyentes R4a en las dos posiciones meta y no esta sustituido en la posicion para, en relacion con el punto de union de A a la parte restante de la molecula, entonces B puede ser fenilo no sustituido.
Compuestos todavla adicionales de formula I pueden ser novedosos. A este respecto, los ejemplos todavla adicionales incluyen compuestos de formula I (o A1 o, particularmente, la, Ib, Ico, Ix, ly Iz, Ixa, lya, Iza, Ixb, lyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, lyc, Ixd, lyd o Izd (o, en ciertos ejemplos, de formula I, la, Ib o lc)) segun se describio anteriormente en el presente documento, en la que cuando L1 representa un enlace o CH2, L2 representa un enlace o NH, entonces al menos uno de A y B no es fenilo.
Compuestos todavla adicionales de formula I pueden ser novedosos. Por tanto, segun un ejemplo adicional, se proporciona un compuesto de formula I, que se refiere a compuestos de formula I en los que:
(1) R1 representa H;
(2) L1 representa CH2, NR3a, S(O)p o, particularmente, un enlace directo, O, o C(O);
(3) L2 representa CH2, S(O)p, o, particularmente, un enlace directo, O, o C(O);
(4) A representa un grupo seleccionado de ciclopentilo, dihidrofuranilo (por ejemplo 2,3-dihidrofuranilo, 2,5- dihidrofuranilo), 4,5-dihidro-1H-maleimido, dioxanilo, furazanilo, hidantoinilo, imidazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, isotiaziolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolinilo (por ejemplo 3-pirrolinilo), pirrolilo, pirrolidinonilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidrofuranilo, tetrametilensulfoxido, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tienilo, triazolilo, particularmente 2-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 1-azabiciclo-[2.2.2]octanilo, bencimidazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzo[c]isoxazolidinilo, benzomorfolinilo, 2,1,3- benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo), benzoxazolidinilo, benzopirazolilo, benzo[e]pirimidina, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, carbazolilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, (1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)-ciclodecapentaenilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, decahidroisoquinolenilo, 2,3- dihidrobencimidazolilo, 1,3-dihidrobenzo-[c]furanilo, 1,3-dihidro-2,1-bencisoxazolilo, dihidropiranilo (por ejemplo 3,4-
dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), 2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridinilo, dioxolanilo, hexahidropirimidinilo, imidazo[2,3- bjtiazolilo, indanilo, indazolilo, indenilo, indolinilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isotiocromanilo, cetopiperidinilo (por ejemplo 2-cetopiperidinilo, 3-cetopiperidinilo o 4-cetopiperidinilo), nafto[1,2- b]furanilo, naftiridinilo (incluyendo 1,6-naftiridinilo o, particularmente, 1,5-naftiridinilo y 1,8-naftiridinilo), 1,2 o 1,35 oxazinanilo, oxazolidinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piridazinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[5,1-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, 4,5,6,7- tetrahidrobencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzopirazolilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo-[e]pirimidina,
tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo), tetrahidroquinolinilo (incluyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo), tetrahidropiranilo, 10 tetrahidropiridinilo (por ejemplo 3,4,5,6-tetrahidropiridinilo), 1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, 3,4,5,6-tetrahidropi rimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tieno[5,1-c]piridinilo, tiocromanilo, tiofenetilo, triazinanilo, 1,3,4-triazolo[2,3-b]pirimidinilo,
particularmente, benzoxazolilo, benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo, ciclohexilo, furanilo, imidazo[1,2- a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftalenilo (por ejemplo 1-naftalenilo, 2- naftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo), piperidinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolo[1,5-a]piridinilo, pirazinilo, piridinonilo 15 (tal como 1-1H-piridin-2-onilo, 3-1H-piridin-2-onilo, 4-1H-piridin-2-onilo, 6-1 H-piridin-2-onilo, o, particularmente, 4- piridinonilo), quinolinilo, mas particularmente, piridinilo (por ejemplo 2-piridinilo, 3-pi ridinilo, 4-piridinilo), que estan sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4a o sustituyentes R4b, segun sea apropiado, y fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes R4a;
(5) B representa piperidina o, particularmente, fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes R4c;
20 (6) R4c representa, independientemente en cada aparicion,
Cl o, particularmente, Br, F, I,
CN,
alquilo C2-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6 (estando 25 estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1.4 y alcoxilo C1.4), OR5a, S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(G1)-B2-R5i, arilo y Het1,
Cy3, grupo Cy3 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con 30 uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i, arilo y Het2,
Heta, grupo Heta que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, Cn, alquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), OR7a, 35 S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i, arilo y Het3,
OR8,
meta u orfo-metoxilo en relacion con el punto de union de B a la parte restante de la molecula;
S(O)rR9a,
S(O)2N(R9b)(R9c),
40 N(R9d)S(O)2R9e,
N(R9f)(R9g)
B7-C(G1)-B8-R9h,
=O,
=S,
o cuando dos grupos R4c estan unidos al mismo atomo de carbono en una parte no aromatica de un grupo Cy1, HetA, Cy2 o HetB, pueden formar, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo de 3 a 6 miembros saturado
o insaturado, anillo que contiene opcionalmente de uno a tres heteroatomos seleccionados de O, S y N, y anillo que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R9i ;
(7) R8 representa, independientemente en cada aparicion,
H,
5 Cy3, Heta, ariloa, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, estando estos ultimos siete
grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, -CN, cicloalquilo C3-6, arilo, Het4, -C(O)OR10, -C(O)R11, -C(O)N(RN1)(RN2), S(O)rR9aa, S(O)2N(R9ba)(R9ca), N(R9da)S(O)2R9ea y N(R9fa)(R9ga).
Los ejemplos adicionales incluyen aquellos en los cuales L1 representa un enlace directo, O, NH, S, SO2 o C(O) y L2 representa un enlace directo (por ejemplo L1 representa un enlace directo u O, y L2 representa un enlace directo.)
10 Compuestos todavla adicionales de formula I pueden ser novedosos. Por tanto, segun un ejemplo adicional, se proporciona un compuesto de formula I, que se refiere a los compuestos de formula I en los que:
(1) L1 representa un enlace directo, O, NR3a, S(O)p o C(O);
(2) L2 representa un enlace directo, O, S(O)p, NR3a, CH2 o C(O);
(3) B representa un grupo, seleccionado de 2-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 1-azabiciclo-[2.2.2]octanilo, bencimidazolilo,
15 bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofurazanilo, benzo[c]isoxazolidinilo, 2,1,3-
benzoxadiazolilo, benzoxazolidinilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, dihidrofuranilo (por ejemplo 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo, 1,3-dihidrobenzo- [c]furanilo, dihidropiranilo (por ejemplo 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), 4,5-dihidro-1H-maleimido, 1,3-di hidro- 20 2,1-bencisoxazolilo 2,3-dihidropirrolo[2,3-b]pi ridinilo, dioxanilo, dioxolanilo, furazanilo, hexahidropirimidinilo,
hidantoinilo, imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,3-b]tiazolilo, indanilo, indenilo, indolinilo, isobenzofuranilo, isoindolinilo, isoindolilo, isotiaziolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, cetopiperidinilo (por ejemplo 2-cetopiperidinilo, 3- cetopiperidinilo o 4-cetopiperidinilo), morfolinilo, oxadiazolilo, 1,2 o 1,3-oxazinanilo, oxazolidinilo, oxazolilo, piperidinilo (por ejemplo piperidin-1-ilo o, particularmente, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-5-ilo 25 o piperidin-6-ilo), piperazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piridazinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo (por
ejemplo 3-pirrolinilo), pirrolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[5,1-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, sulfolanilo, 3- sulfolenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, 3,4,5,6- tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, 4,5,6,7-tetrahidrobencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzopirazolilo, tetrametilensulfoxido, tetrazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tieno[5,1-c]piridinilo, tiofenetilo, triazinanilo, triazolilo, 30 1,3,4-triazolo[2,3-b]pirimidinilo, mas particularmente, benzofuranilo, indazolilo, indolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo
(por ejemplo 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo), piridinonilo, pirimidinilo y pirrolo[1,5-a]piridinilo, en la que B esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4c o R4d, segun sea apropiado.
Tambien se dan a conocer ejemplos en los que el compuesto de formula A1 o, particularmente, I, la, Ib, Ico, Ix, ly Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iyc, Ixd, Iyd o Izd (o, en ciertos ejemplos, de formula I, Ia, Ib o Ic) tiene las 35 definiciones de A, B, L1, L2 y R1 que se derivan de cualquier combination mutuamente compatible de cualquiera de las definiciones de los sustituyentes enumerados anteriormente con respecto a los compuestos de las formulas A1 o, particularmente, I, Ia, Ib, Ico, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iyc, Ixd, Iyd o Izd (o, en ciertos ejemplos, de formula I, Ia, Ib o Ic).
Segun la invention, los compuestos de formula lyd pueden administrase solos (es decir como monoterapia, tal como 40 una monoterapia de un estado o trastorno mejorado mediante la inhibition del receptor A1 o, particularmente, del A2a). Sin embargo, en realizaciones alternativas de la invencion los compuestos de formula lyd pueden administrarse en combinacion con otro agente terapeutico (por ejemplo otro agente terapeutico para el tratamiento de un estado o trastorno mejorado mediante la inhibicion del receptor A1 o, particularmente, del A2a).
Por tanto tambien se da a conocer lo siguiente.
45 (a) Un compuesto de formula I (por ejemplo formula A1), segun se definio anteriormente en el presente documento,
y otro agente terapeutico para su uso en el tratamiento de un estado o trastorno mejorado mediante la inhibicion del receptor A1 o particularmente del receptor A2a.
En este ejemplo, el compuesto de formula I, segun se definio anteriormente en el presente documento, puede administrarse de manera secuencial, simultanea o concomitante con el otro agente terapeutico.
50 (b) Un compuesto de formula I (por ejemplo formula A1), segun se definio anteriormente en el presente documento,
para su uso en el tratamiento de un estado o trastorno mejorado mediante la inhibicion del receptor A1 o particularmente el A2a, en el que el compuesto de formula I se administra de manera secuencial, simultanea o concomitante con otro agente terapeutico.
(c) Uso de un compuesto de formula I (por ejemplo formula A1), segun se definio anteriormente en el presente 5 documento, y otro agente terapeutico para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de un estado o
trastorno mejorado mediante la inhibicion del receptor Ai o particularmente el A2a, en la que el compuesto de formula I se administra de manera secuencial, simultanea o concomitante con el otro agente terapeutico.
(d) Uso de un compuesto de formula I (por ejemplo formula A1), segun se definio anteriormente en el presente documento, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de un estado o trastorno mejorado mediante
10 la inhibicion del receptor Ai o, particularmente, del receptor A2a, en el que el medicamento se administra en combinacion con otro agente terapeutico.
(e) Un metodo de tratamiento de un trastorno o condicion mejorado mediante el antagonismo del receptor Ai o, particularmente, del receptor A2a, metodo que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de formula I (por ejemplo formula Ai), segun se definio anteriormente en el presente documento, y otro agente
15 terapeutico a un paciente que necesite dicho tratamiento.
(f) Un producto de combinacion que comprende
(A) un compuesto de formula I (por ejemplo formula A1), segun se definio anteriormente en el presente documento, y
(B) otro agente terapeutico,
20 en el que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
(g) Un producto de combinacion segun se definio en el apartado (f) anterior para su uso en el tratamiento de un estado o trastorno mejorado mediante la inhibicion del receptor A1 o, particularmente, del receptor A2a.
(h) El uso de un producto de combinacion segun se definio en el apartado (f) anterior para la fabricacion de un 25 medicamento para el tratamiento de un estado o trastorno mejorado mediante la inhibicion del receptor A1 o,
particularmente, del receptor A2a.
(i) Un metodo de tratamiento de un trastorno o condicion mejorado mediante el antagonismo del receptor A1 o, particularmente, del receptor A2a, metodo que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un producto de combinacion segun se definio en el apartado (f) anterior.
30 Cuando se usa en el presente documento, el termino “otro agente terapeutico” incluye referencias a uno o mas (por ejemplo un) agentes terapeuticos (por ejemplo un agente terapeutico) que se conoce que son utiles para (por ejemplo que se conoce que son eficaces en) el tratamiento de: insuficiencia cardiaca (tal como insuficiencia cardiaca descompensada aguda e insuficiencia cardiaca congestiva); insuficiencia renal (por ejemplo provocada por insuficiencia cardiaca); edema; cancer (tal como cancer de prostata, rectal, renal, de ovarios, endometrial, de 35 tiroides, pancreatico, particularmente de mama, de colon, de vejiga, cerebral, de la glia, melanoma, de la glandula pineal y, mas particularmente, carcinoma de pulmon de Lewis; diabetes; diarrea; degeneracion macular (tal como degeneracion macular provocada por angiogenesis (por ejemplo angiogenesis retiniana); o particularmente una enfermedad del sistema nervioso central tal como depresion, una enfermedad de la funcion cognitiva, una enfermedad neurodegenerativa (tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de 40 Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica) y psicosis; un trastorno relacionado con la atencion (tal como trastorno de deficit de atencion (ADD) y trastorno de hiperactividad por deficit de atencion (ADHD)); slndrome extrapiramidal (por ejemplo distonla, acatisia, pseudoparkinsonismo y discinesia tardla); un trastorno de movimientos anomalos (tal como slndrome de las piernas inquietas (SPI) y movimientos periodicos de las extremidades durante el sueno (MPES)); cirrosis; fibrosis hepatica; hlgado graso; fibrosis dermica (por ejemplo en enfermedades tales como 45 esclerodermia); un trastorno del sueno; accidente cerebrovascular; y comportamiento adictivo. En realizaciones particulares de la invencion que pueden mencionarse, los uno o mas de otros agentes terapeuticos no ejercen su efecto terapeutico por medio de la union a un receptor de adenosina (por ejemplo el receptor A2a).
Otros agentes terapeuticos particulares que pueden mencionarse incluyen, por ejemplo, levodopa (L-DOPA), agonistas de la dopamina (por ejemplo pramipexol, ropinirol o rotigotina), inhibidores de la monoamina oxidasa B 50 (por ejemplo selegilina o rasagilina), inhibidores de la catecol O-metil transferasa (por ejemplo entacapona o tolcapona), amantadina, inhibidores de la acetilcolinesterasa (por ejemplo donepezilo, rivastigmina o galantamina) e inhibidores del glutamato (por ejemplo memantina).
Cuando se usan en el presente documento, el termino “administrados de manera secuencial, simultanea o concomitante” incluye referencias a:
la administration de formulaciones farmaceuticas separadas (una que contiene el compuesto de formula I y una o mas de otras que contienen el uno o mas de otros agentes terapeuticos); y
5 administracion de una unica formulation farmaceutica que contiene el compuesto de formula I y el/los otro(s) agente(s) terapeutico(s).
El producto de combination descrito anteriormente proporciona la administracion de componente (A) junto con componente (B), y puede por tanto estar presente bien como formulaciones separadas, en las que al menos una de estas formulaciones comprende componente (A) y al menos una comprende componente (B), o bien puede 10 presentarse (es decir formularse) como una preparation combinada (es decir presentada como un una formulacion unica que incluye componente (A) y componente (B)).
Por tanto, se proporciona ademas:
(I) una formulacion farmaceutica que incluye un compuesto de formula I (por ejemplo formula A1), segun se definio anteriormente en el presente documento y otro agente terapeutico, en mezcla con un adyuvante, diluyente o
15 portador farmaceuticamente aceptable (formulacion que se denomina a continuation en el presente documento “preparacion combinada”); y
(II) un kit de partes que comprende componentes:
(i) una formulacion farmaceutica que incluye un compuesto de formula I (por ejemplo formula A1), segun se definio anteriormente en el presente documento, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador
20 farmaceuticamente aceptable; y
(ii) una formulacion farmaceutica que incluyen otro agente terapeutico, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable,
componentes (i) y (ii) que se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para su administracion junto con el otro.
25 El componente (i) del kit de partes es por tanto el componente (A) en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable. De forma similar, el componente (ii) es el componente (B) en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de formula I (por ejemplo formula A1) pueden administrarse por cualquier via adecuada, pero pueden administrarse de manera particular por via oral, intravenosa, intramuscular, cutanea, subcutanea, 30 transmucosa (por ejemplo sublingual o bucal), rectal, transdermica, nasal, pulmonar (por ejemplo traqueal o bronquial), topica, o por cualquier otra via parenteral, en forma de una preparacion farmaceutica que comprende el compuesto en una forma de dosificacion farmaceuticamente aceptable. Los modos particulares de administracion que pueden mencionarse incluyen administracion oral, intravenosa, cutanea, subcutanea, nasal, intramuscular o intraperitoneal.
35 Los compuestos de formula I (por ejemplo formula A1) se administraran generalmente como una formulacion farmaceutica en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable, el cual puede seleccionarse en funcion a la via de administracion prevista y a la practica farmaceutica convencional. Tales portadores farmaceuticamente aceptables pueden ser qulmicamente inertes frente a los compuestos activos y pueden no tener efectos secundarios adversos o toxicidad en las condiciones de uso. Pueden encontrarse 40 formulaciones farmaceuticas adecuadas, por ejemplo, en Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed., Mack Printing Company, Easton, Pensilvania (1995). Para la administracion parenteral, puede emplearse una disolucion acuosa aceptable por via parenteral, la cual este libre de pirogenos y tenga el pH, isotonicidad y estabilidad requeridos. El experto en la tecnica conocera bien disoluciones adecuadas, describiendose en la bibliografla diversos metodos. Puede encontrarse una breve revision de metodos de administracion de farmacos, por 45 ejemplo, en Langer, Science (1990) 249, 1527.
De otro modo, la preparacion de formulaciones adecuadas puede lograrse de manera rutinaria por el experto usando tecnicas rutinarias y/o segun la practica farmaceutica convencional y/o aceptada.
La cantidad del compuesto de formula I (por ejemplo formula A1) en cualquier formulacion farmaceutica usada segun la presente invention dependera de diversos factores, tales como la gravedad del estado que va a tratarse, el 50 paciente en particular que va a tratarse, as! como el/los compuesto(s) que se emplee(n). En cualquier caso, la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
cantidad del compuesto de formula I en la formulacion puede determinarse de forma rutinaria por el experto.
Por ejemplo, una composicion solida oral tal como un comprimido o una capsula puede contener desde un 1 hasta un 99% (p/p) de principio activo; desde un 0 hasta un 99% (p/p) de diluyente o carga; desde un 0 hasta un 20% (p/p) de un disgregante; desde un 0 hasta un 5% (p/p) de un lubricante; desde un 0 hasta un 5% (p/p) de un adyuvante del flujo; desde un 0 hasta un 50% (p/p) de agente de granulacion o aglutinante; desde un 0 hasta un 5% (p/p) de un antioxidante; y desde un 0 hasta un 5% (p/p) de un pigmento. Ademas un comprimido de liberacion controlada puede contener desde un 0 hasta un 90% (p/p) de un pollmero de control de la liberacion.
Una formulacion parenteral (tal como una disolucion o suspension para inyeccion o una disolucion para infusion) puede contener desde un 1 hasta un 50% (p/p) de principio activo; y desde un 50% (p/p) hasta un 99% (p/p) de un portador o vehlculo llquido o semisolido (por ejemplo un disolvente tal como agua); y un 0-20% (p/p) de uno o mas de otros excipientes tales como agentes tamponantes, antioxidantes, estabilizantes de la suspension, agentes de ajuste de la tonicidad y conservantes.
Dependiendo del trastorno y del paciente que va a tratarse, as! como de la via de administracion, los compuestos de formula I (por ejemplo de formula A1) pueden administrarse a diferentes dosis terapeuticamente eficaces a un paciente que lo necesite.
Sin embargo, la dosis administrada a un mamlfero, particularmente un ser humano, en el contexto de la presente invention debe ser suficiente para efectuar una respuesta terapeutica en el mamlfero a lo largo de un intervalo de tiempo razonable. Un experto en la tecnica reconocera que la selection de la dosis exacta y la composicion y el regimen de administracion mas apropiado tambien se vera influida, entre otras cosas, por las propiedades farmacologicas de la formulacion, la naturaleza y la gravedad del estado que este tratandose, y el estado flsico y la agudeza mental del receptor, as! como la potencia del compuesto especlfico, la edad, estado, peso corporal, sexo y respuesta del paciente que va a tratarse y el estadio/gravedad de la enfermedad.
La administracion puede ser continua o intermitente (por ejemplo por inyeccion en bolo). La dosificacion tambien puede determinarse por el tiempo y la frecuencia de la administracion. En el caso de la administracion oral o parenteral las dosificacion puede variar desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 1000 mg por dla de un compuesto de formula I (por ejemplo formula A1).
En cualquier caso, el medico u otra persona experta, podra determinar de manera rutinaria la dosificacion real, que sera mas adecuada para un paciente individual. Las dosificaciones anteriormente mencionadas son ejemplos del caso medio; puede haber, por supuesto, casos individuales en los que se necesiten intervalos de dosificacion superiores o inferiores, y estos estan dentro del alcance de esta invencion.
Segun se menciono anteriormente, los compuestos de formula A1 o, particularmente, Ix, ly, Iz, Ixa, lya, Iza, Ixb, lyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iyc, Ixd, Iyd o Izd (o, particularmente, formula I, Ia, Ib o Ic) pueden unirse de forma selectiva a los receptores A1 o, particularmente, A2a, y por tanto pueden tener utilidad como agentes de diagnostico para determinar la presencia y/o la ubicacion (o bien in vivo o bien in vitro) de los receptores de adenosina A1 o, particularmente, A2a.
Por tanto, se da a conocer un metodo (por ejemplo un metodo in vivo o, particularmente, ex vivo) para determinar la presencia y/o la ubicacion de receptores de adenosina A2a en una muestra de tejido, comprendiendo dicho metodo poner en contacto la muestra de tejido con un compuesto de formula A1 o, particularmente, Ix, Iy, Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb. Ixb1, Iyb1, Izb1, Iyc, Ixd, Iyd o Izd (o, particularmente, formula I, Ia, Ib o Ic) y despues detectar por un metodo de visualization la ubicacion del compuesto de formula I en la muestra.
Los metodos de visualizacion que pueden mencionarse incluyen metodos de detection espectroscopica (por ejemplo deteccion por fluorescencia, obtencion de imagenes por resonancia magnetica, etc.) o, cuando el compuesto de formula I esta marcado o enriquecido isotopicamente con un radioisotopo (tal como 3H, 11C, 35S, 18F, o 125I), pueden emplearse metodos de deteccion de radioactividad (por ejemplo deteccion alfa, beta o gamma por autorradiografla convencional, metodos de fosforilacion o centelleo conocidos por los expertos en la tecnica, o tomografla de emision de positrones (este ultimo metodo puede emplearse, por ejemplo, cuando el compuesto de formula I esta marcado o enriquecido isotopicamente con 11C, o, particularmente, 18F)).
Los ejemplos y divulgaciones descritas en el presente documento (por ejemplo los compuestos, las combinaciones, los metodos y los usos anteriormente mencionados) pueden tener la ventaja de que, en el tratamiento de los estados descritos en el presente documento, pueden ser mas convenientes para el medico y/o el paciente que, ser mas eficaces que, ser menos toxicos que, tener mejor selectividad que, tener un rango de actividad mas amplio que, ser mas potentes que, producir menos efectos secundarios que, o pueden tener otras propiedades farmacologicas utiles con respecto a, compuestos, combinaciones, metodos (tratamientos) o usos similares conocidos en la tecnica anterior para su uso en el tratamiento de estos estados o de otro modo.
Los efectos secundarios que pueden mencionarse a este respecto incluyen los efectos secundarios provocados mediante el antagonismo del receptor A3 (tal como una propension aumentada al dano tisular despues de una isquemia (por ejemplo en el SNC, corazon, rinon, pulmon y ojo), lesion por reperfusion aumentada, neurodegeneracion aumentada en respuesta a la hipoxia, efectos potencialmente perjudiciales en la funcion motora 5 o umbrales del dolor, inmunosupresion o inmunoestimulacion).
Los compuestos de formula I pueden ser conocidos y/o pueden estar disponibles comercialmente. Otros compuestos de formula I (por ejemplo que no estan disponibles comercialmente) pueden prepararse segun tecnicas bien conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo segun se describen a continuacion en el presente documento.
Segun un aspecto adicional de la invencion se proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto 10 de formula lyd segun se define en la reivindicacion 21. Tambien se da a conocer un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula I, procedimiento que comprende:
(ia) para compuestos de formula I en los que R1 representa CH2-R1a, en el que R1a representa un alquilo C1-5 sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno, hacer reaccionar un compuesto de formula I en el que R1 representa H, con un compuesto de formula I Ia,
15
en la que R1a representa H o un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno, seguido por la reduccion de la imina resultante por un agente reductor adecuado (por ejemplo UBH4, NaBH4, NaBH(OAc)3, LiAlH4), en condiciones de reaccion bien conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo en condiciones tales que las dos etapas pueden llevarse a cabo con o sin la separacion o purification de la mezcla 20 de reaccion;
(ib) para compuestos de formula I en los que R1 representa alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas de halogeno, oR2a o NR2bBR2c, hacer reaccionar un compuesto de formula I en el que R1 representa H, con un compuesto de formula 11b,
Lxaa-R1x 11 b
25 en la que Laxx representa un grupo saliente adecuado (tal como cloro, bromo, o preferiblemente yodo) y R1x representa alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas de halogeno, OR2a o NR2bBR2c, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo en presencia de una base apropiada (tal como base de Hunig, trietilamina, piridina), en un disolvente adecuado (por ejemplo piridina, trietilamina, diclorometano, tetrahidrofurano) y a una temperatura adecuada (por ejemplo desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 30 180°C);
(ii) para compuestos de formula I en los que L1 representa un enlace directo,
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula III,
imagen13
en la que Lx1a representa un haluro de metal (por ejemplo un haluro de zinc (por ejemplo -ZnCl) o un haluro de 35 magnesio (por ejemplo -MgBr)), -Sn(Rx1)3, un acido organoboronico (por ejemplo un derivado de alquil- ciclotriboroxano o, particularmente, -B(OH)2 o -B(ORx1)2), o un organosilano (por ejemplo -Si(OEt)3), en la que cada Rx1 mencionado en el presente documento representa independientemente un grupo alquilo C1-6, o, en el caso de -B(ORx1)2, los dos grupos Rx1 pueden estar unidos juntos para formar un grupo clclico de 4 a 6 miembros (tal como un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo), y L2, B, y R1 son como se definio anteriormente en el presente 40 documento, con un compuesto de formula IV,
imagen14
A-X1a IV
en la que X1a representa un grupo saliente adecuado (tal como cloro, bromo, o preferiblemente yodo), y A es como se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo en presencia de un catalizador metalico apropiado (o una sal o complejo del mismo, tal como
Cu, Cu(OAc)2, CuI (o complejo de CuI/diamina), tris(trifenil-fosfina)bromuro de cobre, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 o NiCh) y un aditivo opcional (tal como Ph3P, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo, xantphos, Nal o un eter corona apropiado tal como 18-corona-6-benceno), en presencia de una base apropiada (tal como NaH, Et3N, piridina, N,N’- dimetiletilendiamina, trietanolamina, N-metildietanolamina, N,N-diisopropiletanolamina, triisopropanolamina, Na2CO3, 5 K2CO3, K3PO4, CS2CO3, f-BuONa o f-BuOK o una mezcla de los mismos, opcionalmente en presencia de tamices
moleculares 4 A), en un disolvente adecuado (por ejemplo diclorometano, dioxano, tolueno, etanol, isopropanol, dimetilformamida, etilenglicol, dimetil eter de etilenglicol, agua, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, proprionitrilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano, dietil eter o una mezcla de los mismos) y a una temperatura adecuada (por ejemplo desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 180°C);
10 (b) hacer reaccionar un compuesto de formula V,
imagen15
en la que X1b representa un grupo saliente adecuado (tal como cloro, bromo, o preferiblemente yodo), y L2, B, y R1 son como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula VI,
A-Lx1b VI
15 en la que Lx1b representa un haluro de metal (por ejemplo un haluro de zinc (por ejemplo -ZnCl) o un haluro de magnesio (por ejemplo -MgBr)), -Sn(Rx1)3, un acido organoboronico (por ejemplo un derivado de alquil- ciclotriboroxano o, particularmente, -B(OH)2 o -B(ORx1)2), o un organosilano (por ejemplo -Si(OEt)3), en la que cada Rx1 es como se definio anteriormente, y A es como se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a 20 la etapa del procedimiento (ii)(a) anterior;
(iii) para compuestos de formula I en los que L1 representa -NR3a-,
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula VII,
imagen16
en la que X2a representa un grupo saliente adecuado (tal como cloro, bromo, yodo o un grupo sulfonato (por ejemplo 25 -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 o -OS(O)2PhMe)), y L2, B, y R1 son como se definio anteriormente en el presente
documento con un compuesto de formula VIII,
A-NHR3a VIII
en la que A y R3a son como se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo en presencia de una base apropiada (tal como NaH, Et^N, 30 piridina, N,N’-dimetiletilendiamina, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, CS2CO3, f-BuONa o f-BuOK o una mezcla de los mismos, opcionalmente en presencia de tamices moleculares 4 A), opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo diclorometano, dioxano, tolueno, etanol, isopropanol, dimetilformamida, etilenglicol, dimetil eter de etilenglicol, agua, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos) y a una temperatura adecuada (por ejemplo desde temperatura ambiente hasta 35 aproximadamente 180°C);
(b) hacer reaccionar un compuesto de formula IX,
imagen17
en la que R3a, L2, B, y R1 son como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula X,
5
10
15
20
25
30
35
40
A-X2b X
en la que X2b representa un grupo saliente adecuado (tal como cloro, bromo, yodo o un grupo sulfonato (por ejemplo -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 o -OS(O)2PhMe)), y A representa Cy1 o HetA, segun se definio anteriormente en el presente documento, excepto porque el grupo Cy1 o HetA contiene un atomo de carbono completamente saturado que esta unido a X2b, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (iii)(a) anterior;
(c) hacer reaccionar un compuesto de formula IX segun se definio anteriormente, con un compuesto de formula XI,
A-Lx2a XI
en la que Lx2a representa un grupo saliente adecuado (tal como cloro, bromo, yodo o un grupo sulfonato (por ejemplo -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 o -OS(O)2PhMe), -B(OH)2 o -B(ORx1)2, en los que cada Rx1 es segun se definio anteriormente, y A representa Cy1 o HetA, segun se definio anteriormente en el presente documento, excepto porque Cy1 o HetA contiene un anillo aromatico que esta unido a Lx2a a traves de un atomo de carbono, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo en presencia de un catalizador metalico apropiado (o una sal o complejo del mismo, tal como Cu, Cu(OAc)2, Cul (o complejo de Cul/diamina), tris(trifenil-fosfina)bromuro de cobre, en un disolvente adecuado (por ejemplo diclorometano, dioxano, tolueno, etanol, isopropanol, dimetilformamida, etilenglicol, dimetil eter de etilenglicol, agua, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos), y a una temperatura adecuada (por ejemplo desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 180°C), por ejemplo segun se describe en Quach et al. Org. Lett., 2003, 5, 4397-4400 o Wolfe et al. 2004. Org. Synth.; Coll. Vol. 10: 423;
(d) hacer reaccionar un compuesto de formula XII,
imagen18
en la que Lx2b representa un grupo saliente adecuado (tal como cloro, bromo, yodo o un grupo sulfonato (por ejemplo -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 o -OS(O)2PhMe), -B(OH)2 o -B(ORx1)2 en los que cada Rx1 es segun se definio anteriormente, y L2, B, y R1 son como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula VIII segun se definio anteriormente, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (iii)(c) anterior;
(iv) para compuestos de formula I en los que L1 representa -O- o -S-,
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula VII segun se definio anteriormente, con un compuesto de formula XIII,
A-Qa-H XIII
en la que Qa es O o S, y A es como se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo la reaccion puede llevarse a cabo a una temperatura adecuada (por ejemplo desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 180°C), en presencia de una base adecuada (por ejemplo carbonato de cesio, hidruro de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, pirrolidinpiridina, piridina, trietilamina, tributilamina, trimetilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, hidroxido de sodio, N-etildiisopropilamina, N-(metilpoliestireno)-4-
(metilamino)piridina, bis(trimetilsilil)amida de potasio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, terc-butoxido de potasio, diisopropilamida de litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio o mezclas de los mismos), o alternativamente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (tal como un azodicarboxilato de dialquilo (por ejemplo azodicarboxilato de dietilo) junto con una trialquil o triarilfosfina (por ejemplo PPh3)), y un disolvente apropiado (por ejemplo dimetilsulfoxido, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, trifluorometilbenceno, dioxano o trietilamina);
(b) hacer reaccionar un compuesto de formula XIV,
imagen19
5
10
15
20
25
30
35
40
en la que Qb es O o S, y L2, B y R1 son como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto
de formula X segun se definio anteriormente, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica,
por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (iv)(a) anterior;
(v) para compuestos de formula I en los que L1 representa -O- y A representa Cy1 o HetA segun se definio anteriormente en el presente documento, excepto porque el grupo Cy1 o HetA se une directamente a la parte restante de la molecula a traves de un atomo de carbono completamente saturado, hacer reaccionar un compuesto de formula XIII, en el que Qa es O y A es como se definio anteriormente en el presente documento, con un
compuesto de formula XIV en el que Qb es O y L2, B y R1 son como se definio anteriormente en el presente
documento, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo la reaccion puede llevarse a cabo a una temperatura adecuada (por ejemplo desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 180°C), en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (tal como a azodicarboxilato de dialquilo (por ejemplo azodicarboxilato de dietilo) junto con una trialquil o triarilfosfina (por ejemplo PPhb)), y un disolvente apropiado (por ejemplo tetrahidrofurano, dimetilsulfoxido, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, trifluorometilbenceno, dioxano o trietilamina);
(vi) para compuestos de formula I en los que L1 representa -S(O)- o -S(O)2-, oxidacion de un compuesto de formula I en el que L1 representa -S-, en presencia de un agente oxidante adecuado (por ejemplo acido meta- cloroperoxibenzoico, KMnO4, peryodato de t-butilamonio y/o peroximonosulfato de potasio (por ejemplo Oxone®)). Para proporcionar la oxidacion selectiva para proporcionar cualquiera de los compuestos de formula I en los que L1 representa -S(O)- o - S(O)2-, el experto en la tecnica apreciara que duracion del tiempo (y el numero de equivalentes del agente oxidante) o el uso de ciertos agentes oxidantes pueden proporcionar una mejor selectividad. Por ejemplo, para la formacion de compuestos de formula I en los que L1 representa -S(O)-, el agente oxidante de eleccion es preferiblemente peryodato de t-butilamonio (y preferiblemente se emplea un equivalente, o un ligero exceso). Una reaccion de este tipo puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente adecuado tal como diclorometano, y opcionalmente en presencia de un catalizador tal como cloruro de 5,10,15,20-tetrafenil-21H,23H-porfina-hierro (III), bajo una atmosfera inerte. Para la formacion de compuestos de formula I en los que L1 representa -S(O)2-, el agente oxidante es preferiblemente peroximonosulfato de potasio (por ejemplo Oxone®), reaccion que puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano;
(vii) para compuestos de formula I en los que L2 representa un enlace directo,
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula XV,
imagen20
en la que Lx3a representa un haluro de metal (por ejemplo un haluro de zinc (por ejemplo -ZnCl) o un haluro de magnesio (por ejemplo -MgBr)), -Sn(Rx1)3, un acido organoboronico (por ejemplo un derivado de alquil- ciclotriboroxano o, particularmente, -B(OH)2 o -B(ORx1)2), o un organosilano (por ejemplo -Si(EtO)3), en los que cada Rx1 es segun se definio anteriormente, y L1, A, y R1 son como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula XVI,
B-X3a XVI
en la que X3a representa un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, o preferiblemente yodo, y B es como se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (ii)(a) anterior;
(b) hacer reaccionar un compuesto de formula XVII,
imagen21
en la que X3b representa un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, o preferiblemente yodo, y L1, A, y R1 son como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula XVIII,
B-Lx3b XVIII
en la que Lx3b representa un haluro de metal (por ejemplo un haluro de zinc (por ejemplo -ZnCI), o un haluro de magnesio (por ejemplo -MgBr)); -Sn(Rx1)3, un acido organoboronico (por ejemplo un derivado de alquil- ciclotriboroxano o, particularmente, -B(OH)2 o -B(ORx1)2), o un organosilano (por ejemplo -Si(EtO)3), en los que cada Rx1 es segun se definio anteriormente, y B es como se definio anteriormente en el presente documento, en 5 condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (ii)(a) anterior;
(viii) para compuestos de formula I en los que L2 representa -NR3a-,
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula XIX,
imagen22
10 en la que X4a representa un grupo saliente adecuado (tal como cloro, bromo, yodo o un grupo sulfonato (por ejemplo -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 o -OS(O)2PhMe)), y L1, A, y R1 son como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula XX,
B-NHR3a XX
en la que B y R3a son como se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion 15 conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (iii)(a) anterior;
(b) hacer reaccionar un compuesto de formula XXI,
imagen23
20
en la que R3a, L1, A, y R1 son como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula XXII,
B-X4b XXII
en la que X4b representa un grupo saliente adecuado (tal como cloro, bromo, yodo o un grupo sulfonato (por ejemplo -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 o -OS(O)2PhMe)), y B representa Cy2 o HetB, segun se definio anteriormente en el presente documento, excepto porque el grupo Cy2 o HetB contiene un atomo de carbono completamente saturado 25 que esta unido a X4b, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (iii)(a) anterior;
(c) hacer reaccionar un compuesto de formula XXI segun se definio anteriormente, con un compuesto de formula XXIII,
B-Lx4a XXIII
30 en la que Lx4a representa un grupo saliente adecuado, -B(OH)2 o -B(ORx1)2 en los que cada Rx1 es segun se definio anteriormente, y B es como se definio anteriormente en el presente documento, excepto porque Cy2 o HetB contiene un anillo aromatico que esta unido a Lx4a a traves de un atomo de carbono, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (iii)(c) anterior;
35 (d) hacer reaccionar un compuesto de formula XXIV,
imagen24
en la que Lx4b representa -B(OH)2 o -B(ORx1)2 en los que cada Rx1 es segun se definio anteriormente, y L1, A, y R1 son como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula XX segun se definio anteriormente, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (iii)(c) anterior;
5 (ix) para compuestos de formula I en los que L2 representa -O- o -S-,
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula XIX segun se definio anteriormente, con un compuesto de formula XXV,
B-Qc-H XXV
en la que Qc representa O o S, y B es como se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones de 10 reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (iv)(a) anterior;
(b) hacer reaccionar un compuesto de formula XXVI,
imagen25
en la que Qd representa O o S, y L1, A y R1 son como se definio anteriormente en el presente documento, con un 15 compuesto de formula XXII segun se definio anteriormente, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (iv)(a) anterior;
(x) para compuestos de formula I en los que L2 representa -O- y B representa Cy2 o HetB segun se definio anteriormente en el presente documento, excepto porque el grupo Cy2 o HetB se une directamente a la parte restante de la molecula a traves de un atomo de carbono completamente saturado, hacer reaccionar un compuesto
20 de formula XXV, en el que Qc es O y B es como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula XXVI en el que Qd es O y L1, A y R1 son como se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo la reaccion puede llevarse a cabo a una temperatura adecuada (por ejemplo desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 180°C), en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (tal como un azodicarboxilato de dialquilo (por 25 ejemplo azodicarboxilato de dietilo) junto con una trialquil o triarilfosfina (por ejemplo PPh3)), y un disolvente apropiado (por ejemplo tetrahidrofurano, dimetilsulfoxido, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, trifluorometilbenceno, dioxano o trietilamina);
(xi) para compuestos de formula I en los que L2 representa -S(O)- o -S(O)2-, oxidacion de un compuesto de formula I en el que L2 representa -S- en la que A, L1, B, y R1 son como se definio anteriormente en el presente documento, en
30 presencia de un agente oxidante adecuado, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (vi) anterior;
(xii) para compuestos de formula I en los que L1 y/o L2 representa N(R3x), en la que R3x se define igual que R3a anteriores, excepto porque R3x no representa H, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de formula I en el que L1 y/o L2 es NH, con un compuesto de formula XXVII,
35 X5a-R3x XXVII
en la que X5a representa un grupo saliente adecuado tal como se definio anteriormente en el presente documento con respecto a X2a o -Sn(Rx1)3 en el que R3x y cada Rx1 son segun se definio anteriormente, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo en el caso en el que X5a representa un grupo saliente (tal como yodo, bromo, cloro o un grupo sulfonato), la reaccion puede llevarse a cabo a una temperatura adecuada 40 (por ejemplo desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 180°C), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidruro de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, pirrolidinpiridina, piridina, trietilamina, tributilamina, trimetilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, 1,8-
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, hidroxido de sodio, /V-etildiisopropilamina, N-(metilpoliestireno)-4-
(metilamino)piridina, bis(trimetilsilil)amida de potasio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, terc-butoxido de potasio, 45 diisopropilamida de litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio o mezclas de los mismos) y un disolvente apropiado (por ejemplo tetrahidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida,
trifluorometilbenceno, dioxano o trietilamina). En el caso en el que X5a representa -B(OH)2 o -Sn(alquil)3, la reaccion puede llevarse a cabo en presencia de un sistema catalizador adecuado, (por ejemplo un metal (o una sal o complejo del mismo) tal como CuI (o complejo de CuI/diamina), Cu, Cu(OAc)2, tris(trifenilfosfina)bromuro de cobre,
Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(PhaP)2Cl2, Pd(PhaP)4, Pd2(dba)3 o NiCb y un ligando tal como f-BuaP, (C6Hii)3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1,2-bis(difenilfosfino)etano, 2,2'-bis(di-terc-butilfosfino)-1,1'-bi-fenilo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bi- naftilo, 1,1'-bis(difenilfosfinoferroceno), 1,3-bis(difenilfosfino)-propano, xantphos, o una mezcla de los mismos), junto con una base adecuada (tal como, Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa o 5 t-BuOK, NaH, Et3N, piridina, N,N'-dimetiletilendiamina, (o mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de tamices moleculares 4 A)) en un disolvente adecuado (tal como dioxano, tolueno, etanol, isopropanol, etilenglicol, dimetilformamida, dimetil eter de etilenglicol, agua, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos);
(xiii) hacer reaccionar un compuesto de formula XXVIII,
10
en la que X6 representa un grupo saliente adecuado (tal como cloro, bromo, yodo, un grupo sulfonato (por ejemplo -OS(o)2CF3, -OS(O)2CH3 o -OS(O)2PhMe), un grupo sulfona (por ejemplo -S(O)2CH3, -S(O)2CF3 o -S(O)2-PhMe) o -OR4x, en la que R4x representa un grupo arilo o heteroarilo), y A, B, L1 y L2 son como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula XXIX,
15 R1NH2 XXIX
en la que R1 es como se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (iii)(a) anterior;
(xiv) para compuestos de formula I, hacer reaccionar un compuesto de formula XXX,
20
en la que Rx2 representa un grupo saliente adecuado (por ejemplo un grupo tosilo, mesilato o un grupo arilo o heteroarilo deficiente de electrones (tal como pentafluorofenilo)) y A, B, L1 y L2 son como se definio anteriormente en el presente documento, o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de formula XXIX, en el que R1 es como se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones conocidas por los expertos en la tecnica, 25 por ejemplo la reaccion puede llevarse a cabo a aproximadamente temperatura ambiente o superior (por ejemplo hasta 40-180°C), en un disolvente adecuado tal como dioxano, etanol, isopropanol, dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos;
(xv) para compuestos de formula I en los que tanto L1 como L2 representan enlaces directos, hacer reaccionar un compuesto de formula XXXI,
imagen26
imagen27
30
imagen28
XXXI
en la que A y B son como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula XXXII,
imagen29
en la que R1 es como se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo segun se describe en el documento WO 92/02513;
35 (xvi) para compuestos de formula I en los que L1 representa un enlace directo y A representa un grupo HetA que contiene nitrogeno que se une a traves de un atomo de nitrogeno dentro del sistema de anillos, hacer reaccionar un compuesto de formula VII segun se definio anteriormente, con un compuesto de formula XXXIII,
10
15
20
25
30
35
HetA1-H XXXIII
A1 A A1
en la que Het se define igual que Het segun se definio anteriormente, excepto porque Het es un heterociclo que contiene nitrogeno que esta unido al atomo de H representado por el compuesto de formula XXXIII a traves de un atomo de nitrogeno en el heterociclo, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (iii)(a) anterior;
(xvii) para compuestos de formula I en los que L2 representa un enlace directo y B representa un grupo HetB que contiene nitrogeno que se une a traves de un atomo de nitrogeno dentro del sistema de anillos, hacer reaccionar un compuesto de formula XIX segun se definio anteriormente, con un compuesto de formula XXXIV,
HetB2-H XXXIV
B2 B B2
en la que Het se define igual que Het segun se definio anteriormente, excepto porque Het es un heterociclo que contiene nitrogeno que esta unido al atomo de H representado por el compuesto de formula XXXIV a traves de un atomo de nitrogeno en el heterociclo, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (iii)(a) anterior;
(xviii) para compuestos de formula I en los que L1 representa un enlace directo y A representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o mas grupos R4a, hacer reaccionar un compuesto de formula XXXV,
imagen30
en la que X7 representa un grupo saliente adecuado (tal como cloro, bromo, yodo, un grupo sulfonato (por ejemplo -OS(o)2CF3, -OS(O)2CH3 o -OS(O)2PhMe), y L2, B y R4a son como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula XXXVI,
H
H,N-N
2 ^_NHr1 x*™
0
en la que R1 es como se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo segun se describe en el documento WO 00/66568;
(xix) para compuestos de formula I en los que L1 representa -CH=CH-, hacer reaccionar un compuesto de formula V segun se definio anteriormente, con un compuesto de formula XXXVII,
A-CH=CH-Lx5a XXXVII
en la que Lx5a representa un haluro de metal (por ejemplo un haluro de zinc (por ejemplo -ZnCl) o un haluro de magnesio (por ejemplo -MgBr)), -Sn(Rx1)3, -B(oH)2, -B(ORx1)2, o un organosilano (por ejemplo -Si(OEt)3), en la que cada Rx1 es segun se definio anteriormente, y A es como se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (ii)(a) anterior; y
(xx) para compuestos de formula I en los que uno de R4a a R4d representa -OH, hacer reaccionar un compuesto de formula I en el que uno de R4a a R4d representa -OR4y, en la que R4y representa un alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3.6, grupos que estan sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-4 y arilo, con agente desalquilante apropiado (tal como tribromuro de boro, 2- (dietilamino)etanotiol o un haluro de hidrogeno (por ejemplo HBr)), en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo en un disolvente adecuado (por ejemplo diclorometano, dimetilformamida, dioxano, tolueno, etanol, isopropanol, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, dimetilacetamida, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, o un llquido ionico (por ejemplo [bmim][BF4])), y a una temperatura adecuada (por ejemplo desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 180°C), por ejemplo segun se describe en I. Ryu et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 12946-12947; J. Magano et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7103-7105; o S. K. Boovanahalli et al., J. Org. Chem., 2004, 69, 3340-3344.
5
10
15
20
25
30
35
Compuestos de formula XXVIII en los que X6 representa OR4x, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula XXXVIII,
XXXVIII OH
en la que A, B, L1 y L2 son como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula XXXIXa,
imagen31
R4x-OH XXXIXa
en la que R4x es como se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo segun se describe en la patente francesa n° 2.485.531.
Compuestos de formula XXVIII en los que L1 representa un enlace directo y X6 representa un grupo sulfona (por ejemplo -S(O)2CH3, -S(O)2CF3 o -S(O)2-PhMe), pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula XXXIXb,
imagen32
en la que L1aa representa un atomo de halogeno (tal como cloro, bromo o, preferiblemente, yodo), X6 representa un grupo sulfona, y A, B y L2 son como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula VI segun se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (ii)(a) anterior.
Compuestos de formula XXVIII en los que L2 representa un enlace directo y X6 representa un grupo sulfona (por ejemplo -S(O)2CH3, -S(O)2CF3 o -S(O)2-PhMe), pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula XXXIXc,
imagen33
en la que L2aa representa un atomo de halogeno (tal como cloro, bromo o, preferiblemente, yodo), X6 representa un grupo sulfona, y A, B y L1 son como se definio anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula XVIII segun se definio anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo tal como las descritas con referencia a la etapa del procedimiento (ii)(a) anterior.
Otros compuestos intermedios (por ejemplo intermedio XXVIII) que contienen el nucleo 1,2,4-triazina comun con los compuestos de formula I, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula XXXI segun se definio anteriormente, con un compuesto de formula XL,
H2N
h2n
imagen34
imagen35
XL
en la que R7x representa un grupo alquilo C1-6 o arilo correspondiente, en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo segun se describe en el documento WO 92/02513, opcionalmente seguido por la oxidacion del atomo de azufre al estado de oxidacion deseado.
Los compuestos de formula VI en los que Lx1B representa B(OH)2, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula XLI,
A-H XLI
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
en la que A es como se definio anteriormente en el presente documento, con un derivado de acido boronico (tal como bis(pinacolato)diboro, trimetilborato), en condiciones de reaccion conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo en presencia de un catalizador metalico apropiado (o una sal o complejo del mismo, tal como [lr(COD)(OMe)]2, [Rh(COD)(OMe)]2, [Rh(COD)Cl]2, Cu, Cu(OAc)2, Cul (o complejo de Cul/diamina), tris(trifenil- fosfina)bromuro de cobre, Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3) y un aditivo opcional (tal como 4,4'-di-ferc-butil-2,2'- bipiridina(dtbpy), Pt^P, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,I'-binaftilo, xantphos, Nal o un eter corona apropiado tal como 18- corona-6-benceno), en presencia de una base apropiada (tal como NaH, Et3N, piridina, W,W’-dimetiletilendiamina, trietanolamina, N-metildietanolamina, N,N-diisopropiletanolamina, triisopropanolamina, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, f-BuONa o f-BuOK o una mezcla de los mismos, opcionalmente en presencia de tamices moleculares 4 A), en un disolvente adecuado (por ejemplo diclorometano, dimetilformamida, dioxano, tolueno, etanol, isopropanol, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, dimetilacetamida, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, o un llquido ionico (por ejemplo [bmim][BF4])), y a una temperatura adecuada (por ejemplo desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 180°C), por ejemplo segun se describe en J. M. Murphy, C. C. Tzschucke, J. F. Hartwig, Org. Lett., 2007, 9, 757-760.
Los compuestos de formulas Ila, Ilb, III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIXa, XXXIXb, XXXIXc, XL y XLI estan disponibles comercialmente, se conocen en la bibliografla o pueden obtenerse o bien por analogla con los procedimientos descritos en el presente documento (o procedimientos descritos en las referencias mencionadas en el presente documento), o bien mediante procedimientos de slntesis convencionales, segun tecnicas convencionales, a partir de materiales de partida disponibles usando reactivos y condiciones de reaccion apropiados.
Pueden modificarse los sustituyentes, tales como R3a, R4a, R4b, R4c y R4d en los compuestos finales de formula I (o precursores de los mismos y otros intermedios relevantes) una o mas veces, despues de o durante los procedimientos descritos anteriormente por medio de metodos que conocen los expertos en la tecnica. Los ejemplos de tales metodos incluyen acoplamientos cruzados mediados por paladio o, particularmente, sustituciones, reducciones (por ejemplo reducciones del enlace carbonilo en presencia de agentes reductores adecuados y, si fuera necesario, quimioselectivos, tales como LiBH4 o NaBH4), oxidaciones, alquilaciones, acilaciones, hidrolisis, esterificaciones y eterificaciones. Los grupos precursores pueden cambiarse por un grupo diferente de este tipo o por los grupos definidos en la formula I, en cualquier momento durante la secuencia de reaccion.
Pueden aislarse compuestos de la invencion a partir de sus mezclas de reaccion usando tecnicas convencionales (por ejemplo recristalizacion, cromatografla en columna, HPLC preparatoria, etc.).
En los procedimientos descritos anteriormente y a continuacion en el presente documento, puede ser necesario proteger los grupos funcionales de compuestos intermedios mediante grupos protectores.
La proteccion y desproteccion de grupos funcionales puede tener lugar antes o despues de la reaccion en los esquemas mencionados anteriormente.
Pueden eliminarse los grupos protectores segun tecnicas bien conocidas por los expertos en la tecnica y segun se describe a continuacion en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos/intermedios protegidos descritos en el presente documento pueden convertirse de forma qulmica en compuestos no protegidos usando tecnicas de desproteccion convencionales.
El tipo de qulmica implicada dictara la necesidad y el tipo de grupos protectores as! como la secuencia para llevar a cabo la slntesis.
El uso de grupos protectores se describe en profundidad en “Protective Groups in Organic Chemistry”, editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edicion, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
Segun se usa en el presente documento, el termino “grupos funcionales “ significa, en el caso de grupos funcionales desprotegidos, funcion hidroxilo, tiolo, amino, acido carboxllico y, en el caso de grupos funcionales protegidos, alcoxilo inferior, N-, O-, S-acetilo, ester de acido carboxllico.
Algunos de los intermedios mencionados anteriormente en el presente documento son novedosos. Por tanto tambien se da a conocer: (a) un compuesto de formula XXVIII, o un derivado protegido del mismo, en la que X6 representa SO2Rx6, en la que Rx6 representa alquilo C1-12 sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno (por ejemplo fluoro), o Rx6 representa fenilo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6 (por ejemplo metilo), nitro y halogeno (por ejemplo bromo); (b) un compuesto de formula XXXIXb, o un derivado protegido del mismo; y (c) un compuesto de formula XXXIXc, o un derivado protegido del mismo.
Pruebas biologicas
Todas las llneas celulares mencionadas a continuation se adquirieron de la coleccion europea de cultivos celulares (ECACC:
http://www.hpacultures.org.uk/collections/ecacc.jsp).
Prueba A
5 Ensayo de union a HEK293-hA2a[3H]-ZM241385/CHO-hAi[3H]DPCPX Compuestos de prueba
Se prepararon todos los compuestos de prueba como una disolucion madre de 10 mM en DMSO al 100%.
Se realizaron los ensayos de inhibition de la union usando 2,5 pg de membranas preparadas a partir de celulas HEK293 transfectadas transitoriamente con receptor de adenosina A2a humano o 10 pg de membranas preparadas a 10 partir de celulas CHO transfectadas de manera estable con receptor de adenosina A1 humano. Se incubaron las membranas en Tris-HCl 50 mM (HEK293-hA2ai pH 7,4) o HEPES 20 mM, NaCl 100 mM, MgCh 10 mM (CHO-hA1 pH 7,4) en presencia de concentraciones variables de compuesto prueba y [3H]ZM241385 (HEK293-hA2a) 1 nM o [3H]DPCPX (CHO-hA1) a 25°C durante 1 h. Entonces se termino el ensayo mediante filtration rapida sobre placas Unifilter de calidad GF/B usando un colector de celulas TomTec, seguido por 5 lavados de 0,5 ml con H2O destilada 15 doblemente. Se definio la union no especlfica en presencia de CGS15943 (HEK293-hA2a) 1 pM o DPCPX (CHO-hA1) 1 pM. Se determino la radioactividad unida mediante recuento de centelleo en llquidos (contador Trilux Microbeta®) y se analizaron la curvas de inhibicion usando una ecuacion loglstica de cuatro parametros. Se convirtieron los valores de CI50 en valores de K con la ecuacion de Cheng-Prusoff usando un valor de KD derivado a partir de estudios de union de saturation.
20 Prueba B
Prueba de reversion de la catalepsia
El antagonista del receptor de la dopamina D2, haloperidol, induce parkinsonismo en seres humanos e induce efectos motores en ratas tales como catalepsia. Hay evidencias considerables de que los antagonistas del receptor de la adenosina A2A revierten los efectos motores inducidos por haloperidol en estudios precllnicos. Los mecanismos 25 sugeridos por los cuales se median estos efectos incluyen la hipotesis de que el antagonismo del receptor A2A modula la sensibilidad del receptor D2 de manera que los receptores D2 muestran una sensibilidad aumentada a la dopamina estriatal en presencia de un antagonista del receptor A2A. El presente estudio determina la capacidad de la reversion de la catalepsia inducida por haloperidol en ratas mediante antagonistas novedosos del receptor A2a.
Se monitorizo la catalepsia de forma individual en ratas Sprague-Dawley (Charles River, R.U.; 200-250 g; n= 30 8/grupo) colocando suavemente cada pata por turnos en un tapon grande de goma. Se da una puntuacion de 1 a cada pata que permanece en la posicion durante 15 segundos, dandole a cada rata una puntuacion maxima de 4. El haloperidol (0,82 mg/kg, i.p.; 150 min antes del momento de la prueba) induce un comportamiento cataleptico significativo en ratas (puntuacion promedio de 3,1). Se establecio el efecto de compuestos de la invention seleccionados (2 - 10 mg/kg o 0,3 - 3 mg/kg, v.o.; 120 min antes del momento de la prueba) sobre la catalepsia 35 mediante administration de dichos compuestos a ratas tratadas previamente con haloperidol segun se describio anteriormente.
Pueden encontrarse detalles de una prueba similar, por ejemplo, en Hodgson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 330, 2009, 294-303.
Ejemplos
40 En los casos en lo que no se incluyen rutas de preparation, el intermedio relevante esta disponible comercialmente (por ejemplo de Sigma Aldrich o Manchester Organics Ltd).
Procedimientos generales
Los reactivos comerciales se usaron sin purification adicional. Temperatura ambiente se refiere a 20-27°C. Los puntos de fusion, cuando se notifican, estan sin corregir. Se registraron espectros de 1H-RMN a 400 MHz en un 45 instrumento Bruker. Se expresan los valores de desplazamiento qulmico en partes por millon, es decir valores de (8). Se usan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de las senales de RMN: s=singlete, a=ancho, d=doblete, t=triplete, q=cuadruplete, qui=quintuplete, h=heptete, dd=doblete de dobletes, dt=doblete de tripletes, m=multiplete. Se enumeran las constantes de acoplamiento como valores de J, medidos en Hz. Se corrigieron los resultados de
RMN y espectroscopia de masas para compensar los picos de fondo. Cromatografla se refiere a cromatografla en columna realizada usando gel de sllice de 60 - 120 de malla y ejecutada en condiciones de presion de nitrogeno (cromatografla ultrarrapida). La CCF para monitorizar la reaccion significa la CCF realizada usando la fase movil especificada y el gel de sllice F354 como fase estacionaria de Merck. Las reacciones mediadas por microondas se 5 realizaron en un iniciador Biotage.
Las purezas por HPLC se midieron en las siguientes condiciones:
Instrumento: Waters Alliance 2695. Columna: Sunfire C-18, 250 x 4,6 mm, 5 pm, o equivalente. Gradiente [tiempo (min)/% de disolvente B en A]: 0,00/10, 9,00/90, 11,00/100, 20,00/100, 20,01/10, 25,00/10 (disolvente A = acido formico al 0,1% en agua; disolvente B = acido formico al 0,1% en acetonitrilo). 1 mL/min; la longitud de onda se 10 especifica para cada compuesto en la seccion experimental detallada.
Se llevo a cabo la espectroscopia de masas en un instrumento Shimadzu LCMS-2010 EV, usando condiciones de electropulverizacion segun se especifica para cada compuesto en la seccion experimental detallada.
Se llevaron a cabo los experimentos de CL/EM con los metodos A-C, segun se especifica para cada compuesto en la seccion experimental detallada, usando las siguientes condiciones:
15 Metodo A de CL/EM: Instrumentos: Waters Alliance 2795, detector Waters 2996 PDA, Micromass ZQ. Columna: Waters X-Bridge C-18, 2,5 micrometros, 2,1 x 20 mm o Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 micrometros, 2,0 x 30 mm. Gradiente [tiempo (min)/disolvente D en C (%)]: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4,00/2 (disolvente C = 1,58 g de formiato de amonio en 2,5 L de agua + 2,7 mL disolucion de amoniaco; disolvente D = 2,5 L de acetonitrilo + 132 mL de disolvente C (al 5%) + 2,7 mL disolucion de amoniaco). Volumen de inyeccion de 5 uL; deteccion de UV 20 de 230 a 400 nM; temperatura de columna de 45°C.
Metodo B de CL/EM: Instrumento: CL/EM Semi-Prep de Waters con ZQ MS. Columna: Agilent Prep-C18 Scalar, 5 pm, 4,6 x 50 mm. Longitud de onda de deteccion: 254 nm y 215 nm. Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%), velocidad de flujo]: 0,00/5 (2,5 mL/min), 0,10/5 (2,5 mL/min), 5,0/95 (2,5 mL/min), 5,50/95 (2,5 mL/min), 5,60/95 (3,5 mL/min), 6,60/95 (3,5 mL/min), 6,75/5 (3,5 mL/min) 6,90/5 (3,5 mL/min), 7,00/5 (2,5 mL/min), (disolvente A: agua 25 con NH4OH al 0,1%; disolvente B: MeOH con NH4OH al 0,1%).
Metodo C de CL/EM: Instrumentos: Waters Alliance 2795, detector Waters 2996 PDA, Micromass ZQ. Columna: Waters X-Bridge C-18, 2,5 micrometres, 2,1 x 20 mm o Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 micrometres, 2,0 x 30 mm. Gradiente [tiempo (min)/disolvente D en C (%)]: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2 (disolvente C = 1,58 g de formiato de amonio en 2,5 L de agua + 2,7 mL de disolucion de amoniaco; disolvente D = 2,5 L de 30 acetonitrilo + 132 mL de disolvente C (al 5%) + 2,7 mL de disolucion de amoniaco). Volumen de inyeccion de 5 uL; deteccion de UV de 230 a 400 nM; temperatura de columna de 45°C; 1,5 mL/min.
La HPLC preparatoria se llevo a cabo normalmente con un instrumento A o B usando un metodo acido (gradientes de acetonitrilo y agua, que contenlan cada uno acido formico al 0,1%) o un metodo basico (gradientes de metanol y agua, que contenlan cada uno NH4OH al 0,1%).
35 Condiciones para instrumento A: Waters delta 600 HPLC. Columna: X-bridge C-18, 250 X 19 mm, 5 pm, o equivalente. Velocidad de flujo: 19 mL/min.
Instrumento B: Gilson HPLC. Columna: Cartucho extendido Agilent Zorbax, 5 pm, 21,2x100 mm. Precolumna: Precartucho Agilent Prep-C18, 10 pm. Velocidad de flujo: 28 mL/min.
Preparacion 1
40 Procedimiento para la preparacion de hidrazinacarbimidotioato de metilo
Se prepare hidrazinacarbimidotioato de metilo por la adicion gota a gota de yoduro de metilo (2,80 g, 19,8 mmol) a una disolucion de tiosemicarbazida (1,80 g, 19,75 mmol) en etanol (50 mL). Se puso a reflujo la mezcla resultante durante 2,5 h con monitorizacion por CCF (metanol/DCM, 1:9). Se concentre entonces la mezcla de la reaccion a vaclo y el compuesto en bruto (1,80 g, 90%) se uso en la etapa siguiente sin ninguna purificacion adicional.
45 Espectroscopia de masas: (ESI positivo) 106 [M-H]+
Procedimiento tipico para la preparacion de derivados de arilglioxal, segun se ejemplifica con (i) 4-fluorofenilglioxal
5
10
15
20
25
30
35
40
Se anadio dioxido de selenio (6,70 g, 61,0 mmol) a una disolucion de 4-fluoroacetofenona (8,43 g, 61,0 mmol) en dioxano (100 mL) y agua (3 mL), y se calento la mezcla resultante a 55°C hasta que se produjo la disolucion completa de dioxido de selenio. Se puso a reflujo la masa de reaccion durante 5-6 h. Una vez que se completo la reaccion (CCF), se filtro la mezcla y el filtrado se concentro a vaclo dando un aceite viscoso. Se anadio agua (50 mL) y se agito la mezcla resultante durante 12 h, tiempo tras el cual se recogio el solido en un filtro, se lavo con agua (25 mL) y se seco a vaclo, dando 4-fluorofenilglioxal (6,60 g, 85%).
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 7,18 (m, 2H), 8,11 (d, 2H), no se observo senal de aldehldo CHO.
(ii) (3-Cloro-5-fluorofenil)(oxo)acetaldehldo
Se preparo (3-cloro-5-fluorofenil)(oxo)acetaldehldo (27 g, 84%) a partir de 3-cloro-5-fluoroacetofenona (30,0 g, 174,4mmol) y dioxido de selenio (21,28 g, 191,8 mmol) segun el procedimiento tlpico usado para la preparation 1.
(iii) (3,5-Difluorofenil)(oxo)acetaldehldo
Se preparo (3,5-difluorofenil)(oxo)acetaldehldo (28 g, 84%) a partir de 3,5-difluoro acetofenona (30,0 g, 192,3 mmol) y dioxido de selenio (23,55 g, 214,0 mmol) segun el procedimiento tlpico usado para la preparacion 1.
(iv) 4-(Metoximetil)fenilglioxal
Etapa 1: Preparacion de 4-(Metoximetil)benzonitrilo
Se disolvio 4-(hidroximetil) benzonitrilo (6,0 g, 45,09 mmol) en THF (60 mL), se enfrio hasta -5°C hasta -10°C y se trato con hidruro de sodio (2,16 g, 90,19 mmol). Se agito la mezcla resultante durante 30 minutos despues se trato con yoduro de metilo (9,6 g, 67,65 mmol) a TA durante 2 horas. Una vez que se completo la reaccion (CCF; acetato de etilo/Hexano, 5:5), se vertio la mezcla en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Se combinaron las capas organicas separadas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vaclo. El compuesto en bruto se purifico por cromatografla en gradiente ultrarrapida, eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano para dar 4-(metoximetil)benzonitrilo (6,7 g, 90%).
Pureza por HPLC: 99,20% (232 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 148,0 [M+H]+.
Etapa 2: Preparacion de 1-[4-(metoximetil)fenil]etanona
Se disolvio 4-(metoximetil)benzonitrilo (6,0 g, 40,82 mmol) en THF/dietil eter (1:1, 60 mL) y se enfrio la disolucion resultante hasta -10°C. Se anadio una disolucion 3 M de yoduro de metil magnesio (13,57 g, 81,63 mmol) y se agito la mezcla resultante a esta temperatura durante 5 horas. Una vez que se completo la reaccion (CCF; tolueno/metanol, 97:3), se vertio la mezcla en agua acidificada (50 mL; pH 3-4) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Se combinaron las capas organicas separadas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vaclo. El compuesto en bruto se purifico por cromatografla en gradiente ultrarrapida, eluyendo con acetato de etilo en hexano al 8% para dar el compuesto objetivo (3,7 g, 55%).
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 165,0 [M+H]+.
Etapa 3: Preparacion de 4-(metoximetil)fenilglioxal
Se disolvio dioxido de selenio (3,53 g, 31,84 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) y agua (0,5 mL). Se templo la disolucion hasta 40°C y se trato con 1-(4-(metoximetil)fenil)etanona (3,9 g, 26,53 mmol); se puso a reflujo la mezcla resultante durante 6 horas y se monitorizo con CCF (cloroformo/metanol, 95:5). Una vez que se completo la reaccion, se filtro la mezcla a traves de celite y se concentro a vaclo. El compuesto en bruto se purifico mediante cromatografla en columna eluyendo con hasta acetato de etilo al 15% en hexano, dando el glioxal objetivo (4,0 g, 85%).
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 179,0[M-H]+
(v) 2-Pirimidinaglioxal
Etapa 1: Preparacion de 1-(pirimidin-2-il)etanona
Se enfrio una disolucion de 2-ciano-pirimidina (10,0 g, 95,2 mmol) en THF (100 mL) hasta -5 °C y se trato con una disolucion 3M de bromuro de metil magnesio en THF (38,0 mL, 98,4 mmol). Se agito la reaccion a 0 °C durante dos
5
10
15
20
25
horas hasta que se observo la finalizacion por CCF (cloroformo/metanol, 9:1). Se vertio la mezcla de reaccion en agua; se ajusto el pH hasta 5-6 y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 150 mL). Se concentraron las capas organicas combinadas bajo presion reducida y el compuesto en bruto se purifico mediante cromatografla en columna, eluyendo con cloroformo para dar el compuesto objetivo (6,5 g, 48%).
Pureza por HPLC: 97,2% (223 nm).
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 123,1 [M+H]+
Etapa 2: Preparacion de 2-pirimidinaglioxal
Se agito una disolucion de dioxido de selenio (15 g, 135 mmol) en etanol (150 mL) a 50°C hasta que se obtuvo una disolucion clara. Se anadio 1-(pirimidin-2-il)etanona (10 g, 82,0 mmol) a la mezcla resultante que se agito durante 6 h a 78°C, con monitorizacion por CCF. Esta mezcla en bruto se uso entonces en la siguiente etapa sin purification adicional.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 137,1 [M+H]+.
Rf de CCF: 0,3 (cloroformo/metanol, 9:1)
(vi) 2-Piridilglioxal
Se preparo 2-piridilglioxal (8,0 g, en bruto) a partir de dioxido de selenio (15 g, 135 mmol) y 2-acetil piridina (10 g, 82 mmol) segun el procedimiento tlpico usado para la preparacion 1.
Rf de CCF: 0,1 (acetato de etilo)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 136,1 [M+H]+.
(vii) 3-piridilglioxal
Se preparo 3-piridilglioxal (5,0 g, en bruto) a partir de dioxido de selenio (6,82 g, 61,4 mmol) y 3-acetil piridina (5,0 g, 41,0 mmol) segun el procedimiento tlpico usado para la preparacion 1.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 136,1 [M+H]+.
Rf de CCF: 0,1 (acetato de etilo)
El fenilglioxal monohidrato esta disponible comercialmente en Sigma Aldrich. 2,4-difluorofenilglioxal y 3- metoxifenilglioxal se encuentran disponibles comercialmente en Manchester Organics Ltd.
Preparacion 2
5
10
15
20
25
30
imagen36
Procedimiento general para la preparacion de derivados de 5-aril-1,2,4-triazin-3-amina a partir de derivados de arilglioxal
Etapa 1: Una disolucion de un derivado de arilglioxal (19,7 mmol) en etanol (50 mL) se trato sucesivamente con bicarbonato sodico (3,32 g, 39,5 mol) e hidrazinacarbimidotioato de metilo (19,7 mmol) y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 3 h. Una vez que se completo la reaccion (CCF), se concentro la mezcla a vacfo, se vertio en agua (50 mL), y se extrajo con DCM o acetato de etilo (2 x 25 mL). Entonces se secaron los extractos organicos combinados sobre Na2SO4, se concentraron a vacfo, y se purificaron por cromatograffa en gradiente ultrarrapida, dando el intermedio A, un derivado de 3-(metilsulfanil)-5-aril-1,2,4-triazina.
Etapa 2: m-CPBA (7,44 g, 43,3 mmol) se anade a una disolucion del intermedio A (14,4 mmol) en DCM (50 mL) a - 20 hasta -15°C y la mezcla resultante se agito a esta temperatura hasta que se considero que se habfa completado la reaccion por CCF (normalmente 8 h). Se extinguio la reaccion entonces con disolucion de NaHCO3 saturada acuosa (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Se secaron los extractos organicos combinados sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo presion reducida. El producto en bruto, intermedio B, un derivado de 3-(metilsulfonil)-5- aril-1,2,4-triazina, se purifico por cromatograffa en gradiente ultrarrapida.
Etapa 3: Se enfrio amoniaco 0,5 M en THF (100 mL, 500 mmol) hasta -33°C y se trato con nitrato ferrico (5,50 g, 13,6 mmol) durante 10 minutos. Una disolucion del intermedio B (13,6 mmol) en THF (15 mL) se introduce entonces por adicion gota a gota y se agito la mezcla durante 4 h con monitorizacion por CCF (metanol/DCM, 1:9). Una vez que se completo la reaccion, se vertio la mezcla en agua (150 mL) y se extrajo con DCM o acetato de etilo (2 x 50 mL). Entonces se secaron los extractos organicos combinados sobre Na2SO4, se concentraron a vacfo y se trataron con disolucion de HCl acuosa 4N (40-50 mL) durante 10 minutos. Se extrajo entonces la fase acuosa con acetato de etilo (150 mL), se neutralizo con disolucion de K2CO3 acuosa (90-100 mL), y se volvio a extraer con acetato de etilo (100 mL). Todos los extractos organicos se combinaron entonces, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacfo, dando el intermedio C, un derivado de 5-aril-1,2,4-triazin-3-amina.
(i) 5-Fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Etapa 1: Se preparo 3-(metilsulfanil)-5-fenil-1,2,4-triazina (2,93 g, 73%) a partir de hidrazinacarbimidotioato de metilo (2,07 g, 19,7 mmol) y fenilglioxal monohidrato (2,89 g, 19,7 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopfa de masas: (ESI positivo) 204 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCh) 6: 2,73 (s, 3H), 7,53-7,60 (m, 3H), 8,14-8,17 (m, 2H), 9,38 (s, 1H).
Etapa 2: Se preparo 3-(metilsulfonil)-5-fenil-1,2,4-triazina (3,20 g, 96%) a partir de 3-(metilsulfanil)-5-fenil-1,2,4- triazina (2,93 g, 14,4 mmol) y m-CPBA (7,44 g, 43,3 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopfa de masas: (ESI positivo) 236,9 [M+H]+
5
10
15
20
25
30
35
40
Etapa 3: Se preparo 5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (1,70 g, 73%) a partir de 3-(metilsulfonil-5-fenil-1,2,4-triazina (3,20 g, 13,6 mmol) y amoniaco 0,5 M en THF (100 mL, 500 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 172,9 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 7,30 (br s, 2H), 7,53-7,60 (m, 3H), 8,19-8,21 (dd, 2H), 9,20 (s, 1H).
(ii) 5-(2,4-Difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Etapa 1: Se preparo 3-(metilsulfanil)-5-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-triazi na (1,00 g, 78%) a partir de hidrazinacarbimidotioato de metilo (0,63 g, 6,0 mmol) y 2,4-difluorofenilglioxal monohidrato (1,00 g, 6,0 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 239,9 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 2,69 (s, 3H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 8,27-8,33 (m, 1H), 9,46 (s, 1H).
Etapa 2: Se preparo 3-(metilsulfonil)-5-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-triazina (1,1 g, 97%) a partir de 3-(metilsulfanil)-5-(2,4- difluorofenil)-1,2,4-triazina (1,00 g, 4,17 mmol) y m-CPBA (2,16 g, 4,17 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 271,9 [M+H]+
Etapa 3: Se preparo 5-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (0,45 g, 53%) a partir de 3-(metilsulfonil)-5-(2,4- difluorofenil)-1,2,4-triazina (1,10 g, 4,05 mmol) y amoniaco 0,5 M en THF (50 mL, 25 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 208,9 [M+H]+
(iii) 5-(3-Metoxifenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Etapa 1: Se preparo 3-(metilsulfanil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-triazina (1,01 g, 79%) a partir de hidrazinacarbimidotioato de metilo (0,58 g, 5,50 mmol) y 3-metoxifenilglioxal monohidrato (1,00 g, 5,50 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 233,9 [M+H]+
Etapa 2: Se preparo 3-(metilsulfonil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-triazina (0,90 g, 79%) a partir de 3-(metilsulfanil)-5-(3- metoxifenil)-1,2,4-triazina (1,00 g, 4,20 mmol) y m-CPBA (2,30 g, 12,8 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 265,9 [M+H]+
Etapa 3: Se preparo 5-(3-metoxifenil)-1,2,4-triazin-3-amina (0,31 g, 45%) a partir de 3-(metilsulfonil)-5-(3-metoxifenil)-
1,2,4-triazina (0,90 g, 3,39 mmol) y amoniaco 0,5 M en THF (50 mL, 25,0 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 202,9 [M+H]+
(iv) 5-(4-Fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Etapa 1: Se preparo 3-(metilsulfanil)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazina (6,00 g, 69%) a partir de hidrazinacarbimidotioato de metilo (4,51 g, 43,0 mmol) y 4-fluorofenilglioxal monohidrato (6,60 g, 43,0 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 221,9 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCh) 5: 2,73 (s, 3H), 7,24 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 9,34 (s, 1H).
Etapa 2: Se preparo 3-(metilsulfonil)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazina (5,00 g, 72%) a partir de 3-(metilsulfanil)-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-triazina (6,00 g, 27,0 mmol) y m-CPBA (12,4 g, 81,0 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
5
10
15
20
25
30
35
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 253,9 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCb) 5: 3,55 (s, 3H), 7,34 (d, 2H), 8,33 (d, 2H), 9,82 (s, 1H).
Etapa 3: Se preparo 5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (2,80 g, 74%) a partir de 3-(metilsulfonil)-5-(4-fluorofenil)-
1,2,4-triazina (5,00 g, 19,7 mmol) y amoniaco 0,5 M en THF (100 mL, 50,0 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 191,0 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCb) 5: 6,79 (s, 2H), 7,40 (m, 2H), 8,23 (m, 2H), 9,21 (s, 1H).
(v) 5-[4-(metoximetil)fenil]-1,2,4-triazin-3-amina
Etapa 1: Se preparo 5-[4-(metoximetil)fenil]-3-(metilsulfanil)-1,2,4-triazina (4,0 g, 72%) a partir de hidrazinacarbimidotioato de metilo (7,33 g, 31,46 mmol) y 4-(metoximetil)fenilglioxal (4 g, 22,47 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 248,0 [M-H]+.
Etapa 2: Se preparo 5-[4-(metoximetil)fenil]-3-(metilsulfonil)-1,2,4-triazina (3,5 g, 83%) a partir de 5-[4- (metoximetil)fenil]-3-(metilsulfanil)-1,2,4-triazina (3,75 g, 15,2 mmol) y m-CPBA (7,92 g, 45,6 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 279,9 [M-H]+
Etapa 3: Se preparo 5-[4-(metoximetil)fenil]-1,2,4-triazin-3-amina (2,2 g, 85%) a partir de 5-[4-(metoximetil)fenil]-3- (metilsulfonil)-1,2,4-triazina (3,40 g, 12,2 mmol) en THF (35 mL) y se trato con gas NH3 purgandolo durante 30 minutos, de forma similar al procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 217,0 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 3,32 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,47 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 9,2 (s, 1H).
(vi) 5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Etapa 1: Se preparo 3-(metilsulfanil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-triazina (16 g, 38,4%) a partir de hidrazinacarbimidotioato de metilo (25,5 g, 243 mmol) y 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-2-oxoacetaldehldo (30 g, 162 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 255,9 [M-H]+
Etapa 2: Se preparo 3-(metilsulfonil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-triazina (16 g, 88%) a partir de 3-(metilsulfanil)-5- (3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-triazina (16 g, 62,7 mmol) y m-CPBA (16,18 g, 94,11 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 287,9 [M-H]+
Etapa 3: Se preparo 5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (1,70 g, 73%) a partir de 3-(metilsulfonil)-5-(3-cloro- 5-fluorofenil)-1,2,4-triazina (16,0 g, 55,5 mmol) y gas amoniaco segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 224,9 [M-H]+
(vii) 5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Etapa-1: Se preparo 3-(metilsulfanil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-triazina (28 g, 80,0%) a partir de carbimidotioato de metilhidrazina (20,68 g, 197,4 mmol) y 2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoacetaldehldo (25 g, 147,0 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 240,0 [M-H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCb) 5: 2,74 (s, 3H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,69 (d, 2H), 9,32 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
Etapa 2: Se prepare 3-(metilsulfonil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-triazina (31 g, 97,7%) a partir de 3-(metilsulfanil)-5-(3- cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-triazina (28,0 g, 117,0 mmol) y acido m-cloro perbenzoico (40 g, 234 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 271,9 [M-H]+
Etapa-3: Se prepare 5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (18 g, 74%) a partir de 3-(metilsulfonil)-5-(3,5- difluorofenil)-1,2,4-triazina (31,0 g, 115,0 mmol) y gas amoniaco segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 209,0 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 7,37 (bs, 2H), 7,4 (m, 3H), 9,29 (s, 1H).
(viii) 5-(Pirimidin-2-il)-1,2,4-triazin-3-amina
Etapa 1: Se prepare 3-(metilsulfanil)-5-(pirimidin-2-il)-1,2,4-triazina (5,0 g, 67%) a partir de hidrazinacarbimidotioato de metilo (4,8 g 44,1 mmol) y 2-pirimidinaglioxal (5,0 g, 37 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ES+I positivo) 206,0 [M+H]+.
Etapa 2: Se prepare 3-(metilsulfonil)-5-(pirimidin-2-il)-1,2,4-triazina (5,0 g, en bruto) a partir de 3-(metilsulfanil)-5- (pirimidin-2-il)-1,2,4-triazina (5,0 g, 24,3 mmol) y m-CPBA (10,5 g, 58,0 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 2, sin purificacion cromatografica.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 237,0 [M+H]+.
Rf de CCF: 0,5 (cloroformo/metanol, 9:1)
Etapa 3: Se preparo 5-(pirimidin-2-il)-1,2,4-triazin-3-amina (1,0 g, 23%) a partir de 3-(metilsulfonil)-5-(pirimidin-2-il)-
1,2,4-triazina (5,0 g, en bruto) y amoniaco 0,5 M en THF (20 mL) segun el procedimiento general de preparacion 2.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 175 [M+H]+.
Los siguientes intermedios de triazina se prepararon a partir de los derivados de arilglioxal en una etapa por condensacion con aminoguanidina:
(ix) Se preparo 5-(piridin-2-il)-1,2,4-triazin-3-amina (1,5 g, 8% durante 2 etapas) a partir de una muestra en bruto de
2- piridilglioxal (8,0 g) e hidrogenocarbonato de aminoguanidina (6,0 g, 44 mmol). Se pusieron a reflujo los reactivos en EtOH (100 mL) durante 4 horas. Se enfrio entonces la mezcla de reaccion, se concentro bajo presion reducida y se purifico por cromatografla en gradiente ultrarrapida (eluyendo con acetato de etilo al 0-30%/hexano). La muestra contenla una mezcla de isomeros en esta fase y se uso sin purificacion adicional.
Pureza por HPLC: 35%, (265 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 174 [M+H]+.
(x) Se preparo 5-(piridin-3-il)-1,2,4-triazin-3-amina (1,5 g, 16% durante 2 etapas) a partir de una muestra en bruto de
3- piridilglioxal (10,0 g) e hidrogenocarbonato de aminoguanidina (3,0 g, 22 mmol). Se pusieron a reflujo los reactivos en EtOH (100 mL) durante 4 horas. Se enfrio entonces la mezcla de reaccion, se concentro bajo presion reducida y se purifico por cromatografla en gradiente ultrarrapida (eluyendo con acetato de etilo al 0-30%/hexano).
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 174 [M+H]+.
Rf de CCF = 0,2 (acetato de etilo)
Los siguientes compuestos 3-amino-5-aril-1,2,4-triazina estan comercialmente disponibles en UkrOrgSynth: 5-[4-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-triazin-3-amina;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
5-(3-clorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; 5-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
4- (3-amino-1,2,4-triazin-5-il)benzonitrilo;
5 5-(4-etilfenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
5- (4-metilfenil)-1,2,4-triazin-3-amina; 5-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; 5-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazin-3-amina y 5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina.
10 Preparacion 3
imagen37
Metodo 1
Una disolucion del intermedio C, un derivado de 5-aril-1,2,4-triazin-3-amina (8,70 mmol) en DMF (15 mL) se enfrio 15 hasta -25 °C y se trato con una disolucion de W-clorosuccinimida o W-bromosuccinimida (26,6 mmol) en DMF (10 mL) por adicion gota a gota. Se agito la reaccion durante la noche y se monitorizo con CCF (metanol/DCM, 1:9). Una vez que se completo la reaccion, se vertio la mezcla en disolucion saturada de bicarbonato (50 mL) y se extrajo con dietil eter (25 * 3mL). Se combinaron las fases organicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacfo. El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa en gradiente ultrarrapida, eluyendo con mezclas de acetato de etilo 20 en hexano (por ejemplo acetato de etilo al 10% en hexano) para dar el compuesto objetivo, intermedio D.
Metodo 2
Una disolucion del intermedio C, un derivado de 5-aril-1,2,4-triazin-3-amina (8,70 mmol) en DMF (15 mL) se enfrio hasta -25°C y se trato con una disolucion de W-clorosuccinimida o W-bromosuccinimida (26,6 mmol) en DMF (10 mL) por adicion gota a gota. Se agito la reaccion a temperatura ambiente y se monitorizo con CCF o CL/EM. Una vez 25 que se completo la reaccion, se vertio la mezcla en disolucion saturada de bicarbonato (50 mL) y se extrajo con un disolvente organico tal como dietil eter o acetato de etilo. Se combinaron las fases organicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacfo. El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa en gradiente ultrarrapida, eluyendo con mezclas de acetato de etilo en hexano, o metanol en DCM, para dar el compuesto objetivo, intermedio D.
30 (i) 6-Bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (1,40 g, 64%) a partir de 5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (1,50 g, 8,70 mmol) y W-bromosuccinimida (4,50 g, 26,6 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 3.
Espectroscopfa de masas: (ESI positivo) 251,9 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 6: 5,49 (s, 2H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7,82-7,85 (m, 2H).
Se preparo 6-cloro-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (0,38 g, 65%) a partir de 5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (0,50 g, 1,99 mmol) y N-clorosuccinimida (0,50 g, 3,7 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 3.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 207,9 [M+H]+
5 (iii) 6-Bromo-5-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-bromo-5-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (0,13 g, 21%) a partir de 5-(2,4-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (0,45 g, 2,1 mmol) y N-bromosuccinimida (0,49 g, 2,80 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 3.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 286,8 [M+H]+
10 (iv) 6-Bromo-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-bromo-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-triazin-3-amina (0,18 g, 42%) a partir de 5-(3-metoxfenil)-1,2,4-triazin-3- amina (0,31 g, 1,50 mmol) y N-bromosuccinimida (0,35 g, 1,99 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 3.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 280,9 [M+H]+
15 (v) 6-Bromo-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-bromo-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (1,95 g, 49%) a partir de 5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazi n-3- amina (2,8 g, 14,00 mmol) y N-bromosuccinimida (7,87 g, 44,00 mmol) segun el procedimiento general de preparacion 3.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 268,9 [M+H]+
20 1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 5,43 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,87 (d, 2H).
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon tambien segun el procedimiento general de preparacion 3:
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(vi)
6-bromo-5-(3,4- difl uorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (1,71 g, 44%) 5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (2,8 g, 13,45 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 287, 289 (M+H)+ (ES+); 285, 287 (M-H) (ES-), a 4,07 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,58 - 7,66 (m, 3H), 7,77 - 7,98 (m, 2H).
(vii)
6-bromo-5-(3-fluorofenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (1,27 g, 44,9%) 5-(3-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (2,00 g, 10,52 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (Br) 269,6/271,7 (M+H)+ (ES+): 267,9/269,9 (M-H)- (ES-), a 3,85 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,38-7,47 (m, 1H), 7,51-7,70 (m, 5H).
(viii)
6-bromo-5-(3-clorofenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (1,1 g, 40%) 5-(3-clorofenil)-1,2,4-triazin- 3-amina (2,00 g, 9,68 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (Br, Cl) 285,7/287,7/289,7 (M+H)+ (ES+); 283,9/285,9/288,0 (M- H)- (ES-), a 4,32 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,52-7,66 (m, 4H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,79 (t, J 1,7 Hz, 1H).
(ix)
4-(3-amino-6-bromo-1,2,4- triazin-5-il)benzonitrilo (605 mg, 21 %) 4-(3-amino-1,2,4-triazin-5- il)benzonitrilo (2,00 g, 10,14 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (Br) 276,6/278,6 (M+H)+ (ES+); 274,9/276,9 (M-H) (ES-), a 3,42 min, 98,6% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,66 (s, 2H), 7,86-7,94 (m, 2H), 7,99 - 8,06 (m, 2H).
(x)
6-bromo-5-(4-clorofenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (890 mg, 32%) 5-(4-clorofenil)-1,2,4-triazin- 3-amina (2,00 g, 9,68 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (Br, Cl) 285,0/287,0/289,0 (M+H)+ (400 MHz, DMSO) 5: 7,58 (s, 2H), 7,60-7,65 (m, 2H),
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(ES+); 283,2/285,2/287,2 (M- H)- (ES-), a 4,32 min, 98,0% (metodo B). 7,74 - 7,81 (m, 2H).
(xi)
6-bromo-5-(4- (difluorometoxi)fenil)-1,2,4- triazin-3-amina (1,32 g, 50%) 5-(4-(difluorometoxi)fenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (2 g, 8,40 mmol) Espectroscopia de masas: m/z 317, 319 (M+H)+ (ES+); 315-, 317 (M-H) (ES-), a 3,98 min, pureza del 100%, metodo B. (400 MHz, DMSO) 5: 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,39 (t, 2JHF 72 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,81 - 7,87 (m, 2H).
(xii)
6-bromo-5-[4- (metoximetil)fenil]-1,2,4- triazin-3-amina (1,3 g, 43%) 5-[4-(metoximetil)fenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (2,2 g, 15,2 mmol) Pureza por HPLC: 98,35% (242 nm); Espectroscopia de masas: (ESI positivo) 295,0 [M+H]+. (400 MHz, DMSO) 5: 3,33 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,54 (b s, 2H), 7,72 (d, 2H).
(xiii)
6-bromo-5-(3-cloro-4- fluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (1,12 g, 36%) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (2,2 g, 9,79 mmol) Espectroscopia de masas: m/z 303, 305 (M+H)+ (ES+); 301, 303 (M-H)-(ES-), a 4,35min, pureza del 100%, metodo B. (400 MHz, DMSO) 5: 7,54-7,70 (m, 3H), 7,80 (ddd, J 8,6, 4,7, 2,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J 7,2, 2,2 Hz, 1H).
(xiv)
6-bromo-5-(3-cloro-5- fluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (8,0 g, 38%) 5-(3-cloro-5-fluorofenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (16,0 g, 55,55 mmol) Pureza por HPLC: 99,01% (247 nm); Espectroscopia de masas: (ESI positivo) 304,0 [M+H]+. (400 MHz, CDCla) 5: 5,53 (bs, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,64 (m, 1H).
(xv)
6-bromo-5-(3,5- difl uorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (6,0 g, 24%) 5-(3,5-difluorofenilil)-1,2,4- triazin-3-amina (18,0 g, 62,0 mmol) Pureza por HPLC: 97,88% (247 nm); Espectroscopia de masas: (ESI positivo) 286,8 [M+H]+. (400 MHz, CDCla) 5: 7,48 (m, 3H), 7,62 (s, 2H).
(xvi)
6-bromo-5-(pi rimidin-2-il)- 1,2,4-triazin-3-amina (0,90 g, 64%) 5-(pirimidin-2-il)-1,2,4- triazin-3-amina (1,0 g, 5,75 mmol) y N- bromosuccinimida (1,53 g, 8,60 mmol) Pureza por HPLC: 99,08% (400 MHz, DMSO) 5: 7,73 (t, 1H), 7,79 (s, 2H), 9,04 (d, 2H)
Espectroscopia de masas: (ESI positivo) 253. [M+H]+.
(xvii)
6-bromo-5-(pi ridin-2-il)- 1,2,4-triazin-3-amina (0,18 g, 41%) 5-(piridin-2-il)-1,2,4-triazin- 3-amina (0,30 g, 1,73 mmol) y N-bromosuccinimida (0,46 g, 2,60 mmol) Espectroscopia de masas: (ESI positivo) 253. [M+H]+.
Rf de CCF: 0,6 (acetato de etilo)
(xviii)
6-bromo-5-(pi ridin-3-il)- 1,2,4-triazin-3-amina (0,19 g, 33%) 5-(piridin-3-il)-1,2,4-triazin- 3-amina (0,4 g, 2,3 mmol) y N-bromosuccinimida (0,61 g, 3,4 mmol) Rf de CCF: 0,6 (acetato de etilo)
Espectroscopia de masas: (ESI positivo) 253. [M+H]+.
(xix)
6-bromo-5-(4-metilfenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (450 mg, 34%) 5-(4-metilfenil)-1,2,4-triazin- 3-amina (930 mg, 5,0 mmol) y N-bromosuccinimida (2,67 g,15,0 mmol) Espectroscopia de masas: m/z 265,0/267,0 (M+N)+ (ESI+) a 3,0 min, >95% (metodo C). (400 MHz, DMSO) 5: 3,35 (s, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,74 (m, 2H) (NH2 no observado).
(xx)
6-bromo-5-(4-etilfenil)-1,2,4- triazin-3-amina (500 mg, en bruto; usado sin purificacion cromatografica) 5-(4-etilfenil)-1,2,4-triazin-3- amina (930 mg, 5,0 mmol) y N-bromosuccinimida (2,67 g,15,0 mmol) Espectroscopia de masas: m/z 279,0/281,0 (M+H)+ (ESI+) a 3,48 min, 90% (metodo C).
Rf de CCF: 0,11 (MeOH/DCM, 3:97)
(xxi)
6-bromo-5-(2-fluorofenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (700 5-(2-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (2,5 g, 13,2 Rf de CCF: 0,4 (EtOAc:isohexano 1:1) (400 MHz, DMSO) 5: 7,32-7,42 (m,
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
mg, 20%) mmol) y N- bromosuccinimida (7,05 g, 39,6 mmol) 2H), 7,54-7,67 (m, 4H)
(xxii)
6-bromo-5-(2,5- difluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (800mg, 27%) 5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (2,5 g, 10,4 mmol) y N- bromosuccinimida (7,05 g, 39,6 mmol) Espectroscopia de masas: m/z 288,9 (81Br) (M+H)+ (ES+), a 1,29 min, 100% (metodo A) (400 MHz, DMSO) 5: 7,43-7,86 (m, 5H)
(xxiii)
6-bromo-5-(4-metoxifenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (600mg, 17%) 5-(4-metoxifenil)-1,2,4- triazin-3-amina (2,5g, 12,4 mmol) y N- bromosuccinimida (7,05 g, 39,6 mmol) Rf de CCF: 0,4 (EtOAc:isohexano 1:1) (400 MHz, DMSO) 5: 3,83 (s, 3H), 7,08 (d, J 9,0, 2H), 7,477,54 (bs, 2H), 7,80 (d, J 9,0, 2H)
Preparacion 4
4a: Procedimiento general para desplazamientos SNAr de derivados de 2-cloropiridina con aminas
Se disolvieron un derivado de 2-cloropiridina (1 equivalente) y una amina (normalmente 5 equivalentes) en MeCN y se sellaron en un vial para microondas. Se calento la mezcla con irradiacion por microondas (normalmente 160-180 5 °C) durante hasta 1 hora con monitorizacion con CL/EM. Si era necesario, se anadieron equivalentes de amina
adicionales y se repitio el procedimiento. Una vez que se completo la reaccion, se evaporo la mezcla bajo presion reducida y se purifico por cromatografla ultrarrapida en columna, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano, o por HPLC preparatoria.
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon segun el procedimiento general de preparacion 4a:
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de LC/MS RMN
(i)
2-etil(metil)amino-6- metilpiridina (534 mg, 45%) 2-Cloro-6-metilpiridina (0,87 mL, 7,84 mmol) y etilmetilamina (3,37 mL, 39,2 mmol) Espectroscopia de masas: m/z 151 (M+H)+ (ES+) a 1,56 min, 95% (metodo A)
Rf de CCF: 0,55 (EtOAc / isohexano, 1:20)
(ii)
2-dimetilamino-6- metilpiridina (93 mg, 21%). 2-Cloro-6-metilpiridina (0,35 mL, 3,20 mmol) y dimetilamina (2,0 M disolucion en THF, 8,0 mL, 16,0 mmol) Espectroscopia de masas: m/z 137 (M+H)+ (ES)+ a 1,37 min (metodo A) Rf de CCF: 0,38. (Et2O / isohexano, 1:20)
(iii)
2-(azetidin-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (807 mg, 72%) 2-Cloro-6-trifluorometilpiridina (1,00g, 5,51 mmol) y azetidina (1,57g, 1,86 ml, 27,5 mmol) Espectroscopia de masas: m/z (ES+) 223,0 (M+H)+ a 1,68 min, 90% (metodo A) (400 MHz, CDCla) 5: 2,41 (quint., J7,5, 2H), 4,08 (t, J7,5, 4H), 6,36 - 6,39 (m, 1H), 6,89 - 6,91 (m, 1H), 7,49 - 7,53 (m, 1H).
(iv)
4-(6-metilpiridin-2- il)morfolina (693 mg, 50%) 2-Cloro-6-metilpiridina (1,00 g, 0,87 ml, 7,84 mmol) y morfolina (3,41 g, 3,45 ml, 39,2 mmol) Espectroscopia de masas: m/z (ES+) 179,0 (M+H)+ a 1,26 min, 90% (metodo A). (400 MHz, CDCla) 5: 2,41 (s, 3H), 3,48-3,50 (m, 4H), 3,81-3,84 (m, 4H), 6,42-6,44 (m, 1H), 6,53-6,55 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H).
10 4b: Preparacion de otros derivados de piridina
(i) Preparacion de 2,6-d6-dimetilpiridina
Se anadio disolucion de yoduro de metil-d3-magnesio (9,60 mL, 1 M en dietil eter, 9,60 mmol) gota a gota durante 10 min a una disolucion de 2,6-dibromopiridina (947 mg, 4,00 mmol) y acetilacetonato de hierro (III) (141 mg, 0,40 mmol) en THF (30 mL) y NMP (3 mL) bajo N2. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 40 min, se anadio HCl acuoso 1M (10 mL) y la mezcla se agito durante 5 min. Se anadio dietil eter (20 mL) y se separaron las fases. 5 Se extrajo la fase organica con agua (2x10 mL) y las fases acuosas combinadas se basificaron entonces por la adicion de NaOH acuoso 1M (15 mL). Se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 25 mL) y las fases organicas combinadas se concentraron a vaclo. La purificacion por cromatografla en gradiente ultrarrapida (SiO2, EtOAc a del 5 al 20% en isohexano) rindio el compuesto del tltulo como un aceite claro (430 mg, 95%).
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 6,95 (d, J7,8, 2H), 7,45 (t, J = 7,8, 1H).
10 Rf de CCF: 0,30 (EtOAc/isohexano, 1:4)
(ii) Preparacion de 2-d3-metil-6-(trifluorometil)piridina
Se agito una mezcla de 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina (2,69 g, 14,8 mmol) y acetilacetonato de hierro (III) (523 mg, 1,48 mmol) en THF (100 mL) y nMp (10 mL) a 0 °C bajo N2 durante 5 min. Se anadio una disolucion de yoduro de metil-d3-magnesio (18,0 mL, 1M en dietil eter, 18,0 mmol) gota a gota durante 10 min, y se agito la mezcla bajo N2 a 15 0 °C durante 5 min, despues a temperatura ambiente durante 75 min. Se anadio HCl acuoso 1M (50 mL) y se agito
la mezcla durante 5 min antes de la adicion de dietil eter (50 mL) y la separacion de las fases. Se lavo la fase organica con HCl 0,5 M acuoso (50 mL) y agua (50 mL) y se extrajeron las fases acuosas combinadas con dietil eter (2 x 50 mL). Se concentraron las fases organicas combinadas hasta un volumen de aproximadamente 25 mL y la destilacion de via corta (p.e. 28-30 °C a 35 mbar) rindio un aceite claro al que se anadio DCM (5 mL) y H2O (5 mL). 20 Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 5 mL); se concentraron las fases organicas combinadas a vaclo para dar el compuesto del tltulo (639 mg, 26%) como un aceite claro.
1H RMN: (400 MHz, CDCh) 5: 7,34 (d, J 7,8, 1H), 7,49 (d, J 7,8, 1H), 7,75 (t, J 7,8, 1H). Pe: 28-30 °C a 35 mbar
(iii) Preparacion de 2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridina
2-Cloro-6-trifluorometil piridina (451 mg, 2,5 mmol), sal de potasio de trifluoroborato de ciclopropilo (373 mg, 2,52 25 mmol), acetato de paladio (11 mg, 0,05 mmol), di(1-adamantil)-n-butilfosfina (27 mg, 0,075 mmol), y carbonato de cesio (2,4 g, 7,5 mmol) se suspendieron en una mezcla de tolueno y agua (10:1, 10 mL). Tras purgar el recipiente bajo una corriente de gas nitrogeno durante 5 minutos, se sello el tubo de reaccion y despues se calento a 100 °C durante 18 horas. Al enfriarse, se repartio la mezcla entre DCM (15 mL) y agua (15 mL). Se extrajo la fase acuosa separada con DCM (2 x 15 mL) y las fases organicas combinadas se pasaron a traves de un separador de fases y 30 se concentraron a vaclo, dando un aceite amarillo que se uso sin purificacion adicional (423 mg, en bruto).
CL/EM: pico principal observado a 1,77 min; escasa ionizacion (metodo A)
Rf de CCF: 0,6 (EtOAc/hexano, 1:9).
(iv) Preparacion de 2-etil-6-(trifluorometil)piridina
Se suspendieron 2-cloro-6-trifluorometilpiridina (451 mg, 2,5 mmol), sal de potasio de etiltrifluoroborato (374 mg, 35 2,75 mmol), acetato de paladio (11 mg, 0,05 mmol), di(1-adamantil)-n-butilfosfina (27 mg, 0,075 mmol), y carbonato
de cesio (2,4 g, 7,5 mmol) en una mezcla de tolueno y agua (10:1, 10 mL). Tras purgar el recipiente bajo una corriente de gas nitrogeno durante 5 minutos, se sello el tubo de la reaccion y despues se calento a 100 °C durante 18 horas. Al enfriarse, se repartio la mezcla entre DCM (15 mL) y agua (15 mL). Se extrajo la fase acuosa separada con DCM (2 x 15 mL) y las fases organicas combinadas se pasaron a traves de un separador de fases y se 40 concentraron a vaclo, dando un aceite amarillo que se uso sin purificacion adicional (460 mg, en bruto)
CL/EM: pico principal observado a 1,53 min; escasa ionizacion (metodo A)
Rf de CCF: 0,55 (EtOAc/hexano, 1:9).
(v) Preparacion de 2-etilamino-6-metilpiridina
Se agitaron 2-amino-6-metilpiridina (1,00 g, 9,25 mmol) y acetaldehldo (0,52 mL, 9,34 mmol) juntos en alcohol 45 metllico anhidro durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. Se trato entonces la mezcla con triacetoxiborohidruro de sodio (7,84 g, 37,0 mmol) y cinco gotas de acido acetico y se dejo todo en agitacion continua durante 4 horas. La mezcla de reaccion se concentro a vaclo. El residuo se repartio entre agua y DCM, y se extrajo la fase acuosa separada dos veces con DCM. Los organicos combinados se secaron sobre
MgSO4, se filtraron y se concentraron a vaclo para dar un aceite movil que se purifico por cromatografla ultrarrapida en columna, eluyendo con MeOH al 2%/DCM, para dar 2-etilamino-6-metilpiridina (636 mg, 51 %).
CL/EM: 137,0 [M+H]+ (ES+) a 1,17 min, 100% (metodo A).
Preparacion 5
5 Procedimiento general para la preparacion de derivados de 2-fluorometilpi ridina
Se anadio trifluoruro de (dietilamino)azufre (1,0 mL, 7,7 mmol) a una disolucion de un derivado de 2-pi ridi nilmetanol (7,0 mmol) en DCM (30 mL, anhidro), gota a gota, bajo nitrogeno en un bano de acetona /CO2 a -20°C. Se dejo templar la disolucion resultante hasta temperatura ambiente y despues se agito hasta que se observo la conversion completa por CCF. Se extinguio la reaccion con hielo y entonces se basifico hasta pH 8-10 con hidrogenocarbonato 10 de sodio solido. Se separaron entonces las capas, y la fase organica se lavo sucesivamente con agua y despues con disolucion de salmuera saturada, despues se seco (MgSO4), se concentro a vaclo y se purifico por cromatografla en gradiente ultrarrapida, dando el derivado de 2-fluorometilpi ridina.
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon segun el procedimiento general de preparacion 5:
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM/CCF RMN
(i)
2-(fluorometil)-6- metilpiridina (850 mg, 84%) 6-metil-2-piridina metanol (1,0 g, 8,1 mmol) Rf de CCF: 0,9 (EtOAc/isohexano 1:9) (400MHz, DMSO) 5: 2,48 (s, 3H), 5,43 (d, J 47,2 2H), 7,23 (d, J 7,8, 1H), 7,29 (d, J 7,8, 1H), 7,76 (t, J 7,8, 1H)
(ii)
2-cloro-6- (fluorometil)piridina (200 mg, 17%) (6-cloro-2-piridinil)metanol (1,0 g, 7,0 mmol) Rf de CCF: 0,9 (EtOAc/isohexano 1:9) (400MHz, DMSO) 5: 5,51 (d, J 46,7Hz, 2H), 7,55 (d, J 7,78, 1H), 7,57 (d, J 7,78, 1H), 8,00 (t, J 7,78, 1H)
(iii)
2,6-bis- (fluorometil)pi ridina (850mg, 41%) 2,6-bis(hidroximetil)piridina (2,0 g, 14,4 mmol) Rf de CCF: 0,9 (EtOAc/isohexano 1:9) (400MHz, DMSO) 5: 5,50 (d, J 46,6, 2H), (d, J 7,78, 2H), 7,98 (t, J 7,78, 1H)
Preparacion 6
15 Procedimiento general para la preparacion de derivados de 2-difluorometilpiridina
Se anadio trifluoruro de (dietilamino)azufre (2,4 mL, 18,3 mmol) a una disolucion de un derivado de 2- piridinacarboxaldehldo (8,3 mmol) en DCM (30 mL, anhidro), gota a gota, bajo nitrogeno en un bano de acetona /CO2 a -20°C. Se dejo templar la disolucion resultante hasta temperatura ambiente y despues se agito hasta que se observo la conversion completa por CCF. Se extinguio la reaccion con hielo y entonces se basifico hasta pH 8-10 20 con hidrogenocarbonato de sodio solido. Se separaron entonces las capas, y la fase organica se lavo sucesivamente con agua y despues con disolucion de salmuera saturada, despues se seco (MgSO4), se concentro a vaclo y se purifico por cromatografla en gradiente ultrarrapida, dando el derivado de 2-fluorometilpiridina.
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon segun el procedimiento general de preparacion 6:
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM/CCF RMN
(i)
2-cloro-6- (difluorometil)piridina (1,1g, 86%) 6-cloro-2- piridinacarboxaldehldo (1,0 g, 7,07 mmol) Rf de CCF: 0,9 (EtOAc/ isohexano 1:9) (400MHz, DMSO), 5: 4,69 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,91 (m, 1H)
(ii)
2-(difluorometil)-6- metilpiridina (410 mg, 35%) 6-metil-2- piridinacarboxaldehldo (1,0 g, 8,26 mmol) Rf de CCF: 0,9 (EtOAc/ isohexano 1:9) (400MHz, DMSO), 6: 2,53 (3H, s) 6,90 (d, J 55,2, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,89 (m, 1H)
Preparacion 7
25 Procedimiento general para la 4-boracion de derivados de piridina 2,6-disustituidos
Se anadieron dlmero de metoxi(ciclooctadieno)rodio (I) (0,05 equivalentes molares Rh), 4,4'-di-terc-butil-2,2'- bipiridina(dtbpy) (0,05 equivalentes molares), y bis(pinacolato)diboro (2 equivalentes molares) a un matraz que se habla purgado meticulosamente con nitrogeno. Se purgo el matraz una vez mas antes de anadirle hexano con una jeringa (concentration final de pirina de aproximadamente 0,5 mM). Se calento la mezcla resultante a 50°C durante 5 10 minutos hasta que se observo la aparicion de una disolucion roja. Se anadio entonces un derivado de piridina (1
equivalente molar) con una jeringa y el calentamiento continuo durante 6 horas adicionales. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se concentro la mezcla de la reaction en bruto bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto objetivo.
10 Los siguientes compuestos se prepararon segun el procedimiento general de preparation 7, haciendo reaccionar los materiales de partida indicados durante 6 horas a 50 °C, a menos que se diga lo contrario:
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM/CCF RMN
(i)
2,6-d6-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridina (1,56 g, en bruto) usado sin purification cromatografica Se calentaron bis(pinacolato)diboro (1,93 g, 7,60 mmol) y 2,6-d6- dimetilpiridina (430 mg, 3,80 mmol) a 70°C durante 105 minutos segun el procedimiento tlpico. Espectroscopla de masas: m/z 240,1 [M+H]+ (ESI positivo) a 0:1 min, 100% (metodo A).
(ii)
2-d3-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-6-(trifluorometil)pi ridina (716 mg, 32%) Se calentaron 2-d3-metil-6- (trifluorometil)piridina (639 mg, 3,89 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,98 g, 7,80 mmol) a 70°C durante 3,5 horas segun el procedimiento tlpico. Espectroscopla de masas: m/z: 291,1 [M+H]+ (ESI positivo) a 0,15 min, 100% (metodo A) (400 MHz, CDCb) 5: 1,37 (s, 12H), 7,70 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
(iii)
2-etilamino -4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-6-metilpiridina (muestra en bruto usada sin purificacion cromatografica) Se calentaron bis(pinacolato) diborano (776 mg, 3,06 mmol) y 2-etilamino-6- metilpiridina (277 mg, 2,04 mmol) hasta 55°C durante 6 horas segun el procedimiento tlpico. Espectroscopla de masas: m/z 263,2 [M+H]+ (ESI+) a 0,10min, (metodo A).
(iv)
2-etil(metil)amino-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-6-metilpiridina (2,04 g, en bruto) usado sin purificacion cromatografica. Se calentaron bis(pinacolato)diboro (1,81 g, 7,11 mmol) y 2- etil(metil)amino-6- metilpiridina (534 mg, 3,55 mmol) a 65 °C durante 3 horas segun el procedimiento tlpico. Espectroscopla de masas: m/z 277 (M+H)+ (ES)+ a 1,11 min, (metodo A).
(v)
2-dimetilamino-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-6-metilpiridina (414 mg, en bruto) usado sin purificacion cromatografica. Se calentaron 2- dimetilamino-6-metilpiridina (93 mg, 0,68 mmol) y bis(pinacolato)diboro (348 mg g, 1,37 mmol) a 70 °C durante 2 horas segun el procedimiento tlpico. No se observo ionizacion por CL/EM, pico principal a 0,8 min (metodo A).
(vi)
2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- metilpiridina (46,9 g, 94%) 2-metil-6-cloro piridina (25 g, 195,9 mmol) y bis(pinacolato)diboro (32,3 g, 127 mmol) segun el procedimiento tlpico. Pureza por HPLC: 99,33% (282nm) (400 MHz, DMSO) 5: 1,30 (s, 12 H), 2,50 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,44 (s, 1H).
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 254,1 [M+H]+.
(vii)
2,6-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridina (1,0 g, 30%) 2,6-dimetilpiridina (1,5 g, 13,9 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,9 g, 7,69 mmol) segun el procedimiento tlpico. Pureza por HPLC: 93,33% (268nm) (400 MHz, DMSO) 5: 1,27 (s, 12 H), 2,48 (s, 6H), 7,20 (s, 2H).
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 234,1 [M+H]+.
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM/CCF RMN
(viii)
2-(trifluorometil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-6-metilpiridina (5,9 g, 83%) 2-trifluorometil-6-metilpi ridina (4,0 g, 24,8 mmol) y bis(pinacolato)diboro (4,09 g, 16,1mmol) segun el procedimiento tlpico. Pureza por HPLC: 95,65 % (210 nm) (400 MHz, DMSO) 5: 1,31 (s, 12 H), 2,51 (s, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (s, 1H).
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 287,8 [M+H]+.
(ix)
2-dimetilamino-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridina (0,98 g, 53 %) N,N-dimetilpiridin-2-amina (0,9 g, 7,4 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,12 g, 4,4 mmol) segun el procedimiento tlpico. Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 248,9 [M]+).
Rf de CCF: 0,10 (acetato de etilo/ hexano, 5:5)
(x)
2-bromo-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-6-metilpiridina (0,70 g, 81%) 2-metil-6-bromo piridina (0,50 g, 2,90 mmol) y bis(pinacolato)diboro (0,48 g, 1,8 mmol) segun el procedimiento tlpico. Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 299,7 [M+H]+
Rf de CCF: 0,15 (acetato de etilo/ hexano, 5:5)
(xi)
2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- metilpiridina (0,70 g, 70%) 2-metil-6-ciano piridina (0,5 g, 4,2 mmol) y bis(pinacolato)diboro (0,69 g, 2,7 mmol), Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 244,9 [M+H]+
Rf de CCF: 0,15, (acetato de etilo/ hexano, 5:5)
(xii)
1- oxo-2,6-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2- il)piridina (1,8 g, 90%) 2, 6-dimetilpiridin-N-6xido (1,0 g, 8,12 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,34 g, 5,27 mmol) Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 249,9 [M]+
Rf de CCF: 0,12 (acetato de etilo/ hexano, 5:5)
(xiii)
2-bromo-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-6-trifluorometilpiridina (0,5 g, 64%) 2-trifluoro metil 6-bromo piridina (0,5 g, 2,20 mmol) y bis(pinacolato)diboro (0,36 g, 1,4 mmol) segun el procedimiento tlpico. Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 352,9 [M]+).
Rf de CCF: 0,18 (acetato de etilo/ hexano, 5:5)
(xiv)
2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- (difluorometil)piridina (310 mg, 13%) Se calentaron 2-cloro-6- (difluorometil)piridina (1,4 g, 8,56 mmol) y bis(pinacolato)diboro (10,1 g, 42,8 mmol) a 60°C durante 2 horas segun el procedimiento tlpico. Rf de CCF: mancha desde la llnea base a 0,3 (EtOAc/ isohexano, 1:9) (400MHz, DMSO) 5: 1,33 (s, 12H), 7,03 (t, J 54,5, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,80 (s, 1H)
(xv)
2-(fluorometil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-6-metilpiridina (1,1 g, 26%) Se calentaron 2-(fluorometil)- 6-metilpiridina (2,1 g, 16,8 mmol) y bis(pinacolato)diboro (8,5 g, 33,6 mmol) a 60°C durante 48 horas segun el procedimiento tlpico. Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 252,1 [M+H]+ a 0,13 min, (metodo A). (400MHz, DMSO) 5: 1,32 (s, 12H), 2,55 (s, 3H), 5,45 (d, J 47,2, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,47 (s, 1H)
(xvi)
2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- (fluorometil)piridina (450mg, 24%) Se calentaron 2-cloro-6- (fluorometil)piridina (1,0g, 6,9 mmol) y bis(pinacolato)diboro (3,5 g, 13,8 mmol) a 60°C durante 2 horas segun el Rf de CCF: mancha desde la llnea base a 0,3 (EtOAc/ isohexano, 1:9) (400MHz, DMSO) 5: 1,33 (s, 12H), 5,50(d, J 46,7, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,65 (s, 1H)
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM/CCF RMN
procedimiento tlpico.
(xvii)
2,6-bis-(fluorometil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-pi ridina (1,6 g, 88%) Se calentaron 2,6-bis- fluorometilpiridina (1,2 g, 6,8 mmol) y bis(pinacolato)diboro (3,5 g, 13,6 mmol) a 65°C durante 2 horas segun el procedimiento tlpico. Rf de CCF: mancha desde la llnea base a 0,3 (EtOAc/isohexano, 1:9) (400MHz, DMSO) 5: 1,22 (s, 12H), 5:50 (d, J 46,7, 4H), 7,51 (s, 2H)
xviii)
2-(difluorometil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-6-metilpiridina (500 mg, 22%) Se calentaron 2- (difluorometil)-6-metilpiridina (1,2 g, 8,4 mmol) y bis(pinacolato)diboro (4,3 g, 16,8 mmol) a 60°C durante 2 horas segun el procedimiento tlpico. Rf de CCF: mancha desde la llnea base a 0,3 (EtOAc/isohexano, 1:9) (400MHz, DMSO) 5: 1,32 (s, 12H), 2,55 (s, 3H), 6,94 (t, J 55, 1H), 7,61 (s, 1 H), 7,63 (s, 1H)
(xix)
2-etilo -4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (551 mg, 73%) 2-etil-6-(trifluorometil)piridina (440 mg, 2,50 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,27 g, 5,00 mmol) segun el procedimiento tlpico. Espectroscopla de masas: m/z 302,1 (M+H)+ (ES+); a 0,93min (metodo A). (400 MHz, DMSO) 5: 1,25 (t, 3H, J 8,0), 1,33 (s, 12H), 2,88 (q, 2H, J 8,0), 7,74 (s, 1H), 7,77 (s, 1H).
(xx)
2-ciclopropil -4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-6-(trifluorometil)pi ridina (473 mg, 67%) 2-ciclopropil-6- (trifluorometil)piridina (423 mg, 2,25 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,14 g, 4,50 mmol) segun el procedimiento tlpico. Espectroscopla de masas: m/z 314,1 (M+H)+ (ES+); a 1,02min (metodo A). (400 MHz, DMSO) 5: 0,92 - 0,97 (m, 2H), 1,02 - 1,08 (m, 2H), 1,33 (s, 12H), 2,29-2,36 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H).
(xxi)
2-(azetidin-1-il)-6- trifluorometil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridina (68%) Se calentaron 2-(azetidin-1- il)-6-(trifluorometil)piridina (807 mg, 3,99 mmol) y bis(pinacolato)diboro (2,03 g, 7,98 mmol) a 70°C durante 2,0 horas segun el procedimiento tlpico. Espectroscopla de masas: m/z 329,0 (M+H)+ (ES+), a 1,00 min, 98% (metodo A). (400 MHz, CDCla) 5: 1,31 (s, 12H), 2,35 (quint., J 7,5, 2H), 4,03 (t, J 7,5 Hz, 4H), 6,74 (s, 1H), 7,06 (s, 1 H).
(xxii)
2-metil-6-(morfolin-4-il)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (1,09 g, 92%) Se calentaron 4-(6- metilpiridin-2-il)morfolina (693 mg, 3,89 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,97 g, 7,78 mmol) a 70°C durante 4,0 horas segun el procedimiento tlpico Espectroscopla de masas: m/z 305,0 (M+H)+ (ES+), a 2,02 min, ~80% (metodo A).
Rf de CCF: 0,3 (DCM/MeOH, 1:9 (NH3 al 5%))
xxiii)
2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- trifluorometilpiridina (2,6 g, 68%). bis(pinacolato)diboro (1,99 g, 7,9 mmol) y 2-trifl uorometil-6- cloropiridina (2,2 g, 12,1 mmol) Pureza por HPLC: 95,87% (273 nm) (400 MHz, DMSO) 5: 1,31 (s, 12 H), 7,88 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 308,1 [M+H]+.
Ejemplo 1
5
10
15
20
25
30
imagen38
Los compuestos del ejemplo 1 que estan marcados con un asterisco son compuestos de referencia.
Procedimiento general para la preparacion de 5,6-Biaril-3-amino-1,2,4-triazinas
Se trato una disolucion del intermedio D, un derivado de 6-halo-5-aril-1,2,4-triazin-3-amina, (0,80 mmol) en dioxano (2 mL) con un acido arilboronico (0,92 mmol) y K2CO3 (0,23 g, 1,67 mmol). Se diluyo la mezcla resultante con agua (1,0 mL), desgasifico, se trato con tetrakis trifenilfosfina paladio (0,05 g, 0,04 mmol) y se agito a 150 °C durante 2,25 h con monitorizacion por CCF (hexano/acetato de etilo, 5:5). Una vez que se completo la reaccion, se diluyo la mezcla con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL); Entonces se secaron los extractos organicos combinados sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El compuesto en bruto, el producto A, se purifico por cromatograffa en gradiente ultrarrapida o HPLC preparatoria.
* (i) 5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-amina (86,0 mg, 42%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (0,21 g, 0,8 mmol) y acido fenil boronico (0,11 g, 0,92 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 99,6% (261 nm)
Espectroscopfa de masas: (ESI positivo) 249,0 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 6: 5,49 (s, 2H), 7,30-7,37 (m, 5H), 7,40-7,43 (m, 3H,) 7,45-7,46 (m, 1 H), 7,47-7,51 (m, 1 H).
* (ii) 6-(3-metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-(3-metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (106 mg, 47%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,21 g, 0,8 mmol) y acido 3-metoxifenil boronico (0,137 g, 0,90 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 99,58% (223 nm)
Espectroscopfa de masas: (ESI positivo) 278,9 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 6: 3,72 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 6,88-6,94 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,40 (m, 1 H), 7,44 (m, 2H).
* (iii) 6-(4-fluorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-(4-fluorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (99 mg, 46%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,21 g, 0,80 mmol) y acido 4-fluorofenil boronico (0,112 g, 0,80 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 99,93% (261 nm)
Espectroscopfa de masas: (ESI positivo) 267,0 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, CDCfa) 6: 5,49 (s, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,37-7,46 (m, 5H).
* (iv) 6-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
5
10
15
20
25
30
35
Pureza por HPLC: 98,73% (229 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 312,9 [M]+,
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 3,16 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,66 (d, 1H).
* (v) 6-(2-clorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(2-clorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (103 mg, 45%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,21 g, 0,80 mmol) y acido 2-clorofenilboronico (0,125 g, 0,80 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 99,27% (245 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 282,9 [M]+.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 5,62 (s, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 4H) 7,43-7,45 (m, 2H), 7,52 (m, 1H).
* (vi) 6-(3-clorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3-clorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (110 mg, 49%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,21 g, 0,80 mmol) y acido 3-clorofenilboronico (0,12 g, 0,80 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 93,7% (261 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 282,9 [M]+
1H RMN: (400 MHz, CDCh) 5: 5,50 (s, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 3H) 7,42-7,47 (m, 3H), 7,53 (s,1H).
* (vii) 6-(4-clorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(4-clorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (125 mg, 56%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,21 g, 0,80 mmol) y acido 4-clorofenilboronico (0,12 g, 0,80 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 97,7% (264 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 282,9 [M]+
1H RMN: (400 MHz, CDCh) 5: 5,46 (s, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,35-7,38 (m, 5H) 7,42-7,46 (m, 2H).
* (viii) 6-(furan-2-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(furan-2-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (100 mg, 35%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (0,3 g, 1,19 mmol) y acido 2-furanboronico (0,16 g, 1,428 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 95,03 % (290 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 239,0 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCh) 5: 5,58 (s, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,55 (m, 1H) 7,40-7,47 (m, 3H), 7,47-7,59 (m, 3H).
* (ix) 5-fenil-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-triazin-3-amina
5
10
15
20
25
30
35
Pureza por HPLC: 99,4 % (262 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 316,9 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 7,36 (m, 4H), 7,42 (m, 2H), 7,51 (s, 2H) 7,56 (m, 1H), 7,63 (m, 3H).
* (x) 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (149 mg, 37%) a partir de 6-bromo-5-fenil-
1,2,4-triazin-3-amina (0,30 g, 1,19 mmol) y acido 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilboronico (0,27 g, 1,30 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 94,3 % (265 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 335,0 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 7,36 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 7,61 (s, 2H) 7,64 (d, 1 H).
* (xi) 5-fenil-6-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 5-fenil-6-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (131 mg, 37%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (0,30 g, 1,19 mmol) y acido 3,4,5-trifluorofenilboronico (0,23 g, 1,30 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 99,6 % (262 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 303,0 [M+H]+, (ESI negativo) 301,2 [M-H]- 1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 7,24 (t, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,44 (m, 1H), 7,56 (s, 2H).
* (xii) 6-(3,5-difluorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3,5-difluorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (160 mg, 47%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,30 g, 1,19 mmol) y acido 3,5-difluorofenilboronico (0,20 g, 1,30 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 99,3 % (262 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 284,9 [M+H]+, (ESI negativo) 283,1 [M-H]- 1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 6,99 (d, 2H), 7,12 (t, 1 H), 7,40 (m, 5H) 7,56 (s, 2H).
* (xiii) 6-(3,5-diclorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3,5-diclorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (130 mg, 34%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,30 g, 1,19 mmol) y acido 3,5-diclorofenilboronico (0,42 g, 2,19 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 90% (245 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 316,9 [M+H]+, (ESI negativo) 315,1 [M-H]- 1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 5,55 (s, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,38 (m, 2H) 7,49 (m, 3H).
* (xiv) 6-(5-cloropi ridi n-3-il)-5-fenil-1,2,4-triazi n-3-amina
5
10
15
20
25
30
35
Pureza por HPLC: 98,9% (262 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 283,9 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 7,38 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,87 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
* (xv) 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (140 mg, 29%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (0,40 g, 1,59 mmol) y acido 3-cloro-4-fluorofenil boronico (0,33 g, 1,91 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 93,7% (261 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 300,9 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 5,49 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,60 (dd, 1H).
* (xvi) 6-(3-cloro-5-metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-(3-cloro-5-metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (36 mg, 9%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (0,30 g, 1,19 mmol) y acido 3-cloro-5-metoxifenilboronico (0,27 g, 1,43 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 99% (254 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 312,9 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 3,63 (s, 3H), 6,78 (m, 1 H), 6,94 (m, 2H), 7,34-7,45 (m, 5H), 7,49 (bs, 2H).
* (xvii) 6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (193 mg, 32%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (0,50 g, 1,99 mmol) y acido 3-fluoro-5-metoxi fenilboronico (0,37 g, 2,19 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 99,6% (263 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 296,9 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 3,69 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,59 (d, 1H) 6,70 (d, 1H), 6,78 (s, 1 H), 7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 3H).
* (xviii) 6-(1H-indol-6-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-(1H-indol-6-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (107 mg, 23%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,4 g, 1,59 mmol) y acido indol-6-boronico (0,256 g, 1,59 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 97,75% (222 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 288,0 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 6,38 (m, 1H), 6,89 (dd, 1 H), 7,26-7,40 (m, 3H), 7,42-7,62 (m, 5H), 11,12 (s, 1H).
* (xix) 6-(3-bromofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
5
10
15
20
25
30
35
Pureza por HPLC: 95,65% (262 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 326,9 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 5,61 (s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,69 (t, 1 H).
* (xx) 6-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (52 mg, 54%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (75 mg, 0,299 mmol) y acido 3,4-diclorofenilboronico (65,5 mg, 0,344 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 99,2% (254nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 317,1/319,1/321,1 (M+H)+
1H RMN: (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7,24 (dd, 1H), 7,35-7,47 (m, 5H), 7,53 (bs, 2H), 7,57 (m, 1 H), 7,63 (d, 1 H).
* (xxi) 6-(3-fluorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3-fluorofenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (49 mg, 62%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (75 mg, 0,299 mmol) y acido 3-fluorofenilboronico (48,1 mg, 0,344 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 100% (254nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 267,1 (M+H)+
1H RMN: (400 MHz, d6-DMSO) 5:7,10-7,20 (m, 3H), 7,31-7,44 (m, 6H), 7,45 (bs, 2H).
* (xxii) 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (54 mg, 62%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (75 mg, 0,299 mmol) y acido benzo[d][1,3]dioxol-5-ilboronico (57,0 mg, 0,344 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 100% (254nm)
Espectroscopla de masas: 293,2 (M+H)+
1H RMN: (400 MHz, d6-DMSO) 5: 6,05 (s, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,83 (m, 1 H), 6,87 (m, 1H), 7,32 (bs, 2H), 7,35-7,43 (m, 5H).
* (xxiii) 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)benzonitrilo
Se prepare 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)benzonitrilo (20 mg, 25%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (75 mg, 0,299 mmol) y acido 3-cianofenilboronico (50,5 mg, 0,344 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 96,0% (254nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 274,2 (M+H)+
1H RMN: (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7,30-7,35 (m, 4H), 7,52 (m, 1 H), 7,52 (m, 1H), 7,54 (bs, 2H), 7,63 (m, 1 H), 7,82 (m, 2H).
* (xxiv) 6-(3,5-dimetoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
5
10
15
20
25
30
35
Pureza por HPLC: 100% (254nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 309,2 (M+H)+
1H RMN: (400 MHz, d6-DMSO) 5: 3,70 (s, 6H), 6,54 (m, 3H), 7,42-7,54 (m, 7H).
* (xxv) 6-(3,5-dimetilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3,5-dimetilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (54 mg, 65%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (75 mg, 0,299 mmol) y acido 3,5-dimetilfenilboronico (51,5 mg, 0,344 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 100% (254nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 277,2 (M+H)+
1H RMN: (400 MHz, d6-DMSO) 5: 2,06 (s, 6H), 6,82 (m, 3H), 7,18-7,27 (m, 7H).
* (xxvi) 6-(3,4-dimetilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3,4-dimetilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (55 mg, 67%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (75 mg, 0,299 mmol) y acido 3,4-dimetilfenilboronico (51,5 mg, 0,344 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 100% (254nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 277,2 (M+H)+ 1H RMN: (400 MHz, d6-DMSO) 5: 2,15 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 6,88 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,32 (bs, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,87-7,42 (m, 3H).
* (xxvii) 6-[3-(dimetilamino)fenil]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-[3-(dimetilamino)fenil]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (53 mg, 60%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (75 mg, 0,299 mmol) y acido 3-(dimetilamino)fenilboronico (56,7 mg, 0,344 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 98,3% (254nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 292,2 (M+H)+
1H RMN: (400 MHz, d6-DMSO) 5: 2,77 (s, 6H), 6,58 (m, 1H), 6,67 (m, 2H), 7,09 (m, 1 H), 7,32 (bs, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,40 (m, 3H).
* (xxviii) N-[3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)fenil]acetamida
Se prepare N-[3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)fenil]acetamida (59 mg, 62%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (75 mg, 0,299 mmol) y acido 3-acetamidofenilboronico (61,5 mg, 0,344 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 100% (254nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 306,2 (M+H)+
1H RMN: (400 MHz, d6-DMSO) 5: 1,95 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 6H), 7,52 (m, 2H), 7,64 (m, 1 H), 9,89 (s, 1H).
* (xxix) N-[3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)fenil]metanosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
Se prepare N-[3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)fenil]metanosulfonamida (42 mg, 41%) a partir de 6-bromo-5-fenil-
1.2.4- triazin-3-amina (75 mg, 0,299 mmol) y N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanosulfonamida (102 mg, 0,344 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 100% (254nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 342,2 (M+H)+
1H RMN: (400 MHz, d6-DMSO) 5: 2,79 (s, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,35-7,48 (m, 7H), 9,78 (s, 1H).
* (xxx) 6-(3-clorofenil)-5-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3-clorofenil)-5-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (23 mg, 15%) a partir de 6-bromo-5-(2,4- difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (0,13 g, 0,40 mmol) y acido 3-clorofenilboronico (0,07g, 0,40 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 98,7% (260 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 318,9 [M+H]+, 317,1 [M-H]-.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 5,64 (s, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (m, 1H).
* (xxxi) 6-(3-clorofenil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3-clorofenil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-triazin-3-amina (18 mg 9%) a partir de 6-bromo-5-(3-metoxifenil)-
1.2.4- triazin-3-amina (0,18 g, 0,60 mmol) y acido 3-clorofenilboronico (0,10 g, 0,60 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 88% (258 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 313,0 [M+H]+, 311,1 [M-H]-.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 3,72 (s, 3H), 6,53 (s, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,49 (s, 1H).
* (xxxii) 6-(3-clorofenil)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3-clorofenil)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (65,0 mg, 19%) a partir de 6-bromo-5-(4-fluorofenil)-
1.2.4- triazin-3-amina (0,30 g, 1,11 mmol) y acido 3-clorofenilboronico (0,19 g, 1,23 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 98% (261 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 300,9 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, CDCh) 5: 5,47 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 3H), 7,33 (m, 1 H), 7,47 (m, 2H), 7,53 (m, 1H).
* (xxxiii) 6-(2-metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(2-metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (108 mg, 48%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,21 g, 0,80 mmol) y acido 2-metoxifenilboronico (0,137 g, 0,90 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 99,28% (223 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 278,9 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, CDCh) 5: 3,20 (s, 3H), 5,49 (s, 2H), 6,70 (t, 1H) 7,10 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
(xxxiv) 6-(3-trifluorometoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3-trifluorometoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (170 mg, 25%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (0,50 g, 1,99 mmol) y acido 3-(trifluorometoxi)fenilboronico (0,44 g, 2..13 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 99% (262 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 332,9 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCl3) 5: 5,46 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,25 (m, 1H) 7,36 (m, 3H), 7,43 (t, 4H).
* (xxxv) 6-(1-benzofuran-5-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(1-benzofuran-5-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (225 mg, 47%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (0,50 g, 1,99 mmol) y acido benzofuran-5 boronico (0,32 g, 1,99 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 99,61 % (245 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 288,9 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 6,92 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,36 (m, 5H), 7,52 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,98 (d, 1H).
* (xxxvi) 5-fenil-6-[3-(propan-2-il)fenil]-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 5-fenil-6-[3-(propan-2-il)fenil]-1,2,4-triazin-3-amina (110 mg, 33%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (0,3 g, 1,19 mmol) y acido 3-isopropilfenilboronico (0,215 g, 1,31 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 99,78 % (262 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 291,0 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 1,09 (d, 6H), 2,79 (m, 1 H), 5,48 (bs, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,44 (m, 3H).
* (xxxvii)-6-(3,5-diclorofenil)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3,5-diclorofenil)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (0,11 g, 17,6%) a partir de 6-bromo-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (0,5 g, 1,18 mmol) y acido 3,5-diclorofenilboronico (0,47 mg, 2,4 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 97,46% (225 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 334,9 [M]+.
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 7,24 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,58 (m, 3H).
* (xxxviii) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-(propan-2-iloxi)fenol
Se prepare 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-(propan-2-iloxi)fenol (0,450 g, 18 %) a partir de 6-bromo-5-fenil-
1,2,4-triazin-3-amina (1,9 g, 7,52 mmol) y ester pinacolico del acido 3-isopropoxi-4-hidroxifenilboronico (2,5 g, 9,02 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 94,14% (290 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 323,1 [M+H]+ (ESI negativo) 321,1 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 1,04 (d, 6H), 4,20 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,26 (bs, 2H), 7,32-7,44 (m, 5H), 9,01 (s, 1H).
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon usando el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 haciendo reaccionar los materiales de partida correspondientes a 140°C durante 1 hora.
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(xxxix) *
6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)- 5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (50,2 mg, 0,131 mmol, 36,4 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3,5-bis(trifluorometil)fenilbor6nico (106 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 385,3 (M+H)+ (ES+); 383,5 (M-H)' (ES-), a 4,89 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,35 - 7,43 (m, 4H), 7,44 - 7,50 (m, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,94 (s, 2H), 8,06 (s, 1H).
(xl) *
4-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-2-metoxifenol (42,5 mg, 0,139 mmol, 38,7 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y - m etoxi -4-(4,4,5,5-tetrameti l-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (103 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 295,2 (M+H)+ (ES+); 293,4 (M-H)-(ES-), a 2,70 min, 96,0% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,55 (s, 3H), 6,65 - 6,76 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,33 - 7,45 (m, 5H), 9,18 (s, 1H).
(xli) *
4-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-2,6-dimetilfenol (41,3 mg, 0,141 mmol, 39,4 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 2,6- dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (102 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 293,2 (M+H)+ (ES+); 251,4 (M-H)‘ (ES-), a 3,57 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,06 (s, 6H), 6,87 (s, 2H), 7,31 - 7,64 (m, 7H), 8,46 (s, 1H).
(xlii) *
4-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-2-clorofenol (26,8 mg, 0,085 mmol, 23,78 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-cloro-4-hidroxifenilbor6nico (64,9 mg, 0,376 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 299,2/301,2 (M+H)+ (ES+); 297,4/299,4 (M-H)‘ (ES-), a 2,15 min, 97,1% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 6,87 (d, J 8,4, 1H), 7,03 (dd, J 8,4, 2,2, 1H), 7,31 (d, J 2,2, 1H), 7,33 - 7,47 (m, 7H), 10,38 (s, 1H).
(xliii)
6-(2-cloropiridin-4-il)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (22,5 mg, 0,079 mmol, 22,12%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 2-cloropiridin-4-ilbor6nico (59,2 mg, 0,376 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 284,1/286,1 (M+H)+ (ES+); 282,3/284,3 (M-H)‘ (ES-), a 3,55 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,28 (dd, J 5,2, 1,5, 1H), 7,38 - 7,53 (m, 6H), 7,74 (s, 2H), 8,33 (dd, J 5,2, 0,6, 1H).
(xliv) *
6-(3-(metilsulfonil)fenil)-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (78,8 mg, 0,241 mmol, 67,4 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-(metilsulfonil)fenilbor6nico (82 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 327,2 (M+H)+ (ES+); 325,4 (M-H)‘ (ES-), a 3,12 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,10 (s, 3H), 7,337,48 (m, 5H), 7,50-7,68 (m, 4H), 7,83-7,91 (m, 2H).
(xlv) *
6-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (52 mg, 0,147 mmol, 41,1 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3,5-dicloro-4-metoxifenilbor6nico (83 mg, 0,376 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (2Cl) 347,2/349,2/351,2 (M+H)+ (ES+); 345,3/347,3/349,4 (M-H)- (ES-), a 4,57 min, 91,0% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,83 (s, 3H), 7,377,50 (m, 7H), 7,55 (s, 2H).
(xlvi) *
6-(4-metoxi-3- 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- Espectroscopla de (400 MHz,
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(trifl uorometil)fenil)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (53,4 mg, 0,154 mmol, 51,6 %) amina (75 mg, 0,299 mmol) y acido 4-metoxi-3- (trifluorometil)fenilboronico (76 mg, 0,344 mmol) masas: m/z 347,2 (M+H)+ (ES+); 345,4 (ES-), a 4,25 min, 100% (metodo B). DMSO) 5: 3,88 (s, 3H), 7,21 (d, J 8,6, 1H), 7,33-(M-H)- 7,50 (m, 7H), 7,51-7,59 (m, 2H).
(xlvii) *
6-(3-cloro-5- (dimetilamino)fenil)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (68,3 mg, 0,204 mmol, 57,0 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 3- cloro-N,N-dimetil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina (106 mg, 0,376 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 326,3/328,2 (M+H)+ (ES+); 324,4/326,4 (M-H)- (ES-), a 4,53 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,75 (s, 6H), 6,476,53 (m, 1H), 6,61-6,68 (m, 2H), 7,30-7,54 (m, 7H).
(xlviii) *
3-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-5- (trifluorometil)benzonitrilo (47,5 mg, 0,137 mmol, 38,2 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5- (trifluorometil)benzonitrilo (122 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 342,9 (M+H)+ (ES+); 341,0 (M-H)- (ES-), a 4,25 min, 98,4% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,36 - 7,42 (m, 4H), 7,43 - 7,51 (m, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,31 (s, 1H).
(xlix) *
4-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-2,6- dimetilbenzonitrilo (72,4 mg, 0,233 mmol, 65,0 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 2,6- dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (106 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 302,2 (M+H)+ (ES+); 300,4 (M-H)' (ES-), a 4,14 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,37 (s, 6H), 7,22 (s, 2H), 7,35 - 7.42 (m, 4H), 7.43 - 7,49 (m, 1H), 7,57 (s, 2H).
(l) *
6-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (42,5 mg, 0,117 mmol, 32,6 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 2-(3- cloro-5-(trifluorometil)fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (115 mg, 0,376 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 351,9 (M+H)+ (ES+); 350,0 (M-H)- (ES-), a 4,80 min, 96,4% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,35 - 7,43 (m, 4H), 7,44 - 7,49 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
(li) *
6-(3-cloro-5-metilfenil)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (65,1 mg, 0,219 mmol, 61,2 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-cloro-5-metilfenilboronico (64,1 mg, 0,376 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 297,1/299,3 (M+H)+ (ES+); 295,3/297,3 (M-H)-(ES-), a 4,55 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,24 (s, 3H), 7,077,12 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,337,57 (m, 7H).
(lii) *
6-(3-(metiltio)-5- (trifluorometil)fenil)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (66 mg, 0,181 mmol, 50,5 %) A partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-(metiltio)-5- (trifluorometil)fenilboronico (97 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 363,2 (M+H)+ (ES+); 361,4 (M-H)‘ (ES-), a 4,75 min, 99,4% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,33 (s, 3H), 7,357,43 (m, 6H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,49 (s, 1H).
(liii) *
6-(3-metoxi-5- (trifl uorometil)fenil)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (62,9 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-metoxi-5- Espectroscopla de masas: m/z 347,2 (M+H)+ (ES+); 345,4 (400 MHz, DMSO) 5: 3,71 (s, 3H), 7,14-
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
mg, 0,179 mmol, 49,9 %) (trifluorometil)fenilboronico (91 mg, 0,412 mmol) (M-H)' (ES-), a 4,52 min, 99,5% (metodo B). 7,22 (m, 3H), 7,35-7,42 (m, 4H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,55 (s, 2H).
(liv) *
6-(3-etoxi-5- (trifluorometil)fenil)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (76,4 mg, 0,211 mmol, 58,8 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-etoxi-5-(trifluorometil)fenilboronico (96 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 361,2 (M+H)+ (ES+); 359,5 (M-H)- (ES-), a 4,74 min, 99,4% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 1,23 (t, J 7,0, 3H), 3,97 (q, J 7,0, 2H), 7,12 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7,17 (m, 1H), 7,18 - 7,21 (m, 1H), 7,34 - 7,48 (m, 5H), 7,54 (s, 2H).
(Iv) *
6-(3-terc-butil-5-metilfenil)-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (80 mg, 0,249 mmol, 69,5 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y con acido 8-terc-butil-5- metilfenilboronico (79 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 319,5 (M+H)+ (ES+); 317,5 (M-H)- (ES-), a 4,99 min, 99,1% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 1,03 (s, 9H), 2,31 (s. 3H), 6,80 - 6,85 (m, 1H), 7,11 - 7,15 (m, 1H), 7,24 - 7,28 (m, 1H), 7,30 - 7,44 (m, 7H).
(Ivi)
6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)- 5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (52,5 mg, 0,170 mmol, 47,3 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 2- cloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (100 mg, 0,394 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 298,1/300,1 (M+H)+ (ES+); 296,3/298,3 (M-H)‘ (ES-), a 3,73 min, 99,6% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,39 (s, 3H), 7,087,13 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 4H), 7,467,53 (m, 1H), 7,71 (s, 2H).
(Ivii) *
4-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-2-clorobenzonitrilo. (29 mg, 0,092 mmol, 25,7 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-cloro-4-cianofenilboronico (71,5 mg, 0,394 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (Cl) 308,1/310,1 (M+H)+ (ES+); 306,3/308,3 (M-H)-(ES-), a 4,02 min, 97,9% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,36 - 7,44 (m, 5H), 7,44 - 7,50 (m, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,73 (d, J 1,3, 1H), 7,91 (d, J 8,2, 1H).
(Iviii) *
6-(3-etilfenil)-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (70 mg, 0,252 mmol, 70,3 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-etilfenilboronico (61,8 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 277,2 (M+H)+ (ES+); 275,4 (M-H)‘ (ES-), a 4,49 min, 99,5% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,51 (q, J 7,6, 2H), 7,12 - 7,18 (m, 3H), 7,20 - 7,26 (m, 1H), 7,31 - 7,45 (m, 7H).
(lix)
6-(2-metoxi-6- (trifl uorometil)piridi n-4-il)-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (61,6 mg, 0,176 mmol, 49,2 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 2m etoxi -4-(4,4,5,5-tetrameti l-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (125 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 348,2 (M+H)+ (ES+); 346,4 (M-H)-(ES-), a 4,47 min, 99,4% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,86 (s, 3H), 7,007,04 (m, 1H), 7,34 (d, j 1,1, 1H), 7,38-7,46 (m, 4H), 7,467,52 (m, 1H),
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
7,75 (s. 2H).
(lx) *
6-(3-metiI-5- (trifluorom etoxi )fenil)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (41 mg, 0,116 mmol, 32,3 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metil-5- (trifluorometoxi)fenil)-1,3,2- dioxaborolano (125 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 347,2 (M+H)+ (ES+); 345,4 (M-H)' (ES-), a 4,72 min, 97,7% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,32 (s, 3H), 6,856,91 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 5H), 7,417,47 (m,1H), 7,51 (s, 2H).
(Ixi) *
6-(3-(1,3-dioxolan-2-il)-5- (trifl uorometil)fenil)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (76 mg, 0,194 mmol, 54,2 %) A partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-(1,3-dioxolan-2-il)-5- (trifluorometil)fenilboronico (108 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 389,3 (M+H)+ (ES+); 387,5 (M-H)- (ES-), a 4,32 min, 95,3% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,92 (s, 4H), 5,81 (s, 1H), 7,34 - 7.41 (m, 4H), 7.41 - 7,48 (m, 1H), 7,57 (s. 2H), 7,60 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,73 (s, 1H).
(Ixii) *
5-fenil-6-(3-(2,2,2- trifluoro etoxi )fe nil)-1,2,4- triazin-3-amina (86 mg, 0,246 mmol, 68,6 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilboronico (91 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 347,2 (M+H)+ (ES+); 345,4 (M-H)-(ES-), a 4,30 min, 99,0% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 4,69 (q, J 8,9, 2H), 6,87 - 6,93 (m, 1H), 7,02 (ddd, J 8,3, 2,7, 0,8, 1H), 7,07 - 7,12 (m, 1H), 7,25 (t, J 8,0, 1H), 7,31 - 7,52 (m, 7H).
(Ixiii) *
6-(3-(m etoxi metil )fe n i l )-5-fe nil- 1,2,4-triazin-3-amina (76 mg, 0,256 mmol, 71,4 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-(metoximetil)fenilboronico (68,4 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 293,0 (M+H)+ (ES+); 291,3 (M-H)- (ES-), a 3,85 min, 98,5% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,16 (s. 3H). 4,35 (s, 2H), 7,16 - 7,22 (m, 1H), 7,25 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 3H), 7,36 - 7,49 (m, 5H).
(Ixiv) *
5-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona (50 mg, 0,177 mmol, 49,2 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 1- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (97 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 280,0 (M+H)+ (ES+); 278,2 (M-H)- (ES-), a 2,73 min, 98,6% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,44 (s, 3H), 6,23 (d, J 9,4, 1H), 7,03 (dd, J 9,4, 2,6, 1H), 7. 337,50 (m, 5H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,97 (d, J 2,5, 1H).
(Ixv) *
6-(3-metil-5- (trifl uorometil)fenil)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (79 mg, 0,239 mmol, 66,6 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-metil-5-(trifluorometil)fenilboronico (84 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 331,1 (M+H)+ (ES+); 329,3 (M-H)‘ (ES-), a 4,62 min, 99,8% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,33 (s, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,34 - 7.41 (m, 4H), 7.41 - 7,47 (m, 1H), 7,48 - 7,60 (m, 4H).
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(Ixvi)
6-(2-metoxipiridin-4-iI)-5-feniI- 1,2,4-triazin-3-amina (39 mg, 39%) 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmoI) y 2m etoxi -4-(4,4,5,5-tetrameti I-1,3,2- dioxaboroIan-2-iI)piridina (97 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 280,1 (M+H)+ (ES+); 278,4 (M-H)- (ES-), a 3,60 min, 99,4% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,81 (s, 3H), 6,75 (dd, J 1,4, 0,7, 1H), 6,88 (dd, J 5,3, 1,5, 1H), 7,34 - 7,51 (m, 5H), 7,61 (s, 2H), 8,08 (dd, J 5,3, 0,7; 1H).
(Ixvii) *
1-(3-(3-amino-5-feniI-1,2,4- triazin-6-iI)feniI)etanona (71 mg, 0,243 mmol, 67,8 %) 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-acetiIfeniIboronico (67,6 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 291,1 (M+H)+ (ES+); 289,3 (M-H)-(ES'), a 3,62 min, 99,4% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,46 (s, 3H), 7,327,52 (m, 8H), 7-52-7,57 (m, 1H), 7,87-7,93 (m, 1H), 7,937,98 (m, 1H).
(Ixviii) *
4-(3-amino-5-feniI-1,2,4- triazin-6-iI)benzamida (73 mg, 0,243 mmoI, 67,7 %) 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 4-carbamoiIfeniIboronico (68,0 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 292,2 (M+H)+ (ES+); 290,4 (M-H)- (ES-), a 2,93 min, 96,9% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,31 - 7,46 (m, 8H), 7,48 (s, 2H), 7,81 (d, J 8,5, 2H), 7,98 (s, 1H).
(Ixix) *
6-(4-fIuoro-3- (trifl uorometiI)feniI)-5-feniI- 1,2,4-triazin-3-amina (83 mg, 0,244 mmol, 68,0 %) 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmoI) y 2-(4- fIuoro-3-(trifIuorometiI)feniI)-4,4,5,5- tetrametiI-1,3,2-dioxaboroIano (120 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 335,2 (M+H)+ (ES+); 333,4 (M-H)-(ES'), a 4,42 min, 98,2% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,32 - 7,51 (m, 6H), 7,55 (s, 2H), 763-7,68 (m, 1H), 7,70 (dd, J 7,0, 2,1, 1H).
(Ixx) *
6-(4-fIuoro-3-metiIfeniI)-5- feniI-1,2,4-triazin-3-amina (72 mg, 0,257 mmol, 71,7 %) 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 4-fIuoro-3-metiIfeniIboronico (63,5 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 281,1 (M+H)+ (ES+); 279,3 (M-H)' (ES-), a 4,32 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,19 (s. 3H), 7,007,09 (m, 2H), 7,32-7,46 (m, 8H).
(Ixxi) *
6-(3-bromo-5-cIorofeniI)-5- feniI-1,2,4-triazin-3-amina (30 mg, 0,083 mmol, 23,14 %) 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg. 0,358 mmoI) y 2-(3- bromo-5-cIorofeniI)-4,4,5,5- tetrametiI-1,3,2-dioxaboroIano (116 mg, 0,366 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (Br) 361,2/363,1 /365,1 (M+H)+ (ES+); 359,3/361. 3/363,3 (M-H)- (ES-), a 5,07 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,36 - 7,38 (m, 1H), 7,39 - 7,44 (m, 4H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,69 (t, J 1,9, 1H).
(Ixii *
6-(naftaIen-2-iI)-5-feniI-1,2,4- triazin-3-amina (83 mg, 0,278 mmol, 77 %) A partir de 6-bromo-5-feniI-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido naftaIen-2-iIboronico (70,9 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 299,2 (M+H)+ (ES+), a 4,67 min, 99,8% (metodo B). (400 MHz. DMSO) 5: 7,28 - 7,36 (m, 3H), 7,37 - 7,48 (m, 5H), 7,48 - 7.bb (m, 2H), 7,81 (d, J 8,7, 1H), 7,83 - 7,92 (m, 2H). 8,02 (s, 1H).
(Ixxiii) *
5-feniI-6-m-toIiI-1,2,4-triazin-3- amina (73,4 mg, 0,278 mmol, 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido Espectroscopla de masas: m/z 263,2 (400 MHz, DMSO) 5: 2,26
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
78 %) m-tolilboronico (56,0 mg, 0,412 mmol) (M+H)+ (ES+); 261,3 (M-H)- (ES-), a 4,43 min, 99,4% (metodo B). (s, 3H), 6,977,02 (m, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,26 (s, 1 H), 7,30 - 7,45 (m, 7H).
(Ixxiv) *
5-feniI-6-(pi ridin-4-il)-1,2,4- triazin-3-amina (16 mg, 0,064 mmol, 17,78 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido piridin-4-ilboronico (50,7 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 250,2 (M+H)+ (ES+); 248,3 (M-H)-(ES-), a 3,34 min, 99,3% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,32 (dd, J 4,4, 1,7, 2H), 7,34 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7,50 (m, 1H), 7,63 (s, 2H), 8,51 (dd, J 4,5, 1,6, 2H).
(Ixxv) *
4-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)fenol (21 mg, 0,078 mmol, 21,81 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (91 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 265,1 (M+H)+ (ES+); 263,4 (M-H)-(ES'), a 2,77 min, 98,4% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 6,69 (d, J 8,7, 2H), 7,12 (d, J 8,6, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,31-7,44 (m, 5H), 9,59 (s, 1H).
(Ixxvi)
6-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (61 mg, 0,196 mmol, 54,8 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 2,6- di m etoxi -4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (109 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 310,2 (M+H)+ (ES+); 308,4 (M-H)-(ES'), a 4,27 min, 99,6% (metodo B): (400 MHz, DMSO) 5: 3,79 (s, 6H), 6,29 (s, 2H), 7,35 - 7,49 (m, 5H), 7,58 (s, 2H).
(Ixxvii)
6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (44 mg, 0,154 mmol, 42,8 %) A partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,358 mmol) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (96 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 278,2 (M+H)+ (ES+); 276,4 (M-H)- (ES-), a 3,77 min, 96,8% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,33 (s, 6H), 6,97 (s, 2H), 7,35 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7,50 (m, 1H), 7,58 (s, 2H).
(Ixxviii)
5-fenil-6-(2- (trifl uorometil)piridi n-4-il)- 1,2,4-triazin-3-amina (31 mg, 0,098 mmol, 27,3 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 2-(trifluorometil)piridin-4-ilboronico (79 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 318,2 (M+H)+ (ES+); 316,4 (M-H)-(ES-), a 4,03 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,37 - 7,45 (m, 4H), 7,46 - 7,53 (m, 1H), 7,63 (dd, J 5,0, 1,2, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 8,70 (d, J5,1, 1H).
(Ixxix)
6-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (61 mg, 0,206 mmol, 57,3 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 2- ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (101 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 290,1 (M+H)+ (ES+); 288,4 (M-H)- (ES-), a 3,92 min, 97,5% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 0,76 - 0,83 (m, 2H), 0,87 - 0,93 (m, 2H), 1,96 - 2,06 (m, 1H), 6,97 (dd, J 5,1, 1,7, 1H), 7,25 (dd, J 1,6, 0,8, 1H), 7,35 - 7.44 (m, 4H), 7.44 - 7,51 (m, 1H), 7,60 (s,
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
2H), 8,28 (dd, J 5,1. 0,6, 1H).
(Ixxx) *
5-feniI-6-(2,2,6,6-tetrametiI- 3,6-dihidro-2H-piran-4-iI)- 1,2,4-triazin-3-amina (85 mg, 0,269 mmol, 75 %) 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmoI) y 4,4,5,5-tetrametiI-2-(2,2,6,6- tetrametiI-3,6-dihidro-2H-pi ran-4-iI)- 1,3,2-dioxaboroIano (110 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 311,2 (M+H)+ (ES+); 309,4 (M-H)- (ES-), a 4,40 min, 98,2% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 1,01 (s, 6H), 1,16 (s, 6H), 2,28 (d, J 1,3, 2H), 5,46 (t, J 1,4, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 3H), 7,56 - 7,61 (m, 2H).
(Ixxxi) *
6-(5-cIoro-2-fIuoro-3- metiIfeniI)-5-feniI-1,2,4-triazi n- 3-amina (10 mg, 0,031 mmol, 8,64 %) 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 5-cIoro-2-fIuoro-3-metiIfeniIboronico (78 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (Cl) 315,8/317,8 (M+H)+ (ES+), a 4,67 min, 97,5% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,07 (d, J 1,9, 3H), 7,33 - 7,47 (m, 6H), 7,50 (dd, J 5,9, 2,8, 1H), 7,60 (s, 2H).
(Ixxxii)
6-(2,6-dicIoropiridin-4-iI)-5- feniI-1,2,4-triazin-3-amina (7 mg, 0,022 mmol, 2,205 %) 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (250 mg, 0,996 mmol) y 2,6- dicIoro-4-(4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2- dioxaboroIan-2-iI)piridina (286 mg, 1,045 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (2 Cl) 318,01320,1 /322,1 (M+H)+ (ES+); 316,3/318,2/320,2 (M-H)- (ES-), a 4,34 min, 94,8% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,41 - 7,48 (m, 6H), 7,48 - 7,55 (m, 1H), 7,85 (s, 2H).
(Ixxxiii) *
6-(3-bromo-5- (trifluorom etoxi )feniI)-5-feniI- 1,2,4-triazin-3-amina (23 mg, 0,055 mmol, 16,47 %) 6-yodo-5-feniI-1,2,4-triazin-3-amina (100 mg, 0,335 mmol) y acido 3- bromo-5- (trifluorometoxi)fenilboronico (119 mg, 0,419 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (Br) 411,8/413,8 (M+H)+ (ES+); 410,0/412,0 (M-H)-(ES'), a 5,15 min, 98,8% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,14 - 7,19 (m, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 4H), 7,42 - 7,49 (m, 1H), 7,57 - 7,66 (m, 2H), 7,63 - 7.66 (m, 1H), 7.67 - 7,70 (m, 1H).
(Ixxxiv) *
4-(3-amino-5-feniI-1,2,4- triazin-6-iI)-2-cIoro-6- metoxifenol (72 mg, 0,215 mmol, 28,4 %) 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmoI) y 2- cIoro-6-m etoxi -4-(4,4, 5,5-tetrametiI- 1,3,2-dioxaboroIan-2-iI)fenoI (248 mg, 0,870 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 329,0/331,1 (M+H)+ (ES+); 327,2/329,0 (M-H)' (ES-), a 2,61 min, 98,2% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,58 (s, 3H), 6,80 (d, J 2,0, 1H), 6,92 (d, J 2,0, 1H), 7,34 - 7,47 (m, 7H), 9,62 (s, 1H).
(Ixxxv) *
6-(3,5-dicIoro-4-etoxifeniI)-5- feniI-1,2,4-triazin-3-amina (81 mg, 0,214 mmol, 59,8 %) 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmoI) y 2- (3,5-dicIoro-4-etoxifeniI)-4,4,5,5- tetrametiI-1,3,2-dioxaboroIano (131 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (2 Cl) 361,8/363,9 (M+H)+ (ES+); 360,1/362,1 (M-H)- (ES-), a 5,02 min, (ES-), a min, 95,6% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 1,36 (t, J 7,0, 3H), 4,05 (q, J 7,0, 2H), 7,36 - 7,50 (m, 7H), 7,55 (s, 2H).
(Ixxxvi) *
6-(6-amino-5- (trifIuorometiI)piridin-3-iI)-5- feniI-1,2,4-triazin-3-amina (30 mg, 0,089 mmoI, 24,78 %) 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmoI) y 5- (4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2- dioxaboroIan-2-iI)-3- (trifIuorometiI)piridin-2-amina (119 Espectroscopla de masas: m/z 333,7 (M+H)+ (ES+); 331,8 (M-H)-(ES-), a 3,80 min, 98,4% (metodo (400 MHz, DMSO) 5: 6,66 (s, 2H), 7,327,50 (m, 7H), 7,62-7,67 (m,
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
mg, 0,412 mmol) B). 1H), 8,01-8,09 (m, 1H).
(Ixxxvii) *
4-(3-amino-5-(3-fIuo rofe nil)- 1,2,4-triazin-6-iI)-2,6- dimetilbenzonitrilo (70 mg, 0,219 mmol, 65,5 %) 6-bromo-5-(3-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,334 mmol) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (99 mg, 0,385 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 320,9 (M+H)+ (ES+); 319,1 (M-H)- (ES-), a 4,37 min, 99,9% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,39 (s, 6H), 7,117,17 (m. 1H), 7.25 (s, 2H), 7.26 - 7,35 (m, 2H), 7,37 - 7,44 (m, 1H), 7,64 (s, 2H).
(Ixxxviii) *
6-(3-cIoro-5- (trifl uorometil)fenil)-5-(3- fluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (54 mg, 0,141 mmol, 42,1%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 2-(3- cloro-5-(trifluorometil)fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (118 mg, 0,385 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 369,8/371,9 (M+H)+ (ES+); 368,0/370,0 (M-H)-(ES-), a 4,99 min. 96,1 % (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,15 - 7,21 (m, 1H), 7,25 - 7,36 (m, 2H), 7,39 - 7,46 (m, 1H), 7,55 - 7,60 (m, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,73-7,77 (m, 1H), 7,847,88 (m, 1H).
(Ixxxix)
6-(2-cloropi ridi n-4-il)-5-(3- fluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (28 mg, 0,090 mmol, 26,9 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 2- cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (92 mg. 0,385 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (Cl) 302,8/304,8 (M+H)+ (ES+); 301,0/303,0 (M-H)-(ES'), a 3,87 min, 97,1% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,16 - 7,23 (m, 1H), 7,27 - 7,38 (m, 3H), 1,41 -7,48 (m, 1H), 7,49 (dd. J 1,5, 0,7, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,35 (dd. J 5,2, 0,7. 1H).
(xc)
6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)- 5-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazin- 3-amina (54 mg, 0,171 mmol, 51,1 %) 6-bromo-5-(3-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,334 mmol) y 2-cloro-6-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (98 mg, 0,385 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 316,61318,6 (M+H)+ (ES+); 314,8/316,8 (M-H)- (ES-), a 4,05 min, 99,9% (metodo B). (400 MHz. DMSO) 5: 2,40 (s, 3H), 7,137,16 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,297,39 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,78 (s, 2H).
(xci) *
4-(3-amino-5-(4-fluorofenil)- 1,2,4-triazin-6-il)-2,6- dimetilbenzonitrilo (66 mg, 0,206 mmol, 61,7 %) 6-bromo-5-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,334 mmol) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (99 mg, 0,385 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 320,7 (M+H)+ (ES+); 318,9 (M-H)- (ES-), a 4,40 min, 99,8% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,39 (s, 6H), 7,197,28 (m, 4H), 7,46 (dd, J 8,8, 5,5, 2H), 7,59 (s, 2H).
(xcii) *
6-(3-cloro-5-propoxifenil)-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (71 mg, 0,202 mmol, 56,3 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 2-(3- cloro-5-propoxifenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (106 mg, 0,358 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 341,6/343,6 (M+H)+ (ES+); 339,8/341,8 (M-H)- (ES-), a 5,14 min, 96,9% (metodo B). (400 MHz. DMSO) 5: 0,88 (t, J 7,4, 3H), 1,52 - 1,64 (m, 2H), 3,80 (t, J 6,6, 2H), 6,75 - 6,80 (m, 1H), 6,94 - 6,99 (m, 2H), 7,35 - 7,47 (m, 5H),
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
7,50 (s, 2H).
(xciii) *
6-(3-cloro-5- (trifl uorometil)fenil)-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-tri azin-3- amina (65 mg, 0,169 mmol, 50,5 %) 6-bromo,-5-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,334 mmol) y 2-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (118 mg, 0,385 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 369,4/371,5 (M+H)+ (ES+); 367,7/369,7 (M-H)- (ES-), a 5,03 min, 95,8% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,25 (t, J 8,9, 2H), 7,47 (dd, J 8,8, 5,5, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).
(xciv)
6-(2-cloropi ridi n-4-il)-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (14 mg, 0,046 mmol, 13,76 %) 6-bromo-5-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,334 mmol) y 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (92 mg, 0,385 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 302,7/304,7 (M+H)+ (ES+); 300,9/302,9 (M-H)- (ES-), a 3,90 min, 99,2% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,21 - 7,33 (m, 3H), 7,44 - 7,53 (m, 3H), 7,75 (s, 2H), 8,35 (d, J 5,1, 1H).
(xcv)
6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)- 5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin- 3-amina (37 mg, 0,117 mmol, 34,9 %) 6-bromo-5-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,334 mmol) y 2-cloro-6-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (98 mg, 0,385 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 316,7/318,7 (M+H)+ (ES+); 314,9/316,9 (M-H)- (ES-), a 4,05 min, 99,5% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,40 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,23 - 7,31 (m, 3H), 7,48 (dd. J 8,9, 5,5, 2H), 7,72 (s, 2H).
(xcvi) *
4-(3-amino-5-(4-clorofenil)- 1,2,4-triazin-6-il)-2,6- dimetilbenzonitrilo (61 mg, 0,181 mmol, 57,4%) 6-bromo-5-(4-clorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,315 mmol) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (81 mg, 0,315 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 336,6/338,6 (M+H)+ (ES+); 334,8/336,8 (M-H)- (ES-), a 4,67 min, 99,6% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,40 (s, 6H), 7,25 (s, 2H), 7,40 - 7,50 (m, 4H), 7,61 (s, 2H).
(xcvii) *
6-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-5-(4- clorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (62,5 mg, 0,157 mmol, 49,7 %) 6-bromo-5-(4-clorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,315 mmol) y 2-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (111 mg, 0,362 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (2 Cl) 385,3/387,4 (M+H)+ (ES+); 383,5/385,5 (M-H)- (ES-), a 5,25 min, 96,6% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,40 - 7,51 (m, 4H), 7,59 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
(xcviii)
5-(4-clorofenil)-6-(2- cloropi ridi n-4-il)-1,2,4-triazin- 3-amina (12,7 mg, 0,039 mmol, 12,44 %) 6-bromo-5-(4-clorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,315 mmol) y 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (87 mg, 0,362 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (2 Cl) 318,6/320,6 (M+H)+ (ES+); 316,8/318,8 (M-H)' (ES-), a 4,22 min, 98,2% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,27 (dd, J 5,2, 1,5, 1H), 7,41 - 7,54 (m, 5H), 7,77 (s, 2H), 8,35 (dd, J 5,2, 0,6, 1H).
(xcix)
6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)- 5-(4-clorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (46,1 mg, 0,138 mmol, 43,9 %) 6-bromo-5-(4-clorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,315 mmol) y 2-cloro-6-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (92 mg, 0,362 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (2 Cl) 332,5/334,6 (M+H)+ (ES+); 330,8/332,7 (M-H)‘ (ES-), a 4,37 min, 99,6% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,41 (s, 3H), 7,147,18 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,42-7,54 (m, 4H), 7,74 (s, 2H).
(c) *
4-(3-amino-5-(3-clorofenil)- 1,2,4-triazin-6-il)-2,6- dimetilbenzonitrilo (64,3 mg, 0,190 mmol, 60,3 %) 6-bromo-5-(3-clorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,315 mmol) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo Espectroscopla de masas: m/z (CI) 336,6/338,6 (M+H)+ (ES+); 334,8/336,8 (400 MHz, DMSO) 5: 2,40 (s, 6H), 7,20 (ddd, J 7,8,
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(81 mg, 0,315 mmol) (M-H)' (ES-), a 4,59 min, 99,3% (metodo B). 1.6, 1,0, 1H), 7,36 (t aparente, J 7,9, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,53 (ddd, J 8,0, 2,2, 1,0, 1H), 7,59 (t aparente, J 1.7, 1H), 7,64 (s, 2H).
(ci) *
6-(3-cloro-5- (trifl uorometil)fenil)-5-(3- clorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (67,6 mg, 0,169 mmol, 53,7 %) 6-bromo-5-(3-clorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,315 mmol) y 2-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (111 mg, 0,362 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (2 Cl) 385,3/387,4 (M+H)+(ES+); 383,5/385,6 (M-H)- (ES-), a 5,20 min, 96,4% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,24 - 7,29 (m, 1H), 7,39 (td aparente, J 7,8, 0,6, 1H). 7,51 -7,57 (m, 2H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,75 - 7,79 (m, 1H), 7,84 - 7,88 (m, 1H).
(cii)
5-(3-clorofenil)-6-(2- cloropi ridi n-4-il)-1,2,4-triazin- 3-amina (32,4 mg, 0,101 mmol, 32,0 %) 6-bromo-5-(3-clorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,315 mmol) y 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (87 mg, 0,362 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (2Cl) 318,6/320,6 (M+H)+ (ES+); 316,8/318,8 (M-H)‘ (ES-), a 4,17 min, 99,0% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,25 -7,29 (m, 1H), 7,31 (dd, J 5,2, I, 5, 1H), 7,40 (t aparente, J II, 9, 1H), 7,49 - 7,53 (m, 1H), 7,54-7,61 (m, 2H), 7,80 (s, 2H), 8,36 (dd, J 5,2, 0,6, 1H).
(ciii)
6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)- 5-(3-clorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (51,3 mg, 0,154 mmol, 49,0 %) 6-bromo-5-(3-clorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,315 mmol) y 2-cloro-6-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (92 mg, 0,362 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (2 Cl) 332,5/334,6 (M+H)+ (ES+); 330,8/332,7 (M-H)- (ES-), a 4,30 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,41 (s, 3H), 7,197,15 (m, 1 H),7,26 (ddd, J 7,8, 1,6, 1,1, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,41 (t aparente, J 7,9, 1H), 7,57 (ddd, J 8,0, 2,2, 1,0, 1H), 7,60 (t aparente, J 1,7, 1H), 7,78 (s, 2H).
(civ) *
4-(3-amino-6-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-1,2,4- triazin-5-il)benzonitrilo (64,7 mg, 0,171 mmol, 52,5 %) 4-(3-amino-6-bromo-1,2,4-triazin-5- il)benzonitrilo (90 mg, 0,326 mmol) y 2-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (115 mg, 0,375 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (Cl) 376,4/378,4 (M+H)+ (ES+); 374,6/376,6 (M-H)‘ (ES-), a 4,67 min, 99,4% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,54-7,58 (m, 1H), 7,57 - 7,62 (m, 2H), 7,65 - 7,81 (m, 3H), 7,83 - 7,87 (m, 1H), 7,87-7,93 (m,
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
2H).
(cv)
4- (3-amino-6-(2-cloro-6- metilpi ridin-4-il)-1,2,4-triazi n- 5- il)benzonitrilo (30,5 mg, 0,093 mmol, 28,6 %) 4-(3-amino-6-bromo-1,2,4-triazin-5- il)benzonitrilo (90 mg. 0,326 mmol) y 2-cloro-6-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (95 mg, 0,375 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (Cl) 323,6/325,6 (M+H)+ (ES+); 321,8/323,8 (M-H)' (ES-), a 3,65 min, 98,6% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,40 (s, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 2H), 7,82 (s, 2H), 7,88-7,94 (m, 2H).
(cvi) *
4-(3-amino-5-(3-cloro-5- fluorofenil)-1,2,4-triazi n-6-il)- 2,6-dimetilbenzonitrilo (57 mg, 52%) 6-bromo-5-(3-cloro-5-fluorofenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,297 mmol) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzonitrilo (88 mg, 0,341 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 354, 356(M+H)+ (ES+); 352, 354(M-H)- (ES- ), a 4,72min, 95% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5 : 2,41 (s, 6H), 7,11-7,19 (m, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,34 - 7,38 (m, 1H), 7,55 - 7,62 (m, 1H), 7,70 (s, 2H).
(cvii)
5-(3-cloro-5-fluorofenil)-6-(2- cloro-6-metilpiridin-4-il)-1,2,4- triazin-3-amina (18 mg, 16%) 6-bromo-5-(3-cloro-5-fluorofenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,297 mmol) y acido 2-cloro-6-metilpiridin- 4-ilboronico (58,4 mg, 0,341 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 350, 352 (M+H)+ (ES+); 348, 350 (M-H)- (ES-), a 4,2min, 95% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,42 (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,20 - 7,26 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58-7,66 (m, 1H), 7,84 (s. 2H).
(cviii) *
6-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-5-(3-cloro- 5-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (28 mg, 22%) 6-bromo-5-(3-cloro-5-fluorofenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,297 mmol) y 2-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (105 mg, 0,341 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 403, 405 (M+H)+ (ES+); 401, 403 (M-H)‘ (ES+ a 5,28min, 93% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,22 (ddd, J 9,3, 2,4, 1,4, 1H), 7,34 - 7,39 (m, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
(cix) *
6-(3-cloro-5- (trifl uorometil)fenil)-5-(3,5- difluorofenil-1,2,4-triazin-3- amina (54 mg, 43%) 6-bromo-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,314 mmol) y 2-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (96 mg, 0,314 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 387, 389 (M+H)+ (ES+): 385. 387 (M-H)‘ (ES-), a 5,09min, 96% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,08 - 7,20 (m, 2H), 7,42 (tt, J 9,3, 2,4, 1H). 7,58 (s. 1H). 7,66 - 7,86 (m, 3H), 7,89(s, 1H).
(cx)
6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)- 5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (29 mg, 27%) 6-bromo-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,314 mmol) y acido 2-cloro-6-metilpi ridin-4- ilboronico (61,8 mg, 0,361 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 334, 336 (M+H)+ (ES+); 332, 334 (M-H)- (ES-), a 4,17min, 98% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,42 (s, 3H), 7,117,18 (m, 2H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H). 7,44 (tt, J 9,3, 2,4, 1H), 7,82 (s, 2H).
(cxi) *
4-(3-amino-5-(3,5- 6-bromo-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4- Espectroscopla de (400 MHz,
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
difluorofenil)-1,2,4-triazin-6-il)- 2,6-dimetilbenzonitrilo (48 mg, 45%) triazin-3-amina (90 mg, 0,314 mmol) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (93 mg, 0,361 mmol) masas: m/z 338 (M+H)+ (ES+); 336 (M-H)' (ES-). a 4,45min, 100% (metodo B). DMSO) 5: 2,41 (s, 6H), 7,057,14 (m, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,40 (tt, J 9,3, 2,4, 1H), 7,69 (s, 2H).
(cxii) *
4-(3-amino-5-(3-cloro-4- fluorofenil)-1,2,4-triazi n-6-il)- 2,6-dimetilbenzonitrilo (35 mg, 33%) 6-bromo-5-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,297 mmol) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzonitrilo (88 mg. 0,341 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 354, 356 (M+H)+ (ES+); 352, 354 (M-H)-(ES- )- a 4,67min, 98% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,41 (s, 6H), 7,227,28 (m, 1H), 7,28 (s. 2H), 7,37 - 7,44 (m, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,75 (dd, J 7,2, 22, 1 H).
(cxiii)
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2- cloro-6-metilpi ridi n-4-il)-1,2,4- triazin-3-amina (40 mg, 38%) 6-bromo-5-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,297 mmol) y acido 2-cloro-6-metilpiridin- 4-ilboronico (61,8 mg, 0,361 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 350, 352 (M+H)+ (ES+), 348, 350 (M-H)- (ES-). a 4,39min, 99% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,42 (s, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,30 - 7,35 (m, 1H), 7,46 (t aparente, J 8,9, 1H), 7,66 - 7,91 (m, 3H).
(cxiv)
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2- chtoropi ridi n-4-il)-1,2,4-triazin- 3-amina (9 mg, 9%) 6-bromo-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,314 mmol) y acido 2-cloropi ridi n-4-ilbor6nico (61,8 mg. 0,361 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 336, 338 (M+H)+ (ES+); 334, 336 (M-H)- (ES-), a 4,2min, 98% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,30 (dd, J 5,2, 1,5, 1H), 7,34 (ddd, J 8,6, 4,7, 2,2, 1H), 7,42-7,51 (m, 1H), 7,537,57 (m, 1H), 7,75 (dd, J 7,2, 2,1, 1H), 7,82 (s, 2H), 8,37 (dd, J 5,2, 0,6, 1H).
(cxv)
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(3- cloro-5-(trifluorometil)fenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (50 mg, 42%) 6-bromo-5-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,297 mmol) y 2-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (91 mg, 0,297 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 403, 405 (M+H)+ (ES+); 401, 403 (M-H)' (ES), a 5,22min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,33 (ddd, J 8,6, 4,7, 2,2, 1H), 7,45 (t aparente, J 8,9, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,63 - 7,76 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,88 (s,1H).
(cxvi) *
4-(3-amino-5-(3,4- difluorofenil)-1,2,4-triazin-6-il)- 2,6-dimetilbenzonitrilo (35mg, 33%) 6-bromo-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,314 mmol) y 2,6-dimetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (93 mg, 0,361 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 338 (M+H)+ (ES+), 336 (M-H)- (ES-), a - 4,9min, 99% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,41 (s, 6H), 7,107,20 (m, 1H), 7,26 (S, 2H), 7,40 - 7,50 (m, 1H), 7,54 (ddd, J 11,4, 7,8, 2,1, 1H), 7,65 (s, 2H).
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(cxvii)
6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)- 5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (28 mg, 27%) 6-bromo-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,314 mmol) y acido 2-cloro-6-metilpiridin- ilboronico (61,8 mg, 0,361 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 334, 336 (M+H)+ (ES+) ;332, 334 (M-H) (ES-), a 4,15min. 99% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,41 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,44 - 7,62 (m, 2H), 7,79 (s, 2H).
(cxviii)
6-(2-cloropi ridin-4-il)-5-(3,4- difluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (10 mg, 10%) 6-bromo-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,314 mmol) y acido 2-cloropi ridi n-4-ilbor6nico (56,7 mg, 0,361 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 320, 322 (M+H)+ (ES+); 318, 320 (M-H)' (ES-), a 4,0min, 96% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,18 - 7,26 (m, 1H), 7,28 (dd, J 5,2, 1,5, 1H), 7,44 - 7,62 (m, 3H), 7,81 (s, 2H), 8,36 (dd, J 5,2, 0,6, 1H).
(cxix) *
6-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-5-(3,4- difluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (16 mg, 13%) 6-bromo-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,314 mmol) y 2-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (96 mg, 0,314 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 387, 389 (M+H)+ (ES+); 385, 387 (M-H)- (ES-), a 5,07min, 95% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,17 - 7,26 (m, 1H), 7,43 - 7,57 (m. 2H), 7-59 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,87 (s,1H).
(cxx)
6-(3-cloro-5- (trifl uorometil)fenil)-5-(4- (metoximetil)fenil)-1,2,4- triazin-3-amina (36 mg, 0,087 mmol, 28,7 %) 6-bromo-5-(4-(metoximetil)fenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,305 mmol) y 2-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (107 mg, 0,351 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 395,3/397,3 (M+H)+ (ES+); 393,5/395,5 (M-H)-(ES-), a 4,93 min, 95,9% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,26 (s. 3H), 4,43 (s, 2H), 7,33 (d, J 8,5, 2H), 7,39 (d, J 8,4, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,83 (s, 1H).
(cxxi)
6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)- 5-(4-(metoximetil)fenil)-1,2,4- triazin-3-amina (23 mg, 0,066 mmol, 21,49 %) 6-bromo-5-(4- . (metoximetil)fenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,305 mmol) y 2-cloro-6-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (89 mg, 0,351 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 342,6/344,5 (M+H)+ (ES+), 340,8/342,8 (M-H)- (ES-), a 3,93 min, 97,4% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,39 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 7,08 - 7,14 (m, 1H), 7,25 - 7,31 (m, 1H), 7,35 (d, J 8,5, 2H), 7,41 (d. J 8,4, 2H), 7,72 (s, 2H).
(cxxii)
6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (23 mg, 0,078 mmol, 23,19 %) 6-bromo-5-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,334 mmol) y acido 2,6-dimetilpi ridin-4- ilbor6nico (58,1 mg, 0,385 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 296,8 (M+H)+ (ES+); 295,0 (M-H)-(ES-), a 3,85 min, 99,6% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,40 (s, 6H), 7,10 (s, 2H), 7,20 - 7,31 (m, 2H), 7,40 - 7,53 (m, 2H), 7,68 (s, 2H).
(cxxiii)
6-(3-cloro-5-metilfenil)-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (67 mg, 0,212 mmol, 6-bromo-5-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,334 mmol) y acido 3-cloro-5-metilfenilbor6nico Espectroscopla de masas: m/z (CI) 315,6/317,6 (M+H)+ (400 MHz, DMSO) 5: 2,25 (s, 3H), 7,10-
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
63,3 %) (65,5 mg, 0,385 mmol) (ES+); 313,8/315,8 (M-H)- (ES-), a 4,82 min, 99,4% (metodo B). 7,17 (m, 2H), 7,19-7,28 (m, 3H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,51, (s, 2H).
(cxxiv) *
6-(6-fluoropiridin-3-il)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (47 mg, 0,173 mmol, 58,0 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (75 mg, 0,299 mmol) y 2- fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (77 mg, 0,344 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 268,2 (M+H)+ (ES+); 266,3 (M-H)- (ES-), a 3,54 min, 98,5% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,17 (ddd, J 8,5, 2,8, 0,5. 1H), 7,53 (s. 2H), 7,35 - 7,48 (m, 5H), 7,86 - 7,94 (m, 1H), 8,13 - 8,19 (m, 1H).
(cxxv)*
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (8 mg, 0,030 mmol, 10,02 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (75 mg, 0,299 mmol) y acido 5 dimetilisoxazol-4-ilboronico (42,1 mg, 0,299 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 268,2 (M+H)+ (ES+); 266,4 (M-H)' (ES-), a 3,48 min, 96,2% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 1,85 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 7,38 - 7,55 (m, 7H).
(cxxvi) *
6-(3,5-diisopropilfenil)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (84,5 mg, 0,254 mmol, 70,9 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 2- (3,5-diisopropilfenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (119 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 333,3 (M+H)+ (ES+); 331,5 (M-H)‘ (ES-), a 5,24 min, 100% (254nm). (400 MHz, DMSO) 5: 1,06 (d, J 6,9, 12H), 2,78 (hept, J 6,8, 2H), 6,96 - 7,06 (m, 3H), 7,31 - 7,45 (m, 7H).
(cxxvii) *
6-(3-fluoro-5-(2,2,2- trifluo roetoxi )fenil)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (80 mg, 0,214 mmol, 59,7 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-fluoro-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenilboronico (98 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 365,2 (M+H)+ (ES+); 363,4 (M-H)- (ES-), a 4,43 min, 97,4% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 4,73 (q, J 8,8, 2H). 6,76 (ddd, J 9,5, 2,3, 1,4, 1H), 6,89 - 6,94 (m, 1H), 6,99 (dt, J 10,7, 2,3, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,34 - 7,48 (m, 5H).
(cxxviii) *
N-(4-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-2- (trifluorometil)fenil)acetamida (99 mg, 0,255 mmol, 71,0 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2- (trifluorometil)fenil)acetamida (136 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 374,1 (M+H)+ (ES+); 372,3 (M-H)‘ (ES-), a 3,52 min 98,9% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,04 (s, 3H), 7,347,48 (m, 5H), 7,49-7,68 (m, 5H), 9,55 (s, 1H).
(cxxix) *
5-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-2- fluorobenzonitrilo (43 mg, 0,147 mmol, 40,9 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-ciano 4 fluorofenilboronico (68,0 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 292,1 (M+H)+ (ES+); 290,3 (M-H)- (ES-), a 3,79 min. 99,3% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,34 - 7,42 (m, 4H), 7,42 - 7,47 (m, 1H), 7,50 (t, J 9.2, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,67 (ddd, J 8,8, 5.3, 2,3, 1H), 7,89 (dd, J 6,2, 2.3, 1H).
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(cxxx)*
3-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-N,N- dimetilbenzamida (80 mg, 0,251 mmol, 69,9 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 3-(dimetilcarbamoil) fenilboronico (80 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 320,2 (M+H)+ (ES+); 318,4 (M-H)- (ES-), a 3,30 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,60 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 7,19 - 7,24 (m, 1H), 7,31 - 7,38 (m, 3H), 7,38 - 7.47 (m, 6H), 7.48 - 7,52 (m. 1H).
(cxxxi) *
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (43 mg, 0,168 mmol, 47,0 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (86 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 253,2 (M+H)+ (ES+); 251,4 (M-H)‘ (ES-), a 3,15 min, 98,8% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,77 (s, 3H), 7,04 (d, J 0,7, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,43 - 7,56 (m, 5H), 7,64 (s, 1H).
(cxxxii) *
4-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona (33 mg, 0,115 mmol, 32,1 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (97 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 280,1 (M+H)+ (ES+); 278,4 (M-H)-(ES-), a 2,92 min, 97,4% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,39 (s, 3H), 6,14 (dd, J 7,0, 2,0, 1H), 6,32 (d, J 1,7, 1H). 7,38 - 7,54 (m, 5H), 7,56 - 7,70 (m, 3H).
(cxxxiii) *
6-(3-morfolinofenil)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (65 mg. 0,192 mmol, 53,6 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 4-(3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)morfolina (119 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 334,3 (M+H)+ (ES+); 332,4 (M-H)' (ES"), a 4,07 min, 98,6% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,87 - 3,02 (m, 4H), 3,58 - 3,72 (m, 4H), 6,74 (d, J 7,7, 1H), 6,86 - 6,94 (m. 2H), 7,16 (t, J 7,6, 1H), 7,28 - 7,45 (m, 7H).
(cxxxiv) *
6-(1-bencil)-1H-pirazol-4-il)-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (78 mg. 0,237 mmol, 66,1 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y 1- bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (117 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 329,3 (M+H)+ (ES+); 327,5 (M-H)-(ES-), a 4,07 min, 99,8% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 5,26 (s, 2H), 7,127,18 (m, 2H), 7,20 (d, J 0,7, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,27 - 7,37 (m, 3H), 7,40 - 7,53 (m, 5H), 7,67 (d, J 0,7, 1H).
(cxxxv) *
6-(2-metoxipirimidin-5-il)-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (34 mg, 0,119 mmol, 33,2 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 2-metoxipirimidin-5-ilboronico (63,5 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 281,2 (M+H)+ (ES+); 279,4 (M-H)- (ES-), a 3,42 min, 98,2% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,91 (s, 3H), 7,387,49 (m, 5H), 7,55 (s, 2H), 8,50 (s, 2H).
(cxxxvi) *
6-(6-metoxipiridin-3-il)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (50 mg, 0,176 mmol, 49,1 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 6-metoxipiridin-3-ilboronico (63,0 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 280,1 (M+H)+. (ES+); 278,4 (M-HHES-), a 3,88 min, 98,3% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,84 (s, 3H), 6,78 (dd, J 8,6, 0,7, 1H), 7-34 - 7,48 (m, 7H),
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
7,60 (dd, J 8,6, 2,5, 1H), 8,10 (dd, J 2,5, 0,7, 1H).
(cxxxvii) *
6-(3-(metiIsuIfiniI)feniI)-5-feniI- 1,2,4-triazin-3-amina (70 mg, 0,217 mmol, 60,4 %) 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmoI) y con acido 3-(metiIsuIfiniI)feniIboronico (76 mg, 0,412 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 311,1 (M+H)+ (ES+); 309,3 (M-H)' (ES-), a 3,29 min, 96,0% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,58 (s, 3H), 7,327,47 (m, 5H), 7,47-7,57 (m, 4H), 7,58-7,60 (m, J 1,3, 1H), 7,63 (dt, J 7,3, 1,7, 1H).
(cxxxviii)
4-(3-amino-6-(2-cIoropiridin-4- iI)-1,2,4-triazi n-5-iI)benzonitriIo (11,3 mg, 0,036 mmol, 10,93 %) 4-(3-amino-6-bromo-1,2,4-triazin-5- il)benzonitrilo (90 mg 0,326 mmol y 2-cIoro-4-(4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2- dioxaboroIan-2-iI)piridina (90 mg, 0,375 mmoI) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 309,6/311,7 (M+H)+ (ES+); 307,9/309,9 (M-H)- (ES-), a 3,50 min, 97,3% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,25 (dd, J 5,2, 1,5, 1H), 7,51 (dd, J 1,5, 0,7. 1H), 7,58 - 7,65 (m, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,89 - 7,94 (m, 2H). 8,34 (dd, J 5,2, 0,6, 1H).
(cxxxix) *
4-(3-amino-5-(4- (metoximetiI)feniI)-1,2,4- triazin-6-iI)-2,6- dimetilbenzonitrilo (47 mg, 0,132 mmol, 43,2 %) 6-bromo-5-(4-(metoximetiI)feniI)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,305 mmoI) y 2,6-dimetiI-4-(4,4,5,5- tetrametiI-1,3,2-dioxaboroIan-2- il)benzonitrilo (78 mg. 0,305 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 346,6 (M+H)+ (ES+); 344,8 (M-H)- (ES-), a 4,25 min, 96,7% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,38 (s, 6H), 4,43 (s, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,32 (d, J 8,5, 2H), 7,39 (d, J 8,4, 2H), 7,67 (s, 2H).
(cxI)
6-(2-cIoropiridin-4-iI)-5-(4- (metoximetiI)feniI)-1,2,4- triazin-3-amina (26 mg, 0,077 mmol, 25,3 %) 6-bromo-5-(4-(metoximetiI)feniI)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,305 mmoI) y 2-cIoro-4-(4,4,5,5- tetrametiI-1,3,2- dioxaboroIan-2- il)piridina (84 mg, 0,351 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 328,6/330,5 (M+H)+ (ES+); 326,8/328,8 (M-H)- (ES-), a 3,79 min, 97,4% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,29 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 7,28 (dd, J 5,2, 1,5, 1H), 7,35 (d, J 8,5, 2H), 7,42 (d, J 8,4, 2H), 7,48 (dd, J 1,5, 0,7, 1 H),7,74(s. 2H), 8,33 (dd, J 5,2, 0,7, 1H).
(cxli) *
6(E)-5-feniI-6-esti riI-1,2,4- triazin-3-amina (27'mg, 0,098 mmol, 27,5 %) 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido (E)-estirilboronico (61,0 mg, 0,412 mmoI) Espectroscopla de masas: m/z z 275,1 (M+H)+ (ES+), a 4,78 min, 93,2% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,09 (d, J 16,0, 1H), 7,28 (t, J 7,3, 1H), 7,36 (t, J 7,5, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,49 (d, J 7,3, 2H), 7,55-7,62 (m, 4H), 7,64-7,70 (m, 2H).
(cxlii) *
6-(3-amino-5-feniI-1,2,4- triazin-6-iI)indoIin-2-ona (34 mg, 0,111 mmol, 31,0%) 6-bromo-5-feniI-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 2-oxoindoIin-6-iIboronico (72,9 mg, Espectroscopla de masas: m/z 304,7 (M+H)+ (ES+); 302,9 (400 MHz, DMSO) 5: 3,48 (s, 2H), 6,80
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
0,412 mmol) (M-H)-(ES-), a 3,47 min, 99,1% (metodo B). (dd, J 7,6, 1,6, 1H), 6,86 - 6,690 (m, 1H), 7,11 (d, J 7,7, 1H), 7,31 - 7 47 (m, 7H), 10,38 (s, 1H).
(cxliii) *
5-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)piridin-2- il(metil)carbamato de terc- butilo (120 mg, 0,308 mmol, 42,9 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol) y acido 6-(terc- butoxicarbonil(metil)amino)piridin-3- ilboronico (181 mg, 0,717 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 379,5 (M+H)+ (ES*); 377,8 (M-H)-(ES-), a 4,53 min, 97,1% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 1,45 (s, 9H), 3,28 (s, 3H), 7,35 - 7.48 (m, 5H), 7.49 (s, 2H), 7,60 (dd, J 8,7, 0,8, 1H), 7,66 (dd, J 8,7, 2,4, 1H), 8,30 (dd, J 2,4, 0,8, 1H).
(cxliv)
5-(3-cloro-5-fluorofenil)-6-(2- cloropi ridi n-4-il)-1,2,4-triazin- 3-amina (22 mg, 22%) 6-bromo-5-(3-cloro-5-fluorofenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,297 mmol), acido 2-cloropiridin-4- ilboronico (53,7 mg, 0,341 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 336, 338 (M+H)+ (ES+); 334, 336 (M-H)- (ES-), a 4,27min, pureza del 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,24 (ddd, J 9,2, 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J 5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J 1,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J 1,4, 0,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,65 (m, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,38 (dd, J 5,2, 0,6 Hz, 1H).
(cxlv)
6-(2-cloropiridin-4-il)-5-(3,5- difluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (22 mg, 22%) 6-bromo-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,314 mmol), acido 2-cloropiridin-4- ilboronico (56,7 mg, 0,361 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 320, 322 (M+H)+ (ES+); 318, 320 (M-H)' (ES-), a 3,98 min, pureza del 988% (metodo B) ((400 MHz, DMSO) 5: 7,11 - 7,24 (m, 2H), 7,30 (dd, J 5,1, 1.4 Hz, 1H), 7,43 (tt, J 9,3, 2.4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J 1,4, 0,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 2H), 8,38 (dd, J 5,1, 0,6 Hz,
(cxlvi) *
4-(3-amino-5-(4- (difluorometoxi)fenil)-1,2,4- triazin-6-il)-2,6- dimetilbenzonitrilo (32 mg, 30%) 6-bromo-5-(4-(difluorometoxi)fenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,284 mmol), 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzonitrilo (84 mg, 0,326 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 368 (M+H)+ (ES+); 366 (M-I I)- (ES-) a 4,42min, pureza del 99% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,39 (s, 6H), 7,157,21 (m, 2H), 7,24 (s, 7,31 (t, 2Jhf 72 Hz, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 7,57 (s, 2H).
(cxlvii)
6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)- 5-(4-(difluorometoxi)fenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (15 mg, 14%) 6-bromo-5-(4-(difluorometoxi)fenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,284 mmol), acido 2-cloro-6-metilpiridin- 4-ilboronico (55,9 mg, 0,326 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 364, 366 (M+H)+ (ES+); 362, 364 (M-H)' (ES'), a 4,14min, pureza del 98% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,40 (s, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,22 (d, J 8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J 0,7 Hz, 1H),
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
7,33 (t, 2Jhf 72 Hz, 1H), 7,46 - 7,51 (m, 2H). 7,71 (s, 2H).
(cxlviii)
6-(2-cloropi ridin-4-il)-5-(4- (difluorometoxi)fenil)-1,2,4- triazin-3-amina (17 mg, 17%) 6-bromo-5-(4-(difluorometoxi)fenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,284 mmol), acido 2-cloropi ridin-4- ilboronico (51,4 mg, 0,326 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 350, 352 (M+H)+ (ES+); 348, 350 (M-H)' (ES-), a 4,0 min, pureza del 98% (metodo B) (400 MHz, DMSO) 5: 7,21 (d, J 8,7 Hz, 2H), 7,29 (dd, J 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (t, 2Jhf 72 Hz, 1H), 7,46 - 7,55 (m, 3H), 7,73 (s, 2H), 8,35 (dd, J 5,2, 0,6 Hz, 1H).
(cxlix) *
6-(3-cloro-5- (trifl uorometil)fenil)-5-(4- (difluorometoxi)fenil)-1,2,4- triazin-3-amina (67 mg, 54%) 6-bromo-5-(4-(difluorometoxi)fenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,284 mmol), 2-(3-cloro-5- (trifluorometil)fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (87 mg, 0,284 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 417, 419 (M+H)+ (ES+); 415, 417 (M-H)' (ES-), a 5,02 min, pureza del 95% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,17 - 7,23 (m, 2H), 7,31 (t, 2Jhf 72 Hz, 1H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,56 - 7,59 (m, . 1H), 7,63 (s, 2H), 7,74 - 7,75 (m, 1H), 7,84 - 7,85 (m, 1H).
(cl) *
5-(3-amino-5-(3-fluo rofe nil)- 1,2,4-triazin-6-il)-2-clorofenol (16 mg 15%) 6-bromo-5-(3-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,334 mmol), acido 4 cloro-3- hidroxifenilboronico (57,7 mg, 0,334 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 317, 319 (M+H)+ (ES+), 315, 317 (M- H)- (ES-), a 2,68min, pureza del 97% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 6,64 (dd, J 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J 2,0 Hz, 1H), 7,2,3 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,34-7,48 (m, 7H), 10,26 (s, 1H).
(cli) *
4-(3-amino-6-(3-cloro-4- hidroxifenil)-1,2,4-triazin-5- il)benzonitrilo (21 mg, 23%) 4-(3-amino-6-bromo-1,2,4-triazin-5- il)benzonitrilo (75 mg, 0,272 mmol) y 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (76 mg, 0,299 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (Cl) 324,2/326,3 (M+H)+ (ES+); 322,1/324,2 (M-H)-(ES-), a 2,48 min, pureza del 95,4% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 6,80-6,93(m, 1H), 6,99 (dd, J 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J 2,2 Hz, 1H), 7,53-7,64 (m, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,84 - 7,93 (m, 2H), 10,44 (s, 1H).
(clii) *
3-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-5- (trifluorometoxi)fenol (180 mg, 65%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (200 mg, 0,797 mmol), acido 3-hidroxi-5- (trifluorometoxi)fenilboronico (265 mg, 1,195 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 349 (M+H)+ (ES+); 347 (M-H)- (ES-), a 3,22min, pureza del 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 6,55 - 6,56 (m, 1H), 6,64 -6,65 (m, 1H), 6,87 -6,91 (m, 1H), 7,31 - 7,53 (m, 7H), 10,15 (s, 1H).
(cliii)
5-(3-cloro-5-fluorofenil)-6-(2,6- dimetilpiridi n-4-il)-1,2,4-triazin- 6-bromo-5-(3-cloro-5-fluorofenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,297 Espectroscopla de masas: m/z (400 MHz, DMSO) 5: 2,37
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
3-amina (40 mg, 40%) mmol), 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (79 mg, 0,341 mmol) 330(M+H)+ (ES+); 328 (M-H)' (ES-), a 4,27min, pureza del 98% (metodo B). (s, 6H), 7,02 (s, 2H), 7,18 (ddd, J = 9,3, 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J 1,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 1H), 7,70 (s, 2H).
(cliv)
5-(3,5-difluorofenil)-6-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin- 3-amina (50 mg, 49%) 6-bromo-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,314 mmol), 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (84 mg, 0,361 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 314 (M+H)+ (ES+); 312 (M-H)‘ (ES-), a 3,95min, pureza del 97% (metodo B) (400 MHz, DMSO) 5: 2,37 (s, 6H), 7,01 (s, 2H), 7,04 - 7,16 (m, 2H), 7,38 - 7,44 (m, 1H), 7,70 (s, 2H).
(civ)
5-(3,4-difluorofenil)-6-(2,6- dimetilpiridi n-4-il)-1,2,4-triazin- 3-amina 6-bromo-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,314 mmol), 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (84 mg, 0,361 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 314(M+H)+ (ES+); 313 (M-H)‘ (ES-), a 3,97min, pureza del 99% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,37 (s, 6H), 7,01 (s, 2H), 7,15 - 7,23 (m, 1H), 7,42-7,56 (m, 2H), 7,65 (s, 2H).
(clvi)
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2,6- dimetilpiridi n-4-il)-1,2,4-triazin- 3-amina (38 mg, 38%) 6-bromo-5-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,297 mmol), 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (79 mg, 0,341 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 330(M+H)+ (ES+); 328 (M-H)‘ (ES-), a 4,2min, pureza del 97% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,37 (s, 6H), 7,02 (s, 2H), 7,29 (ddd, J 8,6, 4,7, 2,2 Hz, 1H), 7,40 -7,45 (m, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,73 (dd, J 7,2, 2,2 Hz, 1H).
(clvii)
5-(4-(difluorometoxi)fenil)-6- (2,6-dimetilpiridin-4-il) 1,2,4- triazin-3-amina (36 mg, 37%) 6-bromo-5-(4-(difluorometoxi)fenil)- 1,2,4-triazin-3-amina (90 mg, 0,284 mmol), 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (76 mg, 0,326 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 344(M+H)+ (ES+); 342 (M-H)‘ (ES-), a 3,93min, pureza del 99% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,35 (s, 6H), 6,99 (s, 2H), 7,15 - 7,23 (m, 2H), 7,32 (t, 2Jhf 72 Hz, 1H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,58 (s, 2H).
(clviii)
6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(3- fluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (42 mg, 41%) 6-bromo-5-(3-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,334 mmol) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (78 mg, 0,334 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 295,0 (M-H)- (ES-), a 3,82 min, pureza del 98,1% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,36 (s, 6H), 7,02 (s, 2H), 7,17 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,38 - 7,45 (m, 1H), 7,66 (s, 2H).
(clix)
5-(4-clorofenil)-6-(2,6- dimetilpiridi n-4-il)-1,2,4-triazin- 3-amina (33 mg, 34%) 6-bromo-5-(4-clorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,315 mmol) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (73,5 mg, 0,315 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 312,7/314,7 (M+H)+ (ES+); 310,9/312,9 (M-H)‘ (ES-), a 4,17 min, pureza del (400 MHz, DMSO) 5: 2,39 (s, 6H), 7,07 (s, 2H), 7,41 - 7,51 (m, 4H), 7,67 (s, 2H).
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
100% (metodo B).
(clx)
4- (3-amino-6-(2,6- dimetilpiridi n-4-il)-1,2,4-triazin- 5- il)benzonitrilo (27 mg, 27%) 4-(3-amino-6-bromo-1,2,4-triazin-5- il)benzonitrilo (90 mg, 0,326 mmol) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (76 mg, 0,326 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 303,8 (M+H)+ (ES+); 302,0 (M-H)-(ES'), a 3,47 min, pureza del 98,5% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,36 (s, 6H), 7,01 (s, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,85 - 7,95 (m, 2H).
(clxi)
5-(3-clorofenil)-6-(2,6- dimetilpiridi n-4-il)-1,2,4-triazin- 3-amina (31 mg, 32%) 6-bromo-5-(3-clorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (90 mg, 0,315 mmol) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (73,5 mg, 0,315 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 312,7/314,7 (M+H)+ (ES+); 310,9/312,9 (M-H)' (ES-), a 4,10 min, pureza del 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,35 (s, 6H), 7,00 (s, 2H), 7,22 - 7,25 (m, 1H), 7,37 (dd, J 11,9, 4,2 Hz, 1H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,65 (s, 2H).
(clxii)
6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(4- (metoxithil)fenil)-1,2,4-triazin- 3-amina (32 mg, 32%) 6-bromo-5-(4-(metoximetil)fenil)- 1,2,4-triazin-3-amino (90 mg, 0,305 mmol) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (71,1 mg, 0,305 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 322,7 (M+H)+ (ES'); 320,9 (M-H)- (ES-), a 3,72 min, pureza del 98,5% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,36 (s, 6H), 3,28 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 7,317,34 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,62 (s, 2H).
(clxiii) *
4-(3-amino-6-(3-cloro-4- hidroxi-5-metoxifenil)-1,2,4- triazin-5-il)benzonitrilo (10 mg, 10 %) 4-(3-amino-6-bromo-1,2,4-triazin-5- il)benzonitrilo (75 mg, 0,272 mmol) y 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (85 mg, 0,299 mmol) Espectroscopla de masas: m/z (CI) 354,2/356,0 (M+H)+ (ES+); 352,1/354,0 (M-H)-(ES-), a 2,56 min, pureza del 94,6% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,60 (s, 3H), 6,81 (d, J 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J 2,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,84-7,93 (m, 2H), 9,67 (s, 1H).
(clxiv) *
5-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-2-clorofenol (43 mg, 40%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol), acido 4-cloro-3-hidroxifenilboronico (61,8 mg. 0,358 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 299, 301 (M+H)+ (ES+); 297, 299 (M-H)- (ES-), a 2,55min, pureza del 99% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 6,64 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 7,47 (m, 7H), 10,26 (s, 1H).
(clxv)
6-[2-cloro-6- (trifl uorometil)piridi n-4-il]-5- (3,4-difluorofenil)-1,2,4-triazin- 3-amina (20 mg, 13%) 6-bromo-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (115 mg, 0,40 mmol) y 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (129 mg, 0,421 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 387,84/389,77 [M+H]+(ES)+ - 99,70% a 4,60 min (metodo B). (400 MHz DMSO) 5:7,257,32 (m, 1H), 7,48-7,57 (q, 1H), 7,58-7,66 (m, 1H), 7,78(s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,93-7,99 (bs, 2H)
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(clxvi)
6-[2-cloro-6- (trifluorometil)piridin-4-il]-5- (3,5-difluorofenil)-1,2,4-triazin- 3-amina (26 mg, 17%) 6-bromo-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (115 mg, 0,40 mmol) y 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (129 mg, 0,421 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 387,87/389,78 [M+H]+ (ES)+ 99,17% a 4,59min (metodo B). (400 MHz DMSO) 5:7,207,25 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,00 (bs, 2H)
(clxvii)
6-[2-(etilamino)-6-metilpiridin- 4-il]-5-fenil-1,2,4-tri azin-3- amina (6 mg, 0,2%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina y 2-etilamino -4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- metilpiridina usada en bruto a partir de la etapa de boracion) Espectroscopla de masas: m/z 307,1 [M+H]+ (ES)+ 93,7% a 1,024min (metodo B). (400MHz DMSO) 5: 1,03 (t, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,34 (s, 1H) 7,37-7,50 (m, 5H).
(clxviii)
6-[2-cloro-6- (trifluorometil)piridin-4-il]-5-(3- fluorofenil)-1,2,4-tri azin-3- amina (16 mg, 11 %) 6-bromo-5-(3-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (108 mg, 0,40 mmol) y 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (129 mg, 0,42 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 370/372 (M+H)+ (ES+); 368/370 (M- H)- (ES-), a 3,83 min, 100% (metodo C). (400 MHz, DMSO) 5: 7,24 (d, J7,5 Hz, 1 H), 7,33 - 7,43 (m, 2 H), 7,43 - 7,53 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,79 (s, 1H), 7,96 (bs, 2 H).
(clxix)
6-[2-cloro-6- (tri rfluorometil)piridin-4-il]-5- (4-fluo rofe nil)-1,2,4-tri azin-3- amina (13 mg, 9 %) 6-bromo-5-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (108 mg, 0,40 mmol) y 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (129 mg, 0,42 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 370/372 (M+H)+ (ES+); 368/370 (M- H)- (ES-), a 3,84 min, 100% (metodo C). (400 MHz, DMSO) 5: 7,23 - 7,41 (m, 2 H), 7,46 - 7,65 (m, 2 H), 7,76 (s, 1H), 7,79 (1 H, s), 7,90 (bs, 2 H).
(clxx)
6-{2-[etil(metil)amino]-6- metilpi ridin-4-il}-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (16 mg, 10%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (126 mg, 0,5 mmol) y 2- etil(metil)amino-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- metilpiridina (276 mg, en bruto) Espectroscopla de masas: m/z 321 (M+H)+ (ES+), a 3,88 min, 100% (metodo C). (400 MHz, DMSO) 5: 0,86 (t, J8 Hz, 3H) 2,25 (s, 3 H) 2,81 (s, 3 H) 4,11 (q, J8 Hz, 2 H) 6,17 (s, 1H) 6,49 (s, 1 H) 7,32 - 7,47 (m, 5 H) 7,50 (bs, 2 H).
(clxxi)
6-[2-(dimetilamino)-6- metilpi ridin-4-il]-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (13mg, 8%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (126 mg, 0,5 mmol) y 2- dimetilamino-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- metilpiridina en bruto (234 mg, en bruto) Espectroscopla de masas: m/z 307 (M+H)+ (ES+), a 3,43 min, >99% (metodo C). (400 MHz, DMSO) 5: 2,24 (s, 3 H) 2,86 (s, 6 H) 6,25 (s, 1 H) 6,46 (s, 1 H) 7,347,47 (m, 5 H) 7,47-7,57 (m, 2 H).
(clxxii)
1-[6-(2,6-d6-dimetilpiridin-4-il)- 5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (13,3 mg, 4%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (310 mg, 1,24 mmol) y 1-[6- (2,6-d6-dimetilpiridin-4-il)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (en bruto, 1,17 g) Espectroscopla de masas: m/z 284,1 (M+H)+ (ES+) a 2,48 min, 100% (metodo C). (400 MHz, CDCl3) 5: 5,49 (s, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,337,39 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 3H).
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(clxxiii)
6-[2-d3-metil-6- (trifluorometil)piridin-4-il]-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (28,5 mg, 12%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (178 mg, 0,71 mmol, y 2- (d3)metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (226 mg, 0,78 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 335,1 (M+H)+. (ES+); 333,1 (M-H) (ES-) a 3,56 min, 100% (metodo C). (400 MHz, CDCla) 5: 5,57 (s, 2H), 7,377,52 (m, 7H).
(clxxiv)
5- (4-fluorofenil)-6-[2-d3-metil- 6- (trifluorometil)pi ridin-4-il]- 1,2,4-triazin-3-amina (93,3 mg, 38%) 6-bromo-5-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (189 mg, 0,70 mmol) y 2-(d3)metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (225 mg, 0,78 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 353,1 (M+H)+ (ES+); 351,1 (M-H)‘ (ES-) a 3,68 min, 100% (metodo C). (400 MHz, CDCl3) 5: 5,57 (s, 2H), 7,067,12 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,51-7,53 (m, 1H).
(clxxv)
6-(2,6-dimetilpiridin-4-il) 5-(2- fluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (32 mg, 57%) 6-bromo-5-(2-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (50 mg, 0,19 mmol) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina (68 mg, 0,29 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 296,0 (M+H)+ (ES+), a 2,20 min, 100% (metodo C). (400MHz, DMSO), 5: 2,31 (s, 6H), 6,93 (s, 2H), 7,18 (t, J 7,8, 1H), 7,37 (t, J 6,5, 1H), 7,547,66 (m, 6H)
(clxxvi)
6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)- 5-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazin- 3-amina (21 mg, 35%) 6-bromo-5-(2-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (50 mg, 0,19 mmol) y 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6-metilpiridina (74 mg, 0,29 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 315,9 (M+H)+ (ES+), a 2,66 min, 100% (metodo C). (40OMhz, DMSO) 5: 2,31(s, 3H), 7,06 (s, 1H). 7,21 (t, J 7,8, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,40 (t, J 6,5, 1H), 7,567,63 (m, 1 H),7,64-7,69 (m, 1H), 7,807,90 (bs, 2H)
(clxxvii)
6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(4- metoxifenil)-1,2,4-triazin-3- amina (20 mg, 36%) 6-bromo-5-(4-metoxifenil)-1,2,4- triazin-3-amina (50 mg, 0,18 mmol) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina (63 mg, 0,27 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 308,0 (M+H)+ (ES+), a 2,31 min, 100% (metodo C). (400MHz, DMSO) 5: 2,37 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 6,95 (d, J 9,0, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,39 (d, J 9,0, 2H), 7,45-7,55 (bs, 2H)
(clxxviii)
6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)- 5-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazin- 3-amina (10 mg, 17%) 6-bromo-5-(4-metoxifenil)-1,2,4- triazin-3-amina (50 mg, 0,18 mmol) y 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6-metilpiridina (68 mg, 0,27 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 328,0 (M+H)+ (ES+), a 2,72 min, 100% (metodo C). (400MHz, DMSO) 5: 2,42 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) 6,98 (d, J 8,8, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,41 (d, J 8,8, 2H), 7,37-7,43 (s, 2H)
(clxxix)
6-[2-(difluorometil)-6- metilpi ridin-4-il]-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (42 mg, 32%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (100 mg, 0,40 mmol) y (2- (difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- metilpiridina (108 mg, 0,40 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 314,1 (M+H)+ (ES+), a 1,38 min, 100% (metodo A). (400MHz, DMSO) 5: 2,46 (s, 3H), 6,83 (t, J 55,0, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,38-7,45 (m, 5H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,62-
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
7,75 (bs, 2H)
(clxxx)
6-[2-cloro-6- (difluorometil)piridin-4-il]-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (27 mg, 20%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (100 mg, 0,40 mmol) y 2- cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6-(difluorometil)- piridina (151 mg, 0,52 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 333,9 (M+H)+ (ES+), a 1,56 min, 100% (metodo C). (400MHz, DMSO) 5: 6,94 (t, J 54,5, 1H), 7,41-7,48(m, 4H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,62 (s, 1H)
(clxxxi)
6-[2-cloro-6- (fluorometil)piridin-4-il]-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (13 mg, 10%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (100 mg, 0,40 mmol) y 2- cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6-(fluorometil)- piridina (141 mg, 0,52 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 316,0 (M+H)+ (ES+), a 3,12 min, 100% (metodo C). (400MHz, DMSO) 5:5,43 (d, J 46,4, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,41-7,46 (m, 5H), 7,47-7,53 (m,3H)
(clxxxii)
6-[2-(difluorometil)-6- metilpiridin-4-il]-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina (32 mg, 26%) 6-bromo-5-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (100 mg, 0,37 mmol) y (2-(difluorometil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- metilpiridina (110 mg, 0,41 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 332,0 (M+H)+ (ES+), a 1,42 min, 100% (metodo A). (400MHz, DMSO) 5: 2,49(s, 3H), 6,82 (t, J 55,0Hz, 1H), 7,19-7,31 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,547,58 (, 2H)
(clxxxiii)
6-[2,6-bis(fluorometil)piridina- 4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (10 mg, 8%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (100 mg, 0,40 mmol) y 2,6- bis-(fluorometil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- metilpiridina (140 mg, 0,52 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 31,4,0 (M+H)+ (ES+), a 1,33 min, 95% (metodo A). (400 MHz, DMSO) 5: 5,43 (d, J 46,9Hz, 4H), 7,38-7,45 (m, 6H), 7,477,51 (m, 1H), 7,65-7,75(bs, 2H).
(clxxxiv)
6-[2-(fluorometil)-6- metilpi ridin-4-il]-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (10 mg, 8%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (100 mg, 0,40 mmol) y (2- (fluorometil-4-(4,4,5,5-tetra metil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- metilpiridina (151 mg, 0,60 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 296,0 (M+H)+ (ES+), a 2,58 min, 100% (metodo C). (400MHz, DMSO) 5: 2,40(s, 3H), 5,37 (d, J 46,9Hz, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,38-7,45 (m, 4H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,607,72 (bs, 2H)
(clxxxv)
6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)- 5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (24 mg, 18%) 6-bromo-5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (115 mg, 0,40 mmol) y 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6-metilpiridina (129 mg, 0,42 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 334,0 (M+H)+ (ES+); a 2,87 min, 95% (metodo C). (400 MHz, DMSO) 5: 2,40 (s, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 2H), 7,42 - 7,49 (m, 1H), 7,51 - 7,56 (m, 1H), 7,89 (br s, 2H).
(clxxxvi)
6-[2-cloro-6- (trifluorometil)piridin-4-il]-5-(2- fluorofenil)-1,2,4-tri azin-3- amina (18 mg, 12%) 6-bromo-5-(2-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (108 mg, 0,40 mmol) y 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (129 mg, 0,42 Espectroscopla de masas: m/z 368,1(M+H)+ (ES+), 370 (M-H) (ES-); a 3,85min, 95% (400 MHz, DMSO) 5: 7,20 - 7,26 (m, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 1H), 7,56 -
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
mmol) (metodo C). 7,74 (m, 3H), 7,78 (s, 1H).
(clxxxvii )
6-[2-cloro-6- (trifluorometil)piridin-4-il]-5- (2,5-difluorofenil)-1,2,4-triazin- 3-amina (17 mg, 11%) 6-bromo-5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (115 mg, 0,40 mmol) y 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (129 mg, 0,42 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 386,1(M-H)' (ES-); a 3,93 min, 95% (metodo C). (400 MHz, DMSO) 5: 7,27 - 7,35 (m, 1H), 7,45 - 7,52 (m, 1H), 7,52 - 7,58 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (bs, 2H).
(clxxxvi i)
6-[2-ciclopropil-6- (trifluorometil)piridin-4-il]-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (20 mg, 26%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (50 mg, 0,20 mmol) y 2- ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (66 mg, 0,21 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 358 (M+H)+ (ES+); a 4,43 min, 100% (metodo C). (400 MHz, DMSO) 5: 0,79 - 0,84 (m, 2H), 0,97 - 1,03 (m, 2H), 2,10 - 2,17 (m, 1H), 7,39 - 7,46 (m, 6H), 7,47 - 7,53 (m, 1H), 7,61 (bs, 2H).
(clxxxix)
6-[2-etil-6- (trifluorometil)piridin-4-il]-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (37 mg, 55%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (50 mg, 0,20 mmol) y 2-etil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (63 mg, 0,21 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 346,0 (M+H)+ (ES+), 344,2 (M-H)' (ES-); a 4,08min, 100% (metodo C). (400 MHz, DMSO) 5: 1,10 (t, 3H,J8,0Hz), 2,75 (q, 2H, J 8,0), 7,40 - 7,44 (m, 4H), 7,47 - 7,53 (m, 2H). 7,57 (s, H), 7,76 (bs, 2H).
(cxc)
6-(2-ciclopropil-6-metilpiridin- 4-il)-5-fenil-1,2,4-triazi n-3- amina (32 mg, 46%) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (70 mg, 0,23 mmol) y sal de potasio de trifluoroborato de ciclopropilo (340 mg, 2,30 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 304,1 (M+H)+ (ES+); a 3,22 min, 100% (metodo C). (400 MHz, DMSO) 5: 0,70-0,76 (m, 2H), 0,82 - 0,89 (m, 2H), 1,88 - 1,97 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,38 - 7,43 (m, 4H), 7,45 - 7,52 (m, 1H), 7,54 - 7,62 (bs, 2H).
(cxci)
5-(2-fluorofenil)-6-[2-metil-6- (trifluorometil)piridin-4-il]- 1,2,4-triazin-3-amina (65,3 mg, 47%) 6-bromo-5-(2-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (108 mg, 0,40 mmol) y 2-metil-6-trifluorometil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (121 mg, 0,42 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 350,0 (M+H)+ (ES+) a 3,30 min, -98% (metodo C). (400 MHz, DMSO) 5: 2,51 (s, 3H), 7,177,22 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,677,71 (m, 1H), 7,88 (bs, 2H).
(cxcii)
5-(3-fluo rofeni l)6-[2-metil-6- (trifl uorometil)piridi n-4-il]- 1,2,4-triazin-3-amina (72,8 mg, 52%) 6-bromo-5-(3-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (108 mg, 0,40 mmol) y 2-metil-6-trifluorometil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (121 mg, 0,42 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 350,0 (M+H)+ (ES+) a 3,24 min, -98% (metodo C). (400 MHz, CDCl3) 5: 2,61 (s, 3H), 5,62 (bs, 2H), 7,107,20 (m, 1H), 7,18-7,23 (m,
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,487,50 (m, 2H).
(cxciii)
5-(4-fluorofenil)-6-[2-metil-6- (trifl uorometil)piridi n-4-il]- 1,2,4-triazin-3-amina (78,9 mg, 56%) 6-bromo-5-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (108 mg, 0,40 mmol) y 2-metil-6-trifluorometil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (121 mg, 0,42 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 350,0 (M+H)+ (ES+) a 3,26 min, 98% (metodo C). (400 MHz; CDCla) 5: 2,61 (s, 3H), 5,58 (bs, 2H), 7,077,11 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 4H).
(cxciv)
5- (2,5-difluorofenil)-6-[2-metil- 6- (trifluorometil)piridin-4-il]- 1,2,4-triazin-3-amina (61,7 mg, 42%) 6-bromo-5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (115 mg, 0,40 mmol) y 2-metil-6-trifluorometil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (121 mg, 0,42 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 368,0 (M+H)+ (ES+) a 3,38 min, 98% (metodo C). (400 MHz, DMSO) 5: 2,53 (s, 3H), 7,257,30 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,95 (bs, 2H).
(cxcv)
5- (3,4-difluorofenil)-6-[2-metil- 6- (trifluorometil)piridin-4-il]- 1,2,4-triazin-3-amina (40,0 mg, 27%) 6-bromo-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (115 mg, 0,40 mmol) y 2-metil-6-trifluorometil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (121 mg, 0,42 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 368,0 (M+H) (ES+) a 4,34 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,54 (s, 3H), 7,227,24 (m, 1H), 7,46-7,57 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,81 (bs, 2H).
(cxcvi)
5- (3,5-difluorofenil)-6-[2-metil- 6- (trifluorometil)piridin-4-il]- 1,2,4-triazin-3-amina (73,3 mg, 49%) 6-bromo-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (115 mg, 0,40 mmol) y 2-metil-6-trifluorometil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (121 mg, 0,42 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 368,0 (M+H)+ (ES+) a 3,53 min, -98% (254 nm). (400 MHz, DMSO) 5: 2,54 (s, 3H), 7,167,19 (m, 2H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,81 (bs, 2H).
(cxcvii)
6-[2-(azetidin-1-il)-6- (trifluorometil)piridin-4-il]-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-tri azin-3- amina (40,2 mg, 18%) 6-bromo-5-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (150 mg, 0,56 mmol) y 2-(azetid-1-il)-6-trifluorometil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (192 mg, 0,59 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 391,0 (M+H)+ (ES+) a 3,89 min, ~98% (metodo C). (400 MHz, CDCl3) 5: 2,27 - 2,35 (quint., J 7,4, 2H), 3,89 (t, J 7,4, 4H), 5.52 (bs, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,06 - 7,10 (m, 2H), 7,49 - 7.53 (m, 2H).
(cxcviii)
6-[2-metil-6-(morfolin-4- il)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (43,0 mg, 12%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (251 mg, 1,0 mmol) y 2-metil- 6-(morfolin-4-il)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (320 mg, 1,05 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 349,1 (M+H)+ (ES+) a 1,16 min, -95% (metodo B). (400 MHz, CDCl3) 5: 2,33 (s, 3H), 3,39 - 3.42 (m, 2H), 3,76 - 3,78 (m, 2H), 5,49 (bs, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 7,34 - 7,38 (m, 2H), 7.43 - 7,45 (m, 1H), 7,50 - 7,52 (m, 2H).
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(cxcix)
6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)- 6-bromo-5-(4-metilfenil)-1,2,4- Espectroscopla de (400 MHz,
5-(4-etilfenil)-1,2,4-triazin-3- triazin-3-amina (94 mg, en bruto - masas: m/z 324,2 DMSO) 5 1,18
amina (6 mg, 6%) se suponen 0,17 mmol) y 2-cloro-4- (M-H)' (ES-) a 2,16 (t, 3H), 2,40 (s,
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- min, 97% (metodo 3H), 2,64 (q,
dioxaborolan-2-il)-6-metilpiridina B) 2H), 7,22 (s,
(128 mg, 0,506 mmol) 1H), 7,55 (m, 3H), 7,38 (m,
2H) (NH 2 no
observado)
(cc)
5-(2,5-difluorofenil)-6-(2,6- 6-bromo-5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4- Espectroscopla de (400 MHz,
dimetilpiridin-4-il)1,2,4-tri azin- triazin-3-amina (90 mg, 0,314 mmol) masas: m/z 314,3 DMSO) 5: 2,34
3-amina (12 mg, 12%) y 2,6-dimetil-(4,4,5,5-tetrametil- (M+H)+ (ES+) a (s, 6H), 6,98
1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (110 0,97 min, 100% (s, 2H), 7,26
mg, 0,47 mmol) (metodo B) (m, 1H), 7,44
(m, 1H), 7,54
(m, 1H), (bs, 2H) 1,78
(cci)
6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(4- 6-bromo-5-(4-metilfenil)-1,2,4- Espectroscopla de (400 MHz,
metilfenil)-1,2,4-triazin-3- triazin-3-amina (85 mg, 0,32 mmol) masas: m/z 293,3 DMSO) 5: 2,31
amina (16 mg, 17%) y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- (M+H)+ (ES+) a (s, 3H), 2,36
1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (112 1,06 min, 99% (s, 6H), 6,99
mg, 0,48 mmol) (metodo B) (s, 2H), 7,20
(m, 2H), 7,33
(m, 2H), (bs, 2H). 7,53
(ccii)
6-[2-(difluorometil)-6- 6-bromo-5-(3-fluorofenil)-1,2,4- Espectroscopla de (400 MHz,
metilpi ridin-4-il]-5-(3- triazin-3-amina (70 mg, 0,26 mmol) masas: m/z 332,3, CDCl3) 5: 2,51
fluorofenil)-1,2,4-triazin-3- y (2-(difluorometil-4-(4,4,5,5- M+ (ESI+) a 1,84 (s, 3H), 5,51
amina (17 mg, 20%) tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- min, 96% (metodo (bs, 2H), 6,55
metilpiridina (70 mg, 0,26 mmol) B). (t, 1H), 7,13
(m, 1H), 7,29
(m, 1H), 7,32
(m, 1H), 7,40
(s, 1H), (s, 1H) 7,44
(cciii)
6-[2-(difluorometil)-6- 6-bromo-5-(3-fluorofenil)1,2,4- Espectroscopla de (400 MHz,
metilpi ridin-4-il]-5-(2- triazin-3-amina (70 mg, 0,26 mmol) masas: m/z 332,3, CDCl3) 5: 2,55
fluorofenil)-1,2,4-triazin-3- y (2-(difluorometil-4-(4,4,5,5- M+ (ESI+) a 1,80 (s, 3H), 5,54
amina (20 mg, 23%) tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- min, 96% (metodo (bs, 2H), 6,51
metilpiridina (70 mg, 0,26 mmol) B). (t, 1H), 7,00
(m, 1H), 7,30
(s, 1H) 7,32
(m, 1H), 7,43
(s, 1H), 7,50
(m, 1H), (m, 1H). 7,58
(cciv) *
6-(3,5-diclorofenil)-5-(pi ridin- 6-bromo-5-(pi ridi n-2-il)-1,2,4-triazin- Pureza por HPLC: (400 MHz,
2-il)-1,2,4-triazin-3-amina (23 3-amina (0,25 g, 0,99 mmol) y acido 98,56%; (268 nm). DMSO) 5 7,26
mg, 7%) 3,5 diclorofenilboronico (0,20 g, 1,09 mmol) Espectroscopla de (m, 2H), (m, 1H), 7,49 7,54
masas: (ESI (m, 1H), 7,68
positivo) 318,0 [M+H]+. 316,1 (bs, 2H), (m, 1H), 7,91 8,00
[M+H]-. (t, 1H), 8,43 (d,
1H).
(ccv)*
6-(3-cloro-5-metilfenil)-5- 6-bromo-5-(pi ridi n-2-il)-1,2,4-triazin- Pureza por HPLC: (400 MHz,
(piridin-2-il)-1,2,4-triazin-3- 3-amina (0,20 g, 0,79 mmol) y acido 99,60%; (266 nm). DMSO) 5 2,22
amina (12 mg, 5%) 3-cloro-5-metilfenil-boronico (0,175 g, 1,03 mmol) Espectroscopla de (s, 3H), (s, 1H), 6,99 7,07
masas: (ESI (s, 1H), 7,18
No.
Producto (rendimiento)
(ccvi)
6-[2-cloro-6-
(trifluorometil)piridin-4-il]-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina mg, 5%)
(50
(ccvii)
6-[2,6-bis(trifluorometil)pi ridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (0,10 g, 13%)
(ccviii) *
6-[3-cloro-5-
(trifluorometil)fenil]-5-(piridin- 2-il)-1,2,4-triazin-3-amina (30 mg, 10%)
(ccix)
(ccx)
6-[2-metil-6-
(trifluorometil)piridin-4-il]-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (0,32 g, 35%)
* 6-(3,5-dimetilfenil)-5-(piridin-2- il)-1,2,4-triazin-3-amina (16 mg, 7%)
(ccxi)
6-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]- 5-fenil)-1,2,4-triazin-3-amina (83 mg, 33%)
Preparado a partir de
6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,70 g, 2,8 mmol) y 2-cloro- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (1,02 g, 3,34 mmol)
6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,52 g, 2,07 mmol) y 2,6- bis(trifluorometil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (1,0 g, 3,1 mmol)
6-bromo-5-(pi ridi n-2-il)-1,2,4-triazin- 3-amina (0,225 g, 0,89 mmol) y acido 3-cloro-5-(trifluorometil)- fenilboronico (0,260 g, 1,16 mmol)
6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,70 g, 2,78 mmol) y 2-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6- trifluorometilpiridina (1,2 g, 4,1 mmol)
6-bromo-5-(pi ridi n-2-il)-1,2,4-triazin- 3-amina (0,20 g, 0,79 mmol) y acido 3,5-dimetilfenilboronico (0,15 g, 1,02 mmol)
6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,5 g, 1,99 mmol) y 2- dimetilamino-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,98 g, 3,9 mmol)
CL/EM
positivo)
[M+H]+.
298,2
RMN
(s, 1H), 7,457,48 (m, 1H), 7,56 (bs, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,94-7,98 (m,
1H), 8,44 (d, 1H).
Pureza por HPLC: 96,75% (272 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI
positivo) 352-1 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 7,44 (m,
5H), 7,69 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (bs, 2H).
Pureza por HPLC: 98,90% (232 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI
positivo)
386,1[M+H]+, (ESI negativo) 384,2 [M-
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 7,48 (m,
5H), 7,93 (bs, 2H), 8,03 (s, 2H).
H]-.
Pureza por HPLC: (400 MHz, 99,87%; (268 nm). DMSO) 5:
Espectroscopla de masas: (ESI
positivo) 352,1
(M+H1+.
7,45-7,48 (m,
2H), 7,65 (s, 1H), 7,70 (bs, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,0 (m,
1H), 8,36 (d, 1H),
Pureza por HPLC: 98,81% (269 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI
positivo) 332,0 [M+H)+, (ESI
negativo) 330,2 [M-
(400 MHz, DMSO) 5: 2,48 (s, 3H), 7,38 (m, 5H), 7,47 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,73 (bs, 2H).
H]-.
Pureza por HPLC: 98,96%; (268 nm).
Espectroscopla de masas: (ESI
positivo) 277,9 [M+H]+.
(400 MHz, DMSO) 5: 2,12 (s, 6H), 6,81 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,407,43 (m, 3H), 7,64-7,66 (m,
1H), 7,89 (m, 1H), 8,43 (m, 1H).
Pureza por HPLC: 99,18 % (272 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI
positivo) 292,8
[M+H]+.
(400 MHz, DMSO) 5: 2,97 (s, 6H), 6,46 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 7,377,47 (m, 5H), 7,54 (bs, 2H),
7,99 (m, 1H).
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(ccxii)
6-(2-bromo-6-metilpi ridin-4-il)- 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- Pureza por HPLC: (400 MHz,
5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina amina (0,25 g, 0,90 mmol) y 2- 98,71 % (272 nm) DMSO) 5 2,38
(76 mg, 22%) bromo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6-metilpiridina (s, 3H), (s, 1H), 7,25 7,30
Espectroscopla de
(0,44 g, 1,4 mmol) masas: (ESI positivo) 341,9 [M] +, 343,9 [M]+. (s, 1H), (m, 5H), (bs, 2H). 7,47 7,72
(ccxiii)
6-(2,6-dimetil-1 -oxidopi ridi n-4- 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- Pureza por HPLC: (400 MHz,
il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina amina (0,50 g, 1,99 mmol) y N- 98,85 % (294 nm) CDCla) 5: 2,48
(87 mg, 15%) oxido de 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5- (s, 6H), 5,66
Espectroscopla de
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- (bs, 2H), 7,24
il)piridina (0,74 g, 2,98 mmol) masas: (ESI positivo) 293,7 (s, 1H), (s, 1H), 7,28 7,49
[m+H]+, (ESI (m, 2H), 7,52
negativo) 292,0 [M- H]-. (m, 3H).
(ccxiv)
4-(3-amino-5-fenil-1,2,4- 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- Pureza por HPLC: (400 MHz,
triazin-6-il)-6-metilpiridin-2- amina (0,25 g, 0,99 mmol) y 2- 99,18 % (272 nm) DMSO) 5 2,48
carbonitrilo (140 mg, 49%) ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6-metilpiridina (s, 3H), 7,52 (m, 7,45- 5H),
Espectroscopla de
(0,36 g, 1,4 mmol) masas: (ESI positivo) 288,9 7,61 (s, 7,63 (s, 1H), 1H),
[M+H]+. 7,79 (bs, 2H).
(ccxv)*
6-(3,5-diclorofenil)-5-(pi ridin- 6-bromo-5-(pi ridin-3-il)-1,2,4-triazin- Pureza por HPLC: (400 MHz,
3-il)-1,2,4-triazin-3-amina (3 3-amina (0,3 g, 1,19 mmol) y acido 98,66% (266 nm) DMSO) 5 7,39
mg, 1%) 3,5-diclorofenilboronico (0,22 g, 1,19 mmol) (m, 2H), 7,46 (m, 7,42- 1H),
Espectroscopla de
masas: (ESI 7,62 (m, 1H),
positivo) 317,9 [M+H]+. 315,9 7,69 (bs, 7,82 (m, 2H), 1H),
[M+H]- 8,59 (m, 1H),
8,63 (m, 1H).
(ccxvi) *
6-(3-cloro-5-metilfenil)-5- 6-bromo-5-(pi ridin-3-il)-1,2,4-triazin- Pureza por HPLC: (400 MHz,
(piridin-3-il)-1,2,4-triazin-3- 3-amina (0,19 g, 0,75 mmol) y acido 92,24% (218 nm) DMSO) 5 2,25
amina (11 mg, 5%) 3-cloro-5-metilfenilboronico (0,166 g, 0,98 mmol) (s, 3H), (s, 1H), 6,82 7,15-
Espectroscopla de
masas: (ESI 7,17 (m, 1H),
positivo) 297,9.0 7,2 7 (s, 1H),
[M+H]+. 295,9 7,40 (m, 1H),
[m+h] 7,59 (bs, 2H),
7,77 (m, 1H),
8,56 (m, 1H),
8,61 (m, 1H).
(ccxvii) *
6-(3,5-diclorofenil)-5- 6-bromo-5-(pi rimidin-2-il)-1,2,4- Pureza por HPLC: (400 MHz,
(pi rimidin-2-il)-1,2,4-triazi n-3- triazin-3-amina (0,5 g, 1,98 mmol) y 97,14% (210 nm) DMSO) 5 7,21
amina (40 mg, 6%) acido 3,5-diclorofenilboronico (0,414 g, 2,18 mmol)
Espectroscopla de (s, 2H), 7,58 (s, 1 H), 7,65 (t,
masas: (ESI 1H) 7 84 (bs.
positivo) 318,9 2H), 8,93 (d,
[m+H]+. 316,9 2H).
[m+h]'.
(ccxviii)
6-[3-cloro-5- 6-bromo-5-(pi rimidin-2-il)-1,2,4- Pureza por HPLC: (400 MHz,
*
(trifl uorometil)fenil]-5- triazin-3-amina (0,50 g, 1,98 mmol) 93,30% (202 nm) DMSO) 5 7,38
(pi rimidin-2-il)-1,2,4-triazi n-3- y acido 3-cloro-5-(trifluorometil) (s, 1H), 7,64
Espectroscopla de
amina (0,130 g, 19%) fenilboronico (0,488 g, 2,18 mmol) (m, 2H), 7,86
masas: (ESI (m, 3H), 8,91
positivo) 353,0 [M+H]+, 351,0 (d, 2H).
[M+H]'.
(ccxix)
6-[2-bromo-6- (trifl uorometil)piridi n-4-il]-5- 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,25 g, 0,9 mmol) y 2- Pureza por HPLC: 94,90 % (272 nm) (400 DMSO) 5 MHz, 7,47
No.
Producto (rendimiento) fenil-1,2,4-triazin-3-amina (30 mg, 8 %) Preparado a partir de bromo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (0,52 g, 1,48 mmol) CL/EM RMN (m, 5H), 7,74 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,88 (bs, 2H).
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 396,1 [M+H]+, 397,9 [M+H]+.
(ccxx) *
6-[3-cloro-5- (trifl uorometil)fenil]-5-(piridin- 3-il)-1,2,4-triazin-3-amina (8 mg, 3%) 6-bromo-5-(pi ridin-3-il)-1,2,4-triazin- 3-amina (0,20 g, 0,79 mmol) y acido 3-cloro-5-(trifluorometil)fenilboronico (0,21 g, 0,95 mmol) Pureza por HPLC: 91,22% (266 nm) (400 MHz, DMSO) 5: 7,41 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,72 (bs, 2H), 7,767,80 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,62-8,64 (m, 1H).
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 351,8 [M+H]+. 349,9 [M+H]-
(ccxxi) *
6-(3-cloro-5-metilfenil)-5- (pi rimidin-2-il)-1,2,4-triazi n-3- amina (130 mg, 22%) 6-bromo-5-(pi rimidin-2-il)-1,2,4- triazin-3-amina (0,5 g, 1,98 mmol) y acido 3-cloro-5-metilfenilboronico (0,650 g, 2,18 mmol) Pureza por HPLC: 95,27% (266 nm) (400 MHz, DMSO) 5: 2,21 (3H, s), 6,98 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,74 (s, 2H), 8,90 (d, 2H)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 299,0 [M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon segun una version modificada del procedimiento general descrito en el ejemplo 1. En estos casos, las reacciones se llevaron a cabo usando acetato de paladio (1,5 mol%), dppf (3,0 mol%), bromuro de cobre (1,5 eq.), carbonato de cesio (2,0 eq.) y DMF (0,8 mL).
No. Producto (rendimiento)
(ccxxii) 6-(6-cloropiridin-2-il)-5- * fenil-1,2,4-triazin-3-
amina (7 mg, 6%)
(ccxxiii)
*
6-(4-ciclopropilpiridin-2- il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (3 mg, 5%
(ccxxiv)
*
5-fenil-6-(6- (trifluorometil)piridin-2- il)-1,2,4-triazin-3-amina (27 mg, 29%)
(ccxxv)
5-fenil-6-
(4-
(trifluorometil)piridin-2- il)-1,2,4-triazin-3-amina (10 mg, 8%)
Preparado a partir de
6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (100 mg, 0,398 mmol), acido 6-cloropi ridin-2-ilboronico (141 mg, 0,896 mmol)
6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (50 mg, 0,199 mmol), y 4-ciclopropil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (110 mg, 0,448 mmol),
6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (100 mg, 0,398 mmol), 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6- (trifluorometil)piridina (245 mg, 0,896 mmol)
CL/EM
RMN
Espectroscopla de masas: m/z 284,7
(M+H)+ (ES+), a 3,75 min, pureza del 99,2% (metodo B).
(400 MHz, DMSO) 5: 7,31 - 7,39 (m, 4H), 7,39 - 7,46 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,77 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
Espectroscopla de masas: m/z 290,6
(M+H)+ (ES+); 288,9 (M-H)- (ES-), a 3,93 min, pureza del 99,4% (metodo B).
(400 MHz, CDCl3) 5: 0,89- 1,01 (m, 4H), 1,97 - 2,06 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,98 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,29 (m, 1H), 7,33 - 7,41, (m, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 3H), 8,35 (d, J = 4,8 Hz,
1H).
Espectroscopla de masas: m/z 318,6
(M+H)+ (ES+); 316,9
(M-H)- (ES-), a 4,09 min, pureza del 98,9% (metodo B).
(400 MHz, DMSO) 5: 7,27 - 7,35 (m, 4H),- 7,36-7,44 (m, 1H),
7,69 (s, 2H), 7,84 (dd, J 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,11 - 8,23 (m, 2H).
6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (100 mg, 0,398 mmol) 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-4- (trifluorometil)piridina (245 mg; 0,896 mmol)
Espectroscopla de masas: m/z 318,7
(M+H)+ (ES+); 316,9
(M-H) (ES-), a 4,12 min, pureza del 98,5% (metodo B).
(400 MHz, DMSO) 5: 7,26 - 7,38 (m, 4H), 7,38- 7,45 (m, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,74 (dd, J 5,1, 1,1 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,63 (d, J
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
5,1 Hz, 1H).
(ccxxvi) *
6-(6-ciclopropilpiridin-2- il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (2 mg, 3%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (50 mg, 0,199 mmol), 2- ciclopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (110 mg, 0,448 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 290,3 (M+H)+ (ES+), a 1,85 min, pureza del 98,4% (metodo B). (400 MHz, CDCla) 5: 0,21 - 0,32 (m, 2H), 0,55 - 0,64 (m, 2H), 1,77 (tt, J 8,1, 4,7 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 7,11 (dd, J 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 5H), 7,61 - 7,68 (m, 1H), 7,75 (dd, J 7,7, 1,0 Hz, 1H).
(ccxxvii) *
5-(3-amino-5-fenil-1,2,4- tri azi n-6-il)pi razi n-2-ol (2 mg, 2%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (80 mg, 0,319 mmol), 5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazin-2-ol (159 mg, 0,717 mmol), Espectroscopla de masas: m/z 267,2 (M+H)+ (ES+), a 1,52 min, pureza del 96,4% (metodo B). (400 MHz, CDCla) 5: 5,34 (s, 2H), 7,42-7,52 (m, 3H), 8,03-8,09 (m, 3H), 8,31 (d, J 2,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J 7,5 Hz, 1H).
Procedimiento alternative para la preparacion de 5,6-biaril-3-amino-1,2,4-triazinas
Puede llevarse a cabo alternativamente la reaccion de Suzuki para formar 5,6-biaril-3-amino-1,2,4- triazinascatalizadores que contienen paladio tales como diclorobis[di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfino]paladio(II) o dicloro[1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)]ferroceno-paladio (II). Pueden eliminarse entonces las especies residuales de 5 paladio con una disolucion de la triazina mediante tratamiento con un agente de eliminacion adecuado, tal como sllice funcionalizada con mercaptopropilo (Quadrasil-MP; disponible de Johnson Matthey) o 2,4,6-trimercaptotriazina unida a poliestireno macroporoso (MP-TMT; disponible de Biotage).
Alternativa tipica al procedimiento general segun se ejemplifica en el ejemplo 1 (xcv):
Se suspendieron 6-bromo-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (1 eq. molar), 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 10 dioxaborolan-2-il)-6-metilpiridina (1 eq. molar) y K2CO3 (1,5 eq. molar) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (2:1; 10 mL de disolvente por gramo de bromotriazina). Se desgasifico la mezcla resultante, se trato con diclorobis[di-ferc- butil(4-dimetilaminofenil)fosfino]paladio(II) (2 mol%) y se puso a reflujo hasta que se observo el consumo completo de bromotriazina por CL/EM. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo entonces con agua, se extrajo con DCM y se paso a traves de un separador de fases. Se concentro la fase organica bajo presion reducida y se purifico por 15 cromatografla en gradiente ultrarrapida, eluyendo con mezclas de acetato de etilo y hexanos para dar 6-(2-cloro-6- metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (61%).
Alternativa tipica al procedimiento general segun se ejemplifica en el ejemplo 1 (ccix):
Se suspendieron 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (1 eq. molar), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-6-(trifluorometil)piridina (1 eq. molar.) y K2CO3 (1,5 eq. molar) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (2:1; 10 mL 20 de disolvente por gramo de bromotriazina). Se desgasifico la mezcla resultante, se trato con diclorobis[di-ferc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfino]paladio (II) (2 mol%) y se puso a reflujo hasta que se observo el consumo completo de bromotriazina por CL/eM. Se diluyo entonces la mezcla enfriada de la reaccion con agua, se extrajo con DCM y se paso a traves de un separador de fases. Se concentro la fase organica bajo presion reducida y se purifico por cromatografla en gradiente ultrarrapida, eluyendo con mezclas de acetato de etilo y hexanos para dar 6-[2-metil-6- 25 (trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (90%).
Procedimiento general para la eliminacion de los contaminantes de paladio a partir de 5,6-biaril-3-amino-1,2,4- triazinas
Se trato una disolucion de un derivado de 5,6-biaril-3-amino-1,2,4-triazina (100 mg) en DCM (1,5 mL) con Quadrasil- MP (42 mg) o MP-TMT (35 mg). Se calento la mezcla resultante a 50 °C durante hasta 24 horas y despues se filtro. 30 Se concentro entonces el filtrado bajo presion reducida y si era necesario se repitio el procedimiento.
Quadrasil-MP esta disponible de Johnson Matthey, MP-TMT esta disponible de Biotage.
Ejemplo de referenda 2
5
10
15
20
25
30
imagen39
Procedimiento general para la preparacion de 5-aril-3,6-diamino-1,2,4-triazinas
El intermedio D, un derivado de 6-halo-5-aril-1,2,4-triazin-3-amina (0,80 mmol) se disolvio en dioxano o W-metil-2- pirolidona (5 mL) y se trato con una amina (1,60 mmol) y una disolucion acuosa de K2CO3 (0,22 g, 1,60 mmol en 0,5 mL agua). Se calento la mezcla en un microondas durante dos h a 140 °C con monitorizacion por CCF (hexano/acetato de etilo, 1:1). Una vez que se completo la reaccion se vertio la mezcla en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Se combinaron las capas organicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacfo. El compuesto en bruto, el producto B, se purifico por cromatograffa en gradiente ultrarrapida o HPLC preparatoria.
(i) 5-Fenil-6-(piperidin-1 -il)-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 5-fenil-6-(piperidin-1-il)-1,2,4-triazin-3-amina (18 mg, 18%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,21 g, 0,80 mmol) y piperidina (0,14 g, 1,60 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 2.
Pureza por HPLC: 96,95 % (264 nm)
Espectroscopfa de masas: (ESI positivo) 256,0 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 6: 1,56-1,62 (m, 6H), 3,03 (m, 4H), 4,89 (s, 2H), 7,44-7,55 (m, 3H), 8,12 (m, 2H).
(ii) 6-(Mo rfo lin-4-il )-5-fe n il-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-(morfolin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (50 mg, 20%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,21 g, 0,80 mmol) y morfolina (0,126 g, 1,44 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 2.
Pureza por HPLC: 94,87% (265 nm)
Espectroscopfa de masas: (ESI positivo) 257,9 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 6: 2,88 (t, 4H), 3,59 (t, 4H), 6,75 (s, 2H), 7,54 (m, 3H), 8,06 (m, 2H).
(iii) 6-(3-Metilpiperidin-1 -il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-(3-metilpiperidin-1-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (30 mg, 14%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (0,21 g, 0,80 mmol) y 3-metilpiperidina (0,21 g, 1,92 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 2.
Pureza por HPLC: 98,87% (215 nm)
Espectroscopfa de masas: (ESI positivo) 270,0 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCh) 6: 0,75 (d, 3H), 0,97 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 6,65 (s, 2H), 7,49 (m, 3H), 8,04 (m, 2H).
(iv) 6-(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (35 mg, 10%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (0,30 g, 1,19 mmol) y 2,6-dimetilmorfolina (0,27 g, 2,39 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 2.
5
10
15
20
25
30
35
Pureza por HPLC: 90% (271 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 286,0 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 1,10 (s, 6H), 2,52 (t, 2H), 3,23 (d, 2H), 3,71 (m, 2H), 5,06 (b, 2H), 8,07 (m, 3H), 8,07 (d, 2H).
(v) 6-(4,4-Difluoropi peridin-1-il)-5-fenil-1,2,4-triazi n-3-amina
Se prepare 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (39 mg, 14%) a partir de 6-cloro-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (0,20 g, 0,96 mmol), K2CO3 (0,23 g, 1,67 mmol) y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (0,22 g, 1,45 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 2.
Pureza por HPLC: 98,48% (262 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 292,0 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCl3) 5: 1,97 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 6,76 (s, 2H), 7,51 (m, 3H), 8,06 (m, 2H).
(vi) 6-(3,3-Dimetilpiperidin-1-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (54 mg, 10%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (0,50 g, 1,99 mmol) y 3,3-dimetilpiperidina (0,27 g, 2,39 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 2.
Pureza por HPLC: 88% (274 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 284,1 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 0,89 (s, 6H), 1,24 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,94 (m, 2H).
(vii) 5-Fenil-6-[3-(trifluorometil)piperidin-1-il]-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 5-fenil-6-[3-(trifluorometil)piperidin-1-il]-1,2,4-triazin-3-amina (50 mg, 8%) a partir de 6-bromo-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (0,50 g, 1,99 mmol) y 3-(trifluorometil)piperidina (0,40 g, 2,58 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 2.
Pureza por HPLC: 97,6% (263 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 324,1 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 1,35 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,50 (s, 3H), 8,02 (m, 2H).
(viii) 6-(Octahidroquinolin-1(2H)-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(octahidroquinolin-1(2H)-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (39 mg, 7%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (1,00 g, 3,96 mmol) y decahidroquinolina (0,60 g, 4,36 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 2.
Pureza por HPLC: 98,75% (282 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 310,1 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 0,83 (m, 1H), 1,41 (m, 6H), 1,54 (m, 6H), 2,62 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 6,93 (bs, 2H), 7,47 (m, 3H), 8,15 (m, 2H).
(ix) 6-(3-Metoxipiperidin-1-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
5
10
15
20
25
Se prepare 6-(3-metoxipiperidin-1-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (33 mg, 4%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (0,70 g, 2,78 mmol), K2CO3 (0,80 g, 5,85 mmol) y 3-metoxi piperidina HCl (0,52 g, 3,34 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 2.
Pureza por HPLC: 99,32 % (266 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 286,0 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 1,36 (m, 1 H), 1,45 (m, 1H), 1,59 (m, 1 H), 1,84 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 3,03 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,26 (bs, 2H), 7,99 (m, 2H).
(x) 6-(3-Etinilpiperidin-1-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3-etinilpiperidin-1 -il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (10 mg, 2%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (0,60 g, 2,40 mmol) y 3-etinil piperidina HCl (0,42 g, 2,87 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 2.
Pureza por HPLC: 95,99 % (266 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 280,0 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 1,08-1,80 (m, 5H), 2,64 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,23 (t, 1H), 6,7 (bs, 2H), 7,48 (m, 3H), 8,06 (d, 2H).
(xi) 6-(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (110 mg, 20%) a partir de 6-bromo-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (0,50 g, 1,87 mmol) y 2,6-dimetilmorfolina (1,06 g, 9,36 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 2.
Pureza por HPLC: 93,61% (264 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 304 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 1,12 (d, 6H), 2,54 (m, 2H), 3,19 (d, 2H), 3,30 (m, 2H), 5,13 (bs, 2H), 7,16 (m, 2H), 8,16 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon haciendo reaccionar los materiales de partida indicados con carbonato de potasio (83 mg, 0,60 mmol) en 1,4-dioxano (0,8 mL) y agua (0,2 mL) a 140°C durante 18 horas, a menos que se especifique un tiempo mas corto:
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(xii)
6-(2-etilmorfolino)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (60 mg, 35%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (150 mg, 0,597 mmol), 2-etilmorfolina (344 mg, 2,99 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 286 (M+H)+ (ES+), a 4,03min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 0,73 (t, J 7,5, 3H), 1,22 - 1,44 (m, 2H), 2,38 - 2,47 (m, 1H), 2,65 - 2,77 (m, 1H), 3,02 (d, J 12,2, 1H), 3,12 (d, J 12,2, 1H), 3,33 (s, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 3,77 (d, J 11,1, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,48 - 7,57 (m, 3H), 8,01 - 8,08 (m, 2H).
(xiii)
5-fenil-6-(6-oxa-9- azaspiro[4,5]decan-9-il)- 1,2,4-triazin-3-amina (48 mg, 25%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (150 mg, 0,597 mmol), clorhidrato de 6-oxa- 9-azaspiro[4,5]decano (425 mg, 2,390 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 312 (M+H)+ (ES+), a 4,24min, pureza del 97% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 1,27 - 1,44 (m, 2H), 1,47 - 1,76 (m, 6H), 2,71 - 2,81 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 3,473,63 (m, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,48 - 7,57 (m, 3H), 7,94 - 8,01 (m, 2H).
(xiv)
6-(2,2-dietilmorfolino)-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (150 mg, 0,597 Espectroscopla de masas: m/z 314 (400 MHz, DMSO) 5: 0,67 (t, J 7,5, 6H), 1,33 (dq, J
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(47 mg, 25%) mmol), 2,2-dietilmorfolina (428 mg, 2,99 mmol) (M+H)+ (ES+), a 4,64 min, 100% (metodo B). 14.8, 7,5, 2H), 1,65 (dq, J 14.9, 7,5, 2H), 2,71 - 2,82 (m, 4H), 3,47 - 3,58 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,45 - 7,57 (m, 3H), 7,85 - 7,95 (m, 2H).
(xv)
6-(2,2-dimetilmorfolino)-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (41 mg, 24%); preparada en 6 horas 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (150 mg, 0,597 mmol), 2,2-dimetilmorfolina (344 mg, 2,99 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 286 (M+H)+ (ES+), a 4,03min, 98% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 1,14 (s, 6H), 2,69-2,77 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 3,49 - 3,62 (m, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,48 - 7,56 (m, 3H), 7,92 - 8,00 (m, 2H).
(xvi)
(1-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-3-metilpiperidin- 3-il)metanol (35 mg, 19%); preparada en 6 horas 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (150 mg, 0,597 mmol), (3-metilpiperidin-3- il)metanol (386 mg, 2,99 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 300 (M+H)+ (ES+), a 4,10min, 99% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 0,88 (s, 3H), 1,10-1,20 (m, 1H), 1,31-1,45 (m, 3H), 2,54-2,63 (m, 1H), 2,632,72 (m, 1H), 2,75-2,93 (m, 2H), 3,23 (d, J 5,6, 2H), 4,51 (t, J 5,5, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,47 - 7,55 (m, 3H), 7,92 - 8,00 (m, 2H).
(xvii)
6-(3-(metoximetil)pipe ridin- 1-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (75 mg, 42%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (150 mg, 0,597 mmol), cis-3- (metoximetil)piperidina (386 mg, 2,99 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 300 (M+H)+ (ES+), a 4,4 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 0,95 - 1,12 (m, 1H), 1,37 - 1,60 (m, 2H), 1,61 - 1,73 (m, 1H), 1,80 - 1,94 (m, 1H), 2,37 - 2,47 (m, 1H), 2,50 - 2,58 (m, 1H), 3,03 - 3,21 (m, 6H), 3,28 - 3,34 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,477,56 (m, 3H), 7,99-8,09 (m, 2H).
(xviii)
1-(1-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)piperidin-3- il)etanol (80 mg, 43%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (150 mg, 0,597 mmol) y 1 -(pi peridi n-3- il)etanol (77 mg, 0,597 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 300 (M+H)+ (ES+), a 3,98min, 96% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 0,91 - 1,03 (m, 1H), 1,22 - 1,32 (m, 2H), 1,38 - 1,59 (m, 2H), 1,59 - 1,69 (m, 1H), 1,69 - 1,80 (m, 1H), 2,28 - 2,38 (m, 1H), 2,47 - 2,56 (m, 1H), 3,07 - 3,16 (m, 1H), 3,18 - 3,30 (m, 3H), 4,25 - 4,38 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,46-7,57 (m, 3H), 7,99-8,09 (m, 2H).
(xix)
(1-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)piperidin-3- il)metanol (18 mg, 10%) piperidin-3-ilmetanol (344 mg, 2,99 mmol) 6-bromo-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (150 mg, 0,597 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 286 (M+H)+ (ES+), a 3,78 min, 94% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 0,94 - 1,08 (m, 1H), 1,34 - 1,57 (m, 2H), 1,61 - 1,74 (m, 2H), 2,38 - 2,61 (m, 2H), 3,04 (s, 1H), 3,13-3,46 (m, 3H), 4,44 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,45 - 7,57 (m, 3H), 7,98 - 8,11 (m, 2H).
(xx)
1-(1-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)piperidin-3- il)etanona (13 mg, 7%) 1-(piperidin-3-il)etanona (380 mg, 2,99 mmol), 6-bromo-5- fenil-1,2,4-triazin-3-amina (150 mg, 0,597 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 298 (M+H)+ (ES+); a 3,92 min, 95,06% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 1,30 - 1,51 (m, 2H), 1,52 - 1,63 (m, 1H), 1,85 - 1,96 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,622,71 (m, 1H), 2,71-2,83 (m, 1H), 2,95-3,12 (m, 1H), 3,31-3,46 (m, 2H), 6,72 (s, 2H), 7,46 - 7,56
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(m, 3H), 7,97 - 8,08 (m, 3H).
(xxi)
6-(octahidroisoquinolin- 2(1H)-il)-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (54,2 mg, 2,1 %); preparada en 8 horas 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (2,00 g, 7,96 mmol) y perhidroisoquinolina (2,21 g, 15,9 mmol) Pureza por HPLC: 97,40 % (277 nm); Espectroscopla de masas: (ESI positivo) m/z 310,1 [M+H]+ (400 MHz, DMSO) 5: 0,85 (m, 3H), 1,14 (m, 4H), 1,36 (m, 2H), 1,54 (m, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 6,61 (bs, 2H), 7,48 (m, 3H), 8,04 (dd, 2H).
(xxii)
N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-5- fenil-1,2,4-triazin-3,6- diamina (10 mg, 1%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (1,00 g, 3,98 mmol) y 2-amino-4-metil tiazol (1,36 g, 11,95 mmol) Pureza por HPLC: 99,03% (298 nm); Espectroscopla de masas: (ESI positivo) m/z 284,9 [M+H]+ (400 MHz, DMSO) 5: 2,10 (s, 3H), 6,18 (s, 1H), 6,53 (bs, 2H), ' 7,48 (m, 3H), 8,15 (m, 2H), 11,61 (b, 1H).
(xxiii)
5-fenil-6-[4- (trifluorometil)piperidin-1-il]- 1,2,4-triazin-3-amina (20 mg, 2%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (1,0 g, 3,9 mmol) y clorhidrato de 4-trifluorometil piperidina (0,9 g, 4,8 mmol) Pureza por HPLC: 99,9% (218 nm); Espectroscopla de masas: (ESI positivo) m/z 323,9 [M]+ (400 MHz, DMSO) 5: 1,46 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,34 (m, 1H) 2,66 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 6,72 (s, 2H), 7,51 (m, 3H), 8,02 (m, 2H).
(xxiv)
5-fenil-6-(3-fenilpiperidin-1- il)-1,2,4-triazin-3-amina (62 mg, 31%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (150 mg, 0,597 mmol), 3-fenilpiperidina (482 mg, 2,99 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 332 (M+H)+ (ES+), a 4,92min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 1,51 - 1,77 (m, 3H), 1,83 - 1,92 (m, 1H), 2,58 - 2,72 (m, 2H), 2,74 - 2,84 (m, 1H), 3,24 (d, J 11,7, 1H) 3,34 (d, J 11,7, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,04-7,12 (m. 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,207,28 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 3H), 8,03-8,13 (m, 2H).
(xxv)
(4-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)morfolin-2- il)metanol (40 mg, 23%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (150 mg, 0,597 mmol), morfolin-2-ilmetanol (350 mg, 2,99 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 288 (M+H)+ (ES+), a 2,95min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,51 - 2,58 (m, 1H), 2,63 - 2,74 (m, 1H), 2,91 - 3,02 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,473,58 (m, 2H), 3,70-3,79 (m, 1H), 4,67 (t, J 5,8. 1 H), 6,76 (s, 2H), 7,47 - 7,56 (m, 3H), 8,03 - 8,11 (m, 2H).
(xxvi)
5-fenil-6-(3- (propoximetil)pirro lidin-1- il)-1,2,4-triazin-3-amina (39 mg, 20%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (150 mg, 0,597 mmol), 3- (propoximetil)pirrolidina (428 mg, 2,99 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 314 (M+H)+ (ES+), a 4,64 min, 95% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 0,80 (t, J 7,4, 3H), 1,37 - 1,58 (m, 3H), 1,81 - 1,94 (m, 1H), 2,29 - 2,40 (m, 2H), 2,85 (dd, J 10,3, 6,4, 1H), 3,00 - 3,13 (m, 3H), 3,18 - 3,30 (m, 3H), 6,38 (s, 2H), 7,45 - 7,53 (m, 3H), 7,69 - 7,79 (m, 2H).
(xxvii)
2-(1-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)piperidin-3- il)propan-2-ol (56 mg, 31%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (150 mg, 0,597 mmol), 2-(piperidin-3- il)propan-2-ol (257 mg, 1,792 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 314 (M+H)+ (ES+), 4,22 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 0,86 (s, 6H), 1,00-1,13 (m, 1H), 1,38-1,52 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 1H), 1,781,88 (m, 1H), 2,30 (t aparente, J 11,6, 1h), 2,42 - 2,50 (m, 1H), 3,20 - 3,28 (m, 1H), 3,31 - 3,38 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 6,65
5
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(s, 2H), 7,45 - 7,56 (m, 3H), 7,97 - 8,09 (m, 2H).
(xxviii)
6-(hexahidropirrolo[1,2- a]pirazin-2(1 H)-il)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (16 mg, 9%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (150 mg, 0,597 mmol), octahidropirrolo[1,2- a]pirazina (377 mg, 2,99 mmol) Espectroscopfa de masas: m/z 297 (M+H)+ (ES+), a 4,17min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 6: 1,21 - 1,35 (m, 2H), 1,55 - 1,73 (m, 2H), 1,96 - 2,20 (m, 3H), 2,69 - 2,81 (m, 1H), 2,81 - 3,03 (m, 2H), 3,06 - 3,19 (m, 1H), 3,29 - 3,36 (m, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,46-7,56 (m, 3H), 8,008,09 (m, 2H).
(xxix)
1 -(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-3-etilpiperidin-3- ol (42 mg, 23%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (150 mg, 0,597 mmol), 3-etilpiperidin-3-ol (386 mg, 2,99 mmol) Espectroscopfa de masas: m/z 300 (M+H)+ (ES+), a 4,14min, 97% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 6: 0,79 (t, J 7,4, 3H), 1,23 (s, 1H), 1,32-1,52 (m, 4H), 1,541,68 (m, 1H), 2,59-2,69 (m, 1H), 2,69-2,80 (m, 1H), 2,86-2,98 (m. 2H), 4,21 (s. 1H), 6,73 (s, 2H), 7,46 - 7,55 (m, 3H), 8,01 - 8,10 (m, 2H).
(xxx)
2-(4-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)morfolin-2- il)etanol (42 mg, 22%); preparada en 3 horas 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (150 mg, 0,597 mmol), 2-(morfolin-2-il)etanol (392 mg, 2,99 mmol) Espectroscopfa de masas: m/z 302 (M+H)+ (ES+), a 3,22min, 96% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 6: 1,34 - 1,61 (m, 2H), 2,48 - 2,58 (m, 1H), 2,62 - 2,74 (m, 1H), 2,91 - 3,02 (m, 1H), 3,09 - 3,20 (m, 1H), 3,27 - 3,42 (m, 2H), 3,46 - 3,56 (m, 1H), 3,56 - 3,67 (m, 1H), 3,68 - 3,78 (m, 1H), 4,39 (t, J 5,1, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,47-7,58 (m, 3H), 7,99-8,12 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 3
imagen40
Se trato de manera secuencial una disolucion del intermedio D, una 6-halo-5-aril-1,2,4-triazin-3-amina, (1,99 mmol) en DMSO (5 mL) con un derivado de fenol (7,90 mmol), NaOH (0,31 g, 7,9 mmol) y carbonato de cesio (0,64 g, 1,99 mmol). Se agito la mezcla resultante a 90 °C durante la noche con monitorizacion por CCF (hexano/acetato de etilo, 7:3). Una vez que se completo la reaccion, se diluyo la mezcla con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacfo. El producto en bruto, producto C, se purifico por cromatograffa en gradiente ultrarrapida, eluyendo con mezclas de acetato de etilo en hexano (por ejemplo 15%) o por HPLC preparatoria.
(i) 6-Fenoxi-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-Fenoxi-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (78 mg, 14%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (0,5 g, 1,99 mmol) y fenol (0,74 g, 7,90 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 3.
5
10
15
20
25
30
35
Pureza por HPLC: 99,67% (210 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 265,0 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCls) 5: 7,08 (s, 2H), 7,13 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 8,07 (m, 2H).
(ii) 6-(3-Aminofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-(3-aminofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (25 mg, 8%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,30 g, 1,19 mmol) y 3-amino fenol (0,19 g, 1,78 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 3.
Pureza por HPLC: 89,7% (238 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 338,0 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 5,19 (s, 2H), 6,15 (m, 2H), 6,27 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,48-7,56 (m, 3H), 8,04 (d, 2H).
(iii) 6-(3-Fluorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-(3-fluorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (78 mg, 23%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,30 g, 1,19 mmol) y 3-fluoro fenol (0,27 g, 2,39 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 3.
Pureza por HPLC: 99,67 % (244 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 283,1 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 5,29 (s, 2H), 6,87-6,95 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 3H), 8,23 (m, 2H).
(iv) 5-Fenil-6-[2-(propan-2-il)fenoxi]-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 5-fenil-6-[2-(propan-2-il)fenoxi]-1,2,4-triazin-3-amina (20 mg, 7%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (0,40 g, 1,59 mmol) y 2-isopropil fenol (0,43 g, 3,18 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 3.
Pureza por HPLC: 96,5% (245 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 307,1 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 1,25 (d, 6H), 3,16 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,387,59 (m, 3H), 8,31 (m, 2H).
(v) 5-Fenil-6-[3-(trifluorometil)fenoxi]-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 5-fenil-6-[3-(trifluorometil)fenoxi]-1,2,4-triazin-3-amina (21 mg, 4%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (0,40 g, 1,59 mmol) y 3-(trifluorometil)fenol (0,52 g, 3,18 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 3.
Pureza por HPLC: 88,72 % (245 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 332,9 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7,10 (s, 2H), 7,49-7,63 (m, 5H), 7,61-7,63 (m, 2H), 8,07-8,09 (d, 2H).
(vi) 6-(4-Fluorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-(4-fluorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (35 mg, 8%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,40 g, 1,59 mmol) y 4-fluorofenol (0,36 g, 3,18 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 3.
Pureza por HPLC: 96,39 % (244 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 283,1 [M+H]+
5
10
15
20
25
30
35
1H RMN: (400 MHz, da-DMSO) 5: 7,03 (s, 2H), 7,20-7,22 (m, 4H), 7,50-7,56 (m, 3H), 8,08 (dd, 2H).
(vii) 6-(2-Fluorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(2-fluorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (44 mg, 10%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,40 g, 1,59 mmol) y 2-fluorofenol (0,36 g, 3,18 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 3.
Pureza por HPLC: 90,06 % (244 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 283,1 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 7,04 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,53-8,11 (m, 3H),8,12(m.2H).
(viii) 6-(4-Metoxifenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(4-Metoxifenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (45 mg, 13%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,30 g, 1,19 mmol) y 4-metoxifenol (0,30 g, 2,39 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 3.
Pureza por HPLC: 92,08 % (218 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 295,1 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 3,81 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,50-7,59 (m, 3H), 8,29 (m, 2H).
(ix) 6-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (198 mg, 36%) a partir de 6-bromo-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (0,40 g, 1,59 mmol) y 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenol (0,57 g, 3,18 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 3.
Pureza por HPLC: 95% (235 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 350,9 [M+H]+, (ESI negativo) 349,1 [M-H].
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 7,05 (s, 2H), 7,50-7,62 (m, 5H), 7,75 (m, 1H), 8,10 (m, 2H).
(x) 5-Fenil-6-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 5-fenil-6-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]-1,2,4-triazin-3-amina (22 mg, 3%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (0,50 g, 1,99 mmol) y 3-(trifluorometoxi)fenol (0,42 g, 2,39 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 3.
Pureza por HPLC: 95,6% (235 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 348,9 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 5,17 (s, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,39 (t, 1H) 7,54 (m, 3H), 8,21 (d, 2H).
(xi) 6-(3-Clorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3-clorofenoxi)-5-feniI-1,2,4-triazin-3-amina (147 mg, 31%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,40 g, 1,58 mmol) 3-cloro fenol (0,40 g, 3,16 mmol) y K2CO3 (432 mg, 3,15 mmol), segun el procedimiento general del ejemplo 3.
Pureza por HPLC: 98% (245 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 298,9 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 7,12 (s, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 8,06 (m, 2H).
(xii) 6-(3,5-Diclorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3,5-diclorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (89 mg, 17%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,40 g, 1,59 mmol) y 3-5-diclorofenol (0,52 g, 3,18 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 3.
Pureza por HPLC: 99,03% (246 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 332,9 [M+H]+
5 1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 7,15 (s, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,54 (m, 3H), 8,02 (d, 2H).
(xiii) 6-(3,5-Difluorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se prepare 6-(3,5-difluorofenoxi)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (101 mg, 17%) a partir de 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin- 3-amina (0,50 g, 1,99mmol) y 3,5-difluorofenol (0,31 g, 3,98 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 3.
Pureza por HPLC: 90,33 % (244 nm)
10 Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 300,9 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5: 5,46 (bs, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,71 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,58 (m, 1 H), 8,12 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon haciendo reaccionar los materiales de partida indicados segun el procedimiento general del ejemplo 3.
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(xiv)
6-(3,5-dimetilfenoxi)-5- fenil-1,2,4-triazin-3- amina (26 mg, 5%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (0,40 g, 1,59 mmol) y 3,5-(dimetil) fenol (0,39 g, 2,07 mmol) Pureza por HPLC: 96,6% (246 nm); Espectroscopla de masas: (ESI positivo) m/z 293,0 [M+H]+ (400 MHz, DMSO) 5: 2,22 (s, 6H), 6,71 (s, 2H), 6,76 (s, 1H) 7,06 (s, 2H), 7,52 (m, 3H), 8,05 (d, 2H).
(xv)
6-(3-cloro-5- metoxifenoxi)-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (120 mg, 23%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina (0,40 g, 1,59 mmol) y 3-cloro-5- metoxifenol (0,50 g, 31,8 mmol) Pureza por HPLC: 98% (245 nm); Espectroscopla de masas: (ESI positivo) m/z 328,9 [M+H]+ (400 MHz, DMSO) 5: 3,74 (s, 3H), 6,75 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,53 (m, 3H), 8,03 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon calentando la mezcla pura de un derivado de fenol y un derivado de 15 bromotriazina (segun se indica) con DBU (270 pl, 1,792 mmol), a 110°C durante la noche:
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(xvi)
1-(3-amino-5-fenil- 1,2,4-triazin-6-il)piridin- 4(1H)-ona (29 mg, 0,109 mmol, 27,5%) 6-cloro-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,082 g, 0,398 mmol), DBU (0,298 pl, 1,990 mmol) y piridin-4-ol (189 mg, 1,990 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 266,2 (M+H)+ (ES+); 264,4 (M- H)- (ES-), a 2,45 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 6,08 - 6,16 (m, 2H), 7,42 - 7,55 (m, 5H), 7,68 - 7,77 (m, 4H).
(xvii)
6-(4-metilfenoxi)-5- fenil-1,2,4-triazin-3- amina (51 mg, 51%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol), p- cresol (194 mg, 1,792 mmol), y DBU (270 pl, 1,792 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 279,82 (M+H)+ (ES+), a 4,75 min, 99 % (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,28 (s, 3H), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,05 (s, 2H), 7.12 - 7,22 (m, 2H), 7,49 - 7,60 (m, 3H), 8,04 - 8.13 (m, 2H).
(xviii)
6-(4-clorofenoxi)-5- fenil-1,2,4-triazin-3- amina (38 mg, 35%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol), 4- clorofenol (230 mg, 1,792 mmol), y DBU (270 pl, 1,792 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 299,6 (M+H)+ (ES+), a 4,77 min, 99% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,12 (s, 2H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,49-7,60 (m, 3H), 8,03-8,11 (m, 2H).
(xix)
6-(3,4-difluorofenoxi)- 5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol), 3,4-difluorofenol (233 mg, 1.792 mmol) y DBU (270 pl, 1.792 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 301,64 (M+H)+ (ES+); 299,94 (M-H)- (ES-), a 4,59 min, 97% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,03 - 7,11 (m, 1 H), 7,11 (s, 2H), 7,41-7,51 (m, 3H), 7,51-7,61 (m, 3H), 8,03-8,11 (m, 2H).
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(xx)
6-[(6-metoxipiridin-3- il)oxi]-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol), 6- metoxipiridin-3-ol (224 mg, 1.792 mmol) y DBU (270 pl, 1.792 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 296,0 (M+H)+ (ES+); 4,59 min, 95% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,85 (s, 3H), 6,88 (dd, J 8,9, 0,5, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,68 (dd, J 8,9, 3,0, 1 H), 8.11 (dd, J 2,9, 0,5, 1H), 8.12 - 8,16 (m, 2H).
(xxi)
6-[(2-metilpi ridi n-3- il)oxi]-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol), 2- metilpiridin-3-ol (196 mg, 1,792 mmol) y DBU (270 pl, 1,792 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 280,73 (M+H)+ (ES+); 278,94 (M-H) (ES-), a 3,90 min, 99% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,38 (s, 3H), 7,05 (s, 2H), 7,28 (ddd, J 8,2, 4,7, 0,5, 1H), 7,52-7,63 (m, 4H), 8,11-8,18 (m, 2H), 8,31 (dd, J 4,7, 1,4, 1 H).
(xxii)
6-[(6-cloropiridin-3- il)oxi]-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol), 6- cloropiridin-3-ol (232 mg, 1,792 mmol) y DBU (270 pl, 1,792 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 300,70 (M+H)+ (ES+), a 3,90 min, 97% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,14 (s, 2H), 7,51-7,63 (m, 4H), 7,83 (dd, J 8,7, 3,0, 1 H), 8,06 - 8,13 (m, 2H), 8,42 (dd, J 3,0, 0,5, 1H).
(xxiii)
4-[(3-amino-5-fenil- 1,2,4-triazin-6- il)oxi]benzonitrilo 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol), 4- hidroxibenzonitrilo (213 mg, 1.792 mmol) y DBU (270 pl, 1.792 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 290,72 (M+H)+ (ES+); 288,96 (M-H)- (ES-), a 4,09 min, 99% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,28 (s, 2H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,48-7,59 (m, 3H), 7,82-7,90 (m, 2H), 8,00-8,05 (m, 2H).
(xxiv)
6-{[1-metil-3- (trifluorometil)-1H- pirazol-5-il]oxi}-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol), 1- metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-5-ol (298 mg, 1,792 mmol) y DBU (270 pl, 1,792 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 337,60 (M+H)+ (ES+); 335,81 (M-H)‘ (ES-), a 4,35 min, 97% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,79 (s, 3H), 6,58 (s, 1 H), 7,27 (s, 2H), 7,52 - 7,66 (m, 3H) 8,04 - 8,12 (m, 2H).
(xxv)
6-[(1-metil-1H- bencimidazol-5-il)oxi]- 5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol), 1- metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-ol (266 mg, 1,792 mmol) y DBU (270 pl, 1,792 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 319,69 (M+H)+ (ES+), a 4,05 min, 99% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 3,85 (s, 3H), 7,01 (s, 2H), 7,14 (dd, J 8,7, 2,2, 1H), 7,42 (d, J 2,1, 1H), 7,51 - 7,63 (m, 4H), 8,12 - 8,19 (m, 2H), 8,26 (s, 1H).
(xxvi)
1-(3-amino-5-fenil- 1,2,4-triazin-6- il)piridazin-4(1H)-ona 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol), piridazin-4-ol (172 mg, 1,792 mmol) y DBU (270 pl, 1,792 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 267,80+ (ES+); 266,01 (M-H)‘ (ES-), a 2,80 min, 96% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 6,54 (dd, J 8,0, 3,1, 1 H), 7,41 - 7,56 (m, 5H), 7,74 (dd, J 3,1, 0,6, 1 H), 7,90 (s, 2H), 8,60 (dd, J 8,0, 0,6, 1H).
(xxvii)
1-(3-amino-5-fenil- 1,2,4-triazin-6-il)-3,5- dicloropiridin-4(1H)- ona (10 mg, 5%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (150 mg, 0,597 mmol), 3,5-dicloropiridin-4-ol (490 mg, 2,99 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 334,55 (M+H)+ (ES+), a 3,05 min, 96% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,44 - 7,60 (m, 5H), 7,94 (s, 2H), 8,42 (s, 2H).
(xxviii)
6-(2,4-diclorofenoxi)-5- fenil-1,2,4-triazin-3- amina (16 mg, 13%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol), 2,4-diclorofenol (292 mg, 1,792 mmol) y DBU (270 pl, 1,792 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 333,5 (M+H)+ (ES+), a 5,03 min, pureza del 98% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,10 (s, 2H), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,54-7,64 (m, 3H), 7,80 (d, J 2,4, 1H), 8,11-8,18 (m, 2H).
(xxix)
6-(2,4-difluorofenoxi)- 5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (12 mg, 11%) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol), 2,4-difluorofenol (233 mg, 1.792 mmol) y DBU (270 pl, 1.792 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 301,67 (M+H)+ (ES+), 99% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,06 (s, 2H), 7,12-7,21 (m, 1H), 7,44-7,65 (m, 5H), 8,09-8,18 (m, 2H).
No.
Producto (rendimiento) Preparado a partir de CL/EM RMN
(xxx)
5-fenil-6-(piridin-3- iloxi)-1,2,4-triazin-3- amina 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol), piridin-3-ol (170 mg, 1,792 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 266,76 (M+H)+ (ES+); 264,96 (M-H) (ES-), a 3,70 min, 99% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 7,11 (s, 2H), 7,45 (ddd, J 8.4, 4,7, 0,6, 1 H), 7,50 - 7,63 (m, 3H), 7,69 (ddd, J 8,4, 2,8, 1,4, 1H), 8,058,15 (m, 2H). 8,41 (dd, J 4,7, 1,3, 1 H), 8,53 (d, J 2.5, 1H).
(xxxi)
6-[(4-metilpiridin-3- il)oxi]-5-fenil-1,2,4- triazin-3-amina 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (90 mg, 0,358 mmol), 4- metilpiridin-3-ol (196 mg, 1,792 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 280,79 (M+H)+ (ES+), a 3,97 min, 99% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,19 (s, 3H), 7,02 (s, 2H), 7,39 (d, J 4,9, 1 H), 7,54 - 7,64 (m, 3H), 8,13 - 8,21 (m, 2H), 8,32 (d, J 4,8, 1 H), 8,39 (s, 1H).
(xxxii)
5-fenil-6-(p-toliltio)- 1,2,4-triazin-3-amina (407 mg, 1,383 mmol, 69,4 %) 6-bromo-5-fenil-1,2,4-triazin-3- amina (0,50 g, 1,991 mmol) y 4-metilbencenotiol (1,24 g, 9,96 mmol) Espectroscopla de masas: m/z 295,2 (M+H)+ (ES+), a 4,77 min, 100% (metodo B). (400 MHz, DMSO) 5: 2,26 (s, 3H), 7,09-7,15 (m, 4H), 7,44 (s, 2H), 7,46 - 7,55 (m, 3H), 7,67 - 7,72 (m, 2H).
Ejemplo de referenda 4
Preparacion de (i) 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-5-clorofenol; y (ii) trifluoro-metanosulfonato de 3-(3-amino-5- fenil-1,2,4-triazin-6-il)-5-clorofenilo
Etapa 1: 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-5-clorofenol
5 Se preparo 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-5-clorofenol (890 mg, 85%) por la desmetilacion de 6-(3-cloro-5- metoxifenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (1,2 g, 3,84 mmol; vease anteriormente) con BBr3 (5 mL) a -70°C durante 2 horas y despues durante 16 horas adicionales a TA. Se vertio entonces la mezcla resultante en agua (25 mL) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Se secaron entonces los extractos organicos combinados sobre Na2SO4 y se concentraron a vaclo. El compuesto en bruto se purifico por cromatografla en gradiente ultrarrapida, eluyendo con 10 acetato de etilo al 30% en hexano para dar el compuesto objetivo.
Pureza por HPLC: 96,94% (262 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 298,9 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 6,68 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 7H), 9,98 (s, 1H).
Etapa 2: Trifluorometanosulfonato de 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-5-clorofenilo
15 Se preparo trifluorometanosulfonato de 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-5-clorofenilo (2,5 g, 90%) a partir de 3-(3- amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-5-clorofenol (1,5 g, 5,03 mmol). El alcohol se disolvio en DCM (15 mL), se enfrio hasta 0°C y se trato con trietilamina (0,66 g) durante 10 minutos. Se anadio entonces cloruro de trifluorometanosulfonilo a 0 °C y se templo la mezcla a TA y se mantuvo a esta temperatura durante 1,5 horas. Se vertio entonces la mezcla en agua (25 mL) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL); se secaron entonces los extractos organicos combinados sobre 20 Na2SO4 y se concentraron a vaclo. El compuesto en bruto se uso como tal en la etapa siguiente.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 431,0 [M+H]+, (ESI negativo) 429,0 [M-H]+.
Procedimiento general para acoplamientos cruzados mediados por Pd de trifluorometanosulfonato de 3-(3-amino-5- fenil-1,2,4-triazin-6-il)-5-clorofenilo
5
10
15
20
25
imagen41
Se disolvio trifluorometanosulfonato de 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-5-clorofenilo (0,65 g, 1,51 mmol) en DMF (10 mL) y la disolucion resultante se trato de manera secuencial con LiCI (0,21 g) y una pareja de acoplamiento de acido boronico u organoestannano adecuado (1,81 mmol). Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5-10 minutos despues se trato con paladio (0) tetrakis trifenilfosfina (0,087 g, 0,075 mmol) a reflujo (90 °C) durante 4-5 horas. Despues de este tiempo, se vertio la mezcla en agua (25 mL) y se extrajo con un disolvente organico tal como DCM o acetato de etilo (3 x 30 mL). Se secaron entonces los extractos organicos combinados sobre Na2SO4, se concentraron a vaclo y el compuesto objetivo aislado se purifico por cromatografla en gradiente ultrarrapida, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano.
(i) 6-(3-Cloro-5-etenilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-(3-cloro-5-etenilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (54 mg, 11%) a partir de trifluorometanosulfonato de 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-5-clorofenilo (0,65 g, 1,51 mmol) y tri-n-butil(vinil)-estano (0,57 g, 1,81 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 4.
Pureza por HPLC: 98,35% (248 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 309,0 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 5,27 (d, 1H), 5,72 (d, 1 H), 6,62 (dd, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,44 (m, 6H), 7,51 (m, 1H), 7,57 (bs, 2H).
(ii) 6-(3-cloro-5-ciclopropilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-(3-cloro-5-ciclopropilfenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (20 mg, 7%) a partir de trifluorometano-sulfonato de 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-5-clorofenilo (0,40 g, 0,93 mmol) y tri-n-butil(ciclopropil)-estano (0,37 g, 1,11 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 4.
Pureza por HPLC: 95,98% (227 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 322,9 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, CDCl3) 5: 0,47 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 1,36 (m, 1H), 5,58 (bs, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,45 (m, 3H).
Ejemplo 5: Otros metodos de sfntesis
Los compuestos del ejemplo 5 marcados con un asterisco son compuestos de referencia * (i)6-(3,5-diclorofenil)-5-(3-metilpiperidin-1-il)-1,2,4-triazi n-3-amina
5
10
15
20
25
30
imagen42
Etapa 1: Se disolvio dioxido de selenio (30,0 g 270 mmol) en dioxano (450 mL) y se templo a 50°C. Se anadio 3,5- dicloroacetofenona (30,0g, 158 mmol) a esta temperatura y se puso a reflujo la mezcla resultante durante 4 h. Una vez que se completo la reaccion, se filtro la mezcla a traves de celite y se concentro a vaclo. Se aislo acido (3,5- diclorofenil)(oxo) acetico y se purifico mediante cromatografla en columna, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano(28 g, 80%).
Espectroscopla de masas: (ESI negativo) 217 [M-H]-
Etapa 2: Se disolvio acido (3,5-diclorofenil)(oxo) acetico (28,0 g 129,0 mmol) en etanol (280 mL) y se trato sucesivamente con una cantidad catalltica de acido sulfurico e hidrazinacarbimidotioato de metilo (20,5 g, 193,5 mmol). Se agito la mezcla resultante durante 1 h a 78°C. Una vez que se completo la reaccion (CCF), la mezcla se concentro a vaclo, se vertio en agua (150 mL), y se extrajo con DCM (3 x 250 ml). Se secaron entonces los extractos organicos combinados sobre Na2SO4, se concentraron a vaclo, y se purificaron por cromatografla en gradiente ultrarrapida, dando 6-(3,5-diclorofenil)-3-(metiltio)-1,2,4-triazin-5-ol (19 g, 46%).
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 287,9 [M-H]+, (ESI negativo) 286,0 [M-H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 2,49 (s, 3H), 7,73 (m, 1H), 8,05 (d, 2H), 14,32 (s, 1 H).
Etapa 3: Se disolvio 6-(3,5-diclorofenil)-3-(metiltio)-1,2,4-triazin-5-ol (2,0 g, 6,96 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y se enfrio a 15°C. TEA (1,76 g, 17,4 mmol) se anadio gota a gota a la disolucion, seguido 5 minutos mas tarde, por cloruro de metanosulfonilo (1,99 g, 17,42 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se detecto metanosulfonato de 6-(3,5-diclorofenil)-3-(metilsulfanil)-1,2,4-triazin-5-ilo por CL/EM y se uso la mezcla en bruto directamente en la etapa siguiente.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 366,9 [M-H]+
Etapa 4: Se trato una disolucion en bruto de metanosulfonato de 6-(3,5-diclorofenil)-3-(metilsulfanil)-1,2,4-triazi n-5-ilo (5,43 mmol) en dioxano (3 mL), con K2CO3 (1,0 g, 7,2 mmol) y 3-metil piperidina (1,68 g, 16,9 mmol), y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Una vez que se completo la reaccion (CCF, acetato de etilo/hexano, 1:1), se vertio la mezcla en agua (25 mL) y se extrajo con DCM o acetato de etilo (3 x 25 ml). Se secaron entonces los extractos organicos combinados sobre Na2SO4, se concentraron a vaclo y se purificaron por cromatografla ultrarrapida, eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano para dar 6-(3,5-diclorofenil)-5-(3- metilpiperidin-1 -il)-3-(metilsulfanil)-1,2,4-triazina (0,8 g, 40 %).
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 369,0 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 0,67 (m, 3H), 1,07 (m, 2H), 1,35 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,76 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,64 (m,1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
Etapa 5: Se anadio m-CPBA (0,654 g, 3,78 mmol) a una disolucion de 6-(3,5-diclorofenil)-5-(3-metilpiperidin-1-il)-3- (metilsulfanil)-l ,2,4-triazina (0,4 g, 1,08 mmol) en DCM (5 mL) a -15 °C y se agito la mezcla resultante a esta temperatura hasta que se considero que la reaccion habla finalizado por CCF (8 h). Se extinguio entonces la reaccion con una disolucion de NaHCO3 saturada acuosa (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo presion reducida para dar 6-(3,5- diclorofenil)-5-(3-metilpiperidin-1-il)-3-(metilsulfonil)-1,2,4-triazina en bruto (1,0 g, 91%) que se uso sin purification adicional.
Etapa. 6: Se disolvio 6-(3,5-diclorofenil)-5-(3-metilpiperidin-1 -il)-3-(metilsulfonil)-1,2,4-triazina (0,25 g, 0,625 mmol) en THF (5 mL) y se purgo la disolucion con gas NH3 anhidro durante 1 hora. Una vez que se completo la reaccion (CCF), se vertio la mezcla en agua (15 mL) y se extrajo con DCM o acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vaclo y despues se trataron con una disolucion 1 N de HCl durante 10 min y se extrajeron con acetato de etilo. Se neutralizo la capa saturada acuosa con K2CO3 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml); se secaron entonces las fases organicas sobre Na2SO4 y se purificaron por cromatografla en gradiente ultrarrapida, dando 6-(3,5-diclorofenil)-5-(3-metilpiperidin-1-il)-1,2,4-triazin-3-amina (0,01 g, 1 %).
Pureza por HPLC: 88,07% (218 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 338,9 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 0,90 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,58 (s, 1H), 1,72 (m, 1H), 2,52 (m, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (bs, 2H).
* (ii) 6-(6-(Metilamino)piridin-3-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-(6-(metilamino)piridin-3-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (49,5 mg, 0,177 mmol, 71,4%) a partir de 5-(3- amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)piridin-2-il(metil)carbamato (vease anteriormente), por desproteccion bOc con acido trifluoroacetico (0,4 mL) en diclorometano (1,6 mL) durante 1 hora a temperatura ambiente.
Pureza por HPLC: 99,7% (254 nm) a 3,45 min
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 279,8 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 2,74 (d, J 4,8, 3H), 6,36 (dd, J 8,7, 0,7, 1H), 6,62 - 6,75 (m, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,30 (dd, J 8,7, 2,4, 1H), 7,36 - 7,47 (m, 5H), 7,90 (dd, J 2,4, 0,6, 1H).
* (iii) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2,6-diyodofenol
Se hizo reaccionar 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-fenol (vease anteriormente; 140 mg, 0,530 mmol) con AcOH (2 mL) y 1-yodopirrolidin-2,5-diona (119,mg 0,530 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se concentro a vaclo y se purifico mediante cromatografla en columna (88 mg, 64%).
Pureza por HPLC:, 99% (254 nm) a 3,1 min
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 517 [M+H]+; (ESI negativo) 515 [M-H]- 1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 7,35 - 7,50 (m, 7H), 7,64 (s, 2H), 9,69 (s, 1 H).
* (iv) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-yodofenol
Se hizo reaccionar 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-fenol (vease anteriormente; 140 mg, 0,530 mmol) con AcOH (2 mL) y 1-yodopirrolidin-2,5-diona (119 mg, 0,530 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se concentro a vaclo y se purifico mediante cromatografla en columna (35 mg, 32%).
Pureza por HPLC: 99% (254 nm) a 2,7 min
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 391 [M+H]+; (ESI negativo) 389 [M-H]-
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 6,77 (d, J 8,4 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,28-7,47 (m, 7H), 7,68 (d, J 2,2 Hz, 1H), 10,51 (s, 1H).
* (v) 6-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
Se preparo 6-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina a partir de 3-(3-amino-5-fenil-1,2,4- triazin-6-il)-5-(trifluorometoxi)fenol (100 mg, 0,287 mmol). Se disolvio el fenol en THF (2 mL) y se trato con yodometano (17,87 pL, 0,287 mmol) a 0°C. Despues de ~ 15 minutos, se dejo entonces templar lentamente la mezcla a t.a.
Se disolvio el disolvente a vaclo; se anadieron agua (2ml) y DCM (2ml) y se separaron las capas con un cartucho separador de fases. Se concentro la capa organica a sequedad a vaclo y se purifico mediante cromatografla en columna (33 mg, 32%).
Pureza por HPLC: 100% (254 nm) a 4,82 min
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 363 [M+H]+; (ESI negativo).361 [M-H]-
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 3,71 (s, 3H), 6,75 - 6,76 (m, 1H), 6,89 - 6,90 (m, 1H), 7,00 - 7,01 (m, 1 H), 7,32 - 7,48 (m, 5H), 7,53 (s, 2H)
* (vi) N-[5-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-metoxifenil]acetamida Etapa 1: Preparacion de N-(5-bromo-2-hidroxifenil)acetamida
Se disolvio 2-amino-4-bromofenol (1 g, 5,32 mmol) en DCM (10 mL) y se enfrio hasta 10 °C. Se anadio entonces gota a gota trietilamina (0,65 g, 6,38 mmol) y se siguio con la agitacion durante 5 minutos antes de anadir cloruro de acetilo (0,54 g, 6,91 mmol). La mezcla de reaccion se monitorizo para ver su finalizacion por CCF (hexano/acetato de etilo. 7:3) despues se extinguio con disolucion de bicarbonato sodico saturado (30 mL). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 30 mL) y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vaclo. Se uso el residuo en bruto (0,57 g, 47%) en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
Rf de CCF: 0,6 (hexano/acetato de etilo, 7:3)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 230,9 [M+H]+, (ESI negativo) 229,0 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 2,07 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,26 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).
Etapa 2: Preparacion de N-(5-bromo-2-metoxifenil)acetamida
Se disolvio N-(5-bromo-2-hidroxifenil)acetamida (0,56 g, 2,43 mmol) en DMF anhidro (7,0 mL) y se trato con K2CO3 (0,85 g, 6,09 mmol). Se calento la mezcla resultante a 70°C durante 30 minutos, se trato despues con yoduro de metilo (0,69 g, 4,87 mmol). Despues de agitar durante 16 horas adicionales a 60°C, se extinguio la mezcla de reaccion con agua (25 mL) y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 30 mL). Se secaron las capas organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron a vaclo. El residuo resultante (0,54 g, 92%) se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 244,9 [M+H]+
Rf de CCF: 0,8 (hexano/acetato de etilo, 7:3)
Etapa 3: Preparacion de N-[2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida
Se disolvio N-(5-Bromo-2-metoxifenil)acetamida (0,52 g, 2,13 mmol) en DME (10 mL) y se trato con dibenciliden- acetona-palacio (II) (65 mg, 0,11 mmol), trifenil fosfina (40 mg, 0,15 mmol), bis(pinacolato)diboro(0,65 g, 2,56 mmol) y acetato de potasio (0,63 g, 6,4 mmol). Se calento la mezcla resultante a 150°C durante la noche, despues se extinguio con agua (30 mL). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 30 mL) y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vaclo. Se uso el residuo en bruto (1,08 g, 91%) en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 292,1 [M+H]+.
Rf de CCF: 0,5 (hexano/acetato de etilo, 7:3)
Etapa 4: Preparacion de N-[5-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-metoxifenil]acetamida
Se preparo N-[5-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-metoxifenil]acetamida (0,170 g, 25%) a partir de 6-bromo-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (0,5 g, 1,99 mmol) y N-[2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida segun el procedimiento general del ejemplo 1.
Pureza por HPLC: 97,62% (283 nm)
5 Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 336,1 [M+H]+.
RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 2,04 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,82 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,33 (m, 4H), 7,39 (m, 3H), 8,13 (s, 1H), 9,13 (s, 1H).
* (vii) N-[5-(3-Amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-hidroxifenil]acetamida
Se preparo N-[5-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-hidroxifenil]acetamida por la O-desmetilacion de N-[5-(3-amino- 10 5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-2-metoxifenil]acetamida (0,05 g, 0,15 mmol; vease anteriormente). Se disolvio metil eter en DCM (5 mL), se enfrio hasta -78°C y se trato con tribromuro de boro (5,25 mmol, 1,32 g). Se templo gradualmente la mezcla resultante a TA y despues se agito a esta temperatura durante 16 horas adicionales. Se vertio la mezcla en agua (15 mL) y se extrajo con DCM (3 x 15 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vaclo y se purificaron por cromatografla en gradiente ultrarrapida, eluyendo con acetato de etilo al 15 30% en hexano para dar el compuesto objetivo (0,30 g, 85%).
Pureza por HPLC: 96,15% (219 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 322,0 [M+H]+.
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 2,05 (s, 3H), 6,71 (m, 2H), 7,43 (m, 5H), 8,00 (m, 1H). 8,49 (bs, 2H), 9,26 (s, 1 H), 10,26 (bs, 1H).
20 (viii) 6-(2-Metil-6-d3-metilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Etapa 1: Preparacion de complejo de 2,4,6-tri(d3-metil)ciclotriboroxano-piridina
Se enfrio una disolucion de borato de trimetilo (10,0 mL) en THF (100 mL) bajo N2 hasta -78°C y se anadio gota a gota una disolucion de yoduro de metil-d3-magnesio (50,0 mL, 1 M en dietil eter, 50,0 mmol) durante 1 hora. Despues de agitar a -78°C durante 1,5 horas adicionales se anadio gota a gota HCl acuoso 1M (25 mL) durante 25 aproximadamente 5 min y se dejo templar la mezcla hasta temperatura ambiente. Se anadio salmuera (20 mL) y se filtro la mezcla a traves de una capa corta de celite, aclarando la capa de celite con dietil eter (50 mL). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con dietil eter (3 x 50 mL). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se concentraron despues a vaclo hasta aproximadamente un volumen de 25 mL. Se anadio piridina (10 mL) y se agito la disolucion amarillo claro a temperatura ambiente durante 19,5 horas antes de 30 concentrarse a vaclo para dar el compuesto del tltulo (1,39 g, en bruto) como un semisolido amarillo claro que se uso sin purificacion.
CL/EM: m/z 214,1 [M+H]+ (ESI positivo), 0,3 min (metodo A).
Etapa 2: Slntesis de 6-(2-metil-6-d3-metilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Una mezcla de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (70,4 mg, 0,236 mmol), complejo en bruto 35 de 2,4,6-tri(d3)metilciclotriboroxano-piridina (504 mg, aproximadamente 2,36 mmol), disolucion de carbonato de sodio acuosa 1 M (0,59 mL, 0,59 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (27,2 mg, 0,024 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y agua (2 mL) en vial sellado se calento en un reactor de microondas a 150°C durante 20 min. Despues de la concentracion a vaclo, se anadieron DCM (10 mL) y agua (10 mL) y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 5 mL) y las fases organicas combinadas se concentraron a vaclo. La purificacion por 40 cromatografla en gradiente ultrarrapida (SiO2, disolvente A a del 5 al 40% en B. Disolvente A: CH2Cl2, disolvente B: NH3 7 N en MeOH / MeOH/ CH2CI2 5:5:90) rindio el compuesto del tltulo como un solido amarillo (30,5 mg, 46%).
CL/EM m/z 281,1 (M+H)+ (ES+) a 2,26 min, 100% (metodo C).
RMN (400 MHz, CDCh) 5: 2,47 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 3H).
* (ix) 1-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-3,5-dimetilpiridin-4(1H)-ona
45 Etapa 1: Preparacion de cloruro de 1 -(3,5-dimetilpi ridin-4-il)-3,5-dimetilpiridinio
5
10
15
20
25
30
35
Se anadio 3,5-lutidina (1,0 g, 9,3 mmol) a SOCI2 (2,0 mL, 27,9 mmol) a -10°C. Se calento la mezcla resultante a 120°C y se agito durante dos a tres horas adicionales. Se monitorizo la reaccion hasta su finalizacion por CCF (acetato de etilo/hexano, 1:1), despues se precipito con acetato de etilo. Se recogio el producto deseado por filtracion y se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional (1,79 g, 90%).
Masa: (ESI positivo) 214,1 [M+H]+
Rf de CCF: 0,05 (metanol/cloroformo, 3:7).
Etapa 2: Preparacion de 3,5-dimetilpi ridin-4-ol
Se calentaron cloruro de 1-(3,5-dimetilpiridin-4-il)-3,5-dimetilpiridinio (1,0 g, 4,7 mmol) y H3PO3 anhidro (0,97 g, 11,7 mmol), como una mezcla pura, a 150-160°C en un tubo sellado durante 8 horas con monitorizacion por CCF (metanol/cloroformo 5:5). Una vez que se completo la reaccion, se diluyo la mezcla con etanol y acetona (1:1, 50 mL), se filtro y se concentro a vaclo. El producto se purifico empleando una resina Dowex 50.
Masa: (ESI positivo) 124,0 [M+H]+
Rf de CCF: 0,38 (metanol/cloroformo, 2:8).
Etapa 3: Preparacion de 1-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-3,5-dimetilpiridin-4(1H)-ona
Se preparo 1-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-3,5-dimetilpiridin-4(1H-)-ona (40 mg, 5%) a partir de 6-bromo-5-fenil- 1,2,4-triazin-3-amina (0,70 g, 2,7 mmol), 3,5-dimetilpiridin-4-ol (0,45 g, 3,7 mmol) y K2CO3 (0,93g, 6,7 mmol) segun el procedimiento general del ejemplo 3.
Pureza por HPLC: 92,33 % (286 nm)
Espectroscopla de masas: (ESI positivo) 294,1 [M+H]+
1H RMN: (400 MHz, CDCl3) 5: 1,77 (s, 6H), 7,44 (m, 5H), 7,66 (s, 2H), 7,74 (bs, 2H).
(x) 6-[2-(Azetidin-1-il)-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-[2-(azetidin-1-il)-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina a partir de 5-fenil-6-(2-cloro-6-metil- piridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina (100 mg, 0,34 mmol) y azetidina (96 mg, 0,11 ml, 1,69 mmol) segun el procedimiento general de la preparacion 4a.
CL/EM: (ES+) 319,1 (M+H)+ a 4,02 min, 99% (metodo C).
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 2,22 (s, 3H), 2,22 - 2,28 (m, 2H), 3,76 (t, J 7,3, 4H), 5,99 (s, 1 H), 6,47 (s, 1H), 7,39 - 7,50 (m, 5H), 7,52 (bs, 2H).
(xi) 6-[2-(azetidin-1-il)-6-metilpiridin-4-il]-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Se preparo 6-[2-(azetidin-1-il)-6-metilpiridin-4-il]-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (6,0 mg, 4%) a partir de 5-(4- fluorofenil)-6-(2-cloro-6-metil-piridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina (150 mg, 0,48 mmol) y azetidina (136 mg, 0,16 ml, 2,38 mmol) segun el procedimiento general de la preparacion 4a.
CL/EM: (ES+) 337,1 (M+H)+ a 4,18 min, 97% (metodo C).
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 2,23 (s, 3H), 2,24 - 2,30 (m, 2H), 3,79 (t, J 7,6, 4H), 6,52 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 2H), 7,48 - 7,50 (m, 2H), 7,55 (bs, 2H).
(xii) 6-[2-(Azetidi n-1-il)-6-(trifl uorometil)pi ridi n-4-il]-5-fenil-1,2,4-tri azi n-3-amina
Se preparo 6-[2-(azetidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina (20,0 mg, 19%) a partir de 5- fenil-6-(2-cloro-6-trifluorometil-piridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina (100 mg, 0,28 mmol) y azetidina segun el procedimiento general de la preparacion 4a.
CL/EM: (ES+) 373,0 (M+H)+ a 4,52 min, 99% (metodo C).
1H RMN: (400 MHz, DMSO) 5: 2,27 - 2,35 (m, 2H), 3,89 (t, J 7,5, 4H), 6,03 (s, 1 H), 6,46 (s, 1H), 7,41 - 7,53 (m, 5H), 7,69 (br. s, 2H).
Ejemplo 6
Se encontro que los compuestos de los ejemplos 1 a 5 poselan actividad en los ensayos biologicos descritos 5 anteriormente. La actividad biologica determinada por la prueba A incluye la CI50 y los valores de pKi para los receptores A2a y A1 humanos, y se vio que los compuestos de los ejemplos 1 a 5 poselan valores pKi en exceso de 5 (o 6) frente al menos a uno de estos receptores (por ejemplo segun se describio para ciertos compuestos en la tabla a continuation).
Ejemplo no.
pKi A2a pKi A1
1(vi)
7,29 7,25
1(ix)
7,70 7,81
1 (xiii)
8,40 7,36
1 (xv)
7,11 8,45
1 (xviii)
6,75 6,91
1 (xxiv)
6,97 8,03
1 (xxx)
6,30 ND
1 (xxxv)
7,19 8,20
1 (xli)
8,68 7,83
1 (xlii)
8,86 9,84
1 (xliii)
7,74 8,54
1(ii)
8,66 6,87
1 (lvi)
8,22 7,33
1 (lxxii)
6,99 8,52
1 (lxxvii)
8,11 7,29
1 (lxxix)
7,45 9,35
1 (lxxx)
6,61 6,01
1(xc)
8,07 7,26
1 (xcv)
7,86 6,67
1 (cxxxiv)
5,62 7,62
1 (cxlvi)
6,31 7,40
1 (cliv)
7,56 6,77
1 (clviii)
7,98 6,96
1 (clix)
7,81 7,07
1 (clxix)
8,40 6,99
1(clxxiv)
8,07 6,89
1(clxxvi)
8,03 6,93
1(clxxix)
8,62 7,52
1 (clxxx)
8,90 7,76
1(clxxxi)
8,71 7,17
1(cxci)
8,26 7,36
1 (cxciii)
8,34 6,93
1(cciv)
7,21 5,97
Ejemplo no.
pKi A2a pKi A1
1(ccix)
8,59 7,60
1(ccxi)
7,71 8,74
1 (ccxii)
8,66 7,68
1 (ccxiii)
7,51 7,12
1 (ccxviii)
6,58 5,25
2(iii)
7,31 5,37
2(iv)
7,79 <5
2(vi)
7,39 <5
2(xxii)
5,07 6,71
2(xxv)
5,53 7,49
3(i)
7,17 <5
3(v)
5,96 ND
3(xvi)
7,41 7,15
3(xxi)
6,22 8,07
3(xxiv)
7,39 8,46
3(xxxii)
5,82 7,00
4(ii)
7,89 7,43
5(vii)
6,73 8,69
5(viii)
7,91 7,26
5(ix)
7,77 7,62
5(x)
8,52 8,05
5(xi)
7,76 6,90
Ejemplo 7
Se observo que los compuestos del ejemplo 1 (vi) y del ejemplo 1 (xliii) (dosis de 2 - 10 mg/kg o 0,3 - 3 mg/kg, v.o., respectivamente; 120 min antes del momento de la prueba) tenian un comportamiento cataleptico inverso en ratas tratadas previamente con haloperidol de una forma dependiente de la dosis con una DE50 de 9,8 y 0,27 mg/kg (v.o.), 5 respectivamente, usando el procedimiento descrito en la prueba B anterior. De una forma similar, se observo que los compuestos de los ejemplos 1 (xiii), 1(li), 1 (lvi), 1 (lxxvii), 1(xc), 1(xcv), 1(cliv), 1 (clviii), 1 (clix), 1(ccix), 1(cxci), 1 (cxciii), 1 (clxix), 1(clxxix), 1(clxxxiv), 1 (ccxii) y 5(x) tenian un comportamiento cataleptico inverso en ratas tratadas previamente con haloperidol de una forma estadisticamente significativa a una dosis de 1 mg/kg (v.o.) (120 min antes del momento de la prueba, segun la prueba B anterior).
10 Abreviaturas
m-CPBA
= acido m-cloroperoxibenzoico
bmim
= 1 -butil-3-metilimidazolio
DCM
= diclorometano
DME
= dimetoxietano
DMF
= dimetilformamida
DMSO
= dimetilsulfoxido
ESI
= ionizacion por electropulverizacion
EtOAc
= Acetato de etilo
FT
= transformada de Fourier
HPLC
= cromatografla llquida de alta resolution
IR
= infrarrojo
LC
= cromatografla llquida
MS
= espectrometrla de masas
NMP
= N-metilpirrolidinona
RMN
= resonancia magnetica nuclear
ta
= temperatura ambiente
THF
= tetrahidrofurano
CCF
= cromatografla en capa fina
Los prefijos n-, s-, i-, t- y terc- tienen su significado normal: normal, secundario, iso y terciario.

Claims (21)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Compuesto de formula lyd
    imagen1
    en la que:
    B representa un CyBB o HetBB;
    CyBB representa fenilo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4c;
    HetBB representa un grupo heteroclclico aromatico de 6 miembros que contiene uno o mas atomos de N, y grupo HetBB que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes R4d;
    R4b, R4b, R4c y R4d representan, independientemente en cada aparicion,
    (a) halogeno,
    (b) CN,
    (c) alquilo C1-12, alquenilo C2.12, alquinilo C2.12, estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1.4 y alcoxilo C1.4), OR5a, S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(G1)-B2-R5i, arilo y Het1,
    (d) Cy3, grupo Cy3 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i, arilo y Het2,
    (e) Heta, grupo Heta que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), OR7a, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i, arilo y Het3,
    (f) OR8,
    (g) S(O)rR9a,
    (h) S(O)2N(R9b)(R9c),
    (i) N(R9d)S(O)2R9e,
    (j) N(R9f)(R9g),
    (k) B7-C(G1)-B8-R9h,
    (l) =O,
    (m) =S,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    rr2 representa de 0 a 2;
    ss y tt representan independientemente, en cada aparicion 0 o 1, siempre que ss y tt no representen ambos 0;
    L1 y L2 representan ambos enlaces directos;
    G1 representa, independientemente en cada aparicion, O, S o NR5j;
    R8 representa, independientemente en cada aparicion,
    H,
    Cy3, Heta, ariloa, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, estando estos ultimos siete grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, -CN, cicloalquilo C3.6, arilo, Het4, -C(O)OR10, -C(O)R11, -C(O)N(RN1)(RN2), S(O)rR9aa, S(O)2N(R9ba)(R9ca), N(R9da)S(O)2R9ea y N(R9fa)(R9ga);
    Cy3 representa, independientemente en cada aparicion, un anillo carboclclico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, aromatico, de 3 a 6 miembros;
    Heta representa, independientemente en cada aparicion, un anillo heteroclclico de 3 a 6 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N;
    R10 y R11 representan independientemente
    (a) H,
    (b) alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, arilo, -N(RN3)(RN4) y -ORa,
    (c) arilo o
    (d) cicloalquilo C3-7 (grupo que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4);
    B1 a B8 representan independientemente, en cada aparicion, un enlace directo, O, S o N(RN3);
    cada ariloa representa independientemente un grupo aromatico carboclclico C6-14, grupo que puede comprender uno, dos o tres anillos;
    cada arilo representa independientemente un grupo aromatico carboclclico C6-14, grupo que puede comprender uno, dos o tres anillos y puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de
    halogeno,
    alquilo C1-6, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, -N(RN4)(RN5) y -ORa, y
    -ORa;
    Het1 a Het4 representan independientemente grupos heteroclclicos de 4 a 14 miembros que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupos heteroclclicos que pueden comprender uno, dos o tres anillos y puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de
    halogeno,
    alquilo C1-6, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, -N(RN6)(RN7) y -ORa, y
    -ORa;
    RN1 a RN7 representan independientemente
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    H
    alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-6, estando estos ultimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno y -ORa;
    Ra representa, independientemente en cada aparicion,
    (a) H;
    (b) alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, C4-12 cicloalquenilo, estando estos ultimos cinco grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 (estando estos ultimos cuatro grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), OR12a, S(O)qR12b, S(O)2N(R12c)(R12d), N(R12e)S(O)2R12f, N(R12g)(R12h), B9-C(G2)-B10-R12i, arilo1 y Hetb, y grupos cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12 que pueden estar sustituidos adicionalmente con =O,
    (c) S(O)rR13a,
    (d) S(O)2N(R13b)(R13c) o
    (e) C(O)-B11-R13d;
    R5a a R5j, R6a a R6i, R7a a R7i, R9a a R9h; cada aparicion,
    R9aa a R9ga, R12a a R12i y R13a a R13d representan independientemente, en
    (a) H,
    (b) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4), OR5aa, S(O)qR5ab, S(O)2N(R5ac)(R5ad), N(R5ae)S(O)2R5af, N(R5ag)(R5ah), B12- C(G2)-B13-R5ai, arilo1 y Hetc;
    (c) cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10 (estando estos ultimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, OH, =O, alquilo C1-6 y alcoxilo C1-6),
    (d) Hetd;
    G2 representa, independientemente en cada aparicion, O, S, o NR5aj;
    R5aa a R5aj representan independientemente en cada aparicion,
    (a) H,
    (b) alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4),
    (c) cicloalquilo C3-6, o cicloalquenilo C4-6 (estando estos ultimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, OH, =O, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4),
    (d) Hete,
    o R5ag y R5ah pueden representar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo heteroclclico de 3 a 10 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado y que pueden contener adicionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, anillo heteroclclico que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4);
    B a B representan independientemente un enlace directo, O, S o N(R );
    10
    15
    20
    25
    30
    arilo1 representa, independientemente en cada aparicion, un grupo aromatico carbociclico, grupo que puede comprender uno o dos anillos y puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de
    halogeno,
    alquilo Ci-6, estando este ultimo grupo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, -N(Rn10)(Rn11) y alcoxilo Ci-6 (estando este ultimo sustituyente sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno), y
    alcoxilo C1-6 (estando este ultimo sustituyente sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno);
    RN8, RN10 y RN11 representan independientemente H,
    alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, estando estos ultimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno;
    Hetb representa un grupo de 5 o 6 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupo heteroclclico que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, =O y alquilo C1-6;
    Hetc a Hete representan independientemente, un anillo heteroclclico de 3 a 6 miembros que puede ser aromatico, totalmente saturado o parcialmente insaturado y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N, grupos Hetc a Hete que estan sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 (estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH, =O, halogeno, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4);
    q y r representan independientemente en cada aparicion 0, 1 o 2; y
    a menos que se especifique de otro modo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y la parte alquilo de los grupos alcoxilo pueden estar sustituidos con uno o mas atomos de halogeno;
    o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R4b y R4b' representan, independientemente en cada aparicion
    (a) halogeno,
    (b) CN,
    (c) alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, estando estos ultimos tres grupos sustituidos opcionalmente con mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, OR5a, S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R50)S(O)2R:
    uno o
    5f
    1
    N(R5g)(R5h), B1-C(G51)-B2-R5i y Het1 (por ejempl S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5s)S(O)2R N(R5g)(R:
    lo uno o mas sustituyentes seleccionados de nitro, CN, OR 5h), B1-C(G1)-B2-R5i y Het1),
    (d) Cy3, grupo Cy3 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de nitro, CN, OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i y Het2,
    (e) Heta, grupo Heta que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, nitro, CN, OR7a, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i y Het3,
    (f) or8,
    (g) S(O)rR9a,
    (h) S(0)2N(R9B)(R9c),
    (i) N(R9d)S(0)2R9e,
    (j) N(R9f)(R9g) o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    (k) B7-C(G1)-B8-R9h,
    en el que R5a a R5i, R5a a R6i en la reivindicacion 1.
    R7a a R7i, R8, R9a a R9n
    Cy3, Het1 a Het3, Heta, B1 a B8, G1, q y r son segun se definen
  3. 3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que:
    R4b y R4b representan, independientemente en cada aparicion, ciclopropilo, yodo, bromo, cloro, fluoro, etilo, metilo, d3-metilo, iso-propilo, -C=CH, fenilo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CF2CF3, CN, =O, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CF3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH o CH2OCH3, CH(CH3)OH, C(CH3)3OH, CH2CH2OH, NH2, N(CH3)2, N(H)CH2CH3, N(H)C(O)CH3, C(O)CH3, C(O)N(CH3)2, S(O)2CH3, S(O)CH3, SCH3, S(O)2CF3, azetidina,
    morfolina o dioxolano.
  4. 4. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:
    (A) (1) R4b representa, independientemente en cada aparicion, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, OCH3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH o CH2OCH3, NH2, NHCH(CH3)2, NHCH3, NHCH2CH3, NHCH2CH3, NH(CH(CH3)2)2, NH(CH3)2, NH(CH2CH3)2 o NH(CH2CH3)2);
    (2) la suma de ss y tt es 1; y
    (3) rr2 es 0; o
    (B) (1) R4b representa, independientemente en cada aparicion, CH2F o, particularmente, ciclopropilo, cloro, fluoro, etilo, metilo, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3,
    OCH3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH o CH2OCH3;
    (2) ss y tt son ambos 1; y
    (3) rr2 es 0.
  5. 5. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de formula lyd se selecciona de la lista que comprende:
    (Ixiii) 6-(2-cloropiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (Ixxvi) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (lxxix) 6-(2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazi n-3-amina;
    (Ixxxvi) 6-(2-metoxipiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (xcvi) 6-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazi n-3-amina;
    (xcvii) 6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazi n-3-amina;
    (xcviii) 5-fenil-6-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,2,4-triazi n-3-amina;
    (xcix) 6-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cii) 6-(2,6-dicloropi ridi n-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cix) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)5-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cxiii) 6-(2-cloropiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cxiv) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cxvii) 5-(4-clorofenil)-6-(2-cloropiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cxviii) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-clorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cxxii) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cxxiv) 4-(3-amino-6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-5-il)benzonitrilo;
    (cxxvi) 5-(3-cloro-5-fluorofenil)-6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
    5 (cxxix) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cxxxii) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina; (cxxxiii) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2-cloropiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cxxxvi) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; (cxxxvii) 6-(2-cloropiridin-4-il)-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina;
    10 (cxl) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-(metoximetil)fenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cxli) 6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (clvii) 4-(3-amino-6-(2-cloropiridin-4-il)-1,2,4-triazin-5-il)benzonitrilo;
    (clix) 6-(2-cloropiridin-4-il)-5-(4-(metoximetil)fenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccviii) 5-(3-cloro-5-fluorofenil)-6-(2-cloropiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
    15 (ccix) 6-(2-cloropiridin-4-il)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccxi) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-(difluorometoxi)fenil)-1,2,4-triazin-3-amina; (ccxii) 6-(2-cloropiridin-4-il)-5-(4-(difluorometoxi)fenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccxvii) 5-(3-cloro-5-fluorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccxviii) 5-(3,5-difluorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
    20 (ccxix) 5-(3,4-difluorofenil)-6-(2,6-dimetilpi ridi n-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccxx) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccxxi) 5-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina; (ccxxii) 6-(2,6-dimetilpi ridi n-4-il)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina;
    (ccxxiii) 5-(4-clorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1,2,4-tri azi n-3-amina;
    25 (ccxxiv) 4-(3-amino-6-(2,6-dimetilpi ridi n-4-il)-1,2,4-triazin-5-il)benzonitrilo;
    (ccxxv) 5-(3-clorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccxxvi) 6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(4-(metoximetil)fenil)-1,2,4-triazin-3-amina; (ccxxxix) 5-(3-fluorofenil)-6-(2-cloropiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccxli) 6-[2-cloro-6-(trifl uorometil)pi ridin-4-il]-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina;
    30 (ccxlii) 6-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccxliii) 6-[2-(etilamino)-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    (ccxlv) 6-[2-cloro-6-(trifluorometil)pi ridi n-4-il]-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina;
    (ccxlvi) 6-{2-[etil(metil)amino]-6-metilpiridin-4-il}-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccxlvii) 6-[2-(dimetilamino)-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccxlviii) 1-[6-(2,6-d6-dimetilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccxlix) 6-[2-d3-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccl) 5-(4-fluorofenil)-6-[2-d3-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccli) 6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclii) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccliii) 6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccliv) 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclv) 6-[2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclvi) 6-[2-cloro-6-(difluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclvii) 6-[2-cloro-6-(fluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclviii) 6-[2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-il]-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclix) 6-[2,6-bis(fluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclx) 6-[2-(fluorometil)-6-metilpi ridi n-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazi n-3-amina;
    (cclxi) 6-(2-cloro-6-metilpi ridi n-4-il)-5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxii) 6-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxiii) 6-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina; (cclxiv) 6-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxv) 6-[2-etil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxvi) 6-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxvii) 5-(2-fluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxviii) 5-(3-fluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifl uorometil)pi ridi n-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxix) 5-(4-fluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)pi ridi n-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxx) 5-(2,5-difluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina; (cclxxi) 5-(3,4-difluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-tri azi n-3-amina; (cclxxii) 5-(3,5-difluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina; (cclxxiii) 6-[2-(azetidin-1-il)-6-(trifluorometil)pi ridi n-4-il]-5-(4-fl uorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina; (cclxxiv) 6-[2-metil-6-(morfolin-4-il)pi ridi n-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    (cclxxvi) 5-(2,5-difluorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxxvii) 6-(2,6-dimetilpi ridi n-4-il)-5-(4-metilfenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxxviii) 6-[2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-il]-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxxix) 6-[2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-il]-5-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxxxii) 6-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxxxiii) 6-[2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazi n-3-amina;
    (cclxxxv) 6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxxxvii) 6-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxxxviii) 6-(2-bromo-6-metilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cclxxxix) 6-(2,6-dimetil-1-oxidopi ridi n-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccxc) 4-(3-amino-5-fenil-1,2,4-triazin-6-il)-6-metilpiridin-2-carbonitrilo;
    (ccxcv) 6-[2-bromo-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccc) 6-(2-metil-6-d3-metilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (cccii) 6-[2-(azetidin-1-il)-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    (ccciii) 6-[2-(azetidin-1-il)-6-metilpiridin-4-il]-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; y (ccciv) 6-[2-(azetidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina.
  6. 6. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de formula lyd se selecciona de:
    6-(2-cloropiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    6-(2-metoxipiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    6-(2,6-dimetilpi ridi n-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazi n-3-amina;
    5- fe nil-6-(2-(trifluorom eti l) pi ridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
    6- (2-ciclopropilpi ridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    6-(2,6-dicloropi ri di n-4-i l)-5-fe nil-1,2,4-tri azi n-3-a mina;
    6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    5-(4-clorofenil)-6-(2-cloropiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
    5-(3-clorofenil)-6-(2-cloropiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
    5- (3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2-cloropiridin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina;
    6- (2,6-dimetilpi ridi n-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    5-(4-clorofenil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1,2,4-triazi n-3-amina;
    5- (3-fl uorofenil)-6-(2-cloropiridin-4-il)-1,2,4-triazi n-3-amina;
    6- [2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; 6-[2-d3-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina; 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; 6-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; 6-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    6-(2-ciclopropil-6-metilpi ridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina; 5-(2-fluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina; 5-(3-fluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina; 5-(4-fluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina;
    5- (3,5-difluorofenil)-6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina;
    6- [2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina; 6-[2-bromo-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina; 6-[2-(azetidin-1-il)-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina; 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
    5- (4-fluorofenil)-6-[2-d3-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina;
    6- [2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina; 6-[2-cloro-6-(difluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    6-[2-cloro-6-(fluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazi n-3-amina; 6-[2-(fluorometil)-6-metilpiridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina;
    6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina; y 6-(2-bromo-6-metilpiridin-4-il)-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina.
  7. 7. Compuesto seleccionado del grupo que comprende: 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina y 6-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-5-fenil-1,2,4-triazin-3-amina,
    o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
  8. 8. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
    B representa un grupo CyBB o HetBB, grupo que o bien no esta sustituido o bien esta sustituido con uno o mas
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    sustituyentes seleccionados de fluoro, CN, OR8 o alquilo Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno y OR5a, en el que R5a y R8 son segun se definen en la reivindicacion 1
    opcionalmente en el que B representa un grupo CyBB o HetBB, grupo que o bien no esta sustituido o bien esta sustituido con fluoro en la posicion 4 en relacion con el punto de union al anillo de triazina.
  9. 9. Compuesto de formula lyd segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de un estado o trastorno mejorado mediante la inhibition del receptor A1 o del receptor A2a, en el que el estado o trastorno se selecciona de: insuficiencia cardiaca; insuficiencia renal; edema; cancer; diabetes; diarrea; degeneration macular; depresion; enfermedades de la funcion cognitiva; una enfermedad neurodegenerativa; un trastorno relacionado con la atencion; slndrome extrapiramidal; un trastorno de movimientos anomalos; cirrosis; fibrosis hepatica; hlgado graso; fibrosis dermica; un trastorno del sueno; accidente cerebrovascular; lesion cerebral o inflamacion neurologica; y comportamiento adictivo.
  10. 10. Uso de un compuesto de formula lyd segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de un estado o trastorno mejorado mediante la inhibicion del receptor A1 o del receptor A2a en el que el estado o trastorno se selecciona de: insuficiencia cardiaca; insuficiencia renal; edema; cancer; diabetes; diarrea; degeneracion macular; depresion; enfermedades de la funcion cognitiva; una enfermedad neurodegenerativa; un trastorno relacionado con la atencion; slndrome extrapiramidal; un trastorno de movimientos anomalos; cirrosis; fibrosis hepatica; hlgado graso; fibrosis dermica; un trastorno del sueno; accidente cerebrovascular; lesion cerebral o inflamacion neurologica; y comportamiento adictivo.
  11. 11. Uso segun la reivindicacion 10, o compuesto para su uso segun la reivindicacion 9, en el que el estado o trastorno se mejora mediante la inhibicion del receptor A2a y se selecciona de depresion; enfermedades de la funcion cognitiva; una enfermedad neurodegenerativa; un trastorno relacionado con la atencion; slndrome extrapiramidal; un trastorno de movimientos anomalos; cirrosis; fibrosis hepatica; hlgado graso; fibrosis dermica; un trastorno del sueno; accidente cerebrovascular; lesion cerebral o inflamacion neurologica; y comportamiento adictivo.
  12. 12. Uso segun la reivindicacion 10 o la reivindicacion 11, o compuesto para su uso segun la reivindicacion 9 o la reivindicacion 11, en el que el estado o trastorno es migrana.
  13. 13. Uso segun la reivindicacion 10 o la reivindicacion 11, o compuesto para su uso segun la reivindicacion 9 o la reivindicacion 11, en el que la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrofica.
  14. 14. Uso, o compuesto para su uso segun la reivindicacion 13, en el que el estado o trastorno mejorado mediante la inhibicion del receptor A2a es enfermedad de Parkinson.
  15. 15. Uso segun la reivindicacion 10 o la reivindicacion 11, o compuesto para su uso segun la reivindicacion 9 o la reivindicacion 11, en el que el estado o trastorno mejorado mediante la inhibicion del receptor A2a es comportamiento adictivo o ADHD.
  16. 16. Compuesto para su uso segun la reivindicacion 9 o la reivindicacion 11, o uso segun la reivindicacion 10 o la reivindicacion 11, en el que el estado o trastorno mejorado mediante la inhibicion del receptor A1 es mitigacion del dano renal provocado por insuficiencia renal aguda, edema, insuficiencia cardiaca, enfermedad renal cronica y/o cirrosis.
  17. 17. Compuesto de formula lyd segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en la mitigacion del dano renal provocado por insuficiencia renal aguda, edema, insuficiencia cardiaca, enfermedad renal cronica y/o cirrosis.
  18. 18. Uso del compuesto de formula lyd segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricacion de un medicamento para la mitigation del dano renal provocado por insuficiencia renal aguda, edema, insuficiencia cardiaca, enfermedad renal cronica y/o cirrosis.
  19. 19. Compuesto de formula lyd segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en medicina.
  20. 20. Formulation farmaceutica que incluye un compuesto de formula lyd segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
  21. 21. Procedimiento para la preparation de un compuesto de formula lyd segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, procedimiento que comprende:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    (i) (a) hacer reaccionar un compuesto de formula III,
    imagen2
    en la que Lx1a representa un haluro de metal, -Sn(Rx1)3, un derivado de alquil-ciclotriboroxano, -B(OH)2, -B(ORx1)2, o un organosilano, en los que cada Rx1 mencionado en el presente documento representa independientemente un grupo alquilo C1-6, o, en el caso de -B(ORx1)2, los dos grupos Rx1 pueden unirse entre si para formar un grupo clclico de 4 a 6 miembros, L2 representa un enlace directo, R1 representa H, y B es segun se define en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula IV,
    A-X1a IV
    en la que X1a representa un grupo saliente adecuado, y A representa el grupo piridin-4-ilo sustituido requerido segun se define en la reivindicacion 1;
    (b) hacer reaccionar un compuesto de formula V,
    imagen3
    en la que X1b representa un grupo saliente adecuado, L2 representa un enlace directo, R1 representa H, y B es segun se define en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula VI,
    A-Lx1b VI
    en la que Lx1b representa un haluro de metal, -Sn(Rx1)3, un derivado de alquil-ciclotriboroxano, -B(OH)2, -B(ORx1)2, o un organosilano, en los que cada Rx1 es segun se definio anteriormente, y A representa el grupo piridin-4-ilo sustituido requerido segun se define en la reivindicacion 1;
    (ii) (a) hacer reaccionar un compuesto de formula XV,
    imagen4
    en la que Lx3a representa un haluro de metal, -Sn(Rx1)3, un derivado de alquil-ciclotriboroxano, -B(OH)2, -B(ORx1)2, o un organosilano, en los que cada Rx1 es segun se definio anteriormente, L1 representa un enlace directo, R1 representa H, y A representa el grupo piridin-4-ilo sustituido requerido segun se define en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula XVI,
    B-X3a XVI
    en la que X3a representa un grupo saliente adecuado y B es segun se define en la reivindicacion 1;
    (b) hacer reaccionar un compuesto de formula XVII,
    imagen5
    en la que X3b representa un grupo saliente adecuado, L1 representa un enlace directo, representa el grupo piridin-4-ilo sustituido requerido segun se define en la reivindicacion 1, formula XVIII,
    R1 representa H, y A con un compuesto de
    5
    10
    15
    20
    25
    en la que Lx3b representa un haluro de metal, -Sn(Rx1)3, un derivado de alquil-ciclotriboroxano, -B(OH)2, -B(ORx1)2, o un organosilano, en los que cada Rx1 es segun se definio anteriormente, y B es segun se define en la reivindicacion 1;
    (iii) hacer reaccionar un compuesto de formula XXVIII,
    imagen6
    en la que X6 representa un grupo saliente adecuado, L1 y L2 representan enlaces directos, A representa el grupo piridin-4-ilo sustituido requerido segun se define en la reivindicacion 1, y B es segun se define en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula XXIX,
    R1NH2
    XXIX
    en la que R1 es H;
    (iv) hacer reaccionar un compuesto de formula XXX,
    A‘
    B.
    imagen7
    O
    imagen8
    XXX
    en la que Rx2 representa un grupo saliente adecuado, L1 y L2 representan enlaces directos, A representa el grupo piridin-4-ilo sustituido requerido segun se define en la reivindicacion 1, y B es segun se define en la reivindicacion 1, o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de formula XXIX, en el que R1 es H;
    (v) hacer reaccionar un compuesto de formula XXXI
    imagen9
    XXXI
    en la que A representa el grupo piridin-4-ilo sustituido requerido segun se define en la reivindicacion 1, y B es segun se define en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula XXXII,
    HgN
    H2N
    imagen10
    NHR1
    XXXII
    en la que R1 es H;
    (vii) para los compuestos de formula lyd en los que B representa un grupo HetBB que contiene nitrogeno que esta unido a traves de un atomo de nitrogeno dentro del sistema de anillos, hacer reaccionar un compuesto de formula XIX,
    imagen11
    en la que X4a representa un grupo saliente adecuado, L1 representa un enlace directo, R1 representa H, y A representa el grupo piridin-4-ilo sustituido requerido segun se define en la reivindicacion 1, con un compuesto de
    HetB1-H XXXIV
    B1 BB B1
    en la que Het adopta la misma definicion que Het segun se definio anteriormente, excepto porque Het es un heterociclo que contiene nitrogeno que esta unido al atomo de H representado para el compuesto de formula XXXIV 5 a traves de un atomo de nitrogeno en el heterociclo; y
    (ix) para los compuestos de formula lyd en los: que uno de R4b R4b, R4c y R4d representa -OH, hacer reaccionar un compuesto de formula lyd en el que uno de R4b, R4b,R4c y R4d representa -OR4y, en los que R4y representa un alquilo C1-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-6, grupos que estan sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-4 y arilo, con un agente de desalquilacion.
    10
ES11704571.6T 2010-02-05 2011-02-07 Derivados de 1,2,4-triazin-4-amina Active ES2579949T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US302060P 2001-06-29
US30206010P 2010-02-05 2010-02-05
US38176410P 2010-09-10 2010-09-10
US381764P 2010-09-10
PCT/EP2011/051755 WO2011095625A1 (en) 2010-02-05 2011-02-07 1,2,4-triazine-4-amine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2579949T3 true ES2579949T3 (es) 2016-08-17

Family

ID=43837724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11704571.6T Active ES2579949T3 (es) 2010-02-05 2011-02-07 Derivados de 1,2,4-triazin-4-amina

Country Status (24)

Country Link
US (6) US8809525B2 (es)
EP (1) EP2531492B1 (es)
JP (1) JP5914361B2 (es)
KR (2) KR101993867B1 (es)
CN (1) CN102822150B (es)
AU (1) AU2011212430B2 (es)
BR (1) BR112012019540B1 (es)
CA (1) CA2789279C (es)
CY (1) CY1117780T1 (es)
DK (1) DK2531492T3 (es)
ES (1) ES2579949T3 (es)
HR (1) HRP20160636T1 (es)
HU (1) HUE028640T2 (es)
IL (1) IL221160A (es)
MX (1) MX352415B (es)
MY (1) MY180024A (es)
PL (1) PL2531492T3 (es)
PT (1) PT2531492T (es)
RU (1) RU2625791C2 (es)
SG (1) SG183146A1 (es)
SI (1) SI2531492T1 (es)
SM (1) SMT201600198B (es)
WO (1) WO2011095625A1 (es)
ZA (1) ZA201205788B (es)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2531492T1 (sl) * 2010-02-05 2016-08-31 Heptares Therapeutics Limited Derivati 1,2,4-triazin-4-amina
SG10201701547VA (en) 2011-02-23 2017-03-30 Massachusetts Inst Technology Water soluble membrane proteins and methods for the preparation and use thereof
CN104341386A (zh) * 2013-07-23 2015-02-11 中国科学院上海药物研究所 一类芳基杂环小分子化合物、其衍生物及其制备方法和用途
US10373702B2 (en) 2014-03-27 2019-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Water-soluble trans-membrane proteins and methods for the preparation and use thereof
US10184794B2 (en) * 2015-07-01 2019-01-22 Makita Corporation Laser marker
WO2018130184A1 (zh) 2017-01-13 2018-07-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN108467386B (zh) * 2017-02-23 2020-11-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂芳基取代的1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109963854B (zh) 2017-03-16 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN118307674A (zh) 2017-06-22 2024-07-09 诺华股份有限公司 针对cd73的抗体分子及其用途
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
EP3654982A4 (en) 2017-07-18 2021-04-14 Nuvation Bio Inc. 1,8-NAPHTHYRIDINONE COMPOUNDS AND THEIR USES
WO2019018584A1 (en) * 2017-07-18 2019-01-24 GiraFpharma LLC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ADENOSINE ANTAGONISTS
JP7312749B2 (ja) 2017-08-04 2023-07-21 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングをモジュレートする方法および組成物
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
TW201922291A (zh) 2017-11-16 2019-06-16 瑞士商諾華公司 組合療法
BR112020010579A2 (pt) 2017-11-30 2020-11-10 Novartis Ag receptor de antígeno quimérico de alvejamento de bcma e usos do mesmo
CA3089159A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-2-amine derivative, preparation method therefor and medical use thereof
CN111440148B (zh) * 2018-02-15 2021-07-30 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种腺苷受体拮抗剂的制备方法
WO2019158070A1 (zh) * 2018-02-15 2019-08-22 杭州阿诺生物医药科技有限公司 A2a和/或a2b受体拮抗剂
MX394121B (es) 2018-03-14 2025-03-24 Surface Oncology Inc Anticuerpos que se unen a cd39 y sus usos
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
UY38251A (es) 2018-06-01 2019-12-31 Novartis Ag Moléculas de unión contra bcma y usos de las mismas
CN110655509B (zh) * 2018-06-29 2023-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CN111094254B (zh) * 2018-07-12 2022-07-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI728404B (zh) * 2018-07-13 2021-05-21 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 一種1,2,4-三-3-胺類衍生物的晶型及製備方法
BE1026612B1 (fr) 2018-09-27 2020-07-02 Iteos Therapeutics S A Utilisation d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ent dans le traitement du cancer et combinaison de celui-ci avec un antagoniste de recepteur de l’adenosine
CN112955441B (zh) * 2018-10-24 2024-06-18 里德埃克斯普洛股份公司 官能化氨基三嗪
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
WO2020135210A1 (zh) 2018-12-28 2020-07-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代芳基化合物及其制备方法和用途
EP3904348A4 (en) 2018-12-28 2022-10-19 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. AMINOPYRIMIDINE COMPOUND, METHOD OF PRODUCTION THEREOF AND USE THEREOF
CN111377873B (zh) * 2018-12-28 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
EP3911324A4 (en) 2019-01-18 2022-08-17 Nuvation Bio Inc. 1,8-NAPHTHYRIDINONE COMPOUNDS AND THEIR USES
EP3911323A4 (en) 2019-01-18 2022-11-16 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ADENOSINE ANTAGONISTS
WO2020163382A1 (en) * 2019-02-04 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
WO2020163401A1 (en) * 2019-02-05 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
JP2022519311A (ja) * 2019-02-05 2022-03-22 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
WO2020163405A1 (en) * 2019-02-05 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
JP7551629B2 (ja) 2019-02-05 2024-09-17 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
JP7603595B2 (ja) 2019-02-06 2024-12-20 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
JP7603594B2 (ja) 2019-02-06 2024-12-20 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN113490528B (zh) 2019-02-15 2024-12-03 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
CN111825698B (zh) 2019-07-30 2021-10-15 杭州阿诺生物医药科技有限公司 腺苷受体拮抗剂
CN112592346B (zh) 2019-07-30 2022-04-26 厦门宝太生物科技股份有限公司 一种a2a和/或a2b抑制剂中间体的制备方法
US20220372160A1 (en) 2019-09-16 2022-11-24 Surface Oncology, Inc. Anti-CD39 Antibody Compositions and Methods
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
US20220348651A1 (en) 2019-09-18 2022-11-03 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
MX2022003719A (es) 2019-09-25 2022-04-26 Surface Oncology Inc Anticuerpos anti-il-27 y sus usos.
WO2021071984A1 (en) * 2019-10-08 2021-04-15 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for modulating splicing
AU2020395495B2 (en) * 2019-12-02 2024-05-09 Astrazeneca Ab Solid pharmaceutical formulations of 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(-4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine
MX2022007759A (es) 2019-12-20 2022-07-19 Novartis Ag Combinacion del anticuerpo anti tim-3 mbg453 y anticuerpo anti tgf-beta nis793, con o sin decitabina o el anticuerpo anti pd-1 spartalizumab, para el tratamiento de mielofibrosis y sindrome mielodisplasico.
EP4129293A4 (en) * 2020-03-27 2024-04-03 Kyoto University INHIBITOR OF NERVE CELL DEGENERATION
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
US20230271940A1 (en) 2020-08-03 2023-08-31 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
MX2023001558A (es) 2020-08-05 2023-04-26 Skyhawk Therapeutics Inc Composiciones para modular el corte y empalme.
US20240025993A1 (en) 2020-11-06 2024-01-25 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
EP4247324A4 (en) * 2020-11-23 2024-12-04 Health Research, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETING GLUCOSE-STIMULATED PHOSPHOHISTIDINE SIGNALING AND ESOPHAGEAL CANCER GROWTH
WO2022162569A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Novartis Ag Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN114113628A (zh) * 2021-11-08 2022-03-01 华东师范大学 多巴胺d2受体在嗅觉外周调控及制备治疗嗅觉异常药物中的应用
US20250289781A1 (en) 2022-05-02 2025-09-18 Central Glass Company, Limited Trifluoromethanesulfonylating agent composition and method for producing trifluoromethanesulfonyloxy compound or trifluoromethanesulfonyl compound

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4008232A (en) 1975-06-23 1977-02-15 Eli Lilly And Company 3-Amino-5,6-diaryl-1,2,4-triazines
JPS5416491A (en) 1977-05-17 1979-02-07 Diamond Shamrock Corp Substituted 1*2*44triazines having pharmacological action
FR2485531A1 (fr) 1980-06-25 1981-12-31 Fabre Sa Pierre Nouveaux n-oxydes de diaryl-5,6 as triazines 1-2-4, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US4513135A (en) * 1982-03-05 1985-04-23 Eli Lilly And Company Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
WO1992002513A1 (en) 1990-08-06 1992-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
CO5210943A1 (es) 1999-05-04 2002-10-30 Novartis Ag Compuestos plaguicidas derivados de triazina, composiciones para el control de plagas que comprenden dicho compuesto y cuando menos un auxiliar y metodos para controlar plagas
PT1272897E (pt) 2000-02-10 2008-08-18 Univ New York Antagonistas de receptores a2a para a adenosina para o tratamento e prevenção da fibrose hepática, cirrose e fígado gordo
GB0100624D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
TWI316055B (es) 2001-04-26 2009-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd
TWI301834B (en) * 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
EP1485100B1 (en) 2002-03-15 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
AU2002950853A0 (en) * 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
JP2006514697A (ja) 2002-12-19 2006-05-11 シェーリング　コーポレイション アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの使用
GB0300783D0 (en) 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
JP2007500128A (ja) * 2003-07-25 2007-01-11 アムジエン・インコーポレーテツド 置換複素環式化合物及び使用方法
JP2005123160A (ja) 2003-09-22 2005-05-12 Nissan Motor Co Ltd 燃料電池用セパレータ、燃料電池スタック及び燃料電池用セパレータの製造方法並びに燃料電池車両
ES2229928B1 (es) * 2003-10-02 2006-07-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirimidin-2-amina.
CA2543644A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-06 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
CN1871231A (zh) * 2003-10-27 2006-11-29 安斯泰来制药有限公司 吡嗪衍生物及其医药用途
FR2869906B1 (fr) 2004-05-05 2006-08-11 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Derives monomeriques de 5,6-diphenyl-1,2,4-triazine et leurs utilisations
AU2005249494A1 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2006009698A2 (en) 2004-06-17 2006-01-26 The Regents Of The University Of California Antagonizing an adenosine a2a receptor to amelioriate one or more components of addictive behavior
EP1814856A1 (en) 2004-11-12 2007-08-08 Galapagos N.V. Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
US20070135437A1 (en) 2005-03-04 2007-06-14 Alsgen, Inc. Modulation of neurodegenerative diseases
CA2606288A1 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
EP1902716A4 (en) 2005-06-07 2009-05-13 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PROPHYLACTIC AND / OR THERAPEUTIC AGENT FOR MOTOR TROUBLESHOOTING
ES2270715B1 (es) * 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
RS51622B (sr) * 2006-04-12 2011-08-31 Basf Se. 3-(piridin-2-il)-[1,2,4]-triazini kao fungicidi
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
SI2531492T1 (sl) * 2010-02-05 2016-08-31 Heptares Therapeutics Limited Derivati 1,2,4-triazin-4-amina

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017123949A3 (es) 2020-09-25
US9249130B2 (en) 2016-02-02
WO2011095625A1 (en) 2011-08-11
JP2013518864A (ja) 2013-05-23
DK2531492T3 (en) 2016-07-04
KR101993867B1 (ko) 2019-06-27
KR20180028550A (ko) 2018-03-16
AU2011212430B2 (en) 2014-05-29
MX2012009073A (es) 2012-12-17
US10112923B2 (en) 2018-10-30
CA2789279C (en) 2018-12-11
US20130029963A1 (en) 2013-01-31
US20150005276A1 (en) 2015-01-01
PL2531492T3 (pl) 2016-10-31
US20160175314A1 (en) 2016-06-23
HUE028640T2 (en) 2016-12-28
EP2531492A1 (en) 2012-12-12
RU2625791C2 (ru) 2017-07-19
SI2531492T1 (sl) 2016-08-31
ZA201205788B (en) 2015-05-27
SG183146A1 (en) 2012-09-27
US20230021177A1 (en) 2023-01-19
US10988455B2 (en) 2021-04-27
US20170291888A1 (en) 2017-10-12
KR20120124480A (ko) 2012-11-13
KR101838093B1 (ko) 2018-03-13
MX352415B (es) 2017-11-22
US12054472B2 (en) 2024-08-06
SMT201600198B (it) 2016-08-31
CA2789279A1 (en) 2011-08-11
IL221160A (en) 2015-09-24
JP5914361B2 (ja) 2016-05-11
BR112012019540B1 (pt) 2021-09-28
CY1117780T1 (el) 2017-05-17
PT2531492T (pt) 2016-07-07
US8809525B2 (en) 2014-08-19
AU2011212430A1 (en) 2012-08-23
RU2017123949A (ru) 2019-01-30
BR112012019540A2 (pt) 2017-12-12
MY180024A (en) 2020-11-19
RU2012137779A (ru) 2014-03-10
HRP20160636T1 (hr) 2016-07-29
CN102822150B (zh) 2014-12-03
US20190047978A1 (en) 2019-02-14
EP2531492B1 (en) 2016-04-13
CN102822150A (zh) 2012-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2579949T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazin-4-amina
ES2759480T3 (es) Nuevos derivados de hidroxiéster, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen
CN107709334B (zh) 新的氨基酸衍生物、其制备方法和包含它们的药用组合物
JP2022110080A (ja) Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物およびその使用方法
JP6386527B2 (ja) カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロピリダジン
JP2025532670A (ja) Ｐｃｓｋ９阻害剤及びその使用方法
JP2019533650A (ja) Ｅｈｍｔ２阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物
RU2771819C2 (ru) Производные 1,2,4-триазин-3-амина
CN119119049A (zh) 一种具有fgfr抑制作用的亚砜亚胺类化合物、包含其的药物组合物及其用途
CN115894376B (zh) 一种芳香族酰胺类化合物、药物组合物及其用途
RS54897B1 (sr) Derivati 1,2,4-triazin-4-amina
WO2025242872A1 (en) 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivatives
WO2026021342A1 (zh) 一种杂环类化合物及其在医药上的应用
CN118591375A (zh) 作为hdac6抑制剂的化合物及其用途
HK40072496B (zh) Btk抑制剂
OA18890A (en) New aminoacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them