ES2307942T3 - Oligonucleotidos antisentido biespecificos que inhiben igfbp-2 e igfbp-5 y metodos de uso. - Google Patents

Oligonucleotidos antisentido biespecificos que inhiben igfbp-2 e igfbp-5 y metodos de uso. Download PDF

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Abstract

Un oligonucleótido antisentido biespecífico, en el que el oligodeoxinucleótido consiste en una serie de bases tal como se muestra en Sec. ID. Nº 1.

Description

Oligonucleótidos antisentido biespecíficos que inhiben IGFBP-2 e IGFBP-5 y métodos de uso.
Antecedentes de la invención 
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La presente solicitud se refiere a oligonucleótidos antisentido biespecíficos que inhiben IGFBP-2 y IGFBP-5 y métodos de uso de los mismos en el tratamiento de tumores endocrinos (por ejemplo, cánceres de mama, próstata, ovario y colon).
El cáncer de próstata es el cáncer más común que afecta a los hombres, y la segunda causa principal de muerte por cáncer en hombres en el Mundo Occidental. Debido a que el cáncer de próstata es un tumor sensible a andrógeno, se utiliza la retirada de andrógeno, por ejemplo por castración, en algunos regímenes terapéuticos para pacientes con cáncer de próstata avanzado. La retirada de andrógeno conduce a apoptosis exhaustiva en el tumor de próstata y, por lo tanto, a una regresión de la enfermedad. Sin embargo, la apoptosis inducida por castración no es completa y a la larga se da una evolución de las células tumorales sobrevivientes a la independencia a andrógeno. Esta evolución es el obstáculo principal para mejorar la supervivencia y la calidad de vida, y por lo tanto se han realizado esfuerzos para alcanzar células independientes a andrógeno. Estos esfuerzos se han centrado en las terapias no hormonales dirigidas a células tumorales independientes a andrógeno, sin embargo, a partir de un informe de 1998, ningún agente no hormonal había mejorado la supervivencia. Oh et al., J. Urol 160:1.220-1.229 (1998). Por lo tanto, se han indicado enfoques alternativos.
El factor de crecimiento similar a Insulina (IGF, del Inglés "Insuline-like Growth Factor")-I y el IGF-II son potentes mitógenos para muchas células normales y malignas. La acumulación de evidencias sugiere que los IGFs juegan un papel importante en la patofisiología de la enfermedad prostática y en el cáncer de mama. Boudon et al., J. Clin. Endocrin. Metab. 81:612-617(1996); Angelloz-Nicoud et al., Endocrinology 136:5.485-5.492(1995); Nickerson et al., Endocrinology 139:807-810(1998); Figueroa et al., J. Urol. 159:1.379-1.383(1998).
La respuesta biológica a los IGFs está regulada por diversos factores, incluyendo las IGFBPs. Hasta la fecha, se han identificado seis IGFBPs cuya función se cree que está implicada en la modulación de las acciones biológicas de los IGFs a través de las altas interacciones de afinidad. Rajaram et al., Endocrin. Rev. 18:801-813(1997). Sin embargo, alguna evidencia sugiere actividad biológica para IGFBPs que son independientes de IGFs, Id., Andress et al., J. Biol. Chem. 267:22.467-22.472(1992); Oh et al., J. Biol. Chem. 268: 14.964-14.971(1993), y se ha informado de efectos tanto estimuladores como inhibidores de IGFBPs sobre la proliferación celular bajo diversas condiciones experimentales. Andress et al., supra; Elgin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 84, 3.254-3.258(1987); Huynh et al., J. Biol. Chem. 271:1.016-1.021(1996); Damon et al., Endocrinology 139:3.456-3.464(1998). Por tanto, el papel concreto de la función de las IGFBPs continua en controversia. Debido a esto, mientras los resultados presentados implican al
IGF en el cáncer de próstata y mama, no sugieren con claridad un enfoque terapéutico en base a esta relación.
La publicación PCT WO 01/05435, la cual se incorpora en la presente memoria por referencia, describe un método para tratar los tumores regulados por hormona (por ejemplo, tumores de mama y prostáticos) en mamíferos, incluyendo los seres humanos, mediante la administración de un oligodeoxinucleótido antisentido que es complementario a una porción del gene que codifica IGFBP-5. La publicación PCT Nº WO 02/22642, la cual se incorpora en la presente memoria por referencia, describe un método que se proporciona para el tratamiento de tumores de próstata y otros tumores endocrinos en mamíferos, incluyendo los seres humanos, mediante la administración de un oligodeoxinucleótido antisentido que es complementario a una porción del gene que codifica IGFBP-2.
La presente invención utiliza oligodeoxinucleótidos antisentido biespecíficos dirigidos a tanto IBFBP-2 como IGFBP-5 como un tratamiento para cánceres endocrinos. Los oligodeoxinucleótidos antisentido son cadenas estiradas ("stretches") químicamente modificadas de ADN de hélice sencilla que son complementarias a regiones de ARNm de un gen diana y, por lo tanto, inhiben de manera eficaz la expresión del gen al formar dúplex ARN/ADN. Figueroa et al., J. Urol., 159:1.379-1.383(1998). Los fosforotioato oligodeoxinucleótidos se estabilizan para resistir la digestión de la nucleasa mediante la sustitución de uno de los fosforil oxígeno no enlazados del ADN con un azufre. Recientemente, se han evaluado varios oligodeoxinucleótidos antisentido específicamente enfrentados a los genes implicados en la evolución neoplásica tanto in vitro como in vivo, y se ha demostrado la eficacia de la estrategia antisentido como agentes terapéuticos potenciales. Monia, et al., Nature Med. 2:668-675(1996); Cucco, et al., Cancer Res. 56:4.332-4.337(1996); Ziegler, et al., J. Natl. Cancer Ints. 89:1.027-1.036(1997); Jansen, et al., Nature Med. 4:232-234(1998).
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un método para tratar tumores endocrinos (por ejemplo, cánceres de mama, próstata, ovario y colon) en mamíferos, incluyendo los seres humanos, mediante la administración de un oligodeoxinucleótido antisentido biespecífico que es complementario a porciones tanto del gen que codifica IGFBP-2 como del gen que codifica IGFBP-5 y que consiste en una serie de bases tal como se muestra en cualquiera de las Sec. ID. Nºs 1-7. Se demostró que la administración de dicho oligodeoxinucleótido reduce los niveles tanto de IGFBP-2 como de IGFBP-5 en células PC3 y LNCaP, y previamente se ha demostrado que la reducción de la expresión de las proteínas reduce la proliferación de las células tumorales y también retrasa la evolución a independencia a andrógeno. Por tanto, de acuerdo con la invención proporcionamos métodos para el tratamiento del cáncer de próstata en mamíferos, incluyendo los seres humanos, y para retrasar la evolución de los tumores de próstata a la independencia a andrógeno comprendiendo la etapa de administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un oligodeoxinucleótido antisentido biespecífico que es complementario a porciones tanto de la secuencia del ácido nucleico que codifica IGFBP-2 como la secuencia de ácido nucleico que codifica IGFBP-5, y que híbrida con dichas secuencias para inhibir o sino reducir la expresión de IGFBP-2 y IGFBP-5 y que consiste en una serie de bases tal como se muestra en cualquiera de las Sec. ID. Nºs 1-7.
Además, la solicitud proporciona secuencias antisentido biespecíficas que se pueden usar en el método de la invención y que consisten en una serie de bases tal como se muestra en cualquiera de las Sec. ID. Nºs 1-7.
Breve descripción de las figuras
Figura 1, la cantidad de expresión de IGFBP-2 y IGFBP-5 observada en células LNCaP y PC3, respectivamente, tras la administración de los tres oligonucleótidos antisentido biespecíficos, un control de error de apareamiento (MM, del Inglés "Mismatch Control"), o no oligonucleótido (control).
La Figura 2 muestra el aumento en la expresión de IGFBP-2 en células de cáncer de próstata durante la evolución a independencia a andrógeno.
Las Figuras 3A-E muestran la inhibición de IGFBP-2 y 5 en cáncer de próstata y células óseas usando diversos oligonucleótidos antisentido.
Las Figuras 4 y 5 muestran los resultados de la PCR en tiempo real para niveles de IGFBP-2 y IGFBP-5 en células de cáncer de vejiga RT4 después del tratamiento con los oligonucleótidos antisentido de la invención.
La Figura 6 muestra los resultados de la medición de la PCR en tiempo real de IGFBP-5 en fibroblastos fetales humanos MSF después del tratamiento antisentido.
La Figura 7 muestra los resultados de las mediciones de la PCR en tiempo real de IGFBP-2 y IGFBP-5 en tumores mezclados de LNCaP/msf y en fragmentos intactos de hueso fetal.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona oligonucleótidos antisentido biespecíficos que consisten en una secuencia de bases que es complementaria a porciones tanto del gen que codifica IGFBP-2 como del gen que codifica IGFBP-5, y que es suficientemente larga para actuar como inhibidor de la cantidad eficaz de IGFBP-2 y IGFBP-5 (en general, al menos 15 bases).
La frase "inhibidor de la cantidad eficaz" tiene en cuenta el hecho de que los oligonucleótidos antisentido pueden funcionar mediante diferentes mecanismos. La cantidad eficaz de IGFBP-2 ó IGFBP-5 es la cantidad que está presente en un estado funcional en la célula. La reducción de esta cantidad mediante la administración de oligonucleótidos antisentido se puede dar limitando la producción de IGFBP (a nivel de la transcripción o la traducción) o degradando IGFBP a un índice más rápido que al que se produce. Además, se apreciará que la inhibición a la cual se refiere es una que se da cuando la IGFBP estuviera presente si el oligonucleótido antisentido no se hubiese administrado. Tal como se trata a continuación, no todas las células que son dianas terapéuticas potenciales expresan tanto IGFBP-2 como IGFBP-5.
Los oligonucleótidos antisentido específicos de acuerdo con la invención consisten en una serie de bases tal como se muestran en Sec. ID. Nº 1 a 7. Estas secuencias se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
1
Los oligonucleótidos antisentido empleados se pueden modificar para aumentar la estabilidad del oligonucleótido antisentido in vivo. Por ejemplo, los oligonucleótidos antisentido se pueden emplear como derivados de fosforotioato (reemplazo de un átomo de fosforil oxigeno no enlazado con un átomo de azufre) los cuales han aumentado la resistencia a la digestión de nucleasa. También se puede alcanzar la estabilidad aumentada del oligonucleótido antisentido usando moléculas con cadenas centrales sustituidas con 2-metoxietil (MOE) tal como se describe de manera general en el documento de Patente US Nº 6.451.991 y en la solicitud de Patente US Nº 10/080.794 las cuales se incorporan en la presente memoria como referencia.
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Las composiciones de la presente invención se pueden usar para tratar tumores endocrinos (por ejemplo, cánceres de mama, próstata, ovario y colon) en mamíferos, incluyendo los seres humanos, mediante la administración de un oligonucleótido antisentido biespecífico de acuerdo con la invención. La administración de los oligonucleótidos antisentido se puede llevar a cabo usando diversos mecanismos conocidos en la técnica, que incluyen la administración "desnudo" y la administración en vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, en los documentos de Patente US Nºs 5.855.911 y 5.417.978, los cuales se incorporan en la presente memoria como referencia, se describen vehículos lipídicos para la liberación antisentido. En general, el antisentido se administra por vías intravenosas, intraperitoneales, subcutáneas u orales. Si los oligonucleótidos se administran en un vehículo farmacéuticamente aceptable, generalmente el vehículo está libre de sustancias que producen reacciones tóxicas u otras dañinas cuando se administran a seres humanos.
La cantidad de oligonucleótido antisentido administrado es una eficaz para reducir la cantidad eficaz de niveles de IGFBP-2 y/o IGFBP-5 en la célula de tumor endocrino de interés. Tal como se ha indicado anteriormente, en el contexto de la presente invención, los solicitantes no intentan unirse a cualquier mecanismo específico mediante el cual se dé esta reducción, aunque se indique que la reducción se puede dar como resultado de la expresión reducida de IGFBP-2 y IGFBP-5 si la molécula antisentido interfiere con la traducción del ARNm, o por un mecanismo mediado por RNasa. Además, se apreciará que la cantidad terapéutica apropiada variará tanto con la eficacia del oligonucleótido antisentido específico empleado como con la naturaleza de cualquier vehículo usado. La determinación de las cantidades apropiadas para cualquier composición dada está dentro del conocimiento de la técnica, a través de series estándar de ensayos diseñados para valorar los niveles terapéuticos apropiados.
Además, el método para tratar el cáncer endocrino de acuerdo con la invención puede incluir la administración de agentes de quimioterapia y/o oligonucleótidos antisentido adicionales dirigidos a diferentes dianas. Por ejemplo, se pueden usar agentes de quimioterapia convencionales tales como taxol (paclitaxel o docetaxel) y mitoxantrona. Igualmente, se pueden usar combinaciones del oligonucleótido antisentido biespecífico de la invención con otras secuencias antisentido tales como oligonucleótido antisentido de Bcl-2, oligonucleótido de TRPM-2 (clusterina), oligonucleótido de IGFBP-2 o IGFBP-5.
La eficacia de la presente invención se encuentra sobre bases teóricas y experimentales sólidas. La activación de rutas alternativas del factor de crecimiento tras la retirada del andrógeno es un mecanismo que media la evolución del independiente a andrógeno (AI, del Inglés "Androgen Independent") en cáncer de próstata avanzado. La activación del factor de crecimiento similar a insulina-I (IGF-I) está modulada por una familia de proteínas de unión a factor de crecimiento similar a insulina (IGFBPs, del Inglés "Insuline-like Growth Factor Binding Proteins"). Aunque IGFBP-2 y IGFBP-5 son entre los genes más comúnmente sobre-expresados en el cáncer de próstata refractario a hormona, la importancia funcional de los cambios en señalización de IGF-I durante la evolución del AI continua escasamente definida. La evolución del AI del cáncer de próstata conduce a la resistencia al tratamiento y finalmente culmina en el desarrollo de metástasis de hueso, la señal más inquietante de la evolución clínica en los pacientes de cáncer de próstata con enfermedad avanzada. Normalmente este desarrollo precede a la muerte en 12-18 meses. El ambiente óseo, particularmente rico en IGFBP-5, ha sido muy identificado como un "terreno" atractivo para que se desarrolle la metástasis de cáncer de próstata. Los componentes cruciales IGFBP-2 y IGFBP-5 de señalización de IGF-I no solamente pueden ser la clave para la evolución de AI sino también para la metástasis específica a sitio del cáncer de próstata. En un intento de abordar estas cuestiones, caracterizamos cambios en IGFBP-2 y IGFBP-5 en modelos de cáncer de próstata después de la retirada de andrógeno y calculamos su importancia funcional en la evolución de AI usando los análisis de ganancia de función y de pérdida de función.
Los niveles del ARNm de IGFBP-2 y de proteína aumentan 2-3 veces después de la retirada de andrógeno en células LNCaP in vitro en tumores de LNCaP durante la evolución de AI in vivo. También se identificaron los niveles de IGFBP-2 aumentados después de la castración usando un "microarray" de tejido de próstata humano de espécimen de prostatectomía tratado con terapia post-hormona y no tratado. Los transfectantes de célula LNCaP (LNBP-2) que permanentemente sobre-expresaban IGFBP-2 tenían un tiempo de duplicación celular más corto y un índice menor de apoptosis en ausencia de andrógenos. Los ensayos del informe demostraron que este potencial de crecimiento aumentado no resultaba de la transcripción mediada por IGFBP-2 de los elementos de respuesta a andrógeno. In vivo, la línea celular LNBP-2 formó de manera significativa más tumores en ratones castrados y progresó a la independencia a andrógeno más rápidamente en comparación con una línea celular control. Los oligonucleótidos antisentido dirigidos a IGFBP-2 redujeron el ARNm de IGFBP-2 y la expresión de proteína en >70% de una manera específica a secuencia y dependiente de la dosis. Las disminuciones inducidas por el oligonucleótido antisentido de IGFBP-2 redujeron los índices de crecimiento de célula LNCaP y aumentaron la apoptosis 3 veces. El crecimiento tumoral de LNCaP y los niveles de PSA en suero en ratones tratados con castración más oligonucleótidos antisentido de IGFBP-2 adyuvantes se redujeron de manera significativa en comparación con los oligonucleótidos control de error de apareamiento ("mismatch").
Se obtuvieron resultados similares con los análisis de ganancia de función y pérdida de función de IGFBP-5 en modelos de cáncer próstata que expresan IGFBP-5. Los índices de crecimiento de células LNCaP sometidas a transfección con IGFBP-5 eran de manera significativa más rápidos en comparación o bien con las células LNCaP sometidas a transfección solamente con vector o parentales tanto en presencia como en ausencia de dihidrotestosterona. Los aumentos inducidos por IGFBP-5 en la proliferación de célula LNCaP se dan a través tanto de rutas dependientes como independientes de IGF-I, con aumentos correspondientes en la expresión del ARNm de ciclina D1 y la fracción de células en las fases S+G2/M del ciclo celular. Los cambios en Akt/protein kinasa B (PKB), un componente posterior ("downstream") de la ruta de la fosfatidilinositol 3'-kinasa (PI3K), en las sublíneas LNCaP también es parejo a los cambios en sus índices de crecimiento. Aunque el tratamiento con un inhibidor de PI3K indujo la apoptosis tanto en las células LNCaP control como en las que sobre-expresan IGFBP-5, se previno esta apoptosis inducida por el inhibidor de PI3K por tratamiento con IGF-I exógeno solamente en transfectantes de IGFBP-5, sugiriendo que la sobre-expresión de IGFBP-5 puede potenciar los efectos antiapoptóticos de IGF-I. Además, los niveles del crecimiento tumoral y PSA en suero aumentaron varias veces más rápido en ratones que contenían tumores de LNCaP sometida a transfección con IGFBP-5 después de la castración a pesar de que tenían índices similares de crecimiento tumoral y de incidencia tumoral con los controles cuando crecían en ratones intactos antes de la castración. Estos datos sugieren que la sobre-expresión de IGFBP-5 en células de cáncer de próstata después de la castración es un mecanismo adaptativo de supervivencia celular que ayuda a potenciar los efectos antiapoptóticos y mitógenos de IGF-I, por lo cual acelera la evolución a independencia a andrógeno a través de la activación de la ruta de señalización de PI3K-Akt/PKB. La administración sistemática de los oligonucleótidos antisentido de IGFBP-5 retardó de manera significativa el tiempo de evolución a independencia a andrógeno e inhibió el crecimiento de los tumores recurrentes de AI. Se confirmó la expresión de IGFBP-5 en huesos humanos.
La inhibición de la expresión de IGFBP-2 y IGFBP-5 usando tecnologías antisentido dirigidas proporciona una plataforma de tratamiento para retrasar la evolución de AI y la metástasis ósea en pacientes de cáncer de próstata y pacientes con otros padecimientos que expresan estos reguladores claves de la señalización de IGF-I. Al dirigir tanto IGFBP-2 como IGFBP-5 de manera simultanea con un oligonucleótido antisentido único se evitaron las complicaciones asociadas con el uso de un cóctel de oligonucleótidos antisentido que dirigen cualquiera de estos componentes por separado.
Además la solicitud se describe en los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
Se trataron células LNCaP con concentraciones de 500 nM de oligonucleótidos antisentido de Sec. ID. Nºs 1, 2 ó 3 o un control de error de apareamiento. Se midieron los niveles de IGFBP-2. El resultado se resume en la Figura 1A.
Se trataron células PC3 con concentraciones 500 nM de oligonucleótidos antisentido de Sec. ID. Nºs 1, 2 ó 3 o un control de error de apareamiento. Se midieron los niveles de IGFBP-5. El resultado se resume en la Figura 1B.
Ejemplo 2
Muestras de células humanas de cáncer de próstata se seccionaron y se inmunotiñieron para detectar IGFBP-2. la expresión de IGFBP-2 mostrada al recontar el "microarray" de tejido fue esencialmente ausente en el tejido benigno, tejidos no cancerosos, pero aumentó con el tiempo a los más altos niveles después de que se alcanzara la independencia a andrógeno. (Figura 2).
Ejemplo 3
Se evaluó la metástasis ósea de cáncer de próstata humano en 15 especimenes. El cáncer de próstata humano expresó IGFBP-2 en muy altos niveles, pero también expresó IGFBP-5. Los osteocitos de hueso humano expresaron altos niveles de IGFBP-5 y menores niveles de IGFBP-2.
Ejemplo 4
Se usaron oligonucleótidos antisentido biespecíficos para tratar células PC3, LNCaP y óseas a una concentración de 500 nM, y se midió la cantidad de inhibición de IGFBP-2 o IGFBP-5 usando PCR en tiempo real. Se ensayaron oligonucleótidos de Sec. ID Nºs 2, 4, 5 y 7, y todos fueron eficaces para reducir la cantidad detectada del IGFBP medido (Figura 3A). También se observaron reducciones de hasta el 70% en los niveles de IGFBP-2 en células pulmonares A549 usando 500 nM de Sec. ID Nºs 4 y 5 (Fig. 3B). La Sec. ID. Nº 4 (500 nM) también demostró ser eficaz para inhibir el crecimiento celular de las células LNCaP y reducir el número celular al más del 90% (Figura 3C). Las Figuras 3D y E respectivamente muestran los resultados para la inhibición de los niveles de IGFBP-5 en fibroblastos de hueso fetal humano con 500 nM de Sec. ID Nºs 1, 2, 4, 5, 6 y 7.
Ejemplo 5
Se usó PCR en tiempo real para medir la cantidad de IGFBP-5 en fibroblastos fetales humano MSF después del tratamiento con oligonucleótido antisentido y LIPOFECTINA (4 \mug/ml). Las células se colocaron en una placa in vitro y se trataron con un pulso de cuatro horas de oligonucleótido 500 nM seguido de un periodo de 20 horas en medio normal más suero al 5%. Se repitió un segundo pulso de cuatro horas en el día 2 y se recontaron las células en el día 3. Los oligonucleótidos antisentido más activos fueron Sec. ID Nºs 4 y 5 (Figura 6).
Ejemplo 6
Se usó PCR en tiempo real para evaluar las cantidades de IGFBP-2 y IGFBP-5 en cáncer de vejiga humano (RT4) después del tratamiento con cantidades variantes de oligonucleótidos antisentido (Sec. ID Nºs 4 y 5) y 4 \mug/ml de LIPOFECTINA. Tal como se muestra en las Figuras 4 y 5, se observó una respuesta dependiente de la dosis para ambos oligonucleótidos antisentido a concentraciones que oscilan entre 50 y 500 nM.
Ejemplo 7
Se usó PCR en tiempo real para medir IGFBP-2 y IGFBP-5 en tumores mezclados de LNCaP/msf y en fragmentos intactos de hueso fetal. Los resultados se muestran en la Figura 7.

Claims (8)

1. Un oligonucleótido antisentido biespecífico, en el que el oligodeoxinucleótido consiste en una serie de bases tal como se muestra en Sec. ID. Nº 1.
2. Un oligonucleótido antisentido biespecífico, en el que el oligodeoxinucleótido consiste en una serie de bases tal como se muestra en Sec. ID. Nº 2.
3. Un oligonucleótido antisentido biespecífico, en el que el oligodeoxinucleótido consiste en una serie de bases tal como se muestra en cualquiera de Sec. ID. Nºs 3 a 7.
4. Un método para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de cánceres endocrinos, comprendiendo las etapas de combinación de un oligodeoxinucleótido antisentido biespecífico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 con un vehículo farmacéuticamente aceptable para administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea u oral.
5. Un método para preparar una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de un cáncer endocrinos en un sujeto que sufre de cáncer endocrino, comprendiendo la etapa de combinación de un oligodeoxinucleótido antisentido biespecífico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. El método de la reivindicación 5, en el que el cáncer es cáncer de próstata o cáncer de mama.
7. Una composición farmacéutica que comprende un oligodeoxinucleótido antisentido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer endocrino en un sujeto y opcionalmente en el que el cáncer es cáncer de próstata o cáncer de mama.
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