ES2345330T3 - Oligonucleotidos para el tratamiento del cancer de prostata y otros canceres. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende un agente terapéutico eficaz para reducir la cantidad de hsp27 activo en células que expresan hsp27 expuestas al agente terapéutico, en donde el agente terapéutico es un oligonucleótido que comprende una secuencia complementaria a la secuencia con número de identificación 91.
Description
Oligonucleótidos para el tratamiento del cáncer
de próstata y otros cánceres.
Esta solicitud reivindica los beneficios de los
documentos de solicitud provisional de Estados Unidos números
60/415.859 presentado el 2 de Octubre de 2002 y 60/463.952
presentado el 18 de Abril de 2003.
Esta solicitud se refiere a las composiciones y
usos para el tratamiento del cáncer de próstata y otros cánceres
que expresan concentraciones elevadas de hsp27 en comparación con
los tejidos normales en al menos algunas etapas del desarrollo de
la enfermedad.
El cáncer de próstata es el cáncer más corriente
entre los hombres, y la segunda causa principal de las muertes por
cáncer en los hombres en el mundo occidental. Debido a que el cáncer
de próstata es un tumor sensible a los andrógenos, la eliminación
de andrógenos, por ejemplo por medio de la castración, se utiliza en
algunos regímenes terapéuticos de pacientes con cáncer de próstata
avanzado. La eliminación de andrógenos conduce a la apoptosis
extensa en el tumor de próstata, y por lo tanto a una regresión de
la enfermedad. Sin embargo, la apoptosis inducida por la castración
no es completa, y por último se establece una progresión de células
tumorales supervivientes que son independientes de los andrógenos.
Esta progresión es el obstáculo principal para mejorar la
supervivencia y la calidad de vida, y por lo tanto se han realizado
esfuerzos para establecer como dianas estas células independientes
de los andrógenos. Estos esfuerzos se han focalizado en terapias no
hormonales que tienen como diana las células tumorales
independientes de andrógenos (Pagoda et al., Cancer 71
(Suplemento 3): 1098-1109 (1993); Oh et al.,
J. Urol. 60: 1220-1229 (1998)), sin embargo hasta
ahora ningún agente no horrizorial ha mejorado la supervivencia.
Por lo tanto están indicadas las aproximaciones alternativas.
Se ha observado que numerosas proteínas se
expresan en mayor cantidad en las células tumorales prostáticas
después de la eliminación de andrógenos. Se asume que al menos
algunas de estas proteínas están asociadas con la muerte celular
apoptótica que se observa con la eliminación de andrógenos. (Raffo
et al., Cancer Res.,: 4448-4445 (1995);
Krajewska et al., Am. J. Pathol. 148:
1567-1576 (1996); McDonnell et al., Cancer
Res. 52: 6940-6944 (1992).
Garrido et al., Eur. J. Biochem,
237:653-659 (1996) describen una terapia de cáncer
de colon humano por el antisentido de longitud completa de hsp27
que se expresa in vivo.
La presente invención usa agentes terapéuticos
que tienen la proteína de shock térmico (hsp) 27 como diana in
vivo para proporcionar un tratamiento a individuos,
particularmente individuos que son seres humanos, que sufren de
cáncer de próstata y de otros cánceres que sobreexpresan hsp27.
Según la invención, un agente terapéutico, por ejemplo un
oligonucleótido antisentido o un inhibidor nucleótido ARNi con
especificidad de secuencia para el ARNm de hsp27, por ejemplo ARNm
de hsp27 humano, se administra a un individuo que sufre de cáncer
de próstata o algún otro cáncer que exprese concentraciones elevadas
de hsp27 en una cantidad terapéuticamente eficaz. El agente
terapéutico es formulado adecuadamente como una composición
farmacéutica que incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable, y
empaquetado en forma de dosificación unitaria. Una forma de
dosificación unitaria preferida es una forma unitaria de
dosificación inyectable.
Las figuras 1 A-G muestran los
resultados de las pruebas de expresión de mARN en células expuestas
a los oligonucleótidos antisentido de las secuencias con número de
identificación 1-81.
La figura 2 muestra el efecto del antisentido de
hsp27 en la expresión de hsp27 en células PC3.
Las figuras 3A y 3B muestran el volumen tumoral
y el PSA sérico después del tratamiento con el antisentido de
hsp27.
Las figuras 4A y 4B muestran cambios en el
volumen tumoral después del tratamiento con el antisentido de hsp27
con y sin taxol.
La figura 5 muestra la reducción del mARN de
hsp27 después del tratamiento con ARNi.
Las figuras 6A y 6B muestran las cantidades de
proteína hsp27 expresada después del tratamiento con ARNi.
Las figuras 7A-7C muestran los
resultados del tratamiento con antisentido y ARNi de las células de
cáncer de próstata.
La figura 8 muestra la expresión de hsp27 en
células T24 de cáncer de vejiga.
La figura 9 muestra la inmunorreactividad de
hsp27 determinada por la evaluación inmunohistológica de hsp27 en
una matriz de tejido NHT.
La presente invención se refiere a composiciones
que reducen la cantidad efectiva de hsp27 activo in vivo.
Composiciones ejemplarizantes útiles en la invención son
oligonucleótidos hsp27 antisentido o inhibidores nucleótidos ARNi.
La invención se refiere además al uso de estas composiciones en el
tratamiento del cáncer de próstata y otros cánceres que expresan
hsp27 en cantidades elevadas.
Como se usa en la memoria y reivindicaciones de
esta solicitud, el término "hsp27 activo" se refiere a hsp27
que es activo como chaperona para estabilizar la estructura de las
proteínas en momentos de estrés y que en particular inhibe la
actividad de la caspasa-3, un mediador de la
apoptosis. La reducción de las concentraciones de hsp27 activo
puede conseguirse reduciendo la cantidad total de hsp27, tanto
restringiendo la producción de hsp27 como degradando hsp27 a una
velocidad mayor que a la que se está produciendo, por medio de la
conversión de hsp27 a una forma inactiva, por ejemplo secuestrando
hsp27 en un complejo inactivo tal como uno con un anticuerpo
antihsp27.
Como se usa en la memoria y sus
reivindicaciones, los cánceres que pueden ser tratados son aquellos
que expresan hsp27 en cantidades elevadas en comparación con
células no cancerosas del mismo tipo de tejido. Cánceres
ejemplarizantes incluyen sin limitación el de próstata, vejiga,
pulmón, mama, osteosarcoma, cáncer de páncreas, colon, melanoma,
cáncer de testículo, colorectal, urotelial, de célula renal,
hepatocelular, leucemias, linfomas, y cáncer de ovarios y cáncer
maligno del sistema nervioso central.
Como se usa en la memoria y sus
reivindicaciones, el término "especificidad de la secuencia" se
refiere a la existencia de una relación complementaria, usando el
apareamiento de bases de Watson-Crick, entre el
oligonucleótido y la diana hsp27 que es suficiente para
proporcionar una unión específica en condiciones intracelulares. La
complementaridad perfecta es deseable, pero no es absolutamente
requerida, particularmente cuando se emplean oligonucleótidos más
largos.
La secuencia del mARN de hsp27 humana es
conocida, por ejemplo por los números de acceso del NCBI
AB020027, X54079, NM_006308, NM_001540 y NM_001541. La secuencia de cADN (secuencia de número de identificación 91) forma la base para el desarrollo de oligonucleótidos antisentido e inhibidores nucleótidos ARNi. Las secuencias preferidas para antisentido, y para ARNi son aquellas cuyas dianas son bases en las regiones de nucleótidos 131-161, 241-261, 361-371, 551-580, 661-681 y 744-764 en la secuencia de número de identificación 91. Para tener como dianas bases en estas regiones, una molécula antisentido o molécula de ARNi debe tener especificidad de secuencia con una región que incluye al menos una de las bases listadas, preferiblemente al menos 10 de las bases listadas.
AB020027, X54079, NM_006308, NM_001540 y NM_001541. La secuencia de cADN (secuencia de número de identificación 91) forma la base para el desarrollo de oligonucleótidos antisentido e inhibidores nucleótidos ARNi. Las secuencias preferidas para antisentido, y para ARNi son aquellas cuyas dianas son bases en las regiones de nucleótidos 131-161, 241-261, 361-371, 551-580, 661-681 y 744-764 en la secuencia de número de identificación 91. Para tener como dianas bases en estas regiones, una molécula antisentido o molécula de ARNi debe tener especificidad de secuencia con una región que incluye al menos una de las bases listadas, preferiblemente al menos 10 de las bases listadas.
Los oligonucleótidos antisentido adecuados
tienen una longitud de 12 a 35 oligonucleótidos y tienen
especificidad de secuencia para la secuencia de mARN de hsp27. Los
oligonucleótidos antisentido que se hicieron y probaron en cuanto a
su habilidad para reducir la cantidad de mARN de hsp27 activo se
presentan como las secuencias de número de identificación 1 a 82.
Oligonucleótidos antisentido preferidos tienen la secuencia
5'-ggggacgcggcgctcggtcat-3'
(secuencia con número de identificación 81) o
5'-gggacgcggcgctcggtcat-3'
(secuencia con número de identificación 82) cuya diana es el lugar
de iniciación de translación del mARN de hsp27, así como aquellas
con números de identificación 25, 36, 56, 57, 67 y 76.
El ARN interferente o "ARNi" es un término
creado inicialmente por Fire y colegas para describir la observación
de que el ARN de hebra doble (dsARN) puede bloquear la expresión de
genes cuando se introduce en los gusanos (Fire et al. (1998)
Nature 391, 806-811), dsARN dirige el silenciamiento
posttrancripcional, específico para los genes en muchos organismos,
incluyendo los vertebrados, y ha proporcionado una nueva herramienta
para estudiar la función genética. El ARNi envuelve la degradación
del mARN, pero muchos de los mecanismos bioquímicos subyacentes en
esta interferencia son desconocidos. El uso de ARNi se ha descrito
adicionalmente por Carthew et al. (2001) Current Opinions in
Cell Biology 13, 244-248, y Elbashir et al.
(2001) Nature 411, 494-498.
Las moléculas de ARNi de la invención son ARN de
hebra doble o sencilla de aproximadamente 21 a aproximadamente 23
nucleótidos que son mediadores de la inhibición de ARN. O sea, el
ARNi aislado de la presente invención es mediador de la degradación
del mARN del gen hsp27.
Los términos ARN, molécula(s) de ARN,
segmento(s) de ARN y fragmento(s) de ARN pueden ser
usados de forma intercambiable para referirse al ARN que es
mediador de la interferencia de ARN. Estos términos incluyen ARN de
hebra doble, ARN de hebra sencilla, ARN aislado (ARN parcialmente
purificado, ARN esencialmente puro, ARN sintético, ARN producido
por técnicas recombinantes), así como ARN alterado que es diferente
del ARN que ocurre naturalmente por la adición, substracción,
sustitución y/o alteración de uno o más nucleótidos. Dichas
alteraciones pueden incluir la adición de material no nucleótido,
tal como al final(es) del ARN o internamente (en uno o más
nucleótidos del ARN). Los nucleótidos en las moléculas de ARN de la
presente invención pueden también comprender nucleótidos que no son
estándar, incluyendo nucleótidos que no ocurren naturalmente o
deoxiribonucleótidos. Colectivamente, todos estos compuestos de ARN
alterados de esta forma son referidos como análogos o análogos del
ARN que ocurre naturalmente. El ARN de la presente invención
necesita solo ser lo suficientemente similar al ARN natural para
tener la habilidad de ser mediador del ARNi. Como se usa en esta
solicitud, la frase "ser mediador del ARNi" se refiere a e
indica la habilidad para distinguir cual mARN va a ser afectado por
la maquinaria o proceso de ARNi. El ARN que es mediador de ARNi
interacciona con la maquinaria de ARNi de tal manera que dirige la
maquinaria para degradar mARNs específicos o de otra manera reducir
la expresión de la proteína diana. En una realización, la presente
invención se refiere a las moléculas de ARN que dirigen la escisión
de mARN específicos con los que se corresponde su secuencia. No es
necesario que haya una correspondencia perfecta de las secuencias,
pero la correspondencia debe ser lo
suficiente para permitir al ARN que dirija la inhibición del ARNi por escisión o falta de expresión del mARN diana.
suficiente para permitir al ARN que dirija la inhibición del ARNi por escisión o falta de expresión del mARN diana.
Como se ha descrito anteriormente, las moléculas
de ARN de la presente invención comprenden en general una parte de
ARN y alguna parte adicional, por ejemplo una parte de
deoxirribonucleótido. El número total de nucleótidos en la molécula
de ARN es adecuadamente menos de 49 para ser mediadores eficaces de
ARNi. En moléculas de ARN preferidas, el número de nucleótidos es
de 16 a 29, más preferiblemente 18 a 23, y lo más preferible
21-23.
La porción de ARN de moléculas de ARNi adecuadas
se establece en las secuencias de números de identificación
83-90. Estas secuencias son la hebra de ARN de
sentido. Pueden usarse en el tratamiento con ARNi en combinación
con una hebra correspondiente antisentido.
Los oligonucleótidos empleados como moléculas
antisentido o moléculas ARNi pueden ser modificados para aumentar
la estabilidad de los oligonucleótidos in vivo. Por ejemplo,
los oligonucleótidos pueden emplearse como derivados de
fosforotioato (reemplazamiento de un átomo de oxígeno de fosforilo
que no forma un puente con un átomo de azufre) que tienen una mayor
resistencia a la digestión por nucleasas. La modificación MOE
(esqueleto ISIS) es también eficaz.
La administración de oligonucleótidos
antisentido puede llevarse a cabo usando mecanismos variados
conocidos en la técnica, incluyendo la administración como tal y la
administración en vehículos lípidos farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo, vehículos lípidos para administración de antisentidos
se describen en los documentos de patente de Estados Unidos números
5.855.911 y 5.417.978. En general, el antisentido se administra por
vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea u oral, o inyección
directa local en el tumor.
La cantidad de oligonucleótidos antisentido u
otros agente terapéuticos administrados es la que es eficaz para
reducir la cantidad de hsp27 activo. Se apreciará que esta cantidad
variará tanto con la eficacia de los oligonucleótidos antisentido u
otros agentes terapéuticos empleados, como con la naturaleza de
cualquier vehículo usado. La determinación de las cantidades
apropiadas para cualquier composición dada está dentro de la
habilidad en la técnica, por medio de series de pruebas estándar
diseñadas para evaluar los niveles terapéuticos apropiados.
Las moléculas de ARNi de la invención se usan en
terapia para tratar pacientes, incluyendo pacientes humanos, que
tienen cánceres u otras enfermedades de un tipo en donde se obtiene
un beneficio terapéutico por la inhibición de la expresión de la
proteína diana, moléculas de siARN de la invención se administran a
los pacientes por vía oral, con una o más inyecciones diarias
(intravenosa, subcutánea, intravesical, o intratecal) o por
administración intravenosa o intratecal continua en uno o más
ciclos de tratamiento a fin de alcanzar concentraciones en plasma y
tejidos adecuadas para la regulación del mARN y proteínas diana.
El cáncer de próstata es un cáncer que
sobreexpresa hsp27 en las etapas tardías del cáncer, y en particular
en cánceres que se han convertido en independientes de los
andrógenos. La figura 9 muestra la inmunorreactividad de hsp27
determinada por la evaluación inmunohistológica de hsp27 en una
matriz de tejido NHT. En las muestras benignas, la
inmunorreactividad está limitada a la capa basal. A medida que la
duración de la terapia neoadyuvante aumenta, la inmunorreactividad
aumenta, y los tumores independientes de andrógenos muestran
reactividad muy fuerte. Para el tratamiento del cáncer de próstata,
las composiciones terapéuticas de la invención son administradas
adecuadamente después del inicio de la abstinencia de andrógenos. La
iniciación de la abstinencia de andrógenos puede conseguirse por la
vía quirúrgica (eliminación de ambos testículos) o por la castración
médica (supresión de la testosterona inducida por fármacos), que
está actualmente indicada en el tratamiento del cáncer de próstata.
La castración médica puede conseguirse con varios regímenes,
incluyendo agentes LHRH o antiandrógenos. (Gleave et al.,
CMAJ 160:225-232 (1999)). La terapia intermitente en
la que se realiza una eliminación reversible de andrógenos está
descrita en Gleave et al. Eur. Urol. 34 (suplemento
3):37-41 (1998).
La inhibición de la expresión de hsp27 puede ser
pasajera, y en el tratamiento del cáncer de próstata debería
ocurrir idealmente coincidiendo con la eliminación de andrógenos. En
seres humanos, esto significa que la inhibición de la expresión
debería ser eficaz empezando dentro de un día o dos de la
eliminación de andrógenos (antes o después) y extenderse durante
aproximadamente de 3 a 6 meses. Esto puede requerir múltiples dosis
para conseguirse. Se apreciará, sin embargo, que el periodo de
tiempo puede ser más prolongado, empezando antes de la castración y
durando un tiempo sustancial después sin desviarse del alcance de la
invención.
El método de tratamiento del cáncer, incluyendo
el cáncer de próstata, según la invención puede además incluir la
administración de agentos quimioterapéuticos y/o oligonucleótidos
antisentido adicionales dirigidos a dianas diferentes. Ejemplos de
otros agentes terapéuticos incluyen, sin limitación, los taxanos
(paclitaxel o docetaxel), mitoxantrona, y antisentidos dirigidos a
Bcl-2, Bcl-xl o
c-myc. La inhibición de hsp27 usando antisentidos o
ARNi puede usarse para mejorar la actividad de por ejemplo taxanos o
gencitabina, así como agentes biológicos para el tratamiento del
cáncer de próstata, mama, pulmón, urotelial y otros cánceres.
La invención se describirá a continuación en
relación a los siguientes ejemplos no limitativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon varios compuestos antisentido como
se definen en las secuencias con números de identificación
1-81, y se probó cada secuencia en cuanto a la
expresión de concentraciones de mARN de hsp27 en células PC3 de
cáncer de próstata humanas por medio del Northern Blot después de la
exposición a 50 nM de un oligonucleótido antisentido especificado
en un vehículo de Oligofectamina. Los resultados de estas pruebas,
como porcentaje de un control de Oligofectamina sola, para las
secuencias con números de identificación 1-81 se
muestran en las figuras 1A-G. Como se muestra,
aunque no todas las secuencias antisentido son eficaces, se
encontraron secuencias antisentido eficaces a través de la longitud
del mARN de hsp27.
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfectaron células PC3 de cáncer de
próstata a confluencia del 40%con tres concentraciones (10, 30 y 50
nM) de 6 oligonucleótidos antisentido diferentes de hsp27 2 veces,
sucesivamente en placas de 10 cm, usando un vehículo de
Oligofectamina. Se extrajo el ARN 48 horas después del primer
tratamiento y se analizó por Northern Blot. Los oligonucleótidos
antisentido probados fueron aquellos con los números de
identificación de secuencia 67, 57, 25, 76, 56 y 36. Se condujeron
experimentos con oligonucleótidos y Oligofectamina solos mezclados
como controles. Todos los oligonucleótidos probados mostraron
regulación en disminución de hsp27 en relación a los controles al
menos a una de las concentraciones. Las secuencias con número de
identificación 71 y 74 parecían ser las más eficaces, con
regulación en disminución a 10 nM. Los resultados, en relación al
control de GAPDH se muestran gráficamente en la figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introdujeron en ratones xenoinjertos de
células LNCaP de cáncer de próstata, y se evaluó el efecto de la
inyección intraperitoneal del oligonucleótido antisentido de
hsp-27 (número de identificación de secuencia 82)
administrado por vía intraperitoneal, 10 mg/kg, una vez al día
durante cuatro semanas después de la eliminación de andrógenos por
castración. Como se muestra en las figuras 3A y 3B, el volumen
tumoral y PSA sérica aumentaron en las semanas después del
tratamiento con un control mezclado, indicando la progresión a la
independencia de los andrógenos, y de este modo, a la pérdida de la
eficacia de la terapia de castración. Por el contrario, esta
progresión a la independencia de los andrógenos no se observó en el
mismo periodo de tiempo cuando se administró el tratamiento con el
oligonucleótido antisentido de hsp27.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introdujeron xenoinjertos de células PC3 de
cáncer de próstata en ratones, y se evaluó el efecto de la
inyección intraperitoneal del oligonucleótido antisentido de
hsp-27 (número de identificación de secuencia 82)
administrado por vía intraperitoneal, 10 mg/kg, una vez al día
durante cuatro semanas con y sin taxol. Como se muestra en las
figuras 4A y 4B, el volumen tumoral fue significativamente reducido
por el tratamiento con el antisentido de hsp27, comparado con el
oligonucleótido mezclado. Este efecto fue aumentado cuando se
combinó el tratamiento con taxol con el tratamiento con el
antisentido. La figura 4A ilustra la actividad antitumoral del
agente único mientras que la figura 4B ilustra que la administración
del antisentido de hsp27 puede sensibilizar las células al
paclitaxel in vivo. El control en 4B es el mezclado más
taxol.
\vskip1.000000\baselineskip
Moléculas de ARNi que tenían una secuencia según
las secuencias de número de identificación 84, 85, 87, 88 y 90 se
probaron en células PC3. Las células PC se transfectaron con varias
cantidades de siARN de hsp27 o el control mezclado. Dos días
después de la transfección, se extrajo el ARN total y se analizó por
Northern Blotting en cuanto a las concentraciones de hsp27 y 28S.
Se usaron como control adicional células tratadas solo con
Oligofectamina. La figura 5 muestra las medidas de densitometría del
mARN de hsp27 después de la normalización con los controles de mARN
de 28S. Como se muestra, las secuencias con número de identificación
84, 85, 87, 88 y 90 son todas eficaces en reducir
significativamente la expresión de hsp27 comparado con el control
mezclado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfectó ARNi que tenía una secuencia según
la secuencia de número de identificación 84 en células PC3, y se
determinó la cantidad de proteína de hsp27 expresada, comparada con
la expresión de Vinculina. Los resultados se muestran en las
figuras 6A y 6B. Como se muestra, se observó una reducción en la
expresión de hsp27 dependiente de la dosis después del tratamiento
con la molécula de ARNi.
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfectaron células LNCaP (10^{4}
células/pocillo, cultivadas en placas de 12 pocillos) in
vitro con ARNi 1 nM que tenía una secuencia según la secuencia
de número de identificación 84. Se monitorizó el crecimiento
celular usando un ensayo de Cristal de Violeta. Como se muestra en
la figura 7A, el tratamiento con ARNi produjo una reducción del
crecimiento celular comparado con el tratamiento solo con
Oligofectamina o un control mezclado. Se repitió el experimento
usando células PC3. La figura 7B muestra el % de células vivas 3
días después de la transfección. La figura 7C muestra la inhibición
del crecimiento de las células PC3 in vitro después del
tratamiento con el antisentido de hsp27con número de identificación
de secuencia 82.
\vskip1.000000\baselineskip
Se probaron células T24 de cáncer de vejiga
humano transfectadas con el antisentido de hsp27 (número de
identificación de secuencia 82) o ARNi (número de identificación de
secuencia 84) en cuanto a la expresión de hsp27. Como se muestra en
la figura 8, tanto el ARNi como el antisentido fueron eficaces en
reducir la cantidad de hsp27 expresada en estas células.
<110> The University of British
Columbia
\hskip1cm Gleave, Martin
\hskip1cm Rocchi, Palma
\hskip1cm Signaevsky, Maxim
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Composiciones y métodos para el
tratamiento del cáncer de próstata y otros cánceres
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 49101-5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> PENDIENTE DE ASIGNAR
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
02-10-2003
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/415.859
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
02-10-2002
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/463,952
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
18-04-2003
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 91
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgctgactctg ctcctcgtgc c
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggtcatgctg gctgactctg c
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcgcggcgctc ggtcatgctg g
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 4
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<211> 21
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<400> 4
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\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 5
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<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 5
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<210> 6
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<211> 21
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipagctggggcc ccgcaggagc g
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
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\vskip0.400000\baselineskip
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\hfill21
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<210> 8
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<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
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\vskip0.400000\baselineskip
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\hfill21
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<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
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<210> 10
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<211> 21
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<212> AADN
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<213> Homo sapiens
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaagaggcggc tatgcgggta c
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggcctggtcg aagaggcggc t
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
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<210> 13
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<211> 21
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<400> 13
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<210> 14
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<211> 21
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<400> 14
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<211> 21
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<210> 16
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<211> 21
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<211> 21
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<400> 17
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<211> 21
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<210> 23
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<211> 21
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<400> 23
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<213> Homo sapiens
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<210> 25
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<211> 21
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<213> Homo sapiens
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\hskip-.1em\dddseqskipcggctgagcg cgcggctgta g
\hfill21
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<210> 26
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<213> Homo sapiens
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\hfill21
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<210> 27
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<213> Homo sapiens
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<400> 27
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<213> Homo sapiens
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<212> ADN
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<211> 20
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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\hskip-.1em\dddseqskipgggacgcggc gctcggtcat
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<212> ARN
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<211> 19
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<400> 88
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\hfill19
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<400> 90
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<213> Homo sapiens
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 91
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Claims (14)
1. Una composición que comprende un agente
terapéutico eficaz para reducir la cantidad de hsp27 activo en
células que expresan hsp27 expuestas al agente terapéutico, en donde
el agente terapéutico es un oligonucleótido que comprende una
secuencia complementaria a la secuencia con número de identificación
91.
2. La composición de la reivindicación 1, en
donde la composición comprende un oligonucleótido antisentido como
agente terapéutico.
3. La composición de la reivindicación 2, en
donde el oligonucleótido antisentido tiene modificaciones en el
esqueleto que proporcionan resistencia a la digestión de las
nucleasas in vivo.
4. La composición de las reivindicación 2 o 3,
en donde el oligonucleótido antisentido tiene una longitud de 12 a
35 nucleótidos.
5. La composición de la reivindicación 4, en
donde el oligonucleótido antisentido comprende una serie consecutiva
de bases como se establece en cualquiera de las secuencias de
número de identificación 1-81.
6. La composición de la reivindicación 5, en
donde el oligonucleótido antisentido comprende una serie consecutiva
de bases como se establece en la secuencia de número de
identificación 82.
7. La composición de la reivindicación 1, en
donde la composición comprende como composición terapéutica un
ARNsi que es específico en la secuencia para la secuencia de número
de identificación 91.
8. La composición de la reivindicación 7, en
donde el ARNsi tiene unas modificaciones del esqueleto que
proporcionan resistencia a la digestión de las nucleasas in
vivo.
9. La composición de las reivindicación 7 o 8,
en donde el ARNsi tiene una longitud de 16 a 49 nucleótidos.
10. La composición de la reivindicación 9, en
donde el ARNsi comprende una serie consecutiva de bases como se
establece en cualquiera de las secuencias de número de
identificación 83-90.
11. La composición de la reivindicación 9, en
donde el ARNsi comprende una serie consecutiva de bases como se
establece en la secuencia de número de identificación 84.
12. El uso de una composición según cualquiera
de las reivindicaciones 1-11 en la formulación de
una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer.
13. El uso de la reivindicación 12, en donde el
cáncer es de próstata, vejiga, pulmón, mama, de páncreas, de colon,
de piel (por ejemplo melanoma), renal o de los ovarios o un cáncer
maligno del sistema nervioso central.
14. El uso de la reivindicación 12 o 13, en
donde la composición farmacéutica está empaquetada en formas
unitarias de dosificación inyectables.
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