ES2308272T3

ES2308272T3 - Derivados de 1h-imidazoquinolina como inhibidores de la proteina quinasa.

Info

Publication number: ES2308272T3
Application number: ES04798017T
Authority: ES
Inventors: Hans-Georg Capraro; Giorgio Caravatti; Pascal Furet; Carlos Garcia-Echeverria; Patricia Imbach; Frederic Stauffer
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2003-11-21
Filing date: 2004-11-19
Publication date: 2008-12-01
Anticipated expiration: 2024-11-19
Also published as: RU2006121646A; WO2005054237A1; MXPA06005702A; PL1687305T3; EP1687305B1; BRPI0416801A; CA2546117A1; CN1902200A; US20080262021A1; EP1687305A1; AU2004295061B2; AU2004295061A1; JP2007511575A; PT1687305E; KR20060117329A; DE602004014969D1; ATE400573T1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en donde cada uno de x y y es, independientemente del otro, 0 o 1; R1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, especialmente fenilo, que se sustituye con hasta 4 sustituyentes, preferiblemente hasta 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de halo, por ejemplo, F o CI; alquilo inferior que puede ser no sustituido o sustituido con halo, especialmente metilo, etilo, propilo o trifluorometilo; ciano; ciano-alquilo inferior, por ejemplo, cianometilo, cianoetilo o cianopropilo; alcoxi inferior; amino; amino-alquilo inferior; amino-alcoxi inferior; amino-alquilo inferior sulfanilo; o tiol-alquilo inferior, en donde el grupo amino puede ser mono- o di-sustituido, por ejemplo, -(C1-C7)mNR8R9 o -O-(C1-C7)mNR8R9, en donde m es 0 o 1; y R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente H; alquilo inferior, por ejemplo, metilo, etilo o propilo; cicloalquilo inferior, por ejemplo, ciclopropilo, o R8 y R9, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3- a 8-miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, imidazolinil-etilo, piperazinilo o alquilo inferior-piperazinilo; amino-carbonil-alquilo inferior, por ejemplo, R8R9-N-C(O)-CH2-, en donde R8 y R9 son como se definió anteriormente; heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-alcoxi inferior; o heterociclil-alcanosulfanilo inferior, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3- a 8-miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, imidazolilo, imidazolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piridilo, piperidino, piperidilo, piperazinilo o alquilo inferior-piperazinilo; amida sustituida o no sustituida; amida-alquilo inferior, por ejemplo, -CH2-CH(NH2)-C(O)-NH2), en donde alquilo puede ser lineal o cíclico, por ejemplo, ciclopropileno; y el alquilo en cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden opcionalmente ser sustituidos con -NR8R9, en donde R8 y R9 son como se definió anteriormente; X es C=O o C=S, con la condición que luego la línea punteada une X a N está ausente, de modo que X está unido al N adyacente por vía de un enlace sencillo y con la condición que entonces y es 1 y R es hidrógeno o un grupo funcional orgánico que puede estar unido a nitrógeno, o X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o un grupo funcional orgánico, tal como alquilo C1-C7 inferior; amino; o amino alquilo, en donde el alquilo puede ser no sustituido o sustituido con halo, por ejemplo, metilo, etilo, propilo o trifluorometilo; alcoxi inferior, por ejemplo; metoxi; o cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo; con la condición que luego la línea punteada une X a N es un enlace, de modo que X está unido al N adyacente por vía de un enlace doble; y con la condición que entonces y es cero, o y es 1 y entonces -R es --> O; R2 es hidrógeno; R3 es...

Description

Derivados de 1H-imidazoquinolina como inhibidores de la proteína quinasa.

Antecedentes de la invención

La invención se relaciona con imidazoquinolinas novedosas y sales de éstas, el uso de imidazoquinolinas y sus sales para la elaboración de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de dichas enfermedades; imidazoquinolinas para uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de proteína quinasa; preparaciones farmacéuticas que comprenden una imidazoquinolina, especialmente para el tratamiento de una enfermedad dependiente de proteína quinasa; y un proceso para la preparación de las imidazoquinolinas.

Resumen de la invención

Recientemente, el concepto para tratar enfermedades proliferativas al utilizar drogas diseñadas específicamente contra proteínas quinasa anormalmente activas han sido probadas definitivamente en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (CML) en donde ahora se ha aprobado un primer producto para el tratamiento exitoso. Los estudios clínicos muestran que la droga (N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina, especialmente en la forma de la sal de metano sulfonato (monomesilato) llamado STI571, que se vende, por ejemplo, bajo el nombre comercial Gleevec®, tiene sorprendente actividad contra CML de fase crónica. Es típico para el CML una translocación (9; 22) característica que yuxtapone el extremo 5' del gen bcr con el extremo 3' del gen abl, que resulta en una proteína de fusión 210 kDa única p210 ^{bcr/abl} conactividad constitutiva. El resultado es una transformación inducida por p210 ^{bcr/abl} que lleva en última instancia a CML. El ST1571 es un inhibidor reversible que ocupa el bolsillo de unión ATP del p210 ^{bcr/abl} y estabiliza la quinasa en una conformación inactiva. Esta acción inhibidora parece ser la base por su acción contra el CML.

La sobre expresión o expresión constitutiva (actividad) de proteínas quinasa parece ser un principio general para las transformaciones que finalmente conducen al crecimiento proliferativo de células y de esta forma al cáncer, soriasis u otras enfermedades proliferativas. La proteína quinasa B (PKB), también conocida como Akt, es un miembro de una familia conservada de quinasas que incluye PKB\alpha, PKB\beta y PKB\gamma en humanos. Esta quinasa serina/treonina media los efectos filológicos de varios factores de crecimiento del péptido, que incluye factor de crecimiento derivado de plaqueta, factor de crecimiento 1 similar a insulina e insulina. El PKB contiene un dominio de homología plecstrina (PH) en su dominio de terminal amino, un dominio quinasa en el centro y un dominio regulador en la región del terminal carboxi. La unión de las fosfoinositidas al dominio PH del PKB recluta el PKB para la membrana de plasma en donde se fosforila en la treonina-308 (ThR308) y en la serina-473 (SeR473). La activación de las rutas PKB resulta en la proliferación celular, así como también en las respuestas de las células de tumor antiapoptóticas. El PKB\alpha se amplifica en 20% de adenocarcinoma gástrico y el PKB\alpha se amplifica en 15% de cánceres de ovario, 12% de cánceres pancreáticos y 3% de carcinomas de mama. La expresión PKB\alpha y la actividad se elevan en las células de cáncer de mama negativas al receptor de estrógeno y en cáncer de próstata independiente de
andrógeno.

La proteína PTEN supresora de tumor es una fosfatasa lípida que convierte el PIP3 en PIP2, y por lo tanto regula por disminución todas las rutas que dependen del PIP3. Ver Cantley et al., Proc Nat. Acad Sci USA, Vol. 96, pp. 4240-4245 (1999); Vazquez et al., Biochimica et Biophysica Acta, Vol. 1470, pp. M21-M35 (2000); y Simpson et al., Exper Cell Res, Vol. 264, pp. 29-41 (2001). Se encuentra frecuentemente que el gen de supresión de tumor PTEN muta o se suprime en el gliobastoma [ver Li et al., Science, Vol. 275, pp. 1943-1947 (1997); y Steck et al., Nat Genetics, Vol. 15, pp. 356-362 (1997)], carcinoma de endometrio [ver Nagase et al., Br J Cancer, Vol. 74, pp. 1979-1983 (1996)]; Peiffer et al., Cancer Res, Vol. 55, pp. 1922-1926 (1995), adenocarcinoma de próstata [ver Gray et al., Cancer Res, Vol. 55, No. 21, pp. 4800-4803 (1995); y Ittmann, Cancer Res, Vol. 56, pp. 2143-2147 (1996)], adenocarcinoma de mama [ver Perren et al., Am J Pathol, Vol. 155, No. 4, pp. 1253-1260 (1999)] y melanoma. Ver Robertson et al., Cancer Res, Vol. 59, No. 15, pp. 3596-3601 (1999). Las mutaciones PTEN también se han encontrado en cánceres de vejiga, pulmón y sistema linfático. Ver Cairns et al., Oncogene, Vol. 16, pp. 3215-3218 (1998); Gronbaek et al., Blood, Vol. 91, pp. 4388-4390 (1998); y Kim et al., Oncogene, Vol. 16, pp. 89-93 (1998). Las líneas de células de tumor con un alelo PTEN inactivo elevan la actividad quinasa PKB. Ver Haas-Kogan et al., Curr Biol, Vol. 8, pp. 1195-1198 (1998); Whang et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 95, pp. 5246-5250 (1998); y Wu et al., Proc Nail Acad Sci USA, Vol. 95, pp. 15587-15591 (1998). Posteriormente, las mutaciones en PTEN que inactivan su función de fosfatasa lípida permiten la actividad PKB no regulada, que juega un papel muy importante en la ruta PI-3K, conduce a la proliferación celular no controlada e incrementa la supervivencia.

Las mutaciones de línea germinal del PTEN también se asocian al síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Dudos y al síndrome de Bannayan-Zonana. Ver Maehama y Dixon, Trends Cell Biol, Vol. 9, pp. 125-128 (1990). Por lo tanto, los compuestos que regulan por disminución la actividad quinasa del PKB pueden probar ser de interés clínico para modalidades de tratamiento anticáncer únicas y combinadas.

El S6K1, también conocido como quinasa p70 S6 es una quinasa serina/treonina que fosforila la proteína ribosómica S6 (rpS6) en respuesta a la estimulación de mitógeno. La fosforilación del rpS6 conduce a la expresión incrementada de los miembros de la familia de mARN caracterizado por un tracto de oligopirimidina en sus sitios de partida transcripcionales 5' (5'TOP) y resulta en la regulación por aumento de la síntesis de proteína puesto que la familia 5'TOP mARN codifica los componentes del aparato traduccional que incluye proteínas ribosómicas y factores de elongación trasduccionales. Los ratones con deficiencia de S6K1 se protegen contra la ganancia de peso inducida por dieta y la resistencia a la insulina debido al incremento en gastos de energía y el metabolismo de los ácidos grasos, lo que sugiere que el S6K1 es un objetivo potencial de enfermedades metabólicas, por ejemplo, diabetes tipo II, obesidad, hiperlipidemia y aterosclerosis.

Los compuestos de la presente invención también exhiben inhibición potente de la actividad tirosina quinasa de la quinasa de linfoma anaplásica (ALK) y la proteína de fusión del NPM-ALK. Esta proteína tirosina quinasa resulta de una fusión del gen nucleofosmina (NPM) y la quinasa de linfoma anaplásica (ALK), que da la actividad de la proteína tirosina quinasa del ligando ALK independiente. El NPM-ALK juega un papel predominante en la señal de transmisión en un número de células hematopoyéticas y otras células humanas que conducen a enfermedades hematológicas y neoplásicas, por ejemplo en el linfoma de célula grande anaplásica (ALCL) y linfomas no Hodgkin (NHL), específicamente en ALK+ NHL o Alkomas, en tumores miofibroblásticos inflamatorios (IMT) y neuroblastomas. Ver Duyster et al., Oncogene, Vol. 20, pp. 5623-5637 (2001). En adición al NPM-ALK, se han identificado otras fusiones de gen en enfermedades hematológicas y neoplásicas humanas; principalmente TPM3-ALK (una fusión de la tropomiosina no muscular con ALK).

El RET codifica un receptor de transmembrana de la familia de la proteína tirosina quinasa. El RET es el receptor de los factores de crecimiento que pertenecen a la familia del factor neurotrófico derivado de línea celular glial (GDNF). Esta familia se comprende de GDNF, neurturina (NTN), persefina (PSP), y artemina, que tiene todas las influencias tróficas en una variedad de poblaciones neuronales. Estos ligandos interactúan con receptores multiméricos compuestos de receptores ligados a glicosil-fosfatidilinositol (GPI) de alta afinidad y la quinasa RET. La activación del RET dependiente de ligando puede promover la supervivencia de las células neuronales y la diferenciación. La señalización PTK insuficiente puede ser responsable de enfermedades del desarrollo. La ganancia de función del PTK del receptor RET se asocia con cáncer humano. La WO 02/46188 A2 describe compuestos imidazoquinolina como inmunomoduladores, y la US 5,605,899 por ejemplo como agentes antivirales y antitumorales y la US 6,331,539 como útiles en el tratamiento de una variedad de afecciones que incluye enfermedades virales y neoplásicas. Sin embargo, estos documentos describen sustituyentes y substituciones que no anticipan ni sugieren otros sustituyentes tales como aquellos en la presente descripción.

Lo que es deseable desde el punto de vista de posibles tratamientos de enfermedades proliferativas es tener una plétora de las clases de compuestos cada una adaptada a proteínas quinasa específicas o a clases de proteína quinasa, permitiendo así llegar a tratamientos específicos. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad de encontrar nuevas clases de compuestos que permitan tales efectos inhibidores específicos.

Resumen de la invención

La clase de compuestos imidazoquinolina descritos aquí, especialmente compuestos novedosos que caen bajo esta clase, se ha encontrado sorprendentemente que tienen propiedades farmacéuticas ventajosas, inter alia, que permiten la inhibición de tipos específicos o clases o grupos de proteínas quinasa, especialmente PKB, ALK, RET, S6K1 o cualesquier combinaciones de dos o más de estas. La clase de compuestos imidazoquinolina descritos aquí inhibe adicionalmente mutantes de dichas quinasas. Adicionalmente a este actividad establecida, las imidazoquinolinas tienen la ventaja que su estructura adicionalmente permite para una plétora de patrones de sustitución que ofrecen una amplia posibilidad de alcanzar buena afinidad para la interacción específica con el sitio de unión ATP de la quinasa, abriendo así una nueva perspectiva y proporcionando inhibidores quinasa de varios grados de especificidad.

Descripción Detallada de la invención

La invención en particular se relaciona con imidazoquinolinas, llamadas compuestos de la fórmula (I)

1

R_{1} es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, especialmente fenilo, que se sustituye con hasta 4 sustituyentes, preferiblemente hasta 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de halo, por ejemplo, F o Cl; alquilo inferior que puede ser no sustituido o sustituido con halo, especialmente metilo, etilo, propilo o trifluorometilo; ciano; ciano-alquilo inferior, por ejemplo, cianometilo, cianoetilo o cianopropilo; alcoxi inferior; amino; amino-alquilo inferior; amino-alcoxi inferior; amino-alquilo inferior sulfanilo; o tiol-alquilo inferior, en donde el grupo amino puede ser mono- o di-sustituido, por ejemplo, -(C_{1-}C_{7})_{m} NR_{8}R_{9} o -O-(C_{1}-C_{7})_{m}NR_{8}R_{9},

en donde

m es 0 o 1; y

R_{8} y R_{9} pueden ser iguales o diferentes y son independientemente H; alquilo inferior, por ejemplo, metilo, etilo o propilo; cicloalquilo inferior, por ejemplo, ciclopropilo, o

R_{8} y R_{9}, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3- a 8-miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, imidazolinil-etilo, piperazinilo o alquilo inferior-piperazinilo; amino-carbonil-alquilo inferior, por ejemplo, R_{8}R_{9}-N-C(O)-CH_{2}-, en donde R_{8} y R_{9} son como se definió anteriormente; heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-alcoxi inferior; o heterociclil-alcanosulfanilo inferior, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3- a 8-miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, imidazolilo, imidazolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piridilo, piperidino, piperidilo, piperazinilo o alquilo inferior-piperazinilo; amida sustituida o no sustituida; amida-alquilo inferior, por ejemplo, -CH_{2}-CH(NH_{2})-C(O)-NH_{2}), en donde alquilo puede ser lineal o cíclico, por ejemplo, ciclopropileno; y el alquilo en cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden opcionalmente ser sustituidos con -NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son como se definió anteriormente;

X es C=O o C=S, con la condición que luego que la línea punteada que une X a N está ausente, de modo que X está unido al N adyacente por vía de un enlace sencillo y con la condición que luego y es 1 y R es hidrógeno o un grupo funcional orgánico que puede estar unido a nitrógeno, o

X es (CR_{7}), en donde R_{7} es hidrógeno o un grupo funcional orgánico, tal como Alquilo inferior C_{1}-C_{7}; amino; o amino alquilo, en donde el alquilo puede ser no sustituido o sustituido con halo, por ejemplo, metilo, etilo, propilo o trifluorometilo; alcoxi inferior, por ejemplo, metoxi; o cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo; con la condición que luego que la línea punteada que une X a N es un enlace, de modo que X está unido al N adyacente por vía de un enlace doble; y con la condición que luego y es cero, o y es 1 y entonces -R es \rightarrowO;

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} es heterociclilo C_{5}-C_{14} sustituido o no sustituido, por ejemplo, tienilo, benzo[1,3]dioxolo, indolilo, benzofuranilo o piridilo; arilo C_{5}-C_{14} sustituido o no sustituido, por ejemplo, fenilo o fenilo sustituido con hasta 4 sustituyentes, preferiblemente hasta 3 sustituyentes, que son iguales o diferentes y se seleccionan de halo, por ejemplo, Cl o F; hidroxi; alcoxi inferior C_{1}-C_{4}, por ejemplo, metoxi; alquilo inferior, por ejemplo, metilo; o -(C_{1}-C_{4})_{m} NR_{8}R_{9},

en donde

m es 0 o 1; y

R_{8} y R_{9}, son como se definió anteriormente, por ejemplo, piperazinilo, metilpiperazinilo, morfolinilo o pirrolidinilo;

R_{4} es hidrógeno o halo, por ejemplo, flúor o cloro;

R_{5} es hidrógeno; y

R_{6} es hidrógeno, amino, amino alquilo o alquilamido, por ejemplo, metilamido -NHC(O)-CH_{3}), con la condición que R_{3} no puede ser no fenilo no sustituido a menos que R_{1} sea fenilo sustituido con un anillo heterocíclico;

en donde el prefijo "inferior" denota un radical que tiene 1 átomo de carbono hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono o una sal farmacéuticamente aceptable de estos y el uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades dependientes de proteína quinasa.

La presente invención también se dirige a preparaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto imidazoquinolina de la fórmula (I), especialmente para el tratamiento de una enfermedad dependiente de proteína quinasa.

Los términos generales utilizados antes y después preferiblemente tienen dentro del contexto de esta descripción los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:

El prefijo "inferior" denota un radical que tiene 1 átomo de carbono hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, especialmente 1 átomo de carbono hasta y que incluye un máximo de 4 átomos de carbono, los radicales en cuestión son lineales o ramificados con ramificaciones múltiples o sencillas.

Alquilo inferior, por ejemplo, es metilo, etilo, n-propilo, se-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo.

Halo o halógeno es preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo.

Alquilo preferiblemente tiene hasta 20 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 12 átomos de carbono y es lineal o ramificado una o más veces; se prefiere alquilo inferior, especialmente alquilo C_{1}-C_{4}. El alquilo es lineal o cíclico y no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de aquellos mencionados adelante bajo "sustituido". Alquilo no sustituido, preferiblemente alquilo inferior, o hidroxialquilo, especialmente hidroxi-ialquilo inferior, por ejemplo, 2-hidroxietilo; o cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo.

Aril-alquilo inferior es preferiblemente alquilo inferior que se sustituye (preferiblemente terminalmente o en la posición 1) por arilo sustituido o no sustituido como se define adelante, especialmente fenil-alquilo inferior, tal como bencilo o feniletilo, especialmente 1-feniletilo.

Heterociclil-alquilo inferior es preferiblemente alquilo inferior que se sustituye (preferiblemente terminalmente) por heterociclilo sustituido o no sustituido como se define adelante.

Cicloalquil-alquilo inferior es preferiblemente alquilo inferior que se sustituye (preferiblemente terminalmente) por cicloalquilo sustituido o no sustituido como se define adelante.

Alquenilo es preferiblemente un grupo funcional con uno o más enlaces dobles y preferiblemente tiene 2-20 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 12 átomos de carbono; éste es lineal o ramificado una o más veces (en lo que sea posible en vista del número de átomos de carbono). Se prefiere alquenilo C_{1}-C_{7}, especialmente alquenilo C_{3}-C_{4}, tal como alilo o crotilo. Alquenilo puede ser no sustituido o sustituido por uno o más, más especialmente hasta tres de los sustituyentes mencionados adelante bajo "sustituido". Los sustituyentes, tal como amino o hidroxi (con hidrógeno disociable libre) preferiblemente no se unen a átomos de carbono que participan en un enlace doble, y también se excluyen otros sustituyentes que no son suficientemente estables. Alquenilo no sustituido, en particular, se prefiere alquenilo C_{1}-C_{7}.

Alquinilo es preferiblemente un grupo funcional con uno o más enlaces triples y preferiblemente tiene 2-20 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 12 átomos de carbono; éste es lineal o ramificado una o más veces (en lo que sea posible en vista de el número de átomos de carbono). Se prefiere alquinilo C_{1}-C_{7}, especialmente alquinilo C_{3}-C_{4}, tal como etinilo o propin-2-ilo. Alquinilo puede ser no sustituido o sustituido, por uno o más, más especialmente hasta tres de los sustituyentes mencionados adelante bajo "sustituido". Los sustituyentes, tal como amino o hidroxi (con hidrógeno disociable libre) preferiblemente no se unen a átomos de carbono que participan en un triple enlace, y se excluyen preferiblemente también otros sustituyentes que no son suficientemente estables. Alquilo no sustituido, en particular, se prefiere alquinilo C_{2}-C_{7}.

El arilo, preferiblemente, tiene un sistema de anillo de no más de 20 átomos de carbono, especialmente no más de 16 átomos de carbono, es preferiblemente mono-, bi- o tric-cíclico, y es no sustituido o sustituido como se define adelante bajo "sustituido". Por ejemplo, arilo se selecciona de fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo y antrilo.

En arilcarbonilamino, arilo es preferiblemente arilo como se define en el párrafo anterior, especialmente benzoilamino.

Heteroarilo es preferiblemente un radical heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de oxiranilo, azirinilo, 1,2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, indolilo, azetidinilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, piranoiol, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroquinolilo, octahidroisoquinolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, \beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo y cromanilo; cada uno de estos radicales es sustituido o no sustituido por uno a dos radicales como se define adelante. Heterociclilo no sustituido o sustituido o heterociclilo alquilo inferior, por ejemplo, se prefieren benzo[1,3]-dioxilo, indolilo, benzofuranilo, tienilo, piridilo, imidazolinilo, imidazolinilo alquilo inferior, morfolinilo, piperazinilo, piperazinilo alquilo inferior, piperidino, piperidilo, pirrolidinilo y azetidinilo.

Cicloalquilo es preferiblemente cicloalquilo C_{3}-C_{10}, especialmente ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; el cicloalquilo es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, especialmente 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de los sustituyentes definidos adelante bajo "sustituido".

Cicloalquenilo es preferiblemente cicloalquenilo C_{5}-C_{10}, especialmente ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo; el cicloalquenilo es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, especialmente 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste de los sustituyentes definidos adelante bajo "sustituido".

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Preferiblemente, solo hasta cinco, más preferiblemente hasta tres de R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} como se define aquí son/es diferente de hidrógeno.

Un grupo muy preferido de los compuestos de fórmula (I) son aquellos en donde R_{3} es una de las porciones orgánicas diferentes de hidrógeno, especialmente aquellas mencionadas anteriormente como preferidas.

"Sustituido", utilizado por lo tanto para un grupo funcional y si no se define de otra forma en las reivindicaciones, significa que uno o más átomos de hidrógeno en el respectivo grupo funcional, especialmente hasta 5 átomos de hidrógeno, más especialmente hasta tres de los átomos de hidrógeno se reemplazan independientemente de cada uno mediante los sustituyentes, que preferiblemente son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, por ejemplo, metilo, etilo o propilo; halo, por ejemplo, F, Cl, Br o I; halo-alquilo inferior, por ejemplo, trifluorometilo; hidroxi; carboxi; alcoxi inferior, por ejemplo, metoxi; fenil-alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; alcanoilo inferior; hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo, hidroximetilo o 2-hidroxietilo; amino; mono- o di- amino sustituido; cíclico amino; amino-alquilo inferior, por ejemplo, aminometilo, 2-aminoetilo o 3-aminopropilo; N-inferior alquilamino; N,N-di-inferior alquilamino; N-fenil-inferior alquilamino; N,N-bis (fenil-inferior alquil)-amino; amino alcoxi inferior; inferior alcanoilamino; benzoilamino; carbamoil-alcoxi inferior; N-inferior alquilcarbamoil-alcoxi inferior o N,N-di-inferior alquilcarbamoil-alcoxi inferior; amidino; N-hidroxi-amidino; guanidino; amino-alquilo inferior, por ejemplo, aminometilo o 2-aminoetilo; amidino-alquilo inferior, por ejemplo, 2-amidinoetilo; N-hidroxiamidino-alquilo inferior, por ejemplo, N-hidroxi-amidino-metilo o -2-etilo; carboxi; alcoxi inferiorcarbonilo; fenil-, naftil- o fluorenil-alcoxi inferiorcarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo; alcanoilo inferior; sulfo; alcanosulfonilo inferior, por ejemplo, metanosulfonil (CH_{3}-S(O)_{2}-); sulfonamida (NH_{2}-S(O)_{2}); dioxolo; fosfono (-P(=O)(OH)_{2});
hidroxi-alcoxi inferior fosforilo o di-alcoxi inferior fosforilo; carbamoilo; mono- o di-alquilcarbamoilo inferior; sulfamoilo; sulfamida; mono- o di-alquilaminosulfonilo inferior; ciano-alquilo inferior, por ejemplo, cianometilo; y ciano; arilo C_{5}-C_{16}, por ejemplo, fenilo o naftilo, en donde arilo C_{5}-C_{16} es sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos anteriormente, y especialmente es fenilo que es no sustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes, preferiblemente hasta 2 sustituyentes, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de halo, por ejemplo, Cl o F; ciano; ciano alquilo inferior, por ejemplo, cianometilo, cianoetilo y cianopropilo; alquilo inferior; alcoxi inferior; amino-alquilo inferior; amino-alcoxi inferior; amino-alquilo inferior sulfanilo; o tiol-alquilo inferior, en donde el grupo amino puede ser mono- o di-sustituido, por ejemplo, -(C_{1}-C_{7})_{m}NR_{8}R_{9}; o -O-(C_{1}-C_{7})_{m}NR_{8}R_{9},

en donde

m es 0 o 1; y

R_{8} y R_{9} junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3- a 8-miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo o alquilo inferior-piperazinilo.

"Sustituido" también incluye amino-carbonil-alquilo inferior, por ejemplo, R_{8}R_{9}-N-C(O)-CH_{2} -, en donde R_{8} y R_{9} son como se definió anteriormente; heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-alcoxi inferior o heterociclil-alcanosulfanilo inferior, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3- a 8-miembros sustituido o no sustituido que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, imidazolilo, imidazolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piridilo, piperidino, piperidilo, piperazinilo o alquilo inferior-piperazinilo; cicloalquilo C_{3}-C_{10}, por ejemplo, ciclopropilo o ciclohexilo; hidroxicicloalquilo C_{3}-C_{8}, por ejemplo, hidroxi-ciclohexilo; heteroarilo con 4 o 6 átomos en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de O, N y S, especialmente furilo; 1,4-oxazinilo; o piridilo; o -NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} pueden ser iguales o diferentes y son independientemente H; alquilo inferior, por ejemplo, metilo, etilo o propilo; cicloalquilo inferior, por ejemplo, ciclopropilo; o el R_{8} y R_{9} pueden, con el átomo de N, formar un anillo heterocíclico de 3- a 8-miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo o alquilo inferior-piperazinilo. Es evidente que los sustituyentes solo están en las posiciones en donde ellos son posibles químicamente, la persona experta en la técnica es capaz de decidir (experimentalmente o teóricamente) sin esfuerzo inapropiado cuales sustituciones son posibles y cuáles no. Por ejemplo, los grupos amino o hidroxi con hidrógeno libre pueden ser inestables si se unen a átomos de carbono con insaturado, por ejemplo, enlaces olefínicos.

Las sales son preferiblemente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) si ellos se llevan a ser grupos formadores de sal.

Los grupos formadores de sal en un compuesto de fórmula (I) son grupos o radicales que tienen propiedades básicas o acídicas. Los compuestos que tienen de por lo menos un grupo básico o por lo menos un radical básico, por ejemplo, amino; un grupo amino secundario que no forma un enlace péptido o un radical piridilo, puede formar sales de adición ácida, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico; o con ácidos sulfónicos o carboxílicos adecuados, por ejemplo, ácidos mono- o di-carboxílicos alifáticos, tal como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido oxálico; o aminoácidos, tales como arginina o lisina; ácidos carboxílicos aromáticos, tal como ácido benzoico; ácido 2-fenoxi-benzoico; ácido 2-acetoxi-benzoico; ácido salicílico; ácido 4-aminosalicílico; ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos, tal como ácido mandélico o ácido cinámico; ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tal como ácido nicotínico o ácido isonicotínico; ácidos sulfónico ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metano-, etano- o 2-hidroxietanosulfónico; o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo, ácido benceno-, p-tolueno- o naftaleno-2-sulfónico. Cuando varios grupos básicos están presentes se pueden formar sales de adición mono- o poli-ácidas.

Los compuestos de fórmula (I) que tienen grupos acídicos, un grupo carboxi o un grupo hidroxi fenólico, pueden formar sales de metal o amonio, tal como sales de metal álcali o sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio; o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tal como monoaminas terciarias, por ejemplo, trietilamina o tri(2-hidroxietil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo, N-etil-piperidina o N,N'-dimetilpiperazina. Las mezclas de sales son posibles.

Los compuestos de fórmula (I) que tienen grupos acídicos o básicos pueden formar sales internas.

Para los propósitos de aislamiento y purificación, así como también en el caso de los compuestos que se utilizan adicionalmente como intermedios, es también posible utilizar sales no aceptables farmacéuticamente, por ejemplo, los picratos. Solo se pueden utilizar sales no tóxicas, farmacéuticamente aceptables para los propósitos terapéuticos, sin embargo, y por lo tanto se prefieren aquellas sales.

Debido a la relación estrecha entre los compuestos novedosos en la forma libre y en la forma de sus sales, que incluyen aquellas sales que se pueden utilizar como intermedios, por ejemplo, en la purificación de los compuestos novedosos o para la identificación de estos, cualquier referencia aquí antes o después para los compuestos libres será entendida como que incluye las sales correspondientes, cuando es apropiado y conveniente.

Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades y similares, este está destinado a significar también un único compuesto, sal o similares.

Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R)-, (S)-o (R,S), preferiblemente en la configuración (R)- o (S)-. Los sustituyentes en un enlace doble o un anillo pueden estar presentes en la forma cis-(= Z -) o trans (= E -). Los compuestos así pueden estar presentes como mezclas de isómeros o preferiblemente como isómeros puros, preferiblemente como enantiómero-diastereómeros puros o enantiómeros puros.

Los términos "tratamiento" o "terapia" se refieren a tratar de forma profiláctica o preferiblemente terapéutica, que incluye pero no se limita a, paliativo, cura, aliviar el síntoma, reducir el síntoma, regular la quinasa y/o inhibir la quinasa, el tratamiento de dichas enfermedades, especialmente de las enfermedades mencionadas adelante.

Cuando posteriormente o anteriormente se menciona el término "uso" (como verbo o sustantivo) (se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este), este incluye una cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de proteína quinasa, y uno o más compuestos de la fórmula (I) para uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de proteína quinasa, según sea apropiado y conveniente si no se establece de otra forma. En particular, las enfermedades a ser tratadas se prefieren así para "uso" de un compuesto de fórmula (I) se seleccionan de enfermedades dependientes de proteína quinasa ("dependiente" significa también "soportado", no solo "solamente dependiente") mencionadas aquí, especialmente las enfermedades proliferativas mencionadas aquí, más especialmente una cualquiera o más de estas u otras enfermedades que dependen de uno o n más de PKB, ALK, S6K1 y RET o cualesquier combinaciones de dos o más de estos, o un mutante de uno o cualquiera o más de estos, y un compuesto de la fórmula (I) se puede utilizar por lo tanto en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa, especialmente una enfermedad que depende de uno o más de las quinasas mencionadas anteriormente y adelante, en donde (especialmente en el caso de quinasas expresadas alta y aberrantemente, activadas constitutivamente y/o mutadas) dicha enfermedad dependiente de quinasa es dependiente de la actividad de una o más de dichas quinasas o las rutas en que ellas se involucran.

Los compuestos de fórmula (I) tienen propiedades farmacológicas valuables y son útiles en el tratamiento de enfermedades dependientes de proteína quinasa, por ejemplo, como drogas para tratar enfermedades proliferativas.

Modalidades preferidas de la invención

Con los grupos de compuestos preferidos de fórmula (I) mencionados aquí antes, las definiciones de los sustituyentes de las definiciones generales mencionadas aquí antes se pueden utilizar razonablemente, por ejemplo, para reemplazar más definiciones generales con más definiciones específicas o especialmente con definiciones caracterizadas como sea preferido. La invención se relaciona especialmente con un compuesto de la fórmula (I)

en donde

cada uno de x y y es, independientemente del otro, 0 o 1;

R_{1} es fenilo sustituido o no sustituido en donde el fenilo es sustituido con hasta 4 sustituyentes, preferiblemente hasta 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de halo, por ejemplo, F o Cl; alquilo inferior C_{1}-C_{7}, que puede ser no sustituido o sustituido con halo, especialmente metilo, etilo, propilo o trifluorometilo; ciano; ciano-alquilo inferior, por ejemplo, cianometilo, cianoetilo o cianopropilo; amino; amino-alquilo inferior, en donde el grupo amino puede ser mono- o di-sustituido, por ejemplo, -(C_{1}-C_{7})_{m}
NR_{8}R_{9} o -O-(C_{1}-C_{7})_{m}NR_{8}R_{9},

en donde

m es 0 o 1; un

R_{8} y R_{9}, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3- a 8-miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, imidazolinilo, imidazoliniletilo, piperazinilo o alquilo inferior-piperazinilo; amino-carbonil-alquilo inferior, por ejemplo, R_{8}R_{9}-N-C(O)-CH_{2}-, en donde R_{8} y R_{9} son como se definió anteriormente; heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-alcoxi inferior; o hoterociclil-alcanosulfanilo inferior, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3- a 8-miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, imidazolinilo, imidazolinilo, imidazolinil-etilo, piperazinilo o alquilo inferior-piperazinilo; amida sustituida o no sustituida; amida-alquilo inferior, por ejemplo, -CH_{2}-CH(NH_{2})-C(O)-NH_{2}, en donde el alquilo puede ser lineal o cíclico, por ejemplo, ciclopropileno; y el alquilo en cualquiera de los sustituyentes anteriores puede opcionalmente ser sustituido con -NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son como se definió anteriormente;

X es (CR_{7}), en donde R_{7} es hidrógeno; alquilo inferior, por ejemplo, metilo o etilo; amino; o amino alquilo, con la condición que luego la línea punteada une X a N es un enlace, de modo que X está unido al N adyacente por vía de un enlace doble, y con la condición que luego y es cero, o y es 1 y entonces -R es \rightarrowO;

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} es heterociclilo C_{5}-C_{14} sustituido o no sustituido, por ejemplo, tienilo, benzo[1,3]dioxolo, indolilo, benzofuranilo o piridilo; arilo C_{5}-C_{14} sustituido o no sustituido, por ejemplo, fenilo o fenilo sustituido con hasta 4 sustituyentes, preferiblemente hasta 3 sustituyentes, que son iguales o diferentes y se seleccionan de halo, por ejemplo, Cl o F; hidroxi; alcoxi inferior C_{1}-C_{4}, por ejemplo, metoxi; alquilo inferior, por ejemplo, metilo; o -(C_{1}-C_{4})_{m}NR_{8}R_{9}.

en donde

m es 0 o 1; y

R_{8} y R_{9} son como se definió anteriormente, por ejemplo, piperazinilo, metilpiperazinilo, morfolinilo o pirrolidinilo;

R_{4} es hidrógeno o halo, (por ejemplo flúor o cloro);

R_{5} es hidrógeno; y

R_{6} es hidrógeno, con la condición que R_{3} no puede ser fenilo no sustituido a menos que R_{1} es fenilo sustituido con un anillo heterocíclico;

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, tal como o especialmente para uso en el tratamiento terapéutico o diagnóstico de un animal de sangre caliente, especialmente un humano.

También se prefieren las preparaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto imidazoquinolina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de estas, especialmente para el tratamiento de una enfermedad dependiente de proteína quinasa; un proceso para la elaboración de los compuestos de imidazoquinolina novedosos de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos y material de partidas novedosos e intermedios para su elaboración. Especialmente se prefiere el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de proteína quinasa.

También se prefiere un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se muestra anteriormente para uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de proteína quinasa, especialmente una dependiente de PKB, ALK, S6K1 o RET y (especialmente activados o expresados altamente aberrantes) la enfermedad dependiente de PKB, ALK, S6K1 o RET o la enfermedad dependiente de la activación de las rutas PKB, ALK, S6K1 o RET o la enfermedad dependiente de cualquiera dos o más de las quinasas recientemente mencionadas.

Especialmente se prefiere un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

en donde

X es C=O; y

las otras porciones son según se define bajo la fórmula (I),

para uso en el tratamiento terapéutico o diagnóstico de un animal de sangre caliente, especialmente un humano.

Se prefiere más el uso de acuerdo con la presente invención de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se ejemplifica aquí adelante bajo los "Ejemplos".

La inhibición quinasa RET se determina como sigue: el vector donante de baculovirus pFB-GSTX3 se utiliza para generar un baculovirus recombinante que expresa la región de aminoácido 658-1072 (Swiss Prot No. Q9BTB0) del dominio quinasa citoplásmico intra del RET-Men2A humano que corresponde al dominio quinasa de tipo silvestre del RET (wtRET) y RET-Men2B, que difiere del wtRET mediante la mutación activante en el bucle de activación M918T. Las secuencias de codificación para el dominio citoplásmico del wtRET y RET-Men2B se amplifican por PCR de los plásmidos pBABEpuro RET-Men2A y pBABEpuro RET-Men2B, respectivamente que se reciben del Dr. James Fagin, College of Medicine, University of Cincinnati. Los fragmentos de ADN amplificados y el vector pFB-GSTX3 se hacen compatibles para ligado mediante digestión con SalI y KpnI. El ligado de estos fragmentos de ADN resulta en el plásmido donante de baculovirus pFB-GX3-HET-Men2A y pFB-GX3-RET-Men2B, respectivamente.

Producción del virus: los vectores de transferencia que contienen los dominios quinasa se transfectan dentro de la línea celular DH10Bac (GIBCO) y las placas en placas de agar selectivas. Las colonias sin la inserción de la secuencia de fusión Dentro del genoma viral (llevado a cabo por la bacteria) son azules. Solamente, colonias blancas se escogen y el ADN viral (bácmido) se aísla de la bacteria mediante procedimientos estándar de purificación de plásmido. Las células Sf9 o las células Sf21 (American Type Culture Collection) se transfectan luego en frascos de 25 cm^{2} con el ADN viral utilizando reactivo Cellfectina.

Determinación de la expresión de la proteína de escala pequeña en células Sf9: El medio que contiene el virus se recolecta del cultivo celular transfectado y se utiliza para infección para incrementar su título. El medio que contiene el virus obtenido después de dos rondas de infección se utiliza para la expresión de la proteína de gran escala. Para la expresión de la proteína de gran escala la ronda de 100 cm^{2} de placas de cultivo de tejido se siembran con 5x10^{7} células/placa y se infectan con 1 ml de medio que contiene virus (aproximadamente 5 MOls). Después de 3 días, las células se raspan de la placa y se centrifugan a 500 rpm durante 5 minutos. Los granulados celulares de 10-20, placas de 100 cm^{2}, se re-suspenden en 50 ml de amortiguador de lisis enfriado en hielo (25 mM tris-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1% NP-40, 1 mM DTT, 1 mM P MSF). Las células se agitan en hielo durante 15 minutos y luego se centrifugan a 5,000 rpm durante 20 minutos.

Purificación de las proteínas objetivo GST: El lisato celular centrifugado se carga en una columna 2 mL de glutationa-sefarosa (Pharmacia) y se lava 3 x con 10 ml de 25 mM de tris-HCl, pH 7.5, 2 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 200 mM de NaCl. Las proteínas objetivo GST luego se eluan mediante 10 aplicaciones (1 mL cada una) de 25 mM de tris-HCl, pH 7.5, 10 mM de glutationa reducida, 100 mM de NaCl, 1 mM de DTT, 10% de glicerol y se almacenan a -70ºC.

Medición de la actividad enzimática: el ensayo proteína tirosina quinasa con la proteína GST-wtRET purificada o GST-RET-Men2B se lleva a cabo en un volumen final de 30 \muL que contiene 15 ng de proteína GST-wtRET o GST-RET-Men2B, 20 mM tris-HCl, pH 7.5, 1 mM MnCl_{2}, 10 mM MgCl_{2}, 1 mM DTT, 3 \mug/mL poli(Glu,Tyr) 4:1, 1% de dimetil sulfóxido (DMSO), 2.0 \muM de ATP (\gamma-[^{33} P]-ATP 0.1 \muCi). La actividad se ensaya en la presencia o ausencia de los inhibidores, al medir la incorporación de ^{33}P De (\gamma^{33} P] ATP en poli(Glu,Tyr) 4:1. El ensayo se lleva a cavo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo las condiciones descritas adelante y se termina por la adición de 20 \muL de 125 mM EDTA. Posteriormente, 40 \muL de la mezcla de reacción Se transfieren en una membrana Immobilon-PVDF (Millipore) empapada previamente durante 5 minutos con metanol, enjuagada con agua, luego empapada durante 5 minutos con 0.5% de H_{3}PO_{4} y montada en el múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada después de manchar todas las muestras, el vacío se conecta y cada pozo se enjuaga con 200 \muL de 0.5% de H_{3}PO_{4}. Las membranas se remueven y se lavan 4 x en un agitador con 1.0% de H_{3}PO_{4}, una vez con etanol. Las membranas contadas después se secan a temperatura ambiente, se montan en una estructura Packard TopCount de 96 pozos, y adicionalmente de 10 \muL/pozo de Microscint TM (Packard). Los valores IC_{50} se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto en duplicado, en 4 concentraciones (usualmente 0.01, 0.1, 1 y 10 \muM). Una unidad de la actividad de la proteína S define como 1 nmol de ^{33}PATP transferida de [\gamma^{33} P] ATP al sustrato de proteína/minuto/mg de la proteína a 37ºC.

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Cálculos IC_{50}

Entrada: 3 x 4 \muL ensayo de detención en la membrana Immobilon, no se lava

antecedente (3 pozos): Ensayo con H_{2}O en lugar de enzima

Control positivo (4 pozos): 3% de DMSO en lugar del compuesto

Baño de control (1 pozo): No hay mezcla de reacción.

Los valores IC_{50} se calculan mediante análisis de regresión logarítmico del porcentaje de inhibición de cada compuesto en 4 concentraciones (usualmente 3- o 10 veces de las series de partida de dilución a 10 \muM). En cada experimento, la inhibición actual, se refiere al compuesto utilizado para la normalización de los valores IC_{50} para la base de un valor promedio del inhibidor de referencia:

IC_{50}\ Normalizado = IC_{50}\ medido\ IC_{50}\ de\ ref.\ promedio\ IC\ 50/IC_{50}\ de\ ref.\ medido

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Ejemplo

Inhibidor de Referencia en el experimento 0.4 \muM, promedio 0.3 \muM

Compuesto de ensayo en el experimento 1.0 \muM, normalización: 0.3/0.4 = 0.75 \muM.

Por ejemplo, estaurosporina o un derivado de estaurosporina sintético se utiliza como compuestos de referencia.

Utilizando este protocolo, los compuestos de la fórmula (I) se encuentra que muestran los valores IC_{50} para la inhibición RET en el rango de 0.001-20 \muM, preferiblemente en el rango de 0.01-2 \muM.

La eficacia de los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de la actividad quinasa PKB se puede demostrar como sigue: para activar completamente el PKB, la enzima se expone a cantidades catalíticas de PDK1. GST-PKB [100 ng, actividad específica (SA): 0.2 nmol/mg/min.] se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente (RT) con GST-PDK1 purificado recombinante (1 ng, SA: 2 nmol/min./mg). La activación se lleva a cabo como sigue: 0.1 \mug de GST-PDK1 (0.05 \muL) y 10 \mug de GST-PKB (0.45 \muL) se mezclan en un volumen total de 0.75 \muL que contiene 15 \muM de ATP, 3 mM de MgCl_{2}, 20 mM de hepes (pH 7.6) durante 30 minutos a TA. La reacción se detiene posteriormente al agregar 0.25 \muL que contiene 30% de glicerol (^{w}/_{w}) y 0.06 \muL de 500 mM de EDTA. 100-500 ng (0.01-0.05 \muL) el GST-PKB activado se incuba en un volumen final de 30 \muL con 10 \muM del péptido RRPRTRSFS, 10 mM Mg-acetato, 50 mM MOPS (PH 7.5), 1 mM DTT y 300 \mug/mL BSA, 20 \muM ATP (0.1 \muCi \gamma-^{33}P-ATP). La reacción se lleva a cabo durante 30 minutos a TA en la presencia de 1% de DMSO o el compuesto de texto de la fórmula (I) a la concentración requerida en 1% de DMSO. La reacción se termina mediante la adición de 20 \muL 125 mM de EDTA. Treinta (30) \muL de cada muestra se mancha en P81 Whatman y los cuadros de papel procesados. Ver Ferrari y Thomas, Methods Enzymol, Vol. 200, pp. 159-169 (1991). Los valores IC_{50} se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto en duplicado. Los valores IC_{50} para los compuestos de la fórmula (I) están en el rango de 0.005-100 \muM, para los compuestos preferidos entre 0.01 \muM y
2 \muM.

La eficacia de los compuestos de fórmula (I) compuesto inhibidores de la actividad S6K1 se puede demostrar como sigue: el fragmento de ADN codifica el ORF del S6K1 humano (+28-1605, Genbank NM_003161) se amplifica de la librería de cADN del músculo humano y se modifica por PCR para generar un terminal C truncado de (la región de aminoácido 1-421) con una mutación activante de T412E, después S6K1\DeltaCT/T412E. El fragmento de ADN codifica S6K1\DeltaCT/T412E se subclona al vector donante de baculovirus pFastBacHT. Para generar un baculovirus recombinante que expresa S6K1\DeltaCT/T412E. Los vectores de transferencia para S6K1\DeltaCT/T412E se transfectan en la línea celular DH1 0Bac (GlBCO). Después de la selección de las colonias blancas, ellas se utilizan para la preparación de ADN viral (bacmido). Las células Sf9 (American Type Culture Collection) luego se transfectan con el ADN viral utilizando reactivo Cellfectin. El medio que contiene virus se recolecta a partir del cultivo celular transfectado y se utiliza para infección para incrementar su título. Para la expresión de la proteína de gran escala, las células Sf9 se Co-infectan con el medio que contiene virus S6K1\DeltaCT/T412E y GST-PDK1 con MOI de 2.25 y 1, respectivamente. Después de 3 días, las células que expresan la enzima recombinante se resuspenden en el medio de cultivo con un raspador celular esterilizado y se cosechan mediante centrifugación. Las células se resuspenden en 5 volúmenes de glóbulos celulares del amortiguador de extracción (50 mM de MOPS pH 7.0, que contiene 300 mM de NaCl, 0.05% de Tween-20, 10 mM de pirofosfato de sodio, 50 mM de \beta-glicerofosfato, 0.2 mM de ácido cantarídico y cóctel inhibidor de proteasa EDTA completo 1x) y luego se interrumpe con 15 apoplejías de un homogenizador Dounce seguido por sonicación en hielo. El homogenato se centrifuga a 4ºC durante 60 minutos a 48,000 x g. El súpernadante se clarifica con un filtro de 5 \mum y se sujeta a la purificación con resina Superflow TALON (Clontech). rRimero, 1 ml de resina TALON por 5 ml del súpernadante se equilibra con el amortiguador de extracción y se resuspende en el súpernadante seguido por agitación gentil durante 20 minutos a TA. Después de centrifugación a 700 x g durante 5 minutos, se remueve el súpernadante. La resina se lava dos veces al agregar 10 volúmenes bed del amortiguador de extracción, agitando durante 10 minutos a TA, se centrifuga a 700 x g durante 5 minutos, y se desecha el súpernadante. La resina luego se resuspende con el mismo volumen del amortiguador de extracción y se transfiere a una columna de cromatografía desechable. La columna completa se lava una vez con 10 volúmenes bed del amortiguador de extracción y adicionalmente con el mismo volumen del amortiguador de lavado (5 mM de imidazol en el amortiguador de extracción). Luego, el objetivo His S6K1\DeltaCT/T412E se eluye con cuatro volúmenes bed del amortiguador de elución (150 mM de imidazol en el amortiguador de extracción).

Medición de la actividad de la enzima: El ensayo de la quinasa con S6K1\DeltaCT/T412E purificado se desarrolla con tecnología TR-FRET (Fluorescencia por transferencia de energía resonante resuelta en el tiempo). Primero, la fosforilación dependiente de ATP del péptido sustrato biotinilado correspondiente a los residuos 229-242 de la proteína ribosómica S6 (Biot-AKRRRLSSLRASTS) se lleva a cabo durante 1 hora a 37ºC en placas de 382 pozos bajo aire húmedo. La mezcla de reacción quinasa del volumen final de 9 \muL contiene 2.57 ng de la proteína S6K1\DeltaCT/T412E purificada, 50 mM de MOPS (pH 7.0), 0.1 mM de EGTA, 0.01 mM de Na_{3}VO_{4}, 0.05% de Tween-20, 0.01% de BSA, 1 mM de DTT, 10 mM de MgCl_{2}. 3 \muM de ATP, 0.5 \muM de péptido sustrato biotinilado, 1% de DMSO o los compuestos de texto de la fórmula (I) que requiere concentración en 1% DMSO. Para la medición del antecedente, se agrega 20 mM de EDTA a la mezcla de reacción. La reacción de la quinasa se termina por la adición de 6 \muL de la mezcla de detección [50 mM de MOPS (pH 7.0), 25 mM de EGTA, 200 mM de NaCl, 0.05% de Tween-20, 0.01% de BSA, 5 \mug/mL de Aloficocianina-estreptavidina SureLight (Perkin Elmer), 2 nM de IgG anti conejo LANCE Eu-W1024 (Perkin Elmer), 0.2 \mug/mL de anticuerpo de proteína ribosómica Fosfo-S6 (Ser235/236) (Cell Signaling Technology)] y las placas se incuban durante 2 horas. El péptido Fosforilado indicador de la actividad quinasa se cuantifica por la excitación de la muestra a 330 nm y se compara la emisión del donante a 615 nm y la emisión del aceptor a 665 nm por 2101 EnVision HTS. El lector de placa multilabel (Perkin Elmer). La proporción de las cuentas del aceptor dividida por las cuentas del donante se utiliza como un parámetro normalizado para la señal y el antecedente. Los valores IC_{50} se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto en triplicado, en 7 concentraciones (usualmente 0.01, 0.001, 0.03, 0.1, 0.3, 1 y
10 \muM).

La eficacia de los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de la actividad tirosina quinasa ALK se puede demostrar como sigue: La inhibición de la actividad tirosina quinasa ALK se puede demostrar utilizando métodos conocidos, por ejemplo, utilizando el dominio quinasa recombinante del ALK en analogía al ensayo quinasa VEGF-R. Ver Wood et al., Cancer Res, Vol. 60, No. 8, pp. 2178-2189 (2000). Los ensayos de enzima In vitro utilizando la proteína tirosina quinasa GST-ALK se desarrollan en placas de 96 pozos como un ensayo de unión de filtro en 20 mM de tris\cdotHCl, pH=7.5, 3 mM de MgCl_{2}, 10 mM de MnCl_{2}, 1 mM de DTT, 0.1 \muCi/Ensayo (=30 \muL) [\gamma-^{33}P]-ATP, 2 \muM de ATP, 3 \mug/mL de poli (Glu, Tyr 4:1) Poli-EY (Sigma P-0275), 1% de DMSO, 25 ng de enzima ALK. Los ensayos se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones se terminan al agregar 50 \muL de 125 mM EDTA, y la mezcla de reacción se transfiere en una placa Multiscreen MAIP (Millipore, Bedford, MA, USA), previamente se humedece con metanol, y se re-hidrata durante 5 minutos con H_{2}O. Después del lavado (0.5% de H_{3}PO_{4}), las placas se cuentan en un contador de centelleo líquido. Los valores IC_{50} se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición. Se Compara con el control sin el inhibidor, los compuestos de fórmula (I) inhiben la actividad de la enzima por 50% (IC_{50}), por ejemplo, en una concentración de 0.001-0.5 \muM, especialmente de 0.1-
0.8 \muM.

Los compuestos de fórmula (I) que inhiben las actividades de la proteína quinasa mencionadas, especialmente tirosina y/o las proteínas quinasa serina/treonina mencionadas anteriormente, se pueden por lo tanto utilizar en el tratamiento de enfermedades dependientes de proteína quinasa, especialmente dependientes de PKB, ALK, S6K1 o RET y (especialmente activadas o expresadas altamente aberrantes) PKB, ALK, S6K1 o la enfermedad dependiente de RET o la enfermedad dependiente de la activación de las rutas PKB, ALK, S6K1 o RET o cualquier combinación de dos o más de las quinasas mencionadas.

Las enfermedades dependientes de proteína quinasa son especialmente enfermedades proliferativas, preferiblemente un tumor benigno o especialmente maligno, más preferiblemente carcinoma del cerebro, riñón, hígado, glándula suprarenal, vejiga, pecho, estómago (especialmente tumores gástricos), ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colón o adenoma colorectal, o un tumor del cuello y cabeza, una hiperproliferación epidérmica, especialmente soriasis, próstata hiperplasia, una neoplasia, especialmente de carácter epitelial, preferiblemente carcinoma mamario, o una leucemia, especialmente tanto como se involucra el c-Met. Ellos son capaces de traer aproximadamente los tumores de regresión y para prevenir la formación de metástasis de tumor y el crecimiento de (también micro) metástasis. Adicionalmente, ellas se pueden utilizar en la hiperproliferación epidérmica, por ejemplo, soriasis; en hiperplasia de próstata; en el tratamiento de neoplasias, especialmente de carácter epitelial, por ejemplo, carcinoma mamario; y en leucemias. Es también posible utilizar los compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de enfermedades del sistema inmune en la medida que varias o, especialmente, proteínas tirosina quinasa individuales y/o (adicionalmente) se involucran proteínas quinasa serina/treonina; Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar también en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o periférico en donde la transmisión de señal con por lo menos una proteína tirosina quinasa y/o (adicionalmente) se involucra la proteína quinasa serina/
treonina.

También existen experimentos para demostrar la actividad antitumoral de los compuestos de la fórmula (I) in vivo.

Ratones desnudos Balb/c hembra con tumores de vejiga humanos trasplantados subcutáneamente (s.c.) T24 se pueden utilizar para determinar la actividad antitumoral. En el día 0, con los animales bajo narcosis forene oral, aproximadamente 25 mg de un tumor sólido se colocan bajo la piel en el flanco izquierdo de los animales y la pequeña herida de insición se cierra mediante medios de clips de sutura. En el día 6 después del transplante, los ratones se dividen al azar en grupos de 6 animales y empieza el tratamiento. El tratamiento se lleva a cabo durante 15 días con administración oral, intravenosa o intraperitoneal una vez diariamente (o menos frecuentemente) de un compuesto de fórmula (I) en DMSO/Tween80/solución de cloruro de sodio en las varias dosis. Los tumores se miden dos veces por semana con un calibrador portaobjetos y se calcula el volumen de los tumores.

Como una alternativa para la línea celular A-431, otras líneas celulares también se pueden utilizar en la misma forma, por ejemplo,

Línea celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB 468 [ATCC No. HTB 132; ver también In Vitro, Vol. 14, pp. 911-915 (1978)];

Línea celular de carcinoma de mama MDA-MB 231 [ATCC No. HTB-26; ver también In Vitro, Vol. 12, p. 331 (1976)];

Línea celular de carcinoma de colon Colo 205 [ATCC No. CCL 222; ver también Cancer Res, Vol. 38, pp. 1345-1355 (1978)];

Línea celular de carcinoma de próstata DU145 DU 145 [ATCC No. HTB 81; ver también Cancer Res, Vol. 37, pp. 4049-4058 (1978)];

Línea celular de carcinoma de próstata PC-3 PC-3 [especialmente preferido; ATCC No. CRL 1435; ver también Cancer Res, Vol. 40, pp. 524-534 (1980)].

Adenocarcinoma de pulmón humano A549 [ATCC No. CCL 185; ver también Int J Cancer, Vol. 17, pp. 62-70 (1976)];

Línea celular NCI-H596 [ATCC No. HTB 178; ver también Science, Vol. 246, pp. 491-494 (1989)]; y

Línea celular de cáncer pancreático SUIT-2 [ver Tomioka et al., Cancer Res, Vol. 61, pp. 7518-7524 (2001)].

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los métodos:

En una modalidad preferida, un compuesto de fórmula (I) se prepara al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)

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2

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con un ácido borónico,

en donde

Hal se refiere a halógeno preferiblemente bromo; y

x, y, X, R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R y R_{6} son como se definió anteriormente; y

si se desea, transformando un compuesto obtenido de la fórmula (I) en un compuesto diferente de la fórmula (I), transformando una sal de un compuesto obtenido de la fórmula (I) en el compuesto libre o una sal diferente, o un compuesto libre obtenido de fórmula (I) en una sal; y/o separar una mezcla obtenida de los isómeros de los compuestos de fórmula (I) en los isómeros individuales.

En el siguiente, la descripción más detallada de las condiciones de proceso preferidas, x, y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X y R tienen los significados dados para los compuestos de la fórmula (I), si no se indica otra cosa.

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Materiales de partida

Un compuesto de la fórmula (II) de la primera modalidad preferida se prepara al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI)

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3

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en donde

x, y, R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son como se mencionó para un compuesto de la fórmula (I); y

R son como se define adelante bajo a), b) o c), respectivamente,

a) para la elaboración de un compuesto de la fórmula II en donde X es C=O y la línea punteada en la fórmula (I) unida de X a N está ausente, y es 1 y R es hidrógeno o un grupo funcional orgánico que puede estar unido a nitrógeno, con un derivado activo de un compuesto de la fórmula (III)

(III),A-X-A

en donde

X es C=O; y

cada A, independientemente del otro, es un grupo que activa carbonilo;

b) para la elaboración de un compuesto de la fórmula (II), en donde X es C=S y la línea punteada en la fórmula (I) unida X a N está ausente, y es 1 y R es hidrógeno o un grupo funcional orgánico que puede estar unido a nitrógeno, con CS_{2} o Cl-C(=S)-Cl; o

c) para la elaboración de un compuesto de la fórmula (II), en donde X es (CR_{7}), en donde R_{7} es hidrógeno o un grupo funcional orgánico o inorgánica con la condición que luego la línea rayada unida de X a N es un enlace, de modo que X está unido al N adyacente por vía de un enlace doble, con un derivado activado de un compuesto de fórmula (IVa), (IVb) o (IVc) o un derivado de uno de estos compuestos:

4

o

40

En donde R_{7} es hidrógeno, un grupo funcional orgánico o inorgánica, por ejemplo, Alquilo inferior C_{1}-c_{7}, amino o alquilamino inferior; en donde los grupos funcionales que están presentes en los compuestos de partida en los procesos a) a c) y que no pretenden tomar parte en la reacción, están presentes en forma protectora si es necesario, y los grupos protectores que están presente se clivan, en donde dichos compuestos de partida pueden también existir en la forma de sales dado que un grupo formador de sal está presente y en la reacción en forma de sal es posible.

Un compuesto de la fórmula (II),

en donde

R es hidrógeno; y

Y es 1 se prepara preferiblemente mediante la hidrogenación de un compuesto de la fórmula (V)

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5

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En donde los sustituyentes y símbolos se define para los compuestos de la fórmula (I) (x es preferiblemente cero) en la presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo, un catalizador basado en estructura, tal como Ni-Raney con hidrógeno en un disolvente apropiado, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol; en temperaturas preferidas entre 0ºC y 50ºC, por ejemplo, a TA.

Los compuestos correspondientes de la fórmula (II), en donde R es un grupo funcional orgánico que puede estar unido a nitrógeno, especialmente a un enlace carbono, se puede preparar por la reacción de un compuesto de fórmula (11),

en donde

R es hidrógeno; y

y es 1 (ver parágrafo precedente), con un compuesto de la fórmula (VI)

6

en donde

R es un grupo funcional orgánico unida a L por vía de un átomo de carbono; y

L es un grupo saliente, especialmente halo, tal como cloro, bromo o yodo; o arilsulfonilo, por ejemplo, toluenosulfonilo en un disolvente apropiado; preferiblemente en la presencia de una base de nitrógeno terciaria, tal como piridina o trietilamina.

Alternativamente, un compuesto de la fórmula (II),

en donde

R es hidrógeno; y

y es 1 se puede hacer reaccionar con un aldehído de la fórmula (VI*) o (VI**)

7

o

70

en donde R* y R** son los mismos o diferentes y cada uno es como un grupo funcional orgánico unida a la porción-CHO por vía de un átomo de carbono; seguido por la reducción de la enamina resultante con un reductor apropiado, por ejemplo, un complejo hidruro, tal como un cianoborohidruro de metal álcali, por ejemplo, cianoborohidruro- sodio, por ejemplo, en el mismo disolvente y a temperaturas entre -10ºC y 40ºC, por ejemplo, a 10ºC, la reacción total suma hasta la afinación reductiva.

Un compuesto de fórmula (V) se prepara preferiblemente al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII)

8

en donde

Y es halo, especialmente cloro; y

las otras porciones y símbolos tienen los significados indicados para los compuestos de la fórmula (I) (x es preferiblemente cero), con un compuesto de la fórmula (VIII)

80

en donde R_{1} es según se define para un compuesto de la fórmula (1) en un disolvente apropiado; preferiblemente un ácido carboxílico alquilo inferior, tal como acético; el ácido en temperaturas preferidas entre 10ºC y la temperatura reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo, entre 20ºC y 140ºC.

Un compuesto de la fórmula (VII) se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX)

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9

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en donde las porciones y símbolos tienen los significados indicados para un compuesto de la fórmula (I) (x es preferiblemente cero), con un ácido inorgánico halogenoide, especialmente POCl_{3} (preferiblemente sin disolvente) a temperaturas elevadas, por ejemplo, entre 100ºC y 150ºC o bajo reflujo.

Un compuesto de la fórmula (IX) conocido en la técnica, se puede sintetizar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica y/o está disponible comercialmente. Por ejemplo, se puede sintetizar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X)

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10

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en donde las porciones y símbolos tienen los significados indicados para un compuesto de la fórmula (I) (x es preferiblemente cero), con ácido nítrico (acuoso) a una temperatura preferida entre 50ºC y 100ºC, por ejemplo, a 85ºC.

Un compuesto de la fórmula (IX), se puede sintetizar alternativamente al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI)

11

en donde las porciones y símbolos tienen los significados indicados para un compuesto de la fórmula (I), con un anhídrido de un ácido carbónico, especialmente anhídrido acético, preferiblemente en la presencia de una sal de metal álcali de un ácido carboxílico, por ejemplo, acetato potasio, a una temperatura preferida entre 50ºC y 150ºC, por ejemplo, 100-140ºC aproximadamente.

Un compuesto de la fórmula (XI) se puede obtener, por ejemplo, al convertir un compuesto de la fórmula (XII)

12

al compuesto correspondiente de la fórmula (XI) al hacer reaccionar nitrometano en la presencia de un hidróxido de metal álcali, especialmente hidróxido de sodio, en temperaturas preferidas entre aproximadamente 0ºC y 60ºC, por ejemplo, entre 0ºC y TA; luego verter el producto bajo enfriamiento a aproximadamente 0ºC en HCl concentrado y agregar el compuesto de la fórmula (XII) y adicionalmente el HCl concentrado, posteriormente permitiendo la reacción adicional en temperaturas preferidas entre 0ºC y TA para resultar en el compuesto correspondiente de fórmula (XI).

Otros materiales de partida conocidos en la técnica, se puede preparar de acuerdo con métodos que son conocidos en la técnica, por ejemplo, en analogía a los métodos descritos aquí anteriormente o en los ejemplos, y/o están disponibles comercialmente.

También se describen aquí materiales de partida novedosos y/o intermedios y procesos para su preparación. Se utilizan los materiales de partida y las condiciones de reacción se seleccionan preferiblemente de aquellas que resultan en los compuestos descritos como sea preferido.

Otros materiales de partida conocidos en la técnica, se puede preparar de acuerdo con los métodos que son conocidos en la técnica, por ejemplo, en analogía a los métodos descritos aquí anteriormente o en los ejemplos, y/o están disponibles comercialmente.

La presente invención se relaciona también con materiales de partida novedosos y/o intermedios y a procesos para su preparación. Los materiales de partida utilizados y las condiciones de reacción se seleccionan preferiblemente de aquellas que resultan en los compuestos descritos según se prefiera.

Descripción detallada de las condiciones de reacción preferidas

La reacción descrita bajo (a) preferiblemente toma lugar bajo condiciones conocidas en la técnica, especialmente en un disolvente apropiado, tal como un halo-alcano inferior, por ejemplo, diclorometano; o un alquilnitrilo inferior, tal como acetonitrilo y bajo temperaturas elevadas, preferiblemente en el rango de 40ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, especialmente bajo reflujo. En el compuesto de la fórmula (III), cada A es, independientemente del otro, preferiblemente halo, triclorometilo, succinimido o 1-imidazol. Por ejemplo, si el compuesto de la fórmula (III) es cloroformato de triclorometilo, la reacción preferiblemente toma lugar bajo condiciones anhidras en un disolvente aprótico apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, en temperaturas preferidas entre 0ºC y 50ºC, por ejemplo, a TA.

La reacción descrita bajo (b) con CS_{2} o Cl-C(=S)-Cl preferiblemente toma lugar en la presencia de una base, especialmente una amina terciaria, tal como tri-alquilamina inferior, preferiblemente trietilamina o piridina; un carbonato o -bicarbonato de metal álcali, por ejemplo, bicarbonato de sodio; o un hidróxido de metal, especialmente un hidróxido metal álcali, tal como hidróxido de sodio o potasio, en un disolvente orgánico polar, especialmente un alcohol, a temperaturas entre 10ºC y la temperatura de reflujo, más preferiblemente entre 20ºC y 100ºC.

La reacción descrita bajo (c) preferiblemente toma lugar en la presencia de un derivado activo de un compuesto de la fórmula (IVa), (IVb) y (IVc) como disolvente u otros disolventes apropiados o mezclas de disolvente en temperaturas preferidas entre 30ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, más preferiblemente bajo reflujo. Un derivado activado de un compuesto de la fórmula (IVa) es especialmente un ortoéster tri-alquilo inferior del ácido carbónico de la fórmula (IVa), especialmente un derivado tri-etilo, tal como trietilortoformato o un derivado tetrametilo, tal como tetrametil ortocarbonato. Alternativamente, el derivado reactivo respectivo de un ácido de la fórmula (IVa) se forma in situ, por ejemplo, en la presencia de ácido polifosfórico (también como disolvente) a temperaturas elevadas, por ejemplo, entre 100ºC y 140ºC. Un derivado activado de un compuesto de fórmula (IVb) es especialmente un derivado halo, tal como cianogen bromuro.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden se pueden transformar en compuestos diferentes de fórmula (I).

Especialmente, son de interés las siguientes transformaciones:

En los compuestos de la fórmula (I), en donde R_{1} lleva un ciano o ciano-alquilo inferior sustituyente, este sustituyente se puede convertir en un grupo aminometilo o aminometil-alquilo inferior, respectivamente, mediante hidrogenación, por ejemplo, con hidrógeno en la presencia de un catalizador apropiado, tal como un catalizador Raney, especialmente Ni-Raney; en un disolvente apropiado, tal como un alcohol, especialmente metanol o etanol; o un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, o una mezcla de estos, en la presencia de amoniaco, preferiblemente a temperaturas entre 0ºC y 50ºC, por ejemplo, a TA.

En compuestos de la fórmula (I), en donde R_{1} lleva a ciano o sustituyente de ciano-alquilo inferior o A_{7} es uno cualquiera de estos sustituyentes, este sustituyente se puede convertir en un grupo N-hidroxiamidino o N-hidroxiamidino-alquilo inferior, respectivamente, por la reacción con una sal hidroxilamina de un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, un halogenoide hidroxilamina; en un disolvente polar, por ejemplo, una alcanoilamina inferior de di-alquilo inferior, especialmente dimetilformamida; en la presencia de agua en temperaturas preferidas entre 10ºC y 100ºC, por ejemplo, a 20-75ºC; en la presencia de una base, especialmente un carbonato de metal álcali, tal como carbonato de sodio.

En los compuestos de la fórmula (I), en donde R_{1} es 2-haloarilo, por ejemplo, 2-clorofenilo; el halógeno se puede remover por hidrogenación con hidrógeno en un disolvente apropiado, por ejemplo, en un alcohol, tal como metanol; o a N, N-di-alquilo inferior l-alcanoilamida inferior, tal como dimetilformamida o una mezcla de estos; y un catalizador, tal como un metal noble en un material portador, por ejemplo, paladio sobre carbono (Pd-C), en temperaturas preferidas entre 0ºC y 50ºC, por ejemplo, a TA, al compuesto correspondiente en donde R_{1} es arilo, por ejemplo, fenilo.

En un compuesto de la fórmula (I), en donde un sustituyente hidroxiamidino Está presente, por ejemplo, como se menciona en el último parágrafo; este sustituyente se puede convertir en el sustituyente amidino correspondiente mediante hidrogenación en la presencia de un ácido, tal como HCl; y un catalizador, preferiblemente un catalizador de metal Raney, tal como Ni-Raney; preferiblemente a temperaturas elevadas, por ejemplo, entre 30ºC y 70ºC, por ejemplo, a 50ºC.

Los Compuestos de la fórmula (I), en donde x y y o uno de estos son cero se puede convertir en los compuestos N-óxido correspondientes (x, y o ambos = 1, R = \rightarrowO) por oxidación en la presencia de un peróxido, especialmente un derivado de ácido peroxibenzoico, tal como ácido 3-cloroperoxibenzoico; en la presencia de una base, por ejemplo, un carbonato de metal álcali, tal como carbonato de sodio; y en un disolvente apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo o cloruro de metileno.

El Compuesto de fórmula (I),

en donde

X es CR_{7}; y

R_{7} es NH_{2},

se prepara a partir del compuesto di-amino correspondiente y cianogen bromuro en un disolvente apropiado, por ejemplo etanol; a temperaturas entre 0ºC y 50ºC, por ejemplo, TA.

Un compuesto de fórmula (I),

en donde

X es CR_{7}; y

R_{7} es OCH_{3},

se prepara a partir del compuesto di-amino correspondiente y tetrametil ortocarbonato en la presencia de un disolvente apropiado, por ejemplo, ácido acético; a temperaturas elevadas, por ejemplo, 75ºC.

Un compuesto de fórmula (I),

en donde

X es CR_{7}; y

R_{7} es CF_{3},

se prepara a partir del compuesto di-amino correspondiente y ácido trifluoroacético en la presencia de un disolvente apropiado, por ejemplo, 4 N de HCl; a temperaturas elevadas, por ejemplo, 100ºC.

Un compuesto de fórmula (I),

en donde

X es CR_{7}; y

R_{7} es CH_{3},

se prepara a partir del compuesto di-amino correspondiente y trietilortoacetato a temperaturas elevadas, por ejemplo, 130ºC.

Un compuesto de fórmula (I),

en donde

X es CR_{7}; y

R_{7} es alquilo inferior,

se prepara a partir del compuesto di-amino correspondiente y el aldehído correspondiente utilizando cantidades catalíticas de ácido acético en un disolvente apropiado, por ejemplo, DCM; a temperaturas entre 0ºC y 50ºC, por ejemplo, TA.

Un compuesto de la fórmula (I), en donde R_{3} es arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo se prepara al hacer reaccionar el derivado Br y el ácido borónico correspondiente en la presencia de bicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), 1 M de solución de carbonato de sodio en un disolvente apropiado, por ejemplo, DMF a temperaturas elevadas, por ejemplo, 100ºC. Esto es una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio Pd de haluros de arilo, alquinilo o vinilo con arilo o ácidos vinil borónicos. Ver Suzuki, Tetrahedron Lett, Vol. 20, p. 3437 (1979); o J Am Chem Soc, Vol. 107 p. 972 (1985).

Un compuesto de la fórmula (I),

en donde

X es (CR_{7}); y

R_{7} es halógeno,

Se puede obtener del compuesto correspondiente, en donde R_{7} es hidrógeno por la reacción con la succinimida halógeno correspondiente, especialmente N-bromosuccinimida, en la presencia de hierro (III) halogenoide, especialmente FeBR_{3}; en la presencia o ausencia de un disolvente apropiado a temperaturas elevadas, preferiblemente bajo reflujo.

Un compuesto de la fórmula (I),

en donde

X es C=O;

y es 1; y

R es arilo, especialmente fenilo,

Se puede obtener al convertir el compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde R es H con un ácido arilborónico, especialmente ácido fenilborónico; en la presencia de acetato cúprico anhidro y una amina terciaria, por ejemplo, a tri-alquilamina inferior, tal como trietilamina; en un disolvente aprótico apropiado, especialmente un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometileno; en temperaturas preferidas entre 0ºC y 50ºC, por ejemplo, a TA, en dicho compuesto.

Las sales de los compuestos de fórmula (I) tienen por lo menos un grupo que forma una sal se puede preparar en una forma conocida per se. Por ejemplo, sales de los compuestos de fórmula (I) que tienen grupos ácidos se pueden formar, por ejemplo, al tratar los compuestos con compuestos de metal, tal como sales de metal álcali de ácido carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo, la sal de sodio de ácido 2-etilhexanoico; con compuestos de metal álcali orgánicos o metal alcalinotérreos, tal como los hidróxidos correspondientes, carbonatos o carbonatos de hidrógeno, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato o carbonato de hidrógeno; con los compuestos de calcio correspondientes o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, cantidades estequiométricas o solo un pequeño exceso del agente que forma la sal se utiliza preferiblemente. Las sales de adición ácida de los compuestos de la fórmula (I) se obtienen en una forma acostumbrada, por ejemplo, al tratar los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio de anión adecuado. Las sales internas de los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos que forman sales ácidas o básicas, por ejemplo, un grupo carboxi libre y un grupo amino libre, se puede formar, por ejemplo, por la neutralización de sales, tal como sales de adición ácida, al punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o por el tratamiento con intercambiadores de ión.

Las sales se pueden convertir en forma habitual en los compuestos libres; sales de metal y amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante el tratamiento con ácidos adecuados; y sales de adición ácida, por ejemplo, mediante el tratamiento con un agente básico adecuado.

Las mezclas de los isómeros obtenidos de acuerdo con la invención se pueden separar en una forma conocida per se en los isómeros individuales; se pueden separar los diastereoisómeros, por ejemplo, mediante particionar entre mezclas de disolvente polifásico, recristalización y/o separación cromatografía, por ejemplo, sobre gel de sílice o por, por ejemplo, cromatografía líquida de presión media sobre una columna de fase inversa; y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos que forman sal ópticamente pura y la separación de la mezcla de diastereoisómeros se obtiene, por ejemplo, por medio de cristalización fraccional, o por cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.

Los Intermedios y los productos finales se pueden trabajar y/o purificar de acuerdo con métodos estándar, por ejemplo, utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, re-cristalización y similares.

Etapas de proceso adicionales

En las etapas de proceso adicionales, llevadas a cabo según se desea, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma no protegida o se pueden proteger, por ejemplo, mediante uno o más grupos protectores. Los grupos protectores se remueven luego completa o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos conocidos.

Los grupos protectores, y la forma en la que ellos se introducen y remueve se describe, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, NY (1973); Methoden derorganischen Chemie, Houben-Weilo, 4th Edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1974); y Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, NY (1981). Una característica de los grupos protectores es que ellos se pueden remover fácilmente, es decir, sin la ocurrencia de reacciones secundarias indeseadas, por ejemplo, por solvólisis, reducción, fotólisis o alternativamente bajo condiciones fisiológicas.

Los productos finales de la fórmula (I) pueden sin embargo también contener sustituyentes que también se pueden utilizar como grupos protectores en materiales de partida para la preparación de otros productos finales de la fórmula (I). Así, dentro del alcance de este texto, solo un grupo fácilmente removible que no es un constituyente del producto final particular deseado de la Fórmula (I) se designa un "grupo protector", a menos que el contexto indique otra
cosa.

Condiciones de proceso general

Lo siguiente aplica en general a todos los procesos mencionados aquí anteriormente y después, mientras que se prefieren las condiciones de reacción mencionadas específicamente:

Todas las etapas de proceso mencionadas anteriormente se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas per se, preferiblemente aquellas mencionadas específicamente en la ausencia o, habitualmente, en la presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente disolventes o diluyentes que son inertes hacia los reactivos utilizados y disueltos allí, en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralización, por ejemplo, intercambiadores de ión, tal como intercambiadores de catión, por ejemplo, en la forma de H^{+}; dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o los reactivos a temperatura reducida, normal, o levadas, por ejemplo, en un rango de temperatura de aproximadamente -100ºC a aproximadamente 190ºC; preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo, de -80ºC a -60ºC a TA, de -20ºC a 40ºC o a temperatura de reflujo; bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando es apropiado bajo la presión y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo, bajo una atmósfera de argón o atmósfera de nitrógeno.

En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se forman se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo, diastereoisómeros o enantiómeros; o en cualquier mezcla deseada de isómeros, por ejemplo, racematos o mezclas de diastereoisómeros, por ejemplo, análogamente a los métodos descritos bajo "etapas de proceso adicional".

Los disolventes de los que aquellos disolventes que son adecuados para cualquier reacción particular que se pueden seleccionar incluyen aquellos mencionados específicamente o, por ejemplo, agua; ésteres, tal como alquilo inferior-alcanoato inferior, por ejemplo, acetato de etilo; éteres, tal como éteres alifáticos, por ejemplo, dietil éter; o éteres cíclicos, por ejemplo, tetrahidrofuranoo o dioxano; hidrocarburos aromáticos líquidos, tal como benceno o tolueno; alcoholes, tal como metanol, etanol o 1-o 2-propanol; nitrilos, tal como acetonitrilo; hidrocarburos halogenados, tal como cloruro de metileno o cloroformo; amidas ácidas, tal como dimetilformamida o dimetil acetamida; bases, tal como bases de nitrógeno heterocíclicos, por ejemplo, piridina o N-metilpirrolidin-2-ona; anhídridos de ácido carboxílico, tal como inferior anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo, anhídrido acético; hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tal como ciclohexano, hexano o isopentano; o mezclas de aquellos disolventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se indique otra cosa en la descripción de los procesos. Tales mezclas de disolvente también se pueden utilizar en trabajar por ejemplo, mediante cromatografía o particionamiento.

Los compuestos, que incluyen sus sales también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden, por ejemplo, incluir el disolvente utilizado para cristalización. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.

La invención también se relaciona con aquellas formas de los procesos en los cuales un compuesto se puede obtener como un intermedio en cualquier etapa del proceso que se utiliza como material de partida en etapas de proceso restantes que se llevan a cabo, o en la que un material de partida se forma bajo condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo, en forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto obtenible por los procesos de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones de proceso y se procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente invención aquellos materiales de partida que se utilizan preferiblemente y que resultan en nuevos compuestos de fórmula (I) se describen al inicio por ser especialmente valiosos. Se da especial preferencia a las condiciones de reacción que son análogas a aquellas mencionadas en los ejemplos.

Composiciones farmacéuticas

La invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), con los compuestos para uso en tratamiento terapéutico (en un aspecto más amplio de la invención también el aspecto profiláctico) de una enfermedad dependiente de proteína quinasa, y describe también la preparación de preparaciones farmacéuticas, especialmente para dichos usos.

Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, como ingrediente activo junto o en mezcla con una cantidad significada de uno o más portadores orgánicos, inorgánicos, sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables.

La invención también se relaciona con una composición farmacéutica que es adecuada para la administración a un animal de sangre caliente, especialmente un humano (o con células o líneas celulares derivadas de un animal de sangre caliente, especialmente un humano, por ejemplo, linfocitos), para el tratamiento o, en un aspecto más amplio de la invención, prevención de (=profilaxis contra) una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad proteína quinasa que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que es efectiva para dicha inhibición, especialmente en, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas para administración entérica, tal como nasal; rectal u oral; o parenteral, tal como administración intramuscular o intravenosa, administración a animales de sangre caliente (especialmente un humano), que comprende una dosis efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, solo o con una cantidad significativa de un portador farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de las especies de animal de sangre caliente, el peso corporal, la edad y la afección individual, los datos farmacocinéticos individuales, la enfermedad a ser tratada y la forma de administración.

La invención permite un método de tratamiento para una enfermedad que responde a la inhibición de una proteína quinasa que comprende administrar una cantidad (contra la enfermedad mencionada) profilácticamente o especialmente cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, especialmente a un animal de sangre caliente, por ejemplo, un humano, que, en la cuenta de una de las enfermedades mencionadas, requiere tal tratamiento.

La dosis de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra a animales de sangre caliente, por ejemplo, humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, que es preferiblemente de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 g, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.5 g, más preferiblemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg/persona/día, dividido preferiblemente en 1-3 dosis únicas que pueden, por ejemplo ser del mismo tamaño. Usualmente los niños reciben la mitad de la dosis del adulto.

Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, del ingrediente activo. Las Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampollas, frascos, supositorios, grajeas, comprimidos o cápsulas.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo, por medios de disolución convencional, liofilización, mezcla, granulación o procesos de confección.

Las soluciones del ingrediente activo, y también las suspensiones, y especialmente las suspensiones o soluciones acuosas isotónicas, se utilizan preferiblemente, es posible, por ejemplo, en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto o con un portador, por ejemplo, manitol, para tales soluciones o suspensiones ser producida antes de uso. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsificantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguantes; y se prefieren en una forma conocida per se, por ejemplo, por medio de procesos de liofilización o disolución convencional. Las mencionadas soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias que incrementan la viscosidad, tal como carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona o gelatina.

Las suspensiones en aceite comprenden como el componente de aceite el aceite vegetal, aceite sintético o semi sintético habitual para los propósitos de inyección. Se pueden mencionar como tal especialmente ésteres ácidos grasos líquidos que contienen como el componente ácido u ácido graso de cadena larga que contiene de 8-22 átomos de carbono, especialmente de 12-22 átomos de carbono, por ejemplo, ácido laurico, ácido tridesilíco, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo, ácido oleico, ácido elaidico, ácido erúsico, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, \beta-caroteno o 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno. El componente de alcohol de aquellos ésteres de ácido graso tienen un máximo de 6 átomos de carbono y es un mono- o poli-hidroxi, por ejemplo, a mono-, di- o tri-hidroxi; alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol; o los isómeros de estos, pero especialmente glicol y glicerol. Los siguientes ejemplos de ésteres de ácidos grasos son por lo tanto mencionados: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (triolato de glicerol polioxietileno, Gattefossé, Paris), "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de C_{8}-C_{12}, Hüls AG, Alemania), pero especialmente aceites vegetales, tal como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soya y más especialmente aceite de cacahuete.

Las compasiones de inyección se preparan en forma habitual bajo condiciones estériles; lo mismo aplica también para introducir las composiciones en ampollas o frascos y sellar los contenedores.

Las Composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener al combinar el ingrediente activo con portadores sólidos, si se desea granular una mezcla resultante, y procesar la mezcla, si se desea, o es necesario, después de la adición de excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grajeas o cápsulas. También es posible para ellos ser incorporados en portadores plásticos que permitan a los ingredientes activos difundirse o se liberados en cantidades medidas.

Los portadores adecuados son especialmente rellenos, tal como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato de tricalcio o fosfato de hidrógeno calcio; y ligadores, tal como pastas de almidón que utilizan, por ejemplo, maíz, trigo, arroz, o almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, sodio carboximetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona; y/o, si se desea, desintegrantes, tal como los almidones mencionados anteriormente; y/o almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal de estos, tal como alginato de sodio. Los excipientes son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico, o sales de estos, tal como estearato de magnesio o calcio; y/o polietilenglicol. Los núcleos de grajea se proporcionan con recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, se utilizan, inter alia, soluciones de azúcar concentrada que puede comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio; o soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuados, tal como eftalato de etilcelulosa o eftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las cápsulas son cápsulas rellenas en seco hechas de gelatina y cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas secas llenas pueden comprender el ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo, con rellenos, tal como lactosa; ligadores, tal como almidones; y/o aglutinantes, tal como talco o estearato de magnesio; y si se desea con estabilizantes. En las cápsulas blandas el ingrediente activo se disuelve preferiblemente o se suspende en excipientes aceitosos adecuados, tal como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos, esto es posible también para los estabilizadores y/o agentes antibacterianos a ser agregados. Los tintes o pigmentos se pueden agregar a los comprimidos o recubrimientos de grajeas o recubrimientos de cápsulas, por ejemplo, para propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo.

Combinaciones

Un compuesto de la fórmula (I) también se puede utilizar para ventaja en la combinación con otros agentes antiproliferativos. Tales agentes antiproliferativos incluyen, pero no se limitan, inhibidores aromatasa; antiestrógenos; inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomersa II; agentes de microtúbulos activos; agentes de alquilación; inhibidores de acetilasa histona, compuestos, que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclooxigenasa; inhibidores MMP; inhibidores mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compuestos de platino; compuestos de objetivo/reducción de una proteína o actividad de quinasa lípida y compuestos antiangiogénicos adicionales; compuestos que objetivan/reducen o inhiben la actividad de una proteína o fosfatasa lípida; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de amino peptidasa metionina; bifosfonatos, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos antiproliferativos,; inhibidores de heparansa; inhibidores de isoformas oncogénicas de Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; compuestos que objetiva, reducen o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores Hsp90; temozolomida (TEMODAL ®); y leucovorin.

El término "inhibidor aromatasa", como se utiliza aquí, se relaciona con un compuesto que inhibe la producción de estrógenos, es decir, la conversión de los sustratos androstenediona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano; y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se puede administra, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial AROMASIN. El Formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial LENTARON. El Fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial AFEMA. El Anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial ARIMIDEX. El Letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial FEMARA o FEMAR. La Aminoglutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un inhibidor aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos de receptores de hormonas, por ejemplo, tumores de
mama.

El término "anti-estrógeno", como se utiliza aquí, se relaciona con un compuesto que antagoniza el efecto de estrógenos en el nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifen, fulvestrant, raloxifen y clorhidrato de raloxifen. El Tamoxifen se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial NOLVADEX. El clorhidrato de Raloxifen se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial EVISTA. El Fulvestrant se puede formular como se describe en la patente U.S. No. 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial FASLODEX. Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un antiestrógeno es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos del receptor de estrógeno, por ejemplo, tumores de mama.

El término "anti-andrógeno", como se utiliza aquí, se relaciona con cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se describe en la patente U.S. No. 4,636,505.

El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La Goserelina se describe en la patente U.S. No. 4,100,274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial ZOLADEX. El Abarelix se puede formular, por ejemplo, como se describe en la patente U.S. No. 5,843,901.

El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecina y sus análogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado de camptotecina macromolar PNU-166148 (compuesto A1 en el WO 99/17804). El Irinotecan se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial CAMPTOSAR. El Topotecan se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial HYCAMTIN.

El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tal como doxorubicina, que incluye la formulación liposómica, por ejemplo, CAELYX; daunorubicina; epirubicina; idarubicina; nemorubicina; las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona; y podofilotoxinas etoposida y teniposida. La Etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial ETOPOPHOS. La Teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial VM 26-BRISTOL. La Doxorubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial ADRIBLASTIN o ADRIAMICINA. La Epirubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial FARMORUBICIN. La Idarubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial ZAVEDOS. La Mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial NOVANTRON.

El término "agente activo de microtúbulo" se relaciona con la estabilización de los microtúbulos, agentes de desestabilzación de microtúbulos e inhibidores de polimerización de microtubulina que incluye, pero no se limita a, taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel; alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina; vincristina, especialmente sulfato de vincristina y vinorelbina; discodermolidas; cochicina; y epotilonas y derivados de estos, por ejemplo, epotilona B o D o derivados de estos. El Paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, TAXOL. El Docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial TAXOTERE. El sulfato de Vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial VINBLASTIN R.P. El sulfato de Vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial FARMISTIN. La Discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se describe en la patente U.S. No. 5,010,099. También se incluyen derivados de epotilona que se describen en la WO 98/10121, la patente U.S. No. 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Se prefiere especialmente epotilona A y/o B.

El término "agente de alquilación", como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La Ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial CYCLOSTIN. La Ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial HOLOXAN.

El término "inhibidores de de acetilasa histona" o "inhibidores HDAC" se relaciona con compuestos que inhiben la de acetilasa histona y que poseen actividad antiproliferativa. Esto incluye compuestos descritos en la WO 02/22577, especialmente N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2 E-2-propenamida, N-hidroxi-3-(4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y sales farmacéuticamente aceptables de estos. Esto incluye además especialmente el ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA).

El término "antimetabolito antineoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluorouracilo o 5-FU; capecitabina; gemcitabina; agentes de desmetilación de ADN, tal como 5-azacitidina y decitabina; metotrexato y edatrexato; y antagonistas de ácido fólico, tal como pemetrexed. La Capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial XELODA. La Gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial GEMZAR. También se incluye el anticuerpo monoclonal trastuzumab que se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial HERCEPTIN.

El término "compuesto de platino", como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, carboplatino, cis-platino, cisplatino y oxaliplatino. El Carboplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial CARBOPLAT. El Oxaliplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial ELOXATIN.

El término "compuestos objetivo/reducción de una proteína o actividad quinasa de lípido; o una proteína o actividad de fosfatasa lípido; o compuestos adicionales anti-angiogénicos", como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, inhibidores de quinasa lípida o inhibidores de quinasa treonina y/o serina y/o proteína tirosina quinasa, por ejemplo,

a) compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFR), tal como compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad del PDGFR, especialmente compuestos que inhiben el Receptor PDGF, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo, imatinib, SU101, SU6668 y GFB-111;

b) compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento del fibroblasto (FGFR);

c) compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento similar a insulina I (IGF-IR), tal como compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad del IGF-IR, especialmente compuestos que inhiben el receptor IGF-IR, tal como aquellos compuestos descritos en la WO 02/092599;

d) compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad del receptor Trk de la familia tirosina quinasa;

e) compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad del receptor Axl de la familia tirosina quinasa;

f) compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad del receptor c-Met receptor;

g) compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad del receptor Kit/SCFR tirosina quinasa;

h) compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad del receptor C-kit tirosina quinasa -(parte de la familia PDGFR), tal como compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Kit de la familia tirosina quinasa, especialmente compuestos que inhiben el receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib;

i) compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión a gen, por ejemplo, quinasa BCR-Abl, tal como los compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión de gen, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo, imatinib, PD180970, AG957, NSC 680410 o PD173955 de ParkeDavis;

j) compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad de los miembros de la proteína quinasa C (PKC) y la familia Raf de quinasas serina/treonina, miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK y miembros de la familia Ras/MAPK, o de la familia quinasa PI(3), o la familia quinasa relacionada con PI(3)-quinasa, y/o miembros de la familia quinasa dependiente de ciclina (CDK) y son especialmente aquellos derivados de estaurosporina descritos en la patente U.S. No. 5,093,330, por ejemplo, midostaurina; ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-01; safingol; BAY 43-9006; Bryostatin 1; Perifosina; Ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compuestos isoquinolina, tal como aquellos descritos en la WO 00/09495; FTls; PD184352; o QAN697 (un inhibidor P13K);

k) compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad de los inhibidores de proteína-tirosina quinasa, tal como compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de proteína-tirosina quinasa incluyen mesilato imatinib (GLEEVEC) o tyrphostin. Un tyrphostin es preferiblemente un compuesto de bajo peso molecular (Mr < 1500), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, especialmente un compuesto seleccionado de la clase bencilidenomalonitrilo o la clase de S-arilbencenomalonirilo o bisustrato de quinolina de compuestos, más especialmente cualquier compuesto seleccionado del grupo que consiste de Tyrphostin A23/RG-50810, AG 99, Tyrphostin AG 213, Tyrphostin AG 1748, Tyrphostin AG 490, Tyrphostin B44, enantiómero Tyrphostin 844(+), Tyrphostin AG 555, AG 494, Tyrphostin AG 556, AG957 y adamantil éster de ácido adaphostin (4-{[(2,5-dihidroxifenil)metil]amino}-benzoico, NSC 680410, adaphostin; y

l) compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico del receptor tirosina quinasa (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros), tal como compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico que son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia del receptor de tirosina quinasa EGF, por ejemplo, receptor EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o ligados al EGF o los ligandos relacionados con EGF, y son en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente descritos en la WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en la EP 0 564 409; WO 99/03854; EP 0520722; EP 0 566 226; EP 0 787 722; EP 0 837 063; patente U.S. No. 5,747,498; WO 98/10767; WO 97/30034; WO 97/49688; WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/30347, por ejemplo, compuesto conocido como CP 358774; WO 96/33980, por ejemplo, compuesto ZD 1839; y WO 95/03283, por ejemplo, compuesto ZM105180, por ejemplo, trastuzumab (HERCEPTIN), cetuximab, Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3; y derivados 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que se describen en la WO 03/013541.

Los compuestos anti-angiogénicos adicionales incluyen compuestos que tienen otros mecanismos para su actividad, por ejemplo, no relacionados con proteínas o la inhibición de quinasa lípida, por ejemplo, thalidomida (THALOMID) y TNP-470.

Los Compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad de una proteína o fosfatasa lípida son, por ejemplo, inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado de estos.

Los Compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son por ejemplo ácido retinoico, \alpha- \gamma- o \Delta-tocoferol o \alpha- \gamma- o \Delta-tocotrienol.

El término inhibidor de ciclooxigenasa, como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores Cox-2, ácido arilaminofenilacético 5-alquilo sustituido y derivados, tal como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil acético o Iumiracoxib.

El término "bifosfonatos", como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedróicoy zoledróico. El "ácido Etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial DIDRONEL. El "ácido Clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial BONEFOS. El "ácido Tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial SKELID. El "ácido Pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial AREDIA^{TM}. El "ácido Alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial FOSAMAX. El "ácido Ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial BONDRANAT. El "ácido Risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial ACTONEL. El "ácido Zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial ZOMETA.

El término "inhibidores mTOR" se relaciona con compuestos que inhiben el objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR) y que poseen actividad antiproliferativa, tal como sirolimus (Rapamune ®), everolimus (Certican^{TM}), CCI-779 y ABT578.

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El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que objetivan, reducen o inhiben la degradación de heparin sulfato. El término incluye, pero no se limita a, PI-88.

El término "modificador de respuesta biológica", como se utiliza aquí, se refiere a linfoquina o interferones; por ejemplo, interferón \gamma.

El término "inhibidor de isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo, H-Ras, K-Ras o N-Ras, como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que objetiva, reducen o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo, un "inhibidor de farnesil transferasa", por ejemplo, 1-744832, DK8 g557 o R_{1}15777 (Zamestra).

El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son especialmente compuestos que inhiben el receptor telomerasa, por ejemplo, telomestatin.

El término "inhibidor metionina aminopeptidasa", como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa. Los compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa son, por ejemplo, bengamida o un derivado de esta.

El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad de la proteasoma. Los compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad de la proteasoma incluyen, por ejemplo, PS-341 y MLN 341.

El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o "inhibidor MMP", como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, inhibidores de colágeno peptidomimético y no peptidomimético, derivados de tetraciclina, por ejemplo, inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastat y su análogo biodisponible marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996.

El término "agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, inhibidores de tirosina quinasa similares a FMS, por ejemplo, compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad de los receptores tirosina quinasa similares a FMS (Flt-3R); interferón, 1-b-D-arabinofuranilcitosina (ara-c) y bisulfan; e inhibidores de ALK, por ejemplo, compuestos que objetivan, reducen o inhiben la quinasa linfoma anaplásica.

Los compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de tirosina quinasa similares a FMS (Flt-3R) son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia quinasa del receptor Flt-3R, por ejemplo, PKC412, midostaurina, un derivado estaurosporina, SU11248 y MLN518.

El término "inhibidores HSP90", como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90; degradan, objetivan, reducen o inhiben las proteínas de cliente HSP90 por vía de la ruta proteasoma ubiquitina. Los compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad ATPasa intríseca del HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad ATPasa del HSP90, por ejemplo, 17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina, otros compuestos relacionados con geldanamicina, radicicol e inhibidores HDAC.

El término "anticuerpos antiproliferativos", como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (Herceptin^{TM}), Trastuzumab-DM1, erlotinib (Tarceva^{TM}), bevacizumab (Avastin^{TM}), rituximab (Rituxan ®), PRO64553 (anti-CD40) y anticuerpo 2C4. Por anticuerpos significa, por ejemplo, anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados de por lo menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos mientras que ellos exhiben la actividad biológica deseada.

Para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar en combinación con terapias de leucemia estándar, especialmente en combinación con terapias utilizadas para el tratamiento de AML. En particular, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en combinación con, por ejemplo, inhibidores de famesil transferasa y/o otras drogas útiles para el tratamiento de AML, tal como Daunorubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarubicina, Carboplatino y PKC412.

La estructura de los agentes activos identificados por los números de código, nombres comerciales o genéricos se pueden tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merk index" o de bases de datos, por ejemplo patentes internacionales, por ejemplo, IMS World Publications.

Los compuestos mencionados anteriormente, que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula (I), se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente.

Un compuesto de la fórmula (I) también se puede utilizar como ventaja en la combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas o especialmente radiación.

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Un compuesto de fórmula (I) se puede utilizar en particular como un radiosensibilizador, especialmente para el tratamiento de tumores que exhiben pobre sensibilidad a la radioterapia. Por "combinación", significa una combinación fija en una forma de dosificación unitaria, o un kit de partes para la administración combinada en donde un compuesto de la fórmula (I) y un socio de combinación se pueden administrar independientemente al mismo momento o en forma separada dentro de intervalos de tiempo que permiten especialmente que los socios de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinergístico o cualquier combinación de estos.

Los siguientes ejemplos son únicamente de ilustración y no significa que limiten el alcance de las presentes reivindicaciones de ninguna manera.

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Ejemplos

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitarse al alcance de estos

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Abreviaturas

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13

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Cuando no se dan temperaturas, la reacción toma lugar a temperatura ambiente (cuarto). Las proporciones de los disolventes, por ejemplo, en eluyentes o mezclas de solventes, se dan en volumen por volumen (^{v}/_{v}). Se obtienen los siguientes agentes de Fluka, Buchs, Suiza: 4-amino-benzonitrilo; ácido 2-amino-5-bromo-benzoico; nitrometano; cianoacetato de etilo; ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitro-fenil)-propiónico; N-clorosuccinimida; bromuro de 4-nitrofenetilo; ortoacetato de trietilo; trietilortoacetato; ácido 2-amino-4-fluorobenzoico; ácido 2-amino-4-clorobenzoico; bromuro de cianógeno; ácido 3-formilfenilborónico; anilina 4-fluoroanilina; y ácido fenilborónico.

Se obtienen los siguientes agentes de Aldrich, Buchs, Suiza:

Ácido 3,4-metilenodioxifenilborónico; 3,4-difluoro-1-nitrobenceno; 2-fluoro-5-nitrotolueno; ácido tiofen-2-borónico; ácido tiofen-3-borónico; ácido benzo[b]furano-2-borónico;

2-fluoroanilina; ácido 2,4-dimetoxifenilborónico; ácido 2,5-dimetoxifenilborónico; ácido 3,4-dimetoxifenilborónico; ácido fenilborónico; ácido 2,3-dimetoxifenilborónico; ácido 2,3,4-trimetoxifenilborónico; ácido 3-metoxifenilborónico; ácido 3-fluorofenilborónico; y (4-amino-fenil)-acetonitrilo.

Se obtienen los siguientes agentes de Lancaster, Morecambe, R.U.: ácido benzo[b]tiofen-2-borónico; ácido 4-hidroxifenilborónico; ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico; y ácido 4-hidroxifenilborónico.

Se obtiene ácido 5-Indolilborónico de Frontier Scientific, Inc., Lancashire, R.U.; se obtiene ácido piridina-4-borónico de Maybridge, Cornwall, U.K.; y se obtiene ácido piridina-3-borónico de Acros, Morris Plains, New Jersey, USA.

El gradiente lineal HPLC A = H_{2}O/TFA 1000:1 y B = acetonitrilo/TFA 1000:1.

Grad 1: 2-100% B en 7 minutos y 3 minutos a 100% B; columna: Nucleosil C_{18} fase inversa; 250 mm x 4.6 mm; tamaño de partícula 5 \mum, 100 A; índice de flujo: 2.0 mL/min.; detección a 215 nm.

Grad 2: 20-100% B en 5 minutos y 1.5 minutos a 100% B; columna: Nucleosil C_{16} fase inversa; 70 mm x 4 mm; tamaño de partícula 3 \mum, 100 A; índice de flujo: 1.25 mL/min.; detección a 215 nm.

Grad 3: 2-100% B en 4.5 minutos y 1 minuto a 100% B; columna: Cromolith Performance; 100 mm x 4.5 mm; índice de flujo: 2 mL/min.; detección a 215 nm.

Grad 4: 12-70% en 2.5 minutos; columna: Cromolith SpeedROD RP18e; 500 mm x 4.6 mm; índice de flujo: 4 mUmin.; detección a 210 nm.

Grad 5: 20-100% B en 5 minutos y 1 minuto a 100% B; columna: Nucleosil C_{18} fase inversa; 250 mm x 4.6 mm; tamaño de partícula 5 \mum, 100 A; índice de flujo: 1.0 mL/min.; detección a 215 nm.

Grad 6: 20-100% B en 14 minutos y 5 minutos a 100%; columna: Nucleosil C_{18} fase inversa; 250 mm x 4.6 mm; tamaño de partícula 5 \mum, 100 A; índice de flujo: 1.0 mL/min., detección a 215 nm.

Grad 7: 20-100% B en 2.5 minutos; columna: Cromolith SpeedROD RP18e; 500 mm x 4.6 mm; índice de flujo: 4 mUmin.; detección a 210 nm.

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Ejemplo 1

[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se agregan 76 mg (0.45 mmol) de ácido 3,4-metilenodioxifenilborónico, 10 mg de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y 0.75 ml de una solución 1 M de carbonato de sodio a una solución de 109 mg (0.30 mmol) de [4-(8-bromo-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 1f) en 3 ml de DMF. La mezcla se agita durante 1 hora a 100ºC. Después de filtración, la solución se purifica mediante cromatografía líquida de presión media para proporcionar [4-(8-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.19 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 405.1.

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Ejemplo 1a

Ácido 5-Bromo-2-(2-nitro-vinylamino)-benzoico

Una suspensión de 25 g (16 mmol) de ácido 2-amino-5-bromo-benzoico en H_{2}O:HCl (37%) (10:1) se agita durante 8 horas y luego se filtra (Solución A). Se agregan 8.17 g (255 mmol) de nitrometano durante 10 minutos a un baño de hielo enfriado con una mezcla de 35 g de hielo y 15.3 g (382 mmol) de NaOH. Después de agitar durante 1 hora a 0ºC y 1 hora a TA, la solución se agrega a 0ºC a 28 g de hielo y 42 ml de HCl (37%) (Solución B). Las oluciones A y B se combinan y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a TA. El precipitado amarillo se filtra y se lava con agua. Se seca ácido 5-Bromo-2-(2-nitro-vinylamino)-benzoico in vacuo a 40ºC, HPLC analítico: t_{R}= 3.93 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 287.0, 289.0, patrón BR.

^{1}H RMN (DMSO-de): \Delta 13.7-14.6 (br, s, 1H), 12.94 (d, 1H), 8.07 (d, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.83 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.76 (d, 1H).

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Ejemplo 1b

6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-ol

Se agitan 29 g (101 mmol) de ácido 5-bromo-2-(2-nitro-vinilamino)-benzoico (Ejemplo 1a) y 11.9 g (121 mmol) de acetato de potasio en 129 mL (152 mmol) de anhídrido acético durante 1.5 horas a 120ºC. El precipitado se filtra y se lava con ácido acético hasta que el filtrado es incoloro y luego con agua. 6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-ol se seca in vacuo, HPLC analítico: t_{R}= 3.01 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 269.0, 271.0.

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Ejemplo 1c

6-Bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina

Se agitan 7.8 g (29 mmol) de 6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol (Ejemplo 1 b) en 58 mL (230 mmol) de POCl_{3} durante 2 horas a 120ºC. La mezcla se enfría a TA y se vierte lentamente en agua-hielo. El precipitado se filtra, se lava con agua enfriada con hielo y se disuelve en CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con solución salina fría, y la fase acuosa se descarta. Después se seca sobre MgSO_{4}, el disolvente orgánico se evapora hasta secado para proporcionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 4.32 minutos (Grad 1).

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \Delta 9.20 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.96 (dd, 1H).

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Ejemplo 1d

[4-(6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-acetonitrilo

Se agregan 0.38 g (3.11 mmol) de 4-amino-benzonitrilo a una solución agitada de 0.8 g (2.78 mmol) de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) en 20 ml de ácido acético. La solución se agita durante 1 hora a TA, y después de este tiempo, se agregan 600 ml de agua. El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca durante la noche para proporcionar el [4-(6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 8.25 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 369.2.

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Ejemplo 1e

[4-(3-Amino-6-bromo-quinolina-4-ilamino)-fenil]-acetonitrilo

Se disuelve 1 g (2.7 mmol) de [4-(6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-acetonitrilo en 30 ml de MeOH:THF (1:1) y se hidrogena a TA en la presencia de 0.5 g de Ni-Raney. El catalizador se filtra y se lava con metanol. El disolvente se evapora hasta secado para proporcionar [4-(3-amino-6-bromo-quinolina-4-ilamino)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.99 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 339.1, 341.1.

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Ejemplo 1f

[4-(8-Bromo-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se calientan 1.0 g (3.1 mmol) de 4-(3-amino-6-bromo-quinolina-4-ilamino-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 1 e) en 60 ml de ortoformato de trietilo a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a TA. El precipitado se recolecta por filtración y se purifica mediante cromatografía líquida de presión media para proporcionar [4-(8-bromo-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.72 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 349.1, 351.1.

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Ejemplo 2

[4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se sintetiza [4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando ácido tiofen-2-borónico. [4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.36 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 367.0.

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Ejemplo 3

[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se sintetiza [4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando ácido benzo[b]furano-2-borónico. [4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 8.34 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 401.1.

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Ejemplo 4

2-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se hidrogenan 30 mg (0.074 mmol) de [4-(8-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 1) en 4 ml de 10% NH_{3} en metanol:THF (1:1) a 40ºC en la presencia de 10 mg de Ni-Raney. El catalizador se filtra y se lava con acetato de etilo. La solución orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra hasta secado para proporcionar 2-[4-(8-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.12 minutos (Grad 3); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 409.1.

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Ejemplo 5

2-[4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 2) como material de partida. 2-[4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.35 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 371.3.

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Ejemplo 6

2-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 3) como material de partida. 2-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.95 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 405.2.

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Ejemplo 7

[3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se sintetiza [3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a) y ácido tiofen-2-borónico. 3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.74 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 401.0.

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Ejemplo 7a

(4-Amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo

Se agregan 2.86 g (21 mmol) de N-clorosuccinimida a una solución agitada de 2.67 g (20 mmol) de 4-amino-benzonitrilo en 30 ml de isopropanol. La solución se refluye durante 1 hora y luego el disolvente se remueve in vacuo. El producto crudo se disuelve en acetato de etilo y agua. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con solución salina, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra in vacuo. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM para proporcionar (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.54 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: me/e_{o} = 167.2.

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Ejemplo 8

{3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo

{3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo se sintetiza como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a) y ácido 5-Indolilborónico. {3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.65 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 434.1.

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Ejemplo 9

[3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se sintetiza [3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a) y ácido tiofen-3-borónico. [3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.69 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 401.0.

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Ejemplo 10

2-[3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quino!in-1-y)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 7) como material de partida. 2-[3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.46 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 405.1.

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Ejemplo 11

2-{3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina

Se obtiene 2-{3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinotin-1-il]-fenil}-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando {4-[8-(1H-Indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo (Ejemplo 8) como material de partida. 2-{3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.61 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 438.3.

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Ejemplo 12

2-[3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 9) como material de partida. 2-[3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.50 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 405.1.

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Ejemplo 13

[2-Fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [2-Fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-2-fluoro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 13a) y ácido tiofen-2-borónico. [2-Fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.64 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 385.1.

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Ejemplo 13a

(4-Amino-2-fluoro-fenil)-acetonitrilo

Se agitan 1.55 g (8.6 mmol) de (2-fluoro-4-nitro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 13b) y 160 mg de Pd 5% sobre carbón en 45 ml de MeOH bajo 1.1 bar de H_{2} durante 4 horas. Después de terminación de la reacción, el catalizador se filtra y el filtrado se evapora in vacuo hasta secado para proporcionar(4-amino-2-fluoro-fenil)-acetonitrilo como un sólido café, HPLC analítico: t_{R}= 1.76 minutos (Grad 3).

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \Delta 7.15 (t, 1 H), 6.40-6.48 (m, 2H), 3.88 (br, s, 2H), 3.64 (s, 2H).

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Ejemplo 13b

(2-Fluoro-4-nitro-fenil)-acetonitrilo

Se agitan 1.59 g (10 mmol) de 3,4-difluoro-1-nitrobenceno, 1.9 g (13.8 mmol) de K_{2}CO_{3} pulverizado finamente, 16.6 mg (0.1 mmol) de KI y 1.24 g (11 mmol) de cianoacetato de etilo en 10 mL de DMF durante 4 horas a TA, y luego 1 hora a 50ºC y 1 hora a 100ºC. La mezcla de reacción se apaga con ácido cítrico 1 M acuoso y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan in vacuo. El residuo se trata con 1 mL de HCl (37%) en 10 mL de H_{2}O:ácido acético (3:1) durante 8 horas a 100ºC. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se apaga con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHCO_{3} acuoso, solución salina y se seca sobre MgSO_{4}. La fase orgánica se evapora in vacuo hasta secado para dar (2-fluoro-4-nitro-fenil)-acetonitrilo como un sólido amarillo pálido, HPLC analítico: t_{R}= 3.69 minutos (Grad 2); ES ^{-} -MS: m/e_{o} = 178.9.

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Ejemplo 14

[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-fluoro-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2 fluoro-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-2-fluoro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 13a) y ácido benzo[b]furano-2-borónico. [4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-fluorofeni]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.43 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 419.1.

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Ejemplo 15

{2-Fluoro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo

Se obtiene {2-Fluoro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-2-fluoro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 13a) y ácido 5-Indolilborónico. {2-Fluoro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.57 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 418.1.

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Ejemplo 16

2-[2-Fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[2-Fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [2-fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 13) como material de partida. 2-[2-Fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.44 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 389.1.

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Ejemplo 17

2-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-fluoro-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-fluoro-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-fluorofenil]-acetonitrilo (Ejemplo 14) como material de partida. 2-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-fluoro-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.93 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 423.1.

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Ejemplo 18

2-{2-Fluoro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina

Se obtiene 2-{2-Fluoro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando {2-fluoro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo (Ejemplo 15) como material de partida. 2-{2-Fluoro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.54 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 422.1.

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Ejemplo 19

[3-Metil-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,8-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [3-Metil-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3-metil-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 19a) y ácido tiofen-3-borónico. [3-Metil-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 1.81 minutos (Grad 4); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 381.2.

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Ejemplo 19a

(4-Amino-3-metil-fenil)-acetonitrilo

Se obtiene (4-Amino-3-metil-fenil)-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 13a de (2-metil-4-nitro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 19b). (4-Amino-3-metil-fenil)-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 1.73 minutos (Grad 3); ES^{+}-MS: m/e_{o} = 146.9.

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Ejemplo 19b

(2-Metil-4-nitro-fenil)-acetonitrilo

Se agitan 0.83 g (13 mmol) de KOH y 1.47 g (13 mmol) de cianoacetato de etilo en 4 mL DMSO durante 1 hora y luego se agregan 1.55 g (10 mmol) de 2-fluoro-5-nitrotolueno. La mezcla de reacción se agita durante 8 horas. Después de este tiempo, 2.5 ml de agua, 2.8 ml de ácido acético y se agregan 2.5 ml de HCl 37% y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 100ºC. Después de este tiempo, agua se agrega y la suspensión se extrae con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (hexano:acetato de etilo 10:1 a 2:1) para dar (2-metil-4-nitro-fenil)-acetonitrilo como un sólido café, HPLC analítico: t_{R}= 3.92 minutos (Grad 2); ES^{+} -MS: m/e_{o} 174.9.

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Ejemplo 20

{4-[8-(1H-Indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-metil-fenil}-acetonitrilo

Se obtiene {4-[8-(1H-Indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-metil-fenil}-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3-metil-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 19a) y ácido 5-Indolilborónico. {4-[8-(1H-Indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-metil-fenil}-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 1.81 minutos (Grad 4); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 414.3.

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Ejemplo 21

2-[3-Metil-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[3-Metil-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3-metil-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 19) como material de partida. 2-[3-Metil-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 1.30 minutos (Grad 4); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 385.1 (M+H) ^{+}.

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Ejemplo 22

2-{4-[8-(1H-Indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-metil-fenil}-etilamina

Se obtiene 2-{4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-metil-fenil}-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando {4-[8-(1H-Indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-metilfenil}-acetonitrilo (Ejemplo 20) como material de partida. 2-{4-[8-(1H-Indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-metil-fenil}-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 1.41 minutos (Grad 4); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 418.3.

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Ejemplo 23

(R)-2-Amino-3-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionamida

Se obtiene (R)-2-Amino-3-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 utilizando éster de terc-butilo de ácido (R)-[2-(4-amino-fenil)-1-carbamoil-etil]-carbámico (Ejemplo 23a) y ácido tiofen-2-borónico, seguido por un tratamiento posterior con TFA para remover el grupo protector-Boc. (R)-2-Amino-3-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionamida, HPLC analítico: t_{R}= 2.30 minutos (Grad 3); ES^{+} -MS: m/e_{o} =414.0.

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Ejemplo 23a

Éster de terc-butilo de ácido (R)-[2-(4-Amino-fenil)-1-carbamoil-etil]-carbámico

Se obtiene éster de terc-butilo de ácido (R)-[2-(4-Amino-fenil)-1-carbamoil-etil]-carbámico por reducción de éster de terc-butilo de ácido (R)-[1-carbamoil-2-(4-nitro-fenil)-etil]-carbámico (Ejemplo 23b) como se describe en el Ejemplo 13a. Éster de terc-butilo de ácido (R)-[2-(4-amino-fenil)-1-carbamoil-etil]-carbámico, HPLC analítico: t_{R}= 2.08 minutos (Grad 3); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 280.1.

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Ejemplo 23b

Éster de terc-butilo de ácido (R)-[1-Carbamoil-2-(4-nitro-fenil)-etil]-carbámico

A una solución de 1.0 g (3.2 mmol) de ácido (R)-2-terc butoxicarbonilamino-3-(4-nitro-fenil)-propiónico en 8 ml de dimetilacetamida se agrega 905 mg (7 mmol) de diisopropiletilamina y 998 mg (3.36 mmol) de tetrafluoroborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Después de 5 minutos, se burbujea gas NH_{3} durante 3 minutos en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita durante 3 minutos, se apaga con ácido cítrico 1 M acuoso y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y con solución salina, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice [hexano-EtOAc (2:1)] para dar éster de terc-butilo de ácido (R)-[1-Carbamoil-2-(4-nitro-fenil)-etil]-carbámico como un sólido blanco, HPLC analítico: t_{R}= 3.59 minutos (Grad 2); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 310.0.

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Ejemplo 24

(R)-2-Amino-3-[4-(8-benzo[b]tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionamida

Se obtiene (R)-2-Amino-3-[4-(8-benzo[b]tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 utilizando éster de terc-butilo de ácido (R)-[2-(4-amino-fenil)-1-carbamoil-etil]-carbámico (Ejemplo 23a) y ácido benzo[b]tiofen-2-borónico, seguido por un tratamiento posterior con TFA para remover el grupo protector-Boc. 2-Amino-3-[4-(8-benzo[b]tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionamida, HPLC analítico: t_{R}= 2.83 minutos (Grad 2); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 464.0.

\newpage

Ejemplo 25

[3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se prepara [3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3,5-dicloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 25a) y ácido tiofen-2-borónico. [3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 3.94 minutos (Grad 2); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 434.8, 436.7, 438.8.

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Ejemplo 25a

(4-Amino-3,5-dicloro-fenil)-acetonitrilo

Se agitan 2 g (15.1 mmol) de (4-amino-fenil)-acetonitrilo y N-clorosuccinimida en 30 ml de metanol durante 2 horas a 0ºC y 15 horas a TA. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentra in vacuo, se apaga con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice [hexano:EtOAc (4:1) a (3:1)] para dar (4-amino-3,5-dicloro-fenil)-acetonitrilo como un sólido blancuzco, 2 g (15.1 mmol) de (4-amino-fenil)-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 4.08 minutos (Grad 2).

^{1}H RMN (DMSO-d6): \Delta 7.23 (s, 2H), 5.59 (br, s, 2H), 3.85 (s, 2H).

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Ejemplo 26

[3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3,5-dicloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 25a) y ácido tiofen-3-borónico. [3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 3.86 minutos (Grad 2); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 434.8, 436.8, 438.8.

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Ejemplo 27

2-[3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3,5-dicloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 25) como material de partida. 2-[3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 2.80 minutos (Grad 2); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 438.8, 440.8, 442.8.

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Ejemplo 28

2-[3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3,5-dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 26) como material de partida. 2-[3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 2.74 minutos (Grad 2); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 438.8, 440.8, 442.8.

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Ejemplo 29

{4-[8-(4-Hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-trifluorometil-fenil}-acetonitrilo

Se obtiene {4-[8-(4-Hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-trifluorometil-fenil}-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3-trifluorometil-fenil)-acetonitrilo (preparada después de un procedimiento en Eur J Med Chem, Vol. 31, p. 133 (1996) y ácido 4-hidroxifenilborónico. {4-[8-(4-Hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-trifluorometil-fenil}-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 2.48 minutos (Grad 5); ES^{+} -MS: m/e_{o} =
445.0.

\newpage

Ejemplo 30

4-{1-[4-(2-Amino-etil)-2-trifluorometil-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il}-fenol

Se obtiene 4-{1-[4-(2-Amino-etil)-2-trifluoroinetil-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il}-fenol como se describe en el Ejemplo 4 utilizando {4-[8-(4-hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-c]quinofin-1-il]-3-trifluorometil-fenil}-acetonitrilo (Ejemplo 29) como material de partida. 4-{1-[4-(2-Aminoetil)-2-trifluorometil-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il}-fenol, HPLC analítico: t_{R}= 6.69 minutos (Grad 6); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 449.1.

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Ejemplo 31

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31 a). 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.70 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 419.2 (M+H) ^{+}.

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Ejemplo 31a

3-(4-Amino-fenil)-propionitrilo

Se disuelven 0.78 g (4.4 mmol) de 3-(4-nitro-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31b) en 40 ml de MeOH:THF (1:1) y se hidrogena a TA en la presencia de 50 mg de Pd-C 10%. Después de terminación de la reacción, el catalizador se filtra y se lava con metanol. El disolvente orgánico se evapora hasta secado para proporcionar 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 4.81 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 147.3.

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Ejemplo 31b

3-(4-Nitro-fenil)-propionitrilo

Se disuelven 3.45 de (15 mmol) de bromuro de 4-nitrofenetilo en 50 ml de etanol y se agregan 0.81 g (16.5 mmol) de cianuro de sodio. La solución se agita durante 4 horas a TA y luego se evapora hasta secado. El compuesto crudo se disuelve en 100 ml de acetato de etilo, y la solución orgánica se extrae con agua, solución salina, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora hasta secado. El compuesto crudo se purifica mediante cromatografía líquida de presión media para proporcionar 3-(4-nitro-fenil)-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.27 minutos (Grad 1); ES ^{-} -MS: m/e_{o} = 175.3.

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Ejemplo 32

3-[4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo y ácido tiofen-2-borónico. 3-[4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.70 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 381.1.

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Ejemplo 33

3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-proplonitrilo

Se obtiene 3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a) y ácido benzo[b]tiofen-2-borónico. 3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 8.23 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 431.1.

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Ejemplo 34

3-[4-(8-Tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[4-(8-Tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo y ácido tiofen-3-borónico. 3-[4-(8-Tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.63 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 381.3 (M+H) ^{+}.

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Ejemplo 35

3-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31 a) y ácido benzo[b]furano-2-borónico. 3-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 8.43 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 415.5.

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Ejemplo 36

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 31) como material de partida. 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 7.02 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 423.1.

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Ejemplo 37

3-[4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 32) como material de partida. 3-[4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propylamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.99 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 385.2.

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Ejemplo 38

3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo[b]tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 33) como material de partida. 3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina: HPLC analítico: t_{R}= 7.20 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 435.1.

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Ejemplo 39

3-[4-(8-Tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[4-(8-Tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 34) como material de partida. 3-[4-(8-Tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina: HPLC analítico: t_{R}= 5.71 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 385.2.

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Ejemplo 40

3-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 35) como material de partida. 3-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.07 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 419.2.

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Ejemplo 41

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-cloro-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-cloro-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amino-3-cloro-fenil)-propionitrilo. 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-cloro-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.90 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 453.3.

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Ejemplo 41a

3-(4-Amino-3-cloro-fenil)-propionitrilo

Se disuelven 0.62 mg de 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a) en 7 ml de isopropanol y se agregan 0.6 g (4.48 mmol) de N-clorosuccinimida. La solución se refluye durante 30 minutos y entonces el disolvente se evapora hasta secado. El compuesto crudo se purifica mediante cromatografía líquida de presión media para proporcionar 3-(4-amino-3-clorofenil)-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.42 minutos (Grad 1); ES^{+}-MS: m/e_{o} = 180.9.

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Ejemplo 42

3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amino-3-cloro-fenil)-propionitrilo y ácido tiofen-2-borónico. 3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.85 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 415.0.

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Ejemplo 43

3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amino-3-cloro-fenil)-propionitrilo y ácido tiofen-3-borónico. 3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.76 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 415.0.

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Ejemplo 44

3-{3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo

Se obtiene 3-{3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amino-3-cloro-fenil) propionitrilo y ácido 5-Indolilborónico. 3-{3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.73 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 448.1.

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Ejemplo 45

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-cloro-fenil]-propilamina

Se sintetiza 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-cloro-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-cloro-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 41) como material de partida. 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-cloro-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.71 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 457.3.

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Ejemplo 46

3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se sintetiza 3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 42) como material de partida. 3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.63 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 419.3.

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Ejemplo 47

3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se sintetiza 3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 43) como material de partida. 3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.58 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 419.1.

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Ejemplo 48

3-{3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propilamina

Se obtiene 3-{3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-{3-cloro-4-[8-(1H-indo)-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo (Ejemplo 44) como material de partida. 3-{3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.69 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 452.1.

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Ejemplo 49

8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-{4-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etil]-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-{4-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etil]-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 4-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etil]-fenilamina (Ejemplo 49a). 8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-{4-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etil]-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 6.35 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 462.2.

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Ejemplo 49a

4-[2-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-etil]-fenilaminasal de cloruro de hidrógeno

Se disuelven 0.66 g (2.6 mmol) de sal de cloruro de hidrógeno de 2-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-1H-imidazol (Ejemplo 49c) en 30 ml de metanol y se hidrogena a TA en la presencia de 100 mg de Pd/C 10%. Después de terminación de la reacción, el catalizador se filtra y se lava con metanol. El disolvente orgánico se concentra hasta secado para proporcionar sal de cloruro de hidrógeno de 4-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etil]-fenilamina, HPLC analítico: t_{R}= 4.94 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 190.1.

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Ejemplo 49b

3-(4-Nitro-fenil)-propionitrilo

Se disuelven 4.6 g (20 mmol) de bromuro de 4-nitrofenetilo y 0.98 g (20 mmol) de cianuro de sodio en 50 ml de etanol y la solución se refluye durante 18 horas. Después de este tiempo, la solución se concentra hasta secado y el compuesto crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM para proporcionar 3-(4-nitro-fenil)-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.27 minutos (Grad 1); ES ^{-} -MS: m/e_{o} = 176.3.

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Ejemplo 49c

Sal de cloruro de hidrógeno de 2-[2-(4-Nitro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-1H-imidazol

Se disuelven 1.6 g (9.08 mmol) de 3-(4-nitro-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 49b) en 20.5 ml de una solución de DCM:etanol (37: 1) a 0ºC. Se burbujea gas HCl en la mezcla de reacción durante 20 minutos y luego la solución se agita durante 18 horas a TA. Después de este tiempo, se agregan 200 ml de éter de dietilo y el precipitado se remueve por filtración para proporcionar 0.97 g (3.75 mmol) de sal de cloruro de hidrógeno de éster de etilo de ácido 3-(4-nitro-fenil)-propionimídico. Este compuesto se disuelve en 30 ml de etanol y se agregan 0.27 mL (4.01 mmol) de etilendiamina. La solución se refluye durante 18 horas y luego se agregan 20 ml de agua. El pH del disolvente se ajusta a pH 1 con HCl concentrado. La solución se extrae con DCM y la fase orgánica se descarta. El pH de la fase acuosa se ajusta a pH 10 con NaOH1 N, y se extrae con DCM. La solución orgánica se extrae con solución salina, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora hasta secado para proporcionar sal de cloruro de hidrógeno de 2-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-1H-imidazol. La sal de HCl se obtiene mediante titulación con HCl 1.25 M en metanol. Sal de cloruro de hidrógeno de 2-[2-(4-Nitro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-1H-imidazol, HPLC analítico: t_{R}= 7.05 minutos (Grad 1); ES ^{-} -MS: m/e_{o} = 220.1.

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Ejemplo 50

[3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a), trietiortoacetato y ácido tiofen-2-borónico. [3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 3.67 minutos (Grad 2); ES^{+} -MS: m/e_{o} =414.9.

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Ejemplo 51

[3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a), trietiortoacetato y ácido tiofen-3-borónico. [3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 3.67 minutos (Grad 2); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 414.9.

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Ejemplo 52

2-[3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 50) como material de partida. 2-[3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 2.61 minutos (Grad 2); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 418.9.

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Ejemplo 53

2-[3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 51) como material de partida. 2-[3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 2.58 minutos (Grad 2); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 418.9.

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Ejemplo 54

14-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a). [4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.01 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 423.2.

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Ejemplo 54a

6-Bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina

Se obtiene 6-Bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina en analogía a 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) partiendo de ácido 2-amino-5-bromo-4-fluoro-benzoico (Ejemplo 54b). 6-Bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 2.30 minutos (Grad 7); ES ^{-} -MS: m/e_{o} = 287.1.

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Ejemplo 54b

Ácido 2-amino-5-bromo-4-fluoro-benzoico

Se disuelven 20 g (128.9 mmol) de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico en 470 ml de metanol y la solución se enfría a -70ºC. A esta solución agitada, se agregan lentamente 6.59 mL (128.2 mmol) de bromo disuelto en 130 ml de metanol. Después de 3 horas, la solución se agrega a agua-hielo y la fase acuosa se extrae con éter. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con agua, solución salina, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran in vacuo para proporcionar ácido 2-amino-5-bromo-4-fluoro-benzoico, HPLC analítico: t_{R}= 2.96 minutos (Grad 5).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \Delta 7.85 (d, 1H), 6.64 (d, 1 H).

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Ejemplo 55

[4-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [4-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a) y ácido tiofen-2-borónico. [4-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.20 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 385.1.

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 56

[4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a) y ácido tiofen-3-borónico. [4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.06 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 385.0.

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Ejemplo 57

[4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a) y ácido benzo[b]furano-2-borónico. [4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 8.41 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 419.1.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 58

{4-[7-Fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo

Se obtiene {4-[7-Fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a) y ácido 5-Indolilborónico. {4-[7-Fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.79 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 418.2.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 59

[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a) y ácido benzo[b]tiofen-2-borónico. [4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 8.75 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 435.0.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 60

2-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 53) como material de partida. 2-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.72 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 427.2.

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Ejemplo 61

2-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 55) como material de partida. 2-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.62 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 389.2.

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Ejemplo 62

2-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 56) como material de partida. 2-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.73 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 389.3.

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Ejemplo 63

2-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 57) como material de partida. 2-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.35 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 423.3.

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Ejemplo 64

2-{4-[7-Fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina

Se obtiene 2-{4-[7-Fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando {4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo (Ejemplo 58) como material de partida. 2-{4-[7-Fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.60 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 422.3.

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Ejemplo 65

2-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 59) como material de partida. 2-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.29 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 439.2.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 66

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se sintetiza 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a) y 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a). 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.93 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 437.1.

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Ejemplo 67

3-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se sintetiza 3-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a) y ácido tiofen-2-borónico. 3-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.30 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 399.1.

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Ejemplo 68

3-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a) y ácido tiofen-3-borónico. 3-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.00 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 399.1.

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Ejemplo 69

3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a) y ácido benzo[b]furano-2-borónico. 3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 8.38 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 433.0.

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Ejemplo 70

3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a) y ácido benzo[b]tiofen-2-borónico. 3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 8.58 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 449.1.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 71

3-{4-[7-Fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo

3-{4-[7-Fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a) y ácido 5-Indolilborónico. 3-{4-[7-Fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.87 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 432.1.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 72

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 66) como material de partida. 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.36 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 441.5.

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Ejemplo 73

3-14-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 67) como material de partida. 3-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.82 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 403.1.

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Ejemplo 74

3-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 68) como material de partida. 3-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.71 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 403.3.

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Ejemplo 75

3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 69) como material de partida. 3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.38 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 437.3.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 76

3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 70) como material de partida. 3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.51 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 453.3.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 77

3-{4-[7-Fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propilamina

Se obtiene 3-{4-[7-Fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-{4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo (Ejemplo 71) como material de partida. 3-{4-[7-Fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.82 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 436.2.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 78

[3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a), (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a) y ácido tiofen-2-borónico. [3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.50 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 419.3.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 79

[3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina. (Ejemplo 54a), (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a) y ácido tiofen-3-borónico. [3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.35 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 419.2.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 80

{3-Cloro-4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo

Se obtiene {3-Cloro-4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a), (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a) y ácido 5-Indolilborónico. {3-Cloro-4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.03 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 452.3.

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Ejemplo 81

2-[3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 78) como material de partida. 2-[3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.01 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 423.3.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 82

2-[3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 79) como material de partida. 2-[3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.01 minutos (Grad 2); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 423.3.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 83

2-{3-Cloro-4-[7-fluoro-8-(1H-indo)-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina

Se obtiene 2-{3-Cloro-4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando {3-cloro-4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 80) como material de partida. 2-{3-Cloro-4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.03 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 456.4.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 84

[4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a) y ácido tiofen-2-borónico. [4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.44 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 401.1.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 84a

6-Bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina

Se obtiene 6-Bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina como se describe en analogía a 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) partiendo de ácido 2-amino-5-bromo-4-cloro-benzoico (Ejemplo 84b). 6-Bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 9.48 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 323.0.

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Ejemplo 84b

Ácido 2-Amino-5-bromo-4-cloro-benzoico

Se obtiene ácido 2-Amino-5-bromo-4-cloro-benzoico como se describe en el Ejemplo 54b partiendo con ácido 2-amino-4-clorobenzoico. 2-Amino-5-bromo-4-cloro-benzoic acid, HPLC analítico: t_{R}= 3.21 minutos (Grad 5).

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \Delta 7.85 (s, 1H), 6.95 (s, 1H).

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Ejemplo 85

[4-(7-Cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [4-(7-Cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a) y ácido tiofen-3-borónico. [4-(7-Cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.23 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 401.1.

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Ejemplo 86

[4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a) y ácido benzo[b]furano-2-borónico. [4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.44 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 401.1.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 87

{4-[7-Cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo

Se obtiene {4-[7-Cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a) y ácido 5-Indolilborónico. {4-[7-Cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.93 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 434.1.

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Ejemplo 88

[4-(B-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a) y ácido benzo[b]tiofen-2-borónico. [4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 8.83 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 451.1.

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Ejemplo 89

2-[4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 84) como material de partida. 2-[4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.91 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 405.2.

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Ejemplo 90

2-[4-(7-Cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[4-(7-Cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 85) como material de partida. 2-[4-(7-Cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.87 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 405.2.

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Ejemplo 91

2-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 86) como material de partida. 2-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.52 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 439.2.

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Ejemplo 92

2-{4-[7-Cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina

Se obtiene 2-{4-[7-Cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando {4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo (Ejemplo 87) como material de partida. 2-{4-[7-Cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.83 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 438.2.

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Ejemplo 93

2-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 88) como material de partida. 2-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.55 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 455.3.

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Ejemplo 94

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a) y 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a). 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.34 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 453.1.

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Ejemplo 95

3-[4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31 a) y ácido tiofen-2-borónico. 3-[4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.54 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 415.1.

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Ejemplo 96

3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a) y ácido benzo[b]furano-2-borónico. 3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 8.93 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 449.1.

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Ejemplo 97

3-{4-[7-Cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo

Se obtiene 3-{4-[7-Cloro-B-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a) y ácido 5-Indolilborónico. 3-{4-[7-Cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.01 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 448.1.

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Ejemplo 98

3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a) y ácido benzo[b]tiofen-2-borónico. 3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 8.74 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 465.0.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 99

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 94) como material de partida. 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 5.98 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 457.1.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 100

3-[4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinotin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 95) como material de partida. 3-[4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.11 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 419.3.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 101

3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 96) como material de partida. 3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.62 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 453.4.

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Ejemplo 102

3-{4-[7-Cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propilamina

Se obtiene 3-{4-[7-Cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-{4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo (Ejemplo 97) como material de partida. 3-{4-[7-Cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propil amina, HPLC analítico: t_{R}= 6.03 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 452.3.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 103

3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 98) como material de partida. 3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.62 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 469.3.

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Ejemplo 104

[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a) y ácido tiofen-2-borónico. [3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.93 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 434.9.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 105

[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a) y ácido tiofen-3-borónico. [3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.51 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 435.0.

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Ejemplo 106

2-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 104). 2-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.16 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 439.0.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 107

2-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina

Se obtiene 2-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 105) como material de partida. 2-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.12 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 438.9.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 108

3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), 3-(4-amino-3-cloro-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 41a) y ácido tiofen-2-borónico. 3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.98 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 449.2.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 109

3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), 3-(4-amino-3-cloro-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 41a) y ácido tiofen-3-borónico. 3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.60 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 449.2.

\newpage

\global\parskip0.950000\baselineskip

Ejemplo 110

3-{3-Cloro-4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo

Se obtiene 3-{3-Cloro-4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), 3-(4-amino-3-cloro-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 41a) y ácido 5-Indolilborónico. 3-{3-Cloro-4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 7.29 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 481.8.

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Ejemplo 111

3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 108) como material de partida. 3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.31 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 453.0.

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Ejemplo 112

3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina

Se obtiene 3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinotin-1-il)-fenil]-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 109) como material de partida. 3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.22 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 453.0.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 113

3-{3-Cloro-4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propilamina

Se obtiene 3-{3-Cloro-4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-{3-cloro-4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo (Ejemplo 110) como material de partida. 3-{3-Cloro-4-[7-cloro-8-(H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propilamina, HPLC analítico: t_{R}= 6.03 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 486.0.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 114

3-[4-(2-Amino-7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[4-(2-Amino-7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-[4-(2-amino-8-bromo-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 114a) y ácido tiofen-3-borónico. 3-[4-(2-Amino-7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 1.77 minutos (Grad 7); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 430.1.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 114a

3-[4-(2-Amino-8-bromo-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se disuelven 1.8 g (4.48 mmol) de 3-[4-(3-amino-6-bromo-7-cloro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 114b) en 90 ml de etanol y se agregan 1.4 g (0.75 mmol) de bromuro de cianógeno. La solución se agita durante 3 días a TA. Después de este tiempo, el disolvente se evapora hasta secado y el compuesto crudo se purifica mediante cromatografía líquida de presión media para obtener 3-[4-(2-amino-8-bromo-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 1.68 minutos (Grad 7); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 428.0.

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Ejemplo 114b

3-[4-(3-Amino-6-bromo-7-cloro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[4-(3-Amino-6-bromo-7-cloro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-propionitrilo como se describe en Ejemplos 1a a 1e utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a) y 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a). 3-[4-(3-Amino-6-bromo-7-cloro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 2.11 minutos (Grad 7); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 433.0.

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Ejemplo 115

3-[4-(2-Amino-8-benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo

Se obtiene 3-[4-(2-Amino-8-benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-[4-(2-amino-8-bromo-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 114a) y {ácido benzo[b]furano-2-boróncio. 3-[4-(2-Amino-8-benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 1.92 minutos (Grad 7); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 464.4.

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Ejemplo 116

1-[4-(3-Amino-propil)-fenil]-7-cloro-8-tiofen-3-il-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilamina

Se obtiene 1-[4-(3-Amino-propil)-fenil]-7-cloro-8-tiofen-3-il-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(2-amino-7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 114) como material de partida. 1-[4-(3-Amino-propil)-fenil]-7-cloro-8-tiofen-3-il-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilamina, HPLC analítico: t_{R}= 1.56 minutos (Grad 7); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 434.7.

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Ejemplo 117

1-[4-(3-Amino-propil)-fenil]-8-benzofurano-2-il-7-cloro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilamina

Se obtiene 1-[4-(3-Amino-propil)-fenil]-8-benzofurano-2-il-7-cloro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilamina como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(2-amino-8-benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 115) como material de partida. 1-[4-(3-Amino-propil)-fenil]-8-benzofurano-2-il-7-cloro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilamina, HPLC analítico: t_{R}= 1.70 minutos (Grad 7); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 468.7.

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Ejemplo 118

8-(2,4-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 8-(2,4-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoroanilina y ácido 2,4-dimetoxifenilborónico. 8-(2,4-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 7.35 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 400.4.

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Ejemplo 119

8-(2,5-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 8-(2,5-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoroanilina y ácido 2,5-dimetoxifenilborónico. 8-(2,5-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}.= 7.38 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 400.2.

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Ejemplo 120

8-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 8-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoroanilina y ácido 3,4-dimetoxifenilborónico. 8-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R-} = 7.09 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 400.3.

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Ejemplo 121

1-(2-Fluoro-fenil)-8-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 1-(2-Fluoro-fenil)-8-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoroanilina y ácido fenilborónico. 1-(2-Fluoro-fenil)-8-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 9.48 minutos (Grad 6); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 340.3.

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Ejemplo 122

1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoroanilina y ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico. 1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 7.14 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 430.4.

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Ejemplo 123

8-(2,3-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 8-(2,3-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoroanilina y ácido 2,3-dimetoxifenilborónico. 8-(2,3-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 6.87 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 400.2.

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Ejemplo 124

1-(2-Fluoro-fenil)-8-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 1-(2-Fluoro-fenil)-8-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoroanilina y ácido 2,3,4-trimetoxifenilborónico. 1-(2-Fluoro-fenil)-8-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 7.24 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 430.4.

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Ejemplo 125

1-(2-Fluoro-fenil)-8-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 1-(2-Fluoro-fenil)-8-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoroanilina y ácido piridina-4-borónico. 1-(2-Fluoro-fenil)-8-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 5.39 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 341.0.

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Ejemplo 126

1-(2-Fluoro-fenil)-8-piridin-3-il-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 1-(2-Fluoro-fenil)-8-piridin-3-il-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoroanilina y ácido piridina-3-borónico. 1-(2-Fluoro-fenil)-8-piridin-3-il-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 5.87 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 341.0.

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Ejemplo 127

4-[1-(2-Fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-fenol

Se obtiene 4-[1-(2-Fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-fenol como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoroanilina y ácido 4-hidroxifenilborónico. 4-[1-(2-Fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-fenol, HPLC analítico: t_{R}= 6.67 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 356.4.

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Ejemplo 128

1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoroanilina y ácido 3-metoxifenilborónico. 1-(2-Fluorofenil)-8-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 7.55 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 370.2.

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Ejemplo 129

{3-[1-(2-Fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-bencil}-dimetil-amina

Se agregan 19 mg (0.23 mmol) de acetato de sodio y 22.5 \muL (0.13 mmol) de dimetilamina a una solución de 42 mg (0.11 mmol) de 3-[1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-benzaldehído (Ejemplo 129a) en 5 ml de MeOH/AcOH (1:1). La solución se agita durante 10 min a TA y luego se agregan 62 mg (0.13 mmol) de PS-BH_{3}CN. Después de agitar durante 18 horas a TA, la suspensión se filtra y se evapora hasta secado. El producto crudo se purifica mediante cromatografía líquida de presión media para proporcionar {3-[1-(2-Fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-bencil}-dimetil-amina, HPLC analítico: t_{R}= 6.51 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 397.4.

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Ejemplo 129a

3-[1-(2-Fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-benzaldehído

Se obtiene 3-[1-(2-Fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-benzaldehído como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoroanilina y ácido 3-formilfenilborónico. 3-[1-(2-Fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-benzaldehído, HPLC analítico: t_{R}= 7.48 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 368.1.

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Ejemplo 130

1-(2-Fluoro-fenil)-8-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 1-(2-Fluoro-fenil)-8-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 129 utilizando 1-metilpiperazina. 1-(2-Fluoro-fenil)-8-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 6.35 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 452.0.

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Ejemplo 131

1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 129 utilizando morfolina. 1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 6.60 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 439.0.

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Ejemplo 132

1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3-piperazin-1-ilmetil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3-piperazin-1-ilmetil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 129 utilizando piperazina. 1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3-piperazin-1-ilmetil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 6.27 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 438.5.

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Ejemplo 133

1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 129 utilizando pirrolidina. 1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 6.68 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 423.0.

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Ejemplo 134

1-Fenil-8-(3-piperazin-1-il-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se agregan 75 mg (0.22 mmol) de 8-(3-fluoro-fenil)-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (Ejemplo 134a) y 0.38 ml de piperazina a 1.7 ml de NMP. La solución e calienta durante 5 horas a 310ºC utilizando un baño de metal Woodsches. Después de este tiempo, el compuesto crudo se purifica mediante cromatografía líquida de presión media para proporcionar 1-fenil-8-(3-piperazin-1-il-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 1.53 minutos (Grad 7); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 406.5.

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Ejemplo 134a

8-(3-Fluoro-fenil)-1-phanil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 8-(3-Fluoro-fenil)-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 1 utilizando anilina y ácido 3-fluorofenilborónico. 8-(3-Fluoro-fenil)-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 1.63 minutos (Grad 7); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 340.1.

\newpage

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Ejemplo 135

8-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 8-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 134 utilizando N-metilpiperazina. 8-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 1.52 minutos (Grad 7); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 420.5.

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Ejemplo 136

4-{1-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il}-fenol

Se obtiene 4-{1-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il}-fenol como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 8-bromo-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (Ejemplo 136a) y ácido 4-hidroxifenilborónico.

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Ejemplo 136a

8-Bromo-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se disuelven 1.2 g (3.5 mmol) de 8-bromo-1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (Ejemplo 136b) en 20 ml de DMSO, y 1.45 g (10.5 mmol) de carbonato de potasio y se agregan 7.7 mL (69.7 mmol) de N-metilpiperazina. La suspensión se agita durante 2 días a 120ºC y luego se agrega a 100 ml de acetato de etilo. Después se lava con agua y solución salina, la solución orgánica se evapora hasta secado y el compuesto crudo se purifica mediante cromatografía líquida de presión media para proporcionar 8-Bromo-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]
quinolina.

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Ejemplo 136b

8-bromo-1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 8-bromo-1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 4-fluoroanilina. 8-bromo-1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 7.21 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 342.1, 344.1.

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Ejemplo 137

1-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 1-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 136 utilizando ácido fenilborónico. 1-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 6.10 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 420.4.

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Ejemplo 138

[4-(8-Piridin-4-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Se obtiene [4-(8-Piridin-4-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-fenil)-acetonitrilo y ácido piridina-4-borónico. [4-(8-Piridin-4-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo, HPLC analítico: t_{R}= 6.34 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 363.3.

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Ejemplo 139

1,8-Difenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina

Se obtiene 1,8-Difenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como se describe en el Ejemplo 1 utilizando anilina y ácido fenilborónico. 1,8-Difenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, HPLC analítico: t_{R}= 9.64 minutos (Grad 1); ES^{+} -MS: m/e_{o} = 322.3.

\newpage

En los siguientes ejemplos 140-143 se proporcionan determinaciones de actividad de compuestos de los ejemplos precedentes, las siguientes letras se destinan para simbolizar los siguientes valores IC_{50} (solo se representan los ejemplos con resultados de medición concretos):

14

Ejemplo 140

Inhibición de RET mediante los compuestos de la presente invención

Utilizando el método de prueba descrito anteriormente, con los siguientes compuestos de prueba de fórmula (I), se obtienen los siguientes valores IC_{50} para la inhibición de RET:

15

Ejemplo 141

Inhibición de ALK mediante compuestos de la presente invención

Utilizando el sistema de prueba descrito anteriormente, con los siguientes compuestos de prueba de fórmula (I), se obtienen los siguientes valores IC_{50} para inhibición de ALK

16

Ejemplo 142

Inhibición de PKB por compuestos de la presente invención

Utilizando el sistema de prueba descrito anteriormente, con los siguientes compuestos de prueba de fórmula (I), se obtienen los siguientes valores IC_{50} para inhibición de PKB

17

Ejemplo 143

Inhibición de S6K1 mediante los compuestos de la presente invención

Utilizando el método de prueba descrito anteriormente, con los siguientes compuestos de prueba de fórmula (I), se obtienen los siguientes valores IC_{50} para inhibición de S6K1:

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18

19

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Ejemplo 144

Los comprimidos 1 comprenden compuestos de la fórmula (I)

Los comprimidos comprenden, como ingrediente activo, 50 mg de uno cualquiera de los compuestos de fórmula (I) mencionados en los Ejemplos precedentes 1-139 de la siguiente composición se preparan utilizando métodos de rutina:

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20

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Fabricación: El ingrediente activo se combina con parte del almidón de trigo, la lactosa y el sílice coloidal y la mezcla se comprime a través de un tamiz. Una parte adicional del almidón de trigo se mezcla con 5 veces la cantidad de agua en un baño de agua para formar una pasta y la mezcla primero se amasa con esta pasta hasta que se forma una masa plástica débil.

Los gránulos secos se comprimen a través de un tamiz que tiene un tamaño de malla de 3 mm, se mezcla con una mezcla pretamizada (tamiz de de 1 mm) del resto del almidón de maíz, estearato de magnesio y talco y se comprime para formar tabletas ligeramente biconvexas.

\newpage

Ejemplo 145

Comprimidos 2 que comprenden compuestos de la fórmula (I)

Los comprimidos, que comprenden, como ingrediente activo, 100 mg de uno cualquiera de los compuestos de fórmula (I) de Ejemplos 1-139 se preparan con la siguiente composición, los siguientes procedimientos estándar:

21

Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales de partida y se comprimen por medio de una máquina de compresión (Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm).

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Ejemplo 146

Cápsulas

Las cápsulas, que comprenden, como ingrediente activo, 100 mg de uno cualquiera de los compuestos de fórmula (I), dadas en los Ejemplos 1-139, de la siguiente composición se preparan de acuerdo con procedimientos estándar:

22

La fabricación se hace al mezclar los componentes y llenar con estos las cápsulas de gelatina dura, tamaño 1

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

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23

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en donde

cada uno de x y y es, independientemente del otro, 0 o 1;

R_{1} es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, especialmente fenilo, que se sustituye con hasta 4 sustituyentes, preferiblemente hasta 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de halo, por ejemplo, F o CI; alquilo inferior que puede ser no sustituido o sustituido con halo, especialmente metilo, etilo, propilo o trifluorometilo; ciano; ciano-alquilo inferior, por ejemplo, cianometilo, cianoetilo o cianopropilo; alcoxi inferior; amino; amino-alquilo inferior; amino-alcoxi inferior; amino-alquilo inferior sulfanilo; o tiol-alquilo inferior, en donde el grupo amino puede ser mono- o di-sustituido, por ejemplo, -(C_{1}-C_{7})_{m}NR_{8}R_{9} o -O-(C_{1}-C_{7})_{m}NR_{8}R_{9},

en donde

m es 0 o 1; y

X es C=O o C=S, con la condición que luego la línea punteada une X a N está ausente, de modo que X está unido al N adyacente por vía de un enlace sencillo y con la condición que entonces y es 1 y R es hidrógeno o un grupo funcional orgánico que puede estar unido a nitrógeno, o

X es (CR_{7}), en donde R_{7} es hidrógeno o un grupo funcional orgánico, tal como alquilo C_{1}-C_{7} inferior; amino; o amino alquilo, en donde el alquilo puede ser no sustituido o sustituido con halo, por ejemplo, metilo, etilo, propilo o trifluorometilo; alcoxi inferior, por ejemplo; metoxi; o cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo; con la condición que luego la línea punteada une X a N es un enlace, de modo que X está unido al N adyacente por vía de un enlace doble; y con la condición que entonces y es cero, o y es 1 y entonces -R es \rightarrowO;

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} es heterociclilo C_{5}-C_{14} sustituido no sustituido, por ejemplo, tienilo, benzo[1,3]dioxolo, indolilo, benzofuranilo o piridilo; arilo C_{5}-C_{14} sustituido o no sustituido, por ejemplo, fenilo o fenilo sustituido con hasta 4 sustituyentes, preferiblemente hasta 3 sustituyentes, que son iguales o diferentes y se seleccionan de halo, por ejemplo, Cl o F; hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{4} inferior, por ejemplo, metoxi; alquilo inferior, por ejemplo, metilo; o -(C_{1}-C_{4})_{m}NR_{8}R_{9},

en donde

m es 0 o 1; y

R_{4} es hidrógeno o halo, por ejemplo, flúor, o cloro;

R_{5} es hidrógeno;

R_{6} es hidrógeno, amino, amino alquilo o alquilamido, por ejemplo, metilamido -NHC(O)-CH_{3}), con la condición que R_{3} no puede ser fenilo no sustituido a menos que R_{1} es fenilo sustituido con un anillo heterocíclico;

en donde el prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta 1 átomo de carbono y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1,

en donde

cada uno de x y y es, independientemente del otro, 0 o 1;

R_{1} es fenilo sustituido o no sustituido en donde el fenilo es sustituido con hasta 4 sustituyentes, preferiblemente hasta 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de halo, por ejemplo, F o Cl; alquilo C_{1}-C_{7} inferior, que puede ser no sustituido o sustituido con halo, especialmente metilo, etilo, propilo o trifluorometilo; ciano; ciano-alquilo inferior, por ejemplo, cianometilo, cianoetilo o cianopropilo; amino; amino-alquilo inferior, en donde el grupo amino puede ser mono- o di-sustituido, por ejemplo, -(C_{1}-C_{7})_{m}
NR_{8}R_{9} o -O-(C_{1}-C_{7})_{m}NR_{8}R_{9},

en donde

m es 0 o 1; y

R_{8} y R_{9}, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3- a 8-miembros que contiene 1-4 nitrógeno oxígeno o azufre átomos, por ejemplo, imidazolinilo, imidazolinil-etilo, piperazinilo o alquilo inferior-piperazinilo amino-carbonil-alquilo inferior, por ejemplo, R_{8}R_{9}-N-C(O)-CH_{2}-, en donde R_{8} y R_{9} son como se definió anteriormente; heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-alcoxi inferior; o heterociclil-alcanosulfanilo inferior, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3- a 8-miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, imidazolinilo, imidazolinilo, imidazolinil-etilo, piperazinilo o alquilo inferior-piperazinilo; amida sustituida o no sustituida; amida-alquilo inferior, por ejemplo, -CH_{2}-CH(NH_{2})-C(O)-NH_{2}, en donde el alquilo puede ser lineal o cíclico, por ejemplo, ciclopropileno; y el alquilo en cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden opcionalmente ser sustituidos con -NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son como se definió anteriormente;

X es (CR_{7}), en donde R_{7} es hidrógeno; alquilo inferior, por ejemplo, metilo o etilo; amino; o amino alquilo, con la condición que luego la línea punteada une X a N es un enlace, de modo que X está unido al N adyacente por vía de un enlace doble, y con la condición que entonces y es cero, o y es 1 y entonces -R es \rightarrowO;

R_{2} es hidrógeno;

en donde

m es 0 o 1; y

R_{4} es hidrógeno o halo, (por ejemplo flúor o cloro);

R_{5} es hidrógeno; y

o una sal farmacéuticamente aceptable estos.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2 o 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y un portador farmacéuticamente aceptable.

4. Uso de un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2 o 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para la preparación de una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de proteína quinasa.

5. El uso de acuerdo con la Reivindicación 4, en donde la enfermedad dependiente de proteína quinasa es preferiblemente una dependiente de PKB, ALK, S6K1 o RET y (especialmente activada o expresada altamente y aberrante) enfermedad dependiente de PKB, ALK, S6K1 o RET o enfermedad dependiente de la activación de las rutas PKB, ALK, S6K1 o RET, o una enfermedad dependiente en cualquiera de dos o más de las quinasas recién mencionadas.

6. El uso de acuerdo con la Reivindicación 4, en donde la enfermedad a ser tratada es una enfermedad proliferativa, preferiblemente un tumor benigno o especialmente maligno, más preferiblemente carcinoma del cerebro, riñón, hígado, glándula adrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, carcinoma de colon, adenoma colorectal, tumor del cuello y la cabeza, una soriasis de hiperproliferación epidérmica, soriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, especialmente de carácter epitelial, carcinoma de mama, leucemia, enfermedades metabólicas, diabetes tipo II, obesidad, hiperlipidemia y aterosclerosis.

7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de:

[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

[4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

2-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-[4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

[3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

(4-Amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo;

{3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo;

[3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

2-[3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-{3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina;

2-[3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina,

[2-Fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-fluoro-fenil]-acetonitrilo.

{2-Fluoro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo;

2-[2-Fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-fluoro-fenil]-etilamina;

2-(2-Fluoro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il]-fenil)-etilamina;

[3-Metil-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

{4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-metil-fenil}-acetonitrilo;

2-[3-Metil-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-{4-[8-(1H-Indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-metil-fenil}-etilamina;

(R)-2-Amino-3-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionamida;

(R)-2-Amino-3-[4-(8-benzo[b]tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionamida;

[3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

[3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

2-[3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-[3,5-Dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

{4-[8-(4-Hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-trifluorometil-fenil}-acetonitrilo;

4-{1-[4-(2-Amino-etil)-2-trifluorometil-fenil]-1H-bimidazo[4,5-c]quinolin-8-il}-fenol;

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-[4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-[4-(8-Tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4.5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-[4-(8-Tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-[4-(8-Tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-[4-(8-Benzofurano-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-cloro-fenil]-propionitrilo;

3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo,

3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-{3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil-propionitrilo;

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-cloro-fenil]-propilamina;

3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-[3-Cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-{3-Cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propilamina;

8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-{4-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etil]-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

[3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

[3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

2-[3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-[3-Cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

(4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil)-acetonitrilo;

[4-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

[4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

[4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

{4-[7-Fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo;

[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

2-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-{4-[7-Fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina;

2-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-proplonitrilo;

3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-{4-[7-Fluoro-8(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo,

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-[4-(7-Fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-{4-[7-Fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propilamina;

[3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

[3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

{3-Cloro-4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo;

2-[3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-[3-Cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-{3-Cloro-4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina;

[4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

[4-(7-Cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

[4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

{4-[7-Cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo;

[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

2-[4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-[4-(7-Cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-{4-[7-Cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etilamina;

2-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-[4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-{4-[7-Cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo;

3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-[4-(7-Cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-[4-(8-Benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-{4-[7-Cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propilamina;

3-[4-(8-Benzo[b]tiofen-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo;

2-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

2-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etilamina;

3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-{3-Cloro-4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo;

3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-[3-Cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propilamina;

3-(3-Cloro-4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propilamina;

3-[4-(2-Amino-7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-[4-(2-Amino-8-bromo-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

3-[4-(3-Amino-6-bromo-7-cloro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-propionitrilo;

3-[4-(2-Amino-8-benzofurano-2-il-7-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;

1-[4-(3-Amino-propil)-fenil]-7-cloro-8-tiofen-3-il-1H-himidazo[4,5-c]quinolin-2-ilamina;

1-[4-(3-Amino-propil)-fenil]-8-benzoturan-2-il-7-cloro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilamina;

8-(2,4-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

8-(2,5-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

8-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

8-(2,3-Dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

1-(2-Fluoro-fenil)-8-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

1-(2-Fluoro-fenil)-8-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

1-(2-Fluoro-fenil)-8-piridin-3-il-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

{3-[1-(2-Fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-bencil}-dimetil-amina;

1-(2-Fluoro-fenil)-8-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3-piperazin-1-ilmetil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

1-(2-Fluoro-fenil)-8-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

1-Fenil-8-(3-piperazin-1-il-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

8-(3-Fluoro-fenil)-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

8-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;

4-{1-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il}-fenol;

1-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina; y

[4-(8-Piridin-4-il-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo.