ES2309233T3 - Cristales de derivado tetrapeptidico. - Google Patents
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Abstract
Cristales de N 2 -(N,N-dimetil-L-valil)-N-[(1S,2R)-2-metoxi-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-metoxi-2-metil-3-oxo-3-[(2-feniletil) amino]propil]-1-pirrolidinil]-1-[(S)-1-metilpropil]-4-oxobutil]-N-metil-L-valinamida, representada por la siguiente fórmula (I), o sus sales: (Ver fórmula)
Description
Cristales de derivado tetrapeptídico.
Esta invención se refiere a nuevos cristales de
derivado tetrapeptídico que son útiles como ingrediente activo en
preparaciones farmacéuticas, y a un procedimiento para su
preparación.
La
N^{2}-(N,N-dimetil-L-valil)-N-[(1S,2R)-2-metoxi-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-metoxi-2-metil-3-oxo-3-[(2-feniletil)
amino]propil]-1-pirrolidinil]-1-[(S)-1-metilpropil]-4-oxobutil]-N-metil-L-valinamida [TZT-1027], representada por la siguiente fórmula (I):
amino]propil]-1-pirrolidinil]-1-[(S)-1-metilpropil]-4-oxobutil]-N-metil-L-valinamida [TZT-1027], representada por la siguiente fórmula (I):
es un derivado tetrapeptídico que
posee una potente actividad antitumoral, y es un potencial
antineoplásico.
La TZT-1027 de por sí se ha
descrito en, por ejemplo, el folleto de la Publicación de Patente
Internacional PCT WO 93/03054, que describe la purificación de
TZT-1027 en bruto con cromatografía preparativa en
capa fina y cromatografía en columna, para proporcionar un polvo
amorfo de TZT-1027. La publicación Chem. Pharm.
Bull., 43 (10), 1706-1718 (1995), también
describe la purificación de producto en bruto, en primer lugar por
medio de cromatografía de desarrollo rápido o cromatografía
preparativa en capa fina, y luego cromatografía en columna, para
proporcionar TZT-1027 como un polvo amorfo. El
documento JP Hei (1995)-2894A, además, describe la
TZT-1027, en la que de nuevo la
TZT-1027 en bruto se purificó por cromatografía en
columna y cromatografía preparativa en capa fina, para proporcionar
un sólido esponjoso de TZT-1027. Petit et
al., en J. Org. Chem., 59 (21), 1994, Págs.
6127-6130, describen la determinación de la
estructura cristalina de rayos X de
(6R)-isodolastatina-10.
Como anteriormente, se ha informado de
TZT-1027 amorfa en el pasado, pero no se ha
encontrado bibliografía que describa TZT-1027
cristalina.
En términos generales, los compuestos en forma
amorfa necesitan operaciones de purificación más complicadas que
los de forma cristalina, y frecuentemente su estabilidad es
insuficiente. En particular, cuando se usan los compuestos como
ingredientes activos de composiciones farmacéuticas, su pureza
insuficiente puede dar problemas. También en operaciones de
formulación, cuando los compuestos están en forma amorfa, el polvo
amorfo tiene tendencia a hincharse, y necesita más precauciones de
manejo que los casos de formulación de compuestos cristalinos. Por
estas razones, al usar TZT-1027, que tiene una
potente actividad antitumoral como ingrediente activo de
composiciones farmacéuticas, la TZT-1027 cristalina
se considera preferible en comparación con la forma amorfa
conocida.
Se han hecho diversos intentos para cristalizar
TZT-1027, pero su cristalización fue muy difícil
porque es un compuesto peptídico. Por ejemplo, los cristales de
TZT-1027 no pudieron obtenerse a través de
cristalización que usa disolventes tales como alcoholes,
hidrocarburos halogenados, nitrilos, cetonas, ácidos orgánicos,
agua, y similares. Se intentó además la cristalización usando éteres
tales como éter diisopropílico, tetrahidrofurano, y similares, o
hidrocarburos tales como n-pentano,
n-hexano, ciclohexano, y similares, sin éxito.
Se descubrió, sorprendentemente, que pueden
obtenerse fácilmente cristales de TZT-1027 o sus
sales tratando TZT-1027 o sus sales en bruto con un
único disolvente, de éter dietílico o acetato de etilo, o un
disolvente mixto formado por ésteres e hidrocarburos y/o éteres, y
se ha tenido éxito por primera vez en el mundo en proporcionar
TZT-1027 o sus sales como cristales.
De este modo, la presente invención proporciona
cristales de TZT-1027 o sus sales.
Conforme a la invención,
TZT-1027 o sus sales, de al menos 99% de pureza, es
decir, con un grado de pureza suficiente para productos
farmacéuticos, a través de medios de purificación sencillos y
prácticos tales como cristalización o recristalización, y además la
TZT-1027 cristalina o sus sales obtenida de este
modo, muestran pocas desigualdades de calidad y sobresalen en
estabilidad cuando se comparan con las amorfas.
La Figura 1 es un espectro de IR de cristal de
TZT-1027, y la Figura 2 muestra un patrón de
difracción de rayos X de cristal de TZT-1027.
La TZT-1027 posee una potente
actividad antitumoral, y tiene una fuerte toxicidad también para las
células normales. Se necesita por lo tanto un cuidado escrupuloso
para sus operaciones de purificación y operaciones de formulación
en preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, la salud de un operario
puede ponerse en peligro cuando se expone a la
TZT-1027, incluso durante un breve periodo de tiempo
o un grado menor, y es esencial una suficiente precaución para su
manipulación. En los procedimientos de purificación por medios
cromatográficos convencionales, o procedimientos de formulación que
usan la masa amorfa, el riesgo de que el operario se exponga al
polvo de TZT-1027 es muy alto. Mientras, los
procedimientos de purificación de TZT-1027
cristalina proporcionados por la presente invención son más
sencillos comparados con los de la TZT-1027 amorfa,
y provocan poca dispersión de polvo. Las operaciones de formulación
son también más fáciles, y se mejora drásticamente la manejabilidad
de TZT-1027.
Del resultado de analizar la estructura
cristalina con rayos X, se encuentra que el sistema cristalino de
la TZT-1027 conforme a la presente invención es
ortorrómbico, y tiene los parámetros de red de a = 18,180
\ring{A}, b = 24,419 \ring{A}, y c = 10,632 \ring{A}. También
en el patrón de difracción de rayos X en polvo, el cristal de
TZT-1027 proporcionado por la presente invención,
tiene picos característicos en el espacio interplanar (d), de
14,72, 12,27, 9,84, 9,28, 8,68, 7,39, 6,11, 5,32, 5,10, 4,90, 4,61,
4,47, y 4,36 \ring{A}. En la presente invención, la expresión
"picos característicos" se usa en el sentido de que son
"picos relativamente intensos" en el patrón de difracción de
rayos X en polvo, y en la Tabla 1 que aparece más tarde en esta
memoria descriptiva, los picos que tienen valores de I/I_{0} de 90
o superiores, se denominan "picos característicos".
La TZT-1027 puede cristalizar en
forma de base libre o, cuando es necesario, puede convertirse en
primer lugar en sales farmacéuticamente aceptables con ácidos
inorgánicos u orgánicos, y luego cristalizarse. Como ejemplos de
ácido inorgánico útil para formar la sal, pueden nombrarse ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, y
ácido fosfórico, y como ejemplos de ácido orgánico útil, pueden
nombrarse ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido malónico, ácido succínico, ácido láctico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, y ácido
metanosulfónico.
Como se ha indicado anteriormente, se ha tenido
éxito por primera vez en la obtención de cristal de
TZT-1027, usando como disolvente de cristalización
un sistema de un único disolvente, de éter dietílico o acetato de
etilo, o un sistema de disolvente mixto de ésteres e hidrocarburos
y/o éteres. Mientras, el cristal de TZT-1027 es
obtenible no sólo por cristalización a partir de tales disoluciones,
sino también por un método tal como cristalización a partir de un
material fundido.
En la presente memoria descriptiva,
"cristalización" significa una operación para convertir un
compuesto en cualquier forma distinta de cristal en un compuesto
cristalino, y "recristalización" significa una operación para
convertir un compuesto cristalino en un compuesto de una forma
cristalina más purificada.
Como métodos de cristalización a partir de
disoluciones, por ejemplo, pueden nombrarse métodos de
concentración, enfriamiento gradual, reacción (difusión,
electrólisis), crecimiento hidrotérmico, del fundente. Como
disolvente que puede usarse en esos métodos de cristalización, en
los que se utiliza un único disolvente, puede nombrarse el éter
dietílico o el acetato de etilo; y cuando se usa un disolvente
mixto, pueden nombrarse los compuestos de combinaciones de ésteres
e hidrocarburos y/o éteres. Los ejemplos de éster de la presente
invención son acetato de etilo, acetato de metilo, y similares; los
ejemplos de hidrocarburo son n-hexano,
n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, y
similares; y los ejemplos de éter son éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, y similares. De éstos,
son particularmente adecuadas como disolvente mixto combinaciones
tales como acetato de etilo/n-pentano, acetato de
etilo/n-hexano, y acetato de etilo/éter dietílico.
Cuando se usan disolventes en combinación, el cociente de uso no
está sujeto a limitaciones particulares, aunque los cocientes de uso
generalmente adecuados en ésteres/hidrocarburos o éteres están
dentro de un intervalo desde 1/1 hasta 1/10.
En la cristalización a partir de disoluciones
como anteriormente, la cristalización puede llevarse a cabo
disolviendo en primer lugar TZT-1027 amorfa en un
disolvente como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, éter
dietílico, con calentamiento a aproximadamente 40ºC, y luego
enfriando la disolución, o concentrando en primer lugar y luego
enfriando. La concentración de TZT-1027 en la
disolución es preferiblemente de aproximadamente
15-30% en peso, y se prefiere el enfriamiento hasta,
de aproximadamente 0º a aproximadamente 25ºC. Cuando se usa un
disolvente mixto, la cristalización puede llevarse a cabo, por
ejemplo, disolviendo TZT-1027 amorfa en un
disolvente de éster, tal como acetato de etilo, a temperaturas
aproximadamente de 40-77ºC, y luego añadiendo a la
disolución resultante aproximadamente 0,5-5 veces el
volumen del disolvente de éster de un disolvente hidrocarbonado tal
como n-pentano, n-hexano, o
similares. En la presente invención, la concentración de la
TZT-1027 amorfa en la disolución de disolvente de
éster es preferiblemente de aproximadamente 10-40%
en peso. En el momento de añadir el disolvente hidrocarbonado, la
temperatura del líquido preferiblemente se enfría a aproximadamente
0-30ºC. En tales condiciones preferidas, la
cristalización de TZT-1027 puede llevarse a cabo
con una ventaja industrial.
\newpage
También pueden nombrarse como métodos de
cristalización a partir de materiales fundidos, por ejemplo, el
método de enfriamiento normal (método de estirado, método de
gradiente de temperatura, método de Bridgman), métodos de fusión de
zona (método de nivelado de zona, método de flotación de zona), y
método de crecimiento especial (método VLS, método epitaxial a
partir de una fase líquida).
Los cristales obtenidos de este modo pueden
recristalizarse, cuando su pureza sea insuficiente. La
recristalización puede llevarse a cabo repitiendo cualquiera de los
métodos de cristalización descritos anteriormente, o combinando
adecuadamente esos métodos de cristalización.
Los cristales de TZT-1027
obtenidos de este modo pueden contener, particularmente cuando se
cristalizan a partir de disoluciones, moléculas del disolvente que
se usa para la cristalización o recristalización. En tal caso, las
moléculas de disolvente en los cristales pueden retirarse antes de
que los cristales de la presente invención se usen como ingrediente
activo de las composiciones farmacéuticas. La retirada del
disolvente puede hacerse, por ejemplo, pulverizando los cristales y
secando los polvos a presión reducida. Por consiguiente, los
cristales de TZT-1027 de la presente invención
incluyen, además de los que se hace referencia como cristal único,
los que están en forma de polvo cristalino, que se usa
ventajosamente como ingrediente activo de composiciones
farmacéuticas.
Cuando se usan cristales de
TZT-1027 o sus sales como ingrediente activo de
composiciones farmacéuticas, pueden formularse en formas de
preparación tales como formas sólidas (por ejemplo, comprimidos,
cápsulas duras, cápsulas blandas, gránulos, polvos, gránulos finos,
píldoras, o pastillas); formas semisólidas (por ejemplo,
supositorios o pomadas); o formas líquidas (por ejemplo,
inyecciones, emulsiones, suspensiones, elixires, lociones, o
aerosoles), junto con auxiliares farmacéuticamente aceptables para
fármacos. Como auxiliares útiles en la fabricación de tales
preparaciones, pueden nombrarse, por ejemplo, almidón, glucosa,
sacarosa, lactosa, fructosa, maltosa, manitol, sorbitol,
ciclodextrina, derivados de ácido silícico, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa o sus sales, alginato, gelatina,
polivinilpirrolidona, carbonato cálcico, hidrógenocarbonato sódico,
carbonato magnésico, talco, estearato magnésico, goma arábiga,
polietilenglicol, éster alquílico de ácido
p-hidroxibenzoico, alcohol cetílico, jarabe,
etanol, propilenglicol, vaselina, Carbowax, glicerina, cloruro
sódico, sulfito sódico, fosfato sódico, ácido cítrico, ácido
láctico, poli(ácido láctico), y poli(ácido láctico-ácido
glicólico).
Aunque el contenido de TZT-1027
o una(s) de sus sal(es) en tales preparaciones es
variable dependiendo de las formas de preparación individuales, es
generalmente deseable usar TZT-1027 o su(s)
sal(es) a una concentración dentro de un intervalo de
0,1-50% en peso para las formas de preparación
sólidas y semisólidas; y a una concentración dentro de un intervalo
de 0,05-10% en peso para formas de preparación
líquidas.
Conforme a la presente invención, cuando se usan
cristales de TZT-1027 o su(s) sal(es)
como ingrediente activo de antitumorales, es particularmente
preferido usarlos formulados en inyecciones o preparaciones
administrables por vía oral.
De aquí en adelante la presente invención se
explica más específicamente, haciendo referencia a ejemplos de
trabajo.
En los siguientes Ejemplos, los puntos de fusión
se determinaron con un aparato de punto de fusión Yamato (modelo
MP-21). Los espectros de absorción de infrarrojos se
determinaron por el método de pasta, conforme a la Farmacopea
Japonesa, método general de ensayo, con un espectrofotómetro
Perkin-Elmer FT-IR (serie 1600).
Los espectros de absorción ultravioleta se determinaron con un
espectrofotómetro Hitachi U-3210, para una
disolución de 0,01 mol/l en ácido clorhídrico-etanol
(95) de TZT-1027, por el método absorciométrico,
conforme a la Farmacopea Japonesa, método general de ensayo. Los
espectros de resonancia magnética nuclear se determinaron en
cloroformo deuterado, con un espectrómetro JEOL
JNM-LA500 FT-NMR, usando
tetrametilsilano (TMS) como sustancia patrón interna. La difracción
de rayos X en polvo se determinó con un sistema de difracción de
rayos X en polvo MAC Science (MXP^{3}). La rotación óptica se
determinó con un polarímetro digital JASCO DIP-140,
para una disolución en etanol (95) de TZT-1027, con
una longitud de capa de 100 mm, usando la radiación D del sodio.
Los datos de difracción de rayos X de los cristales se determinaron
con un difractómetro tetraxial (RIGAKU AFC7R), usando radiación de
Cu-K\alpha, determinando la fase inicial por el
método directo, y la estructura se hizo precisa con
SHELXL-93.
Siguiendo el método como se describe en la
página 1718, columna izquierda, líneas 20-26 de
Chem. Pharm. Bull., 43 (10), 1706-1718
(1995), se desbenciló
Dov-Val-Dil-Dap-OBzl
en t-butanol/agua (9:1), en atmósfera de hidrógeno,
en presencia de catalizador de paladio al 5% sobre carbón, y luego
se hizo reaccionar con \beta-fenetilamina en
dimetilformamida, en presencia de cianofosfato de dietilo y
trietilamina. Los 5,0 g de TZT-1027 en bruto
obtenidos de este modo se disolvieron en 20 ml de éter dietílico
seco, y se agitó durante aproximadamente 3 horas a temperatura
ambiente. Después de lo cual se recuperó por filtración cristal en
bruto precipitado, al que se añadió 25 ml de acetato de etilo.
Disolviendo completamente el cristal en bruto en el acetato de
etilo a aproximadamente 40-60ºC, la disolución se
calentó y se concentró en un baño de aceite a aproximadamente
110ºC, hasta que la cantidad destilada de acetato de etilo alcanzó
aproximadamente 15 ml. La disolución concentrada de este modo se
enfrió gradualmente en un baño de agua con agitación, hasta
aproximadamente 30ºC. Luego, mientras continuaba el enfriamiento
gradual hasta que la temperatura del baño bajó a 10ºC, se dejaron
caer gota a gota 20 ml de n-pentano en la
disolución en tres veces, seguido de una agitación adicional de 30
minutos a la temperatura del baño de 10ºC, y estancia a temperatura
ambiente durante 30 minutos. El cristal precipitado se recuperó por
filtración, se lavó dos veces con 9 ml de una mezcla líquida de
n-pentano/acetato de etilo (2:1), y se secó a
presión reducida, para proporcionar 4,8 g de cristal de
TZT-1027 (pureza por HPLC: 99,3%).
Punto de fusión: 85-90ºC
^{1}H-RMN, 500 MHz
(CDCl_{3}, \delta): 0,81 (3H, t, J= 7,5 Hz),
0,90-1,09 (3H x 5, m), 1,21 (3H, d, J= 7,0 Hz),
1,67-1,78 (2H, m), 1,89-1,95 (2H,
m), 1,99 (1H, sextete, J= 6,6 Hz), 2,07 (1H, sextete, J= 6,7 Hz),
2,24 (3H x 2, s), 2,35-2,40 (2H, m), 2,43 (1H, d, J=
6,4 Hz), 2,83 (2H, t, J= 7,0 Hz), 3,01 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,35
(3H, s), 3,41-3,57 (2H, m), 3,84 (1H, dd, J= 8,1 Hz,
J= 2,3 Hz), 4,05-4,08 (1H, m), 4,12 (1H, ddd ancho),
4,77 (1H, dd, J= 9,2 Hz, J= 6,7 Hz), 6,48 (1H, t ancho), 6,87 (1H,
d, J= 9,2 Hz), 7,16-7,31 (5H, m)
IR (\nu, Nujol): 3330, 3250, 1640, 1621, 1090
cm^{-1}
El espectro de IR del producto se muestra en la
Figura 1.
UV_{máx}
(HCl-C_{2}H_{5}OH): máxima absorción a 252,8 nm,
258,5 nm, 267,7 nm
[\alpha]_{D}^{20}: -38,4º [c= 0,5,
etanol (95)]
Los datos de difracción de rayos X en polvo se
muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El patrón de difracción de rayos X en polvo se
muestra en la Figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método descrito en el Ejemplo 28
del folleto de la Publicación de Patente Internacional PCT WO
93/03054, un compuesto obtenido desprotegiendo
(3R,4S,5S)-4-[N-[(N,N-dimetil-L-valil)-L-valil]-N-metilamino]-3-metoxi-5-metil-heptanoato
de t-butilo
(Dov-Val-Dil-OBu^{t})
en diclorometano con ácido trifluoroacético y un compuesto obtenido
desprotegiendo
(2S)-2-[(1'R,2'R)-1-metoxi-2-metil-3-oxo-3-[(2-feniletil)amino]propil]-1-(t-butiloxicarbonilpirrolidina)
(Boc-Dap-NHCH_{2}CH_{2}-Ph)
con cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, se condensaron en
dimetilformamida, en presencia de cianofosfato de dietilo y
trietilamina. Los 11,1 g de producto en bruto obtenidos de este modo
se disolvieron en 48 ml de éter dietílico seco, y se agitó durante
aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente. Después de lo cual
se recuperó por filtración cristal en bruto precipitado, al que se
añadió 20 ml de acetato de etilo para disolver completamente el
cristal en bruto a aproximadamente 50ºC. La disolución se enfrió
gradualmente en un baño de agua con agitación, hasta
aproximadamente 30ºC, y, mientras continuaba más el enfriamiento
gradual hasta que la temperatura del baño alcanzó 10ºC, se dejaron
caer gota a gota 60 ml de éter dietílico en tres veces. Después de
la adición gota a gota, la agitación continuó 30 minutos más a la
temperatura del baño de 10ºC, seguido de estancia a temperatura
ambiente durante 30 minutos. El cristal precipitado se recuperó por
filtración, se lavó dos veces con
20 ml de una mezcla líquida de éter dietílico/acetato de etilo (3:1), y se secó a presión reducida, para proporcionar 8,42 g de cristal de TZT-1027 (pureza por HPLC: 99,2%).
20 ml de una mezcla líquida de éter dietílico/acetato de etilo (3:1), y se secó a presión reducida, para proporcionar 8,42 g de cristal de TZT-1027 (pureza por HPLC: 99,2%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en 0,5 ml de acetato de etilo dos
(2,0) mg de polvo cristalino de la TZT-1027 que se
obtuvo en el Ejemplo 1, y se añadieron 0,5 ml de
n-pentano a la disolución formada. El tubo de
muestra que contenía esta disolución se puso en un recipiente que
contenía 5 ml de n-pentano, y se selló
herméticamente. Dejando el recipiente sellado en un frigorífico
mantenido a aproximadamente 0ºC durante 5 días, se obtuvo un cristal
adecuado para analizar la estructura monocristalina.
Los datos cristalinos obtenidos mediante el
análisis estructural del monocristal son como se muestran en la
siguiente Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (9)
1. Cristales de
N^{2}-(N,N-dimetil-L-valil)-N-[(1S,2R)-2-metoxi-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-metoxi-2-metil-3-oxo-3-[(2-feniletil)amino]propil]-1-pirrolidinil]-1-[(S)-1-metilpropil]-4-oxobutil]-N-metil-L-valinamida,
representada por la siguiente fórmula (I), o sus sales:
2. Los cristales de la reivindicación 1, que
tienen picos característicos en el espacio interplanar (d), de
14,72, 12,27, 9,84, 9,28, 8,68, 7,39, 6,11, 5,32, 5,10, 4,90, 4,61,
4,47, y 4,36 \ring{A}, en su patrón de difracción de rayos X en
polvo.
3. El cristal de la reivindicación 1, que está
en forma de polvo cristalino.
4. Un método para preparar los cristales de la
reivindicación 1, caracterizado por comprender la
cristalización de
N^{2}-(N,N-dimetil-L-valil)-N-[(1S,2R)-2-metoxi-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-metoxi-2-metil-3-oxo-3-[(2-feniletil)amino]propil]-1-pirrolidinil]-1-[(S)-1-metilpropil]-4-oxobutil]-N-metil-L-valinamida
amorfa o una de sus sales, usando éter dietílico o acetato de etilo
como disolvente único, o un disolvente mixto seleccionado de
combinaciones de ésteres e hidrocarburos y/o éteres; y la
recristalización del cristal formado cuando sea necesario.
5. El método conforme a la reivindicación 4, en
el que el éster es acetato de etilo, el hidrocarburo es
n-pentano o n-hexano, y el éter es
éter dietílico.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
cristal como se ha descrito en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, y auxiliares
farmacéuticamente aceptables para formular fármacos.
7. Una composición farmacéutica conforme a la
reivindicación 6, que está en forma de una inyección.
8. Una composición farmacéutica conforme a la
reivindicación 6, que está en forma de una preparación administrable
por vía oral.
9. El uso de los cristales como se ha descrito
en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para
la fabricación de un medicamento para tratar un tumor.
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