ES2320499T3 - Analogos de hemiasterlina. - Google Patents
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Abstract
Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula ** ver fórmula** en la que, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, metilo, etilo, propilo, n-butilo, acetilo; o, R 1 y R 2 están unidos y forman un resto seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R, ArR-, y cuando al menos uno de R3 y R4 es R y ninguno es ArR- o Ar, R3 y R4 juntos pueden ser opcionalmente un anillo de tres a siete miembros; R 5 se selecciona del grupo que consiste en: H, R, ArR- y Ar; y en la que ninguno de R3, R4 y R5 es un indol sustituido o no sustituido; R 6 se selecciona del grupo que consiste en: H, R y ArR-; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R y ArR-; y R 9 tiene la fórmula: ** ver fórmula** en la que R 15 se selecciona del grupo que consiste en: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, iso-butilo y secbutilo; y R16 se selecciona del grupo que consiste en: H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y secbutilo; y en la que, R se define como un resto saturado o insaturado que tiene una estructura principal lineal, ramificada o cíclica que contiene de uno a diez átomos de carbono, de cero a cuatro átomos de nitrógeno, de cero a cuatro átomos de oxígeno y de cero a cuatro átomos de azufre, y los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con: =O, =S, -OH, -OR10, -O2CR10, -SH, -SR10, -SOCR10, -NH2, -NHR10, -N(R10)2, -NHCOR10, -NR10COR10, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R10, -CHO, -COR10, -CONH2, -CONHR10, -CON(R10)2, -COSH, -COSR10, -NO2, -SO3H, -SOR10, -SO 2R 10, en los que R 10 es un grupo alquilo saturado o insaturado de uno a diez carbonos, lineal, ramificado o cíclico; X se define como un resto seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OR, =O, =S, -O2CR, -SH, -SR, -SOCR, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NRCOR, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R, -CHO, -COR, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -COSH, -COSR, -NO2, -SO3H, -SOR y -SO2R; Ar se define como un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, furilo, pirrolilo, tiofenilo, benzofurilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo y piridinilo, opcionalmente sustituido con R o X.
Description
Análogos de hemiasterlina.
Esta invención se refiere a compuestos y
composiciones biológicamente activos, a su uso y a su
derivación.
Tal como se describe en Talpir, R. et al.
(1994) Tetrahedron Lett. 35:4453-6 y en la solicitud
de patente internacional PCT/GB96/00942 publicada el 24 de octubre
de 1996 con el número WO96/33211, el compuesto hemiasterlina puede
obtenerse de esponjas marinas o puede sintetizarse. Tal como se
expone en el documento PCT/GB96/00942, la hemiasterlina y los
análogos sintéticos descritos en ese documento son citotóxicos y
antimitóticos.
Los compuestos que se diferencian de la
hemiasterlina en la región del resto indol de la hemiasterlina son
novedosos. Se ha encontrado ahora que los análogos de hemiasterlina,
en los que el resto indol de la hemiasterlina se ha delecionado o
sustituido, demuestran una potente actividad antimitótica y
citotóxica.
El documento WO96/33211 da a conocer compuestos
de hemiasterlina, creamida y geodiamolida. Los compuestos incluyen
un resto indol. J. Med. Chem. 1996, 39,224-236 da a
conocer inhibidores de compuestos de Ras farnesiltransferasa. El
compuesto 7 dado a conocer en ese documento es de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención proporciona un compuesto o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula
en la
que,
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: H, metilo, etilo,
propilo, n-butilo, acetilo; o, R_{1} y R_{2}
están unidos y forman un resto seleccionado del grupo que consiste
en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: H, R, ArR-, y cuando
al menos uno de R_{3} y R_{4} es R y ninguno es ArR- o Ar,
R_{3} y R_{4} juntos pueden ser opcionalmente un anillo de tres
a siete miembros;
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en:
H, R, ArR- y Ar;
y en la que ninguno de R_{3}, R_{4} y
R_{5} es un indol sustituido o no sustituido;
R_{6} se selecciona del grupo que consiste en:
H, R y ArR-;
R_{7} y R_{8} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: H, R y ArR-; y
R_{9} tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{15} se selecciona
del grupo que consiste en: metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, terc-butilo, iso-butilo
y sec-butilo; y R_{16} se selecciona del grupo que
consiste en: H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo y
sec-butilo;
y en la que,
R se define como un resto saturado o insaturado
que tiene una estructura principal lineal, ramificada o cíclica que
contiene de uno a diez átomos de carbono, de cero a cuatro átomos de
nitrógeno, de cero a cuatro átomos de oxígeno y de cero a cuatro
átomos de azufre, y los átomos de carbono están opcionalmente
sustituidos con: =O, =S, -OH,
-OR_{10}, -O_{2}CR_{10}, -SH, -SR_{10}, -SOCR_{10}, -NH_{2}, -NHR_{10}, -N(R_{10})_{2}, -NHCOR_{10}, -NR_{10}COR_{10}, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}R_{10}, -CHO, -COR_{10}, -CONH_{2}, -CONHR_{10}, -CON(R_{10})_{2}, -COSH, -COSR_{10}, -NO_{2}, -SO_{3}H, -SOR_{10}, -SO_{2}R_{10}, en los que R_{10} es un grupo alquilo saturado o insaturado de uno a diez carbonos, lineal, ramificado o cíclico;
-OR_{10}, -O_{2}CR_{10}, -SH, -SR_{10}, -SOCR_{10}, -NH_{2}, -NHR_{10}, -N(R_{10})_{2}, -NHCOR_{10}, -NR_{10}COR_{10}, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}R_{10}, -CHO, -COR_{10}, -CONH_{2}, -CONHR_{10}, -CON(R_{10})_{2}, -COSH, -COSR_{10}, -NO_{2}, -SO_{3}H, -SOR_{10}, -SO_{2}R_{10}, en los que R_{10} es un grupo alquilo saturado o insaturado de uno a diez carbonos, lineal, ramificado o cíclico;
X se define como un resto seleccionado del grupo
que consiste en -OH, -OR, =O, =S, -O_{2}CR, -SH, -SR, -SOCR,
-NH_{2}, -NHR, -N(R)_{2}, -NHCOR, -NRCOR, -I, -Br,
-Cl, -F, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}R, -CHO, -COR, -CONH_{2},
-CONHR, -CON(R)_{2}, -COSH, -COSR, -NO_{2},
-SO_{3}H, -SOR y -SO_{2}R;
Ar se define como un anillo aromático
seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, antracilo,
fenantrilo, furilo, pirrolilo, tiofenilo, benzofurilo,
benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolilo, imidazolilo, tiazolilo,
oxazolilo y piridinilo, opcionalmente sustituido con R o X.
Esta invención proporciona también métodos de
preparación del compuesto de fórmula I mencionado anteriormente, y
precursores del mismo, tal como se describe en el presente
documento.
Esta invención proporciona también el uso del
compuesto de fórmula I mencionado anteriormente, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer o un tumor en
un mamífero.
Dicho compuesto puede usarse en un método
mediante el cual se tratan células, incluyendo células tumorales,
que son sensibles a los efectos citotóxicos del compuesto, con el
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y en un
método mediante el cual se tratan células con el compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para provocar la detención
de la mitosis en las células, o la producción de husos acromáticos
mitóticos anómalos en las células.
La figura 1 es una representación esquemática
que muestra un esquema preferido para la síntesis de un compuesto
de esta invención.
La figura 2 es una representación esquemática
que muestra un esquema preferido para la síntesis del aminoácido
usado en la reacción de acoplamiento mostrada en la figura 1.
La figura 3 es una representación esquemática
que muestra las etapas en la síntesis de un compuesto de esta
invención tal como se describe en los ejemplos en el presente
documento.
La figura 4 es una representación esquemática
que muestra las etapas en la síntesis del dipéptido mostrado en la
figura 3, tal como se describe en los ejemplos en el presente
documento.
La figura 5A y 5B son gráficas que comparan la
citotoxicidad de hemiasterlina con la de SPA-110,
tal como se describe en los ejemplos en el presente documento.
La figura 6 es una gráfica que compara la
actividad antimitótica de SPA-110 (\blacklozenge)
con la de hemiasterlina (\Box), tal como se describe en los
ejemplos en el presente documento.
Excepto cuando se indique lo contrario, al
mencionar un compuesto en el presente documento se abarcan todas
las sales posibles del compuesto, y se indican todos los isómeros
posibles dentro de la fórmula estructural dada para tal compuesto,
incluyendo isómeros geométricos y ópticos. A menos que se indique lo
contrario, ha de considerarse que los materiales descritos en el
presente documento que comprenden un compuesto para el que existen
isómeros, abarcan isómeros individuales y mezclas de isómeros
incluyendo mezclas racémicas.
En el compuesto de fórmula I expuesto
anteriormente, los enlaces dibujados en línea ondulada son de átomos
de carbono que pueden ser centros ópticos. Preferiblemente,
predominan las siguientes configuraciones absolutas:
Excepto cuando se indique lo contrario,
cualquier resto al que se hace referencia en el presente documento
que se describe como "alquilo" será preferiblemente de cadena
lineal o, ramificada cuando sea posible, y tendrá preferiblemente
hasta ocho, más preferiblemente hasta seis e incluso más
preferiblemente hasta cuatro átomos de carbono. Excepto cuando se
indique lo contrario, los grupos alquilo opcionalmente sustituidos
están preferiblemente no sustituidos. Metilo es el grupo alquilo
más preferido.
En esta memoria descriptiva, se hace referencia
a restos alquilo que están saturados o insaturados, incluyendo así
dentro de la definición del resto grupos alqueno y alquileno (ya
sean internos, terminales o parte de un anillo).
En un compuesto de fórmula I, se prefieren los
siguientes sustituyentes solos o en combinación:
- (a)
- R_{1} y R_{2} independientemente: H, metilo, etilo, propilo, n-butilo, acetilo; o, cuando R_{1} y R_{2} están unidos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; más preferiblemente R_{1} y R_{2} son independientemente: H o CH_{3}; lo más preferiblemente R_{1} es H y R_{2} es CH_{3};
- (b)
- preferiblemente no más de uno de R_{3} y R_{4} es H; más preferiblemente, R_{3} y R_{4} son independientemente: metilo, etilo, n-propilo o n-butilo, o, cuando R_{3} y R_{4} están unidos: \beta-ciclopropilo, \beta-ciclobutilo, \beta-ciclopentilo o \beta-ciclohexilo; lo más preferiblemente R_{3} y R_{4} son cada uno metilo;
- (c)
- R_{5}: Ar en la definición de R_{5} es preferiblemente fenilo, naftilo, antracilo o pirrolilo; preferiblemente R_{5} es fenilo, metilo o H; lo más preferiblemente R_{5} es fenilo o metilo;
- (d)
- R_{6} y R_{8} son independientemente: H o metilo, más preferiblemente R_{6} es H y R_{8} es metilo;
- (e)
- R_{7}: un grupo alquilo ramificado de tres a seis carbonos; más preferiblemente R_{7} es -C(CH_{3})_{3}; y
- (f)
- en R_{9}, Z es preferiblemente OH, -OR_{14} (en el que R_{14} es un grupo alquilo de uno a seis carbonos, lineal o ramificado, -NHCH(R)_{11})COOH o -NCH_{3}CH(R_{11})COOH en los que R_{11} es R, o -(CH_{2})_{n}NHC(NH)(NH_{2}); o R_{9} es preferiblemente
- \quad
- en la que R_{15} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, iso-butilo o sec-butilo y R_{16} es H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo o sec-butilo; más preferiblemente Z es OH y R_{9} como un todo es:
- \quad
- Cuando R_{9} tiene un centro quiral en el resto Y, se prefiere la siguiente configuración absoluta, con referencia a un ejemplo en el que el centro quiral tiene un sustituyente metilo:
Pueden prepararse compuestos de fórmula I
mediante acoplamiento de restos A, B y C tal como se representa a
continuación usando procedimientos convencionales, incluyendo
procedimientos para acoplar aminoácidos a través de un enlace
peptídico.
En la reacción se usa de manera adecuada un
agente de acoplamiento, por ejemplo PyBroP. La reacción comprende
de manera adecuada conectar restos de aminoácido en presencia del
agente de acoplamiento, una base tal como
4-dimetilaminopiridina y un disolvente orgánico tal
como cloruro de metileno. Procedimientos de extinción y
purificación de reacción convencionales conocidos en la técnica
producen el compuesto acoplado.
La preparación de los restos B y C tal como se
describió anteriormente puede llevarse a cabo usando procedimientos
y materiales de partida conocidos en la técnica, por ejemplo
siguiendo los métodos descritos en el documento PCT/GB96/00942
mencionado anteriormente. Los métodos tal como se exponen en los
ejemplos en el presente documento pueden emplearse, con la
modificación adecuada para los materiales y reactivos, según los
sustituyentes particulares de los restos A, B y C.
Un aspecto de esta invención es un método para
preparar un compuesto de fórmula I en el que un compuesto de
fórmula:
se acopla con un compuesto de
fórmula:
Puede prepararse un compuesto de fórmula III
mediante métodos conocidos (tal como se describe en el documento
PCT/GB96/00942) y mediante el método descrito en los ejemplos en el
presente documento.
Un aspecto adicional de esta invención es un
método para preparar un compuesto de fórmula II descrito
anteriormente en el que se trata un compuesto de fórmula:
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con una base tal como hidróxido de
sodio diluido en un disolvente tal como metanol durante tiempo
suficiente para permitir la eliminación de OR; seguido de
acidificación hasta aproximadamente pH 3. Preferiblemente R en la
fórmula IV es una cadena de alquilo sencilla, tal como CH_{3}, y
puede usarse un agente protector tal como
terc-butoxicarbonilo (Boc) para proteger el grupo
amino; es decir, se sustituye R_{1} o R_{2} por Boc. El grupo
Boc se elimina de manera adecuada mediante una reacción tal como
TFA/CH_{2}Cl_{2} durante aproximadamente 1 hora a temperaturas
ambiente. Un protocolo de aislamiento apropiado produce la sal de
TFA. Posteriormente podría introducirse otro grupo (por ejemplo,
R_{1} o R_{2}) en el nitrógeno mediante técnicas convencionales
conocidas para cualquier persona en la técnica, que produce el
compuesto de fórmula
IV.
Un aspecto adicional de esta invención es un
método para preparar un compuesto de fórmula IV descrito
anteriormente en el que se acopla un compuesto de fórmula:
con un compuesto de
fórmula:
La preparación del compuesto V puede efectuarse
mediante muchos procedimientos conocidos por el experto en la
técnica. Un ejemplo de este tipo se describe más adelante en la
figura 2. Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse mediante
métodos conocidos para los expertos en la técnica.
Un método preferido según esta invención para
preparar un compuesto de fórmula I, es preparar un dipéptido que
comprende los restos B y C y acoplar el dipéptido al resto A. En
este método, se acopla un compuesto de la siguiente fórmula, en la
que Q y T juntos son una combinación de dos cualquiera de los
sustituyentes: R_{1}, R_{2} y un grupo protector:
con un compuesto de
fórmula:
Puede prepararse un compuesto de fórmula VIII
acoplando un compuesto de fórmula III tal como se describió
anteriormente, con un compuesto de fórmula:
Pueden prepararse compuestos de fórmula IX
mediante métodos conocidos para los expertos en la técnica.
Un aspecto adicional de esta invención es un
método para preparar un compuesto de fórmula VII tal como se
describió anteriormente en el que se trata un compuesto de
fórmula:
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con una base a base seguido de un
compuesto de azida. El derivado de azida así producido se reduce
para formar una amina que se trata entonces con grupos
seleccionados de: R_{1}, R_{1} y Boc en presencia de una base
tal como hidruro de
sodio.
La figura 1 expone un esquema preferido para la
preparación de un compuesto de fórmula I que implica el acoplamiento
del resto de aminoácido A con un dipéptido que comprende restos B y
C. En la realización mostrada en la figura, los sustituyentes del
dipéptido son aquéllos de hemiasterlina. El dipéptido protegido con
Boc representado en la figura puede obtenerse mediante los métodos
expuestos en los ejemplos en el presente documento. Sobre el resto
A, Boc puede sustituir a R_{1} en vez de a R_{2} o tanto R_{1}
como R_{2} pueden estar presentes en el resto A antes del
acoplamiento.
La figura 2 expone un esquema preferido para la
preparación del resto A tal como se usa en el esquema mostrado en
la figura 1. R_{2} puede añadirse en el sitio de Boc y Boc puede
sustituir a R_{1}.
Los compuestos de fórmula I son biológicamente
activos. La invención incluye el uso de un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I pueden tener actividad pesticida, por
ejemplo insecticida. Preferiblemente, sin embargo, el uso tiene
lugar en el campo farmacéutico para aplicaciones médicas o
veterinarias.
Los compuestos descritos en el presente
documento tienen utilidad como agentes citotóxicos, particularmente
frente a células tumorales y pueden tener utilidad como agentes
antibacterianos o antivirales. Por tanto, esta invención incluye
una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I, en asociación con un vehículo.
Esta invención proporciona además el uso de un
compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para
su uso en el tratamiento del cáncer o un tumor en un mamífero.
En el uso de un compuesto de fórmula I para
aplicaciones médicas o veterinarias, el compuesto se administra
preferiblemente en una composición farmacéutica que comprende
también un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente,
uno o más componentes biológicamente activos distintos. Tales
composiciones pueden estar en cualquier forma que se usa para
administrar productos farmacéuticos, por ejemplo cualquier forma
adecuada para aplicación oral, tópica, vaginal, intravenosa,
subcutánea, parenteral, rectal y de inhalación. Las composiciones
pueden proporcionarse en unidades de dosis discretas. Los vehículos
pueden ser particulados, siendo las composiciones, por ejemplo,
comprimidos o polvos, o líquido, siendo las composiciones, por
ejemplo, jarabes orales o líquidos inyectables, o aerosol, para
aplicación de inhalación.
Para la administración oral puede estar presente
un excipiente y/o aglutinante. Ejemplos son sacarosa, caolín,
glicerina, dextrinas de almidón, alginato de sodio,
carboximetilcelulosa y etilcelulosa. Pueden estar presentes agentes
colorantes y/o aromatizantes. Puede emplearse una vaina de
recubrimiento. Para la administración rectal pueden emplearse bases
oleaginosas, por ejemplo lanolina o manteca de cacao. Para una
formulación inyectable pueden incluirse tampones, estabilizadores y
agentes isotónicos.
La dosificación de un compuesto de fórmula I
puede depender del peso y del estado físico del paciente; de la
gravedad y la larga duración de la enfermedad; y de la forma
particular del principio activo, la manera de administración y la
composición empleadas. Una dosis diaria de aproximadamente 0,0001 a
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal tomada individualmente o
en dosis separadas de hasta 6 veces al día, o mediante una infusión
continua, abarca las cantidades eficaces más normalmente requeridas.
Un intervalo preferido es de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, al día, lo más
preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg
de peso corporal, al día.
Ha de entenderse que el uso de un compuesto de
fórmula I en quimioterapia puede implicar que un compuesto de este
tipo esté unido a un agente, por ejemplo un anticuerpo monoclonal o
policlonal, una proteína o un liposoma, que ayuda al suministro de
dicho compuesto a las células tumorales.
Esta invención incluye también el uso de un
compuesto de fórmula I como agente antimitótico. Tal uso puede ser
en procedimientos que requieren bloquear las células en la mitosis,
tal como la preparación de extensiones mitóticas para el análisis
de cariotipo. Los compuestos de esta invención pueden usarse también
para demostrar la función de los microtúbulos en células
mitóticas.
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Los siguientes ejemplos proporcionan una
descripción detallada de los métodos de síntesis preferidos de un
compuesto preferido de esta invención, SPA-110.
También se describen los compuestos precursores y la caracterización
de diversos compuestos de esta invención. Las figuras 3 y 4
representan esquemáticamente la síntesis de una sal de
SPA-110 según los ejemplos. Los números de
referencia en los ejemplos corresponden al etiquetado de los
compuestos en las figuras 3 y 4 y al etiquetado de los compuestos
representados en los ejemplos.
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Se colocaron ácido
3-metil-2-butenoico
(1, 5,10 g, 50,9 mmoles) y AlCl_{3} (20,4 g, 153 mmoles) en un
matraz de fondo redondo de una boca. Se añadió benceno (50 ml), lo
que produjo un burbujeo vigoroso. Tras la finalización del
burbujeo, se unió un condensador tapado (es decir, un sistema
cerrado), se agitó la mezcla de reacción y se colocó en un baño de
aceite a 65ºC. De vez en cuando se liberó la presión en el sistema.
Se siguió el progreso de la reacción realizando un seguimiento de
la pérdida de material de partida mediante CG. Si la reacción no se
completó en el plazo de 1 h, se añadió una pequeña cantidad de
AlCl_{3} y se continuó con la agitación. Se añadió a la
disolución dietil éter y se enfrió la mezcla hasta 0ºC. Se añadieron
lentamente HCl conc. y algo de agua hasta que se disolvió todo el
sólido y el pH fue inferior a 2. Se extrajo la fase acuosa con
dietil éter tres veces. Se concentró la fase orgánica hasta 150 ml y
luego se extrajo con una disolución saturada de hidrogenocarbonato
de sodio seis veces. Se acidificó la fase acuosa combinada con HCl
conc. hasta que el pH fue inferior a 2. Se extrajo la fase acuosa
ácida con dietil éter tres veces y se secó la fase orgánica
acumulada con sulfato de magnesio. Se filtró la disolución y se
eliminó el dietil éter a vacío produciendo un sólido blanco (8,51
g, 47,7 mmoles) con un rendimiento del 94%, que no necesitó
purificación adicional. p.f. 55 - 56ºC. ^{1}H-RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) 10,45 (sa, 1H, CO_{2}H), 7,38 (d, 2H,
J = 7,2 Hz, H-11 y H-7),
7,32 (t, 2H, J = 7,2 Hz, H-10 y
H-8), 7,21 (t, 2H, J = 7,2 Hz,
H-9), 2,65 (s, 2H, H-2), 1,47 (s,
6H, H-5 y H-4); espectro de masas
(IE) 178 (23, M\cdot^{+}), 119 (100,
[C_{9}H_{11}]^{+}). Para comprobar el trabajo pionero
para formar 2, véase: F.J. Eijkman (1908) Chem. Kentr. II, pág. 110;
o A. Hoffman (1929) J. Am. Chem. Soc. 51:2542.
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Se disolvió ácido
3-metil-3-fenilbutanoico
(2, 1,00 g, 5,61 mmoles) en 70 ml de THF y se enfrió hasta -78ºC.
Se añadieron trietilamina (1,17 ml, 8,42 mmoles) y cloruro de
trimetilacetilo (0,760 ml, 6,17 mmoles) al matraz de reacción
produciendo un sólido blanco. Se calentó la mezcla resultante hasta
0ºC durante 1 h y luego se enfrió de nuevo hasta -78ºC. En un
segundo matraz, se añadió butil-litio (6,84 ml, 1,6
M en hexanos, 10,9 mmoles) gota a gota con agitación vigorosa
obteniendo una disolución de
(4S)-(-)-4-isopropil-2-oxazolidinona
(1,45 g, 11,2 mmoles) a -78ºC en THF (60 ml) produciendo un
precipitado blanco. Se añadió la suspensión resultante de la
oxazolidinona litiada mediante cánula al matraz de reacción. Se
continuó con la agitación durante 2 h, se añadió agua y se calentó
la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, tras lo que se
extrajo tres veces con dietil éter. Se secaron los extractos
orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio y se concentraron a
vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía radial (placa
de 4 mm, dietil éter - éter de petróleo 3:7) dando el compuesto 3
como un aceite transparente, incoloro con un rendimiento del 84%
(1,37 g, 4,74 mmoles). ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,38 (d, 2H, J = 7,3 Hz, H-19 y
H-15) 7,28 (t, 2H, J = 7,3 Hz,
H-18 y H-16), 7,16 (t, 1H, J
= 7,3 Hz, H-17), 4,22 - 4,18 (m, 1H,
H-4), 4,05 (dd, 1H, J = 9,0 y 2,8 Hz,
1H-5), 4,00 (t, 1H, J = 9,0 Hz,
1H-5), 3,38 - 3,30 (m, 2H, H-10),
2,16 - 2,12 (m, 1H, H-6), 1,48 (s, 3H,
H-13 o H-12), 1,47 (s, 3H,
H-13 o H-12), 0,79 (d, 3H, J
= 7,1 Hz, H-8 o H-7), 0,71 (d, 3H,
J = 6,9 Hz, H-8 o H-7);
espectro de masas (IE) 289 (8, M\cdot^{+}), 119 (100,
[C_{9}H_{11}]^{+}). La rotación óptica obtenida fue
[\alpha]^{25}_{D} +69,5 (c 1,16, CHCl_{3}). El
compuesto 3 se preparó según D.A. Evans et al. (1988)
Tetrahedron 44:5525.
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Se disolvió oxazolidinona 3 (472 mg, 1,63
mmoles), secada a alto vacío durante 0,5 h, en THF y se enfrió hasta
-78ºC (10 ml). Se añadió bis(trimetilsilil)amida de
potasio valorada recientemente (15,6 ml, 0,115 M en THF, 1,79
mmoles) y se agitó la disolución resultante a -78ºC durante 1 h. Se
añadió una disolución de
2,4,6-triisopropilbencenosulfonilazida (625 mg,
2,04 mmoles) en THF (5 ml) a -78ºC mediante cánula y tras 2 min. se
trató la mezcla de reacción de color naranja con ácido acético
glacial (0,429 ml, 7,50 mmoles), se calentó hasta 40ºC en un baño de
agua y se agitó durante una hora adicional. A la mezcla amarillo
claro se le añadió salmuera (35 ml), agua (35 ml) y se extrajo la
fase acuosa tres veces con 80 ml de dietil éter. Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con una disolución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (20 ml), se secaron con sulfato de
magnesio y se concentraron a vacío. Se purificó el producto
mediante cromatografía radial (placa de 4 mm, dietil éter - éter de
petróleo 3:7, la muestra se cargó con dietil éter) dando la azida 5
como un aceite incoloro (482 mg, 1,46 mmoles) con un rendimiento
del 89%. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,39 (d,
2H, J = 7,2 Hz, H-19 y
H-15), 7,31 (t, 2H, J = 7,2 Hz,
H-18 y H-16), 7,23 (t, 1H, J
= 7,2 Hz, H-17), 5,64 (s, 1H, H-10),
3,95 (dd, 1H, J = 8,7 y 2,2 Hz, 1H-5), 3,89
- 3,85 (m, 1H, H-4), 3,56 (t, 1H, J = 8,7 Hz,
1H-5), 2,31 - 2,26 (m, 1H, H-6),
1,54, 1,52 (s, 3H, H-13 y H-12),
0,83 (d, 3H, J = 7,0 Hz, H-8 o
H-7), 0,79 (d, 3H, J = 6,9 Hz,
H-8 o H-7); espectro de masas (DCI,
NH_{3}) 349 (45, [M+NH_{5}]^{+}), 348 (100,
[M+NH_{4}]^{+}), 331 (12, [M+H]^{+}), 303 (57,
[M-N_{2}]^{+}), 119 (94,
[C_{9}H_{11}]^{+}). La rotación óptica obtenida fue
[\alpha]^{25}_{D} +121,5 (c 1,1, CHCl_{3}). El
compuesto 4 se preparó según la metodología desarrollada por D.A.
Evans et al. (1990) J. Am. Chem. Soc. 112: 4011. La
2,4,6-triisopropilbencenosulfonilazida se preparó
mediante el método de O.C. Dermer et al. (1955) J. Am. Chem.
Soc. 77:70.
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Se colocaron la azida 4 (418 mg, 1,26 mmoles),
paladio al 10% sobre carbono (280 mg) y dicarbonato de
di-terc-butilo (608 mg, 2,78
mmoles) en un matraz de 100 ml. Se añadió acetato de etilo (37 ml) y
se agitó la suspensión negra resultante a temperatura ambiente. Se
lavó la mezcla con argón, luego con hidrógeno y se agitó bajo un
globo de hidrógeno durante la noche (\sim14 h). Se filtró la
mezcla de reacción a través de gel de sílice y se lavó el material
recogido con acetato de etilo. Se concentró el filtrado combinado a
vacío y se purificó la mezcla bruta mediante cromatografía en
columna ultrarrápida (dietil éter - éter de petróleo 3:7) dando el
compuesto 5, un aceite incoloro viscoso, con un rendimiento del 78%
(400 mg, 0,989 mmoles). ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,40 (d, 2H, J = 7,4 Hz, H-19 y
H-15), 7,29 (t, 2H, J = 7,4 Hz,
H-18 y H-16), 7,21 (t, 1H, J
= 7,4 Hz, H-17), 6,12 (d, 1H, J = 9,9 Hz,
H-10), 5,11 (sa, 1H, N-H), 3,89 (d,
1H, J = 8,4 y 1,9 Hz, H-5), 3,82 - 3,79 (m,
1H, H-4), 3,45 (t, 1H, J = 8,4 Hz,
H-5), 2,26 - 2,22 (m, 1H, H-6),
1,41 (s, 9H, H-24, H-23 y
H-22), 0,80 (d, 3H, J = 7,0 Hz,
H-8 o H-7), 0,76 (d, 3H, J =
6,9 Hz, H-8 o H-7); espectro de
masas (DCI, mezcla de CH_{4}/NH_{3}) 405 (1,
[M+H]^{+}), 349 (7,
[M-C_{4}H_{9}]^{+}), 230 (100,
[C_{9}H_{14}N_{2}O_{5}]^{+}).
La rotación óptica obtenida fue [\alpha]^{25}_{D} +118,4 (c 0,935, CHCl_{3}). El compuesto 5 se preparó según la metodología desarrollada por D.A. Evans et al, (1990) [citado anteriormente].
La rotación óptica obtenida fue [\alpha]^{25}_{D} +118,4 (c 0,935, CHCl_{3}). El compuesto 5 se preparó según la metodología desarrollada por D.A. Evans et al, (1990) [citado anteriormente].
Se disolvió oxazolidinona 5 (245 mg, 0,605
mmoles) en una mezcla de 7,1 ml de THF y 1,8 ml de agua. Se enfrió
esta disolución hasta 0ºC y se añadieron peróxido de hidrógeno
(0,618 ml, acuoso al 30%, 5,45 mmoles) e hidróxido de litio (1,82
ml, 1,0 M, 1,82 mmoles). Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante la noche (\sim15 h). Se extinguió el peróxido en
exceso mediante la adición de hidrogenosulfito de sodio (7,1 ml, 1,5
M, 10,7 mmoles) y se continuó con la agitación durante 1 h. Se
acidificó la fase acuosa con ácido cítrico 1,0 M y se extrajo la
mezcla tres veces con acetato de etilo. Se secaron los extractos de
acetato de etilo combinados sobre sulfato de magnesio y se
concentraron a vacío. Al material bruto restante se le añadió una
disolución de diazometano en dietil éter hasta que la disolución se
mantuvo amarilla. Tras burbujear argón a través de la disolución
durante 15 min., se eliminaron los componentes volátiles restantes a
vacío dando el compuesto 6 bruto. Se efectuó la purificación del
éster 6 mediante cromatografía radial (placa de 2 mm, dietil éter -
éter de petróleo 3:7, se cargó la muestra con CHCl_{3}),
produciendo un aceite transparente incoloro (171 mg, 0,555) con un
rendimiento del 92%. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,33 - 7,27 (m, 4H, H-16,
H-15, H-13, H-12),
7,20 (t, 1H, J = 6,7 Hz, H-14), 4,99 (da, 1H,
J = 8,8 Hz, H-2), 4,50 (da, 1H, J =
8,8 Hz, N-H), 3,48 (s, 3H, H-17),
1,41, 1,38 (s, 3H, H-5 y H-4), 1,37
(s, 9H, H-10, H-9, y
H-8); espectro de masas (IE) 307 (0,1,
M\cdot^{+}), 234 (2,
[M-Ot-Bu]^{+}), 119 (100,
[C_{9}H_{11}]^{+}). La rotación óptica obtenida fue
[\alpha]^{25}_{D} +35,2 (c 2,98, CHCl_{3}). El
compuesto 5 se preparó según la metodología desarrollada por D.A.
Evans et al. (1990) [citado anteriormente].
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A una disolución con agitación vigorosa del
éster 6 (43,4 mg, 0,141 mmoles) en 2 ml de DMF seco se le añadieron
hidruro de sodio (10,2 mg, 4,24 mmoles) seguido de yoduro de metilo
(0,088 ml, 1,41 mmoles) y se agitó la suspensión gris resultante
durante la noche (\sim20 h) a temperatura ambiente. Se extinguió
el hidruro de sodio en exceso mediante la adición cautelosa de agua
y se acidificó la mezcla mediante la adición gota a gota de ácido
cítrico 1,0 M. Se extrajo la mezcla ácida tres veces con acetato de
etilo, se extrajo la fase orgánica combinada tres veces con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío.
Se disolvió el aceite naranja claro resultante en 4 ml de metanol
en un matraz de 25 ml. Se añadió a la disolución 1,0 ml de agua,
seguido de 1,13 ml de hidróxido de litio 1,0 M. Se calentó la mezcla
de reacción a 60ºC durante la noche (\sim14 h), produciendo un
precipitado blanco. A la mezcla resultante se le añadió disolución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua; luego se extrajo la
mezcla con acetato de etilo. Se acidificó la fase acuosa con ácido
cítrico 1,0 M hasta que el pH fue \sim 4. Se extrajo la mezcla
tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas
combinadas con sulfato de magnesio y se concentraron a vacío.
También se encontró compuesto 7 en la primera extracción con
acetato de etilo por lo que también se añadió al producto bruto. Se
realizó la purificación del ácido 7 mediante cromatografía en
columna en gel de sílice (dietil éter - éter de petróleo 1:2 con
ácido acético al 1%) dando como resultado un rendimiento del 49%
(21,2 mg, 0,0670 mmoles) de un aceite transparente incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,41 (d, 1,3H,
J = 7,6 Hz, H-17 y H-13),
7,37 (d, 1,3H, J = 7,6 Hz, H-17 y
H-13), 7,28 (t, 2H, J = 7,6 Hz,
H-16 y H-14), 7,18 (t, 1H, J
= 7,2 Hz, H-15), 5,17 (sa, 0,66H,
H-2), 4,93 (sa, 0,33H, H-2), 2,75
(s, 1,05H, H-6), 2,62 (s, 1,95H,
H-6), 1,55 (s, 3H, H-5 o
H-4), 1,49 - 1,39 (m, 12H, H-5 o
H-4 y H-11, H-10 y
H-9); espectro de masas (IE) 307 (0,1,
M\cdot^{+}), 234 (3,
[M-Ot-Bu]^{+}), 119 (100,
[C_{9}H_{11}]^{+}),
57 (78, [C_{4}H_{9}]^{+}); Masa exacta calculada para C_{17}H_{25}NO_{4}: 307,1783. Hallada (IE): 307,1793.
57 (78, [C_{4}H_{9}]^{+}); Masa exacta calculada para C_{17}H_{25}NO_{4}: 307,1783. Hallada (IE): 307,1793.
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Se disolvió el
N-Boc-amino-éster 8 (71,6 mg, 0,174 mmoles)
en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió 1 ml de TFA. Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0,5 h. La
eliminación del disolvente a vacío, seguido del enjuague repetido
del material restante con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml) y la
evaporación del disolvente residual dieron la sal de TFA del éster
de aminoácido 8. En un matraz separado, a una disolución (o
suspensión) del aminoácido N-Boc-protegido 7
(51,5 mg, 0,167 mmoles) en 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadió
DIEA (0,0875 ml, 0,503 mmoles), DMAP (0,031 mg, 0,10 mmoles) y
PyBroP (0,0781 mg, 0,167 mmoles). Se agitó la disolución durante
algunos minutos y luego se añadió una disolución de la sal de TFA de
8 en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} mediante adición con cánula. Se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. A la
mezcla se le añadió agua, CH_{2}Cl_{2} y diez gotas de HCl
acuoso al 10%. Se extrajo la disolución bifásica resultante con
CH_{2}Cl_{2} (tres veces con 20 ml). Se extrajo la fase orgánica
con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml), se secó
con sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío. Se
purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, dietil éter - éter de petróleo 1:1) dando el tripéptido
protegido 9 como un aceite transparente incoloro con un rendimiento
del 27% (0,0272 g, 0,0454 mmoles). ^{1}H-RMN (400
MHz, CDCl_{3}) 7,84 (da, 1H, J = 9,5 Hz,
N-H). 7,4- -7,30 (m, 5H, H-28,
H-27, H-25, H-24),
7,21 (ta, 1H, J = 7,2 Hz, H-26), 6,63 (da,
1H, J = 9,6 Hz, H-6), 5,08 (t, 1H, J
= 9,6 Hz, H-7), 4,83 (d, 1H, J = 9,5 Hz,
H-13), 4,17 (q, 2H, J = 7,1 Hz,
H-2), 3,02 (s, 3H, H-11), 2,15 (s,
0,66H, H-29), 2,02 (s, 2,37H, H-29),
1,94 - 1,81 (m, 1H, H-8), 1,88 (s, 3H,
H-5), 1,39 - 1,38 (m, 9H, H-34,
H-33 y H-32), 1,28 (t, 3H, J
= 7,1 Hz, H-1), 0,98 (s, 9H, H-17,
H-16 y H-15), 0,83, 0,77 (d, 3H,
J = 6,6 Hz, H-10 y H-9);
PyBroP se describe en E. Frérot et al. (1991) Tetrahedron
47:259.
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A una disolución del éster etílico 9 (23,0 mg,
0,0382 mmoles) en 1,1 ml de MeOH se le añadieron 0,30 ml de agua y
0,31 ml de una disolución acuosa 1,0 M de hidróxido de litio (0,31
mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante la noche (\sim20 h) tras lo que se acidificó mediante la
adición gota a gota de ácido cítrico 1,0 M y luego se extrajo tres
veces con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos
combinados con sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Bajo
una atmósfera de argón, se disolvió el aceite bruto en 1 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se trató la disolución con TFA (1 ml) y luego se
agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La eliminación de los
disolventes en exceso a vacío, seguido del enjuague del material
restante tres veces con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la evaporación del
disolvente residual, produjo la sal de TFA. La purificación
mediante HPLC del producto bruto usando una columna
C-18 de fase inversa Magnum (H_{2}O(45) :
MeOH(55) con TFA al 0,05%) dio el tripéptido 10 como un polvo
blanco. ^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) 7,53 (d,
2H, J = 7,6, H-25 y H-21),
7,44 (t, 2H, J = 7,6 Hz, H-24 y
H-22), 7,34 (t, 1H, J = 7,6 Hz,
H-23), 6,76 (d, 1H, J = 9,1 Hz,
H-4), 5,04 (t, 1H, J = 10,1 Hz,
H-5), 4,91, 4,34 (s, 1H, H-17 y
H-11), 3,13 (s, 3H, H-9), 2,49
(H-26), 2,08 - 1,99 (m, 1H, H-6),
1,90 (s, 3H, H-3), 1,46, 1,37 (s, 3H,
H-19 y H-18), 1,05 (s, 9H,
H-15, H-14 y H-13),
0,89 (d, 3H, J = 6,1 Hz, H-8 o
H-7), 0,88 (d, 3H, J = 6,5 Hz,
H-8 o H-7); espectro de masas (IE)
474 (0,1, [M-CF_{3}CO_{2}^{-}]^{+}),
458 (0,1,
[M-16-CF_{3}CO_{2}^{-}]^{+}),
382 (2), 162 (62), 69 (74), 45(100).
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A una disolución fría (0ºC) de
N-Boc-N-metilvalina (11) (5,0 g, 21,6 mmoles),
clorhidrato de N,O-dimetilhidroxila-
mina (2,8 g, 28 mmoles) y PyBOP® (11,2 g, 22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (22 ml) se le añadió DIEA (8,4 ml, 75 mmoles). Tras 1 min., se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante 1 h. Si el valor de pH de la mezcla fue inferior a 7, pudo tratarse la mezcla con algunas gotas de DIEA para permitir que la reacción llegara a su finalización. Se vertió la mezcla en 200 ml de dietil éter y se lavó la mezcla resultante sucesivamente con ácido clorhídrico 3 N (3 x 30 ml), disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 30 ml) y cloruro de sodio saturado acuoso (3 x 30 ml). Se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente, seguido de cromatografía del producto bruto (gel de sílice, dietil éter - éter de petróleo 1:3), dando 12 (4,46 g, rendimiento del 75%) como un aceite incoloro. ^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 4H, (CH_{3})_{2}),
0,85 (d, J = 6,6 Hz, 2H, (CH_{3})_{2}), 1,41 (s, 6H, Boc-(CH_{3})_{3}), 1,44 (s, 3H, Boc-(CH_{3})_{3}), 2,15 - 2,30 (m, 1H, CH), 2,75 (s, 1H, NCH_{3}), 2,78 (s, 2H, NCH_{3}), 3,10 (sa, 3H, NCH_{3}), 3,64 (s, 1H, OCH_{3}), 3,68 (s, 2H, OCH_{3}), 4,66 (d, J = 10 Hz, 0,4H, CH), 4,95 (d, J = 10 Hz, 0,6H, CH); Masa exacta calculada para C_{13}H_{27}N_{2}O_{4} (M+H)^{+}: 275,19708. Hallada (DCI): 275,19710. La rotación óptica obtenida fue [\alpha]^{25}_{D} +128,3 (c 2,9, CHCl_{3}).
mina (2,8 g, 28 mmoles) y PyBOP® (11,2 g, 22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (22 ml) se le añadió DIEA (8,4 ml, 75 mmoles). Tras 1 min., se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante 1 h. Si el valor de pH de la mezcla fue inferior a 7, pudo tratarse la mezcla con algunas gotas de DIEA para permitir que la reacción llegara a su finalización. Se vertió la mezcla en 200 ml de dietil éter y se lavó la mezcla resultante sucesivamente con ácido clorhídrico 3 N (3 x 30 ml), disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 30 ml) y cloruro de sodio saturado acuoso (3 x 30 ml). Se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente, seguido de cromatografía del producto bruto (gel de sílice, dietil éter - éter de petróleo 1:3), dando 12 (4,46 g, rendimiento del 75%) como un aceite incoloro. ^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 4H, (CH_{3})_{2}),
0,85 (d, J = 6,6 Hz, 2H, (CH_{3})_{2}), 1,41 (s, 6H, Boc-(CH_{3})_{3}), 1,44 (s, 3H, Boc-(CH_{3})_{3}), 2,15 - 2,30 (m, 1H, CH), 2,75 (s, 1H, NCH_{3}), 2,78 (s, 2H, NCH_{3}), 3,10 (sa, 3H, NCH_{3}), 3,64 (s, 1H, OCH_{3}), 3,68 (s, 2H, OCH_{3}), 4,66 (d, J = 10 Hz, 0,4H, CH), 4,95 (d, J = 10 Hz, 0,6H, CH); Masa exacta calculada para C_{13}H_{27}N_{2}O_{4} (M+H)^{+}: 275,19708. Hallada (DCI): 275,19710. La rotación óptica obtenida fue [\alpha]^{25}_{D} +128,3 (c 2,9, CHCl_{3}).
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Se añadió hidruro de aluminio y litio (875 mg,
23 mmoles) a una disolución de N-metoxi-N-metilamida
de
N^{\alpha}-Boc-N^{\alpha}-metil-L-valina
(12) (2,0 g, 7,7 mmoles) en THF seco (8 ml) y se agitó la mezcla de
reacción durante 20 min. Se vertió la mezcla en una disolución con
agitación de hidrogenosulfato de potasio (3,14 g, 23 mmoles) en
agua (100 ml). Se añadió dietil éter (75 ml), se separaron las fases
y se extrajo la fase acuosa con dietil éter (3 x 50 ml). Se
combinaron las fases orgánicas y se lavaron secuencialmente con
ácido clorhídrico 3 N (3 x 30 ml), hidrogenocarbonato de sodio
acuoso saturado (3 x 30 ml) y cloruro de sodio saturado acuoso (3 x
30 ml). Se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio y se
evaporó el disolvente dando el aldehído bruto 13 (1,52 g,
rendimiento del 92%). Se usó el aldehído 13 sin purificación
adicional. Nota: 13 puede almacenarse bajo argón durante \sim 2
semanas, pero cuando se almacena en disolventes orgánicos a
temperatura ambiente, experimenta descomposición lenta.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) 0,73 (d, J
= 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 0,91 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}),
1,27 (s, 9H, Boc-(CH_{3})_{3}), 2,02 - 2,15 (m, 1H, CH),
2,63 (s, 2H, NCH_{3}), 2,72 (s, 1H, NCH_{3}), 3,44 (d, J
= 9,5 Hz, 0,5H, CH), 3,86 (d, J = 9 Hz, 0,5H, CH), 9,45 (s,
^{1}H, CH); Masa exacta calculada para C_{11}H_{22}NO_{3}
(M+H)^{+}: 216,15997; Hallada (DCI): 216,15996; La rotación
óptica obtenida fue [\alpha]^{25}_{D}
-104,2 (c 5,5, CHCl_{3}).
-104,2 (c 5,5, CHCl_{3}).
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A una disolución del aldehído 13 (1,75 g, 8,7
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (9,0 ml) bajo una atmósfera de
argón a temperatura ambiente se le añadió
(carbetoxietiliden)trifenilfosforano (4,19 g, 11,3 mmoles) y
se continuó con la agitación durante 4 h. Se diluyó la mezcla de
reacción con agua (100 ml) y se extrajo con dietil éter (3 x 100
ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con cloruro de
sodio saturado acuoso (100 ml), se secaron con sulfato de magnesio
y se concentraron a vacío. Se purificó el aceite bruto mediante
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, dietil éter - éter de
petróleo 2:23) dando el E-2-alquenoato 14
requerido como un aceite incoloro (2,13 g, rendimiento del 82%).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) 0,74 (d, J
= 6 Hz, 3H, CH_{3}), 0,79 (d, J = 6 Hz, 3H, CH_{3}), 1,17
(t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,34 (s, 9H,
Boc-(CH_{3})_{3}), 1,72 (m, 1H, CH), 1,78 (s, 3H,
CH_{3}), 2,60 (sa, 3H, N CH_{3}), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H,
CH_{2}), 4,15 - 4,20 (m, 0,5H, CH), 4,21 - 4,32 (m, 0,5H, CH),
6,54 (d, J = 8 Hz, 1H, CH); Masa exacta calculada para
C_{16}H_{30}NO_{4} (M+H)^{+}: 300,21750; Hallada
(DCI): 300,21754. La rotación óptica obtenida fue
[\alpha]^{25}_{D} +61,1 (c 9,1, CHCl_{3}).
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Procedimiento general
1
Se trató éster del
N-Boc-aminoácido (1,0 equiv.) con
TFA/CH_{2}Cl_{2} (0,1 mmoles/1 ml) a temperatura ambiente
durante 0,5 h. La eliminación del disolvente a vacío, seguido del
enjuague repetido del material residual con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5
ml) y la evaporación de las trazas restantes de disolvente dieron la
sal de TFA del éster de aminoácido con rendimiento cuantitativo. Se
usaron las sales de TFA sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
2
A una disolución con agitación fría (-78ºC) de
ácido (1,1 equiv.) en THF seco (1 ml/mmol) bajo una atmósfera de
argón se le añadieron DIEA (1,5 equiv.) y cloruro de trimetilacetilo
(1,2 equiv.). Se calentó la mezcla resultante hasta 0ºC durante 1 h
y luego se volvió a enfriar hasta -78ºC. Se añadió DIEA (2,2 equiv.)
mediante cánula al matraz de reacción seguido de la adición
mediante cánula de la sal de TFA del éster de aminoácido (1,0
equiv., preparada mediante el procedimiento general 1) en THF seco
(0,5 ml/mmol) a -78ºC. Se continuó con la agitación durante 1 h y
se añadió agua (40 ml). Se permitió que la mezcla se calentara hasta
temperatura ambiente y se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml). Se
lavaron los extractos orgánicos combinados con cloruro de sodio
saturado acuoso (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron a vacío. Se purificó el aceite bruto mediante
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, dietil éter - éter de
petróleo) dando el dipéptido deseado como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras el procedimiento general 2, se preparó el
dipéptido 8 con las siguientes cantidades de reactivos y
disolventes: N-Boc-terc-leucina (15), 156 mg (0,52
mmoles); cloruro de trimetilacetilo, 64 ml (0,52 mmoles); DIEA, 99
ml (0,57 mmoles);
N-Boc-MHVV-OEt (14), 110 mg
(0,47 mmoles): DIEA, 198 ml (1,14 mmoles); THF, 7 ml. La
purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida
(gel de sílice, dietil éter - éter de petróleo 1:5) dio 121 mg de 8
(rendimiento del 62%). ^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) 0,76 (d, J = 6 Hz, 3H, CH_{3}), 0,80 (d,
J = 6 Hz, 3H, CH_{3}), 0,88 (s, 9H,
(CH_{3})_{3}), 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}),
1,33 (s, 9H, Boc-(CH_{3})_{3}), 1,79 - 1,89 (m, ^{1}H,
CH), 1,83 (s, 3H, CH_{3}), 2,91 (s, 3H, NCH_{3}), 4,12 (q,
J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 4,35 (d, J = 10 Hz, 1H, CH),
5,03 (t, J = 10 Hz, 1H, CH), 5,14 (d, J = 10 Hz, 1H,
NH), 6,57 (d, J = 8 Hz, 1H, CH); Masa exacta calculada para
C_{22}H_{41}N_{2}O_{5} (M+H)^{+}: 413,30154;
Hallada (DCI): 413,30119. La rotación óptica obtenida fue
[\alpha]^{25}_{D} -76,9 (c 2,43, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la citotoxicidad de
SPA-110 comparada con la de hemiasterlina frente a
las variantes p53+ y p53- de células MCF-7 de
cáncer de mama humano y células tumorales A549 según los métodos
descritos en J. Immunol. Methods 65: 55-63 (1983).
Los resultados mostrados en las figuras 5A y 5B muestran que
SPA-110 es más citotóxico en algunos casos que el
compuesto que se produce de manera natural.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad antimitótica se detecta mediante el
ensayo de inmunoabsorción unido a enzimas usando un anticuerpo
específico de mitosis, TG-3 (de la Facultad Albert
Einstein de la Universidad de Yeshiva, Bronx, N.Y.; y véase la
solicitud PCT publicada el 4 de julio de 1996 con el número
WO96/20218).
Se cultivaron células MCF-7
mp53^{-} (que expresan una mutación de p53 dominante negativa tal
como se describe en S. Fan, et al. (1955) Cancer Research
55:1649-1654) como monocapas en DMEM complementado
con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM,
penicilina 50 unidades/ml, estreptomicina 50 \mug/ml, piruvato de
sodio 1 mM, MEM con aminoácidos no esenciales, insulina bovina 1
\mug/ml, hidrocortisona 1 \mug/ml, factor de crecimiento
epidérmico humano 1 ng/ml y \beta-estradiol 1
ng/ml a 37ºC en CO_{2} al 5% humidificado. Se sembraron las
células a 10.000 células por pocillo de placas de cultivo tisular de
poliestireno de 96 pocillos (Falcon) en un volumen de 200 \mul de
medio de cultivo celular. Se dejaron crecer las células durante 24
horas y se añadieron compuestos a aproximadamente 1 \mug/ml o 10
\mug/ml (a partir de disoluciones madre concentradas 1000 veces
en dimetilsulfóxido) y se incubaron las células durante 20 horas.
Nocodazol (Sigma) sirvió como control positivo. Tras el tratamiento
con el agente que iba a someterse a prueba, se eliminó completamente
el medio de cultivo celular y se congelaron las placas de cultivo
tisular de 96 pocillos a -70ºC durante hasta 2 horas. Se
descongelaron las células congeladas mediante la adición de 100
\mul de tampón de lisis helado (fluoruro de fenilmetilsulfonilo
0,5 mM, ácido N,N,N,N'-tetraacético de
bis-\beta-aminoetil éter de
etilengicol 1 mM, pH 7,4,) y se lisaron pipeteando arriba y abajo
10 veces. Se transfirieron los lisados celulares a placas de ELISA
de 96 pocillos PolySorp (Nunc) y se secaron completamente aplicando
aire caliente a aproximadamente 37ºC con un secador de mano
colocado aproximadamente a 3 pies por encima de las placas. Se
bloquearon los sitios de unión a proteínas mediante la adición de
200 \mul por pocillo de Tris HCl 10 mM pH 7,4, NaCl 150 mM, PMSF
0,1 mM, leche desnatada en polvo al 3% (p/v) (Carnation) durante 1
hora a temperatura ambiente. Esto se eliminó y se sustituyó por 100
\mul de la misma disolución que contenía anticuerpo monoclonal
específico de mitosis TG-3 0,1-0,15
\mug/ml e IgM de cabra anti-ratón marcada con
peroxidasa de rábano (1021-05, Southern
Biotechnology Associates) a una dilución de 1/500. Tras la
incubación durante la noche a 4ºC, se eliminó la disolución de
anticuerpos y se enjuagaron los pocillos 3 veces con 200 \mul de
tampón de enjuague (Tris HCl 10 mM pH 7,4, Tween 20 al 0,02%). Se
añadieron 100 \mul de Na_{2}HPO_{4} 120 mM, ácido cítrico 100
mM, pH 4,0 que contenía ácido
2,2'-azino-bis(3-etilbenzotiazolin-6-sulfónico)
0,5 mg/ml y peróxido de hidrógeno al 0,01% durante 1 hora a
temperatura ambiente y se leyeron las placas a 405 nm usando un
lector de placas BioTek.
En la figura 6 se muestran los resultados que
comparan la actividad antimitótica de hemiasterlina con la de
SPA-110. SPA-110 mostró una
actividad antimitótica considerablemente mayor que la del compuesto
que se produce de manera natural.
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Se evaluó el compuesto SPA-110
in vivo usando procedimientos de prueba farmacológicos
convencionales que miden su capacidad para inhibir el crecimiento
de xenoinjertos tumorales humanos. Se hizo crecer carcinoma de
colon humano LOVO (Colección Americana de Cultivos Tipo, Rockville,
Maryland nº CCL-229) en cultivo tisular en RPMI
complementado con FBS al 10%. Se inyectaron por vía subcutánea a
ratones hembra atímicos nu/nu (Charles River, Wilmington, MA) en la
zona del lomo 7,0 x 10^{6} células LOVO. Cuando los tumores
alcanzaron una masa de entre 80 y 120 mg, se aleatorizaron los
ratones a grupos de tratamiento (día cero). Se trató por vía
intravenosa a los animales una vez al día en los días 1, 5 y 9 tras
la estadificación (día cero) con 1 mg/kg/dosis de
SPA-110 preparado en etanol al 2,5% en solución
salina o con solución salina como control con vehículo. Algunos
animales se trataron por vía intraperitoneal una vez al día en los
días 1, 5 y 9 tras la estadificación con 1 mg/kg/dosis de
vincristina como control positivo. Se determinó la masa tumoral cada
7 días [(longitud x anchura^{2})/2] durante 28 días tras la
estadificación. Para cada grupo de tratamiento, se determinó el RTG
o crecimiento tumoral relativo (masa tumoral media en los días 7,
14, 21 y 28 dividida por la masa tumoral media en el día cero). Se
calculó el % de T/C como (RTG (grupo tratado)/RTG (grupo control con
vehículo)) x 100. Se usó el análisis estadístico (prueba t de
Student) del crecimiento tumoral relativo logarítmico para comparar
el grupo tratado frente al control en cada experimento. Se obtuvo en
cada caso un valor de p (p \leq 0,05), que indica una reducción
estadísticamente significativa en el crecimiento tumoral relativo.
Sobrevivieron 5 de 5 animales tratados en el día 28 con
SPA-110. Sobrevivieron 9 de 10 animales tratados en
el día 28 con vincristina. En la siguiente tabla se muestran los
resultados.
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Se han sintetizado y caracterizado diversos
análogos de SPA-110 para determinar sus actividades
citotóxicas y antimitóticas. El alto grado de correlación entre la
citotoxicidad y la capacidad antimitótica indica que la
citotoxicidad de los compuestos de esta invención se debe a la
actividad antimitótica de los compuestos. Las siguientes
estructuras son compuestos análogos que caen dentro del alcance de
esta invención representados en orden aproximadamente descendente
de actividad citotóxica/antimitótica.
Claims (30)
1. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, que tiene la fórmula
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en la
que,
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: H, metilo, etilo,
propilo, n-butilo, acetilo; o, R_{1} y R_{2}
están unidos y forman un resto seleccionado del grupo que consiste
en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: H, R, ArR-, y cuando
al menos uno de R_{3} y R_{4} es R y ninguno es ArR- o Ar,
R_{3} y R_{4} juntos pueden ser opcionalmente un anillo de tres
a siete miembros;
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en:
H, R, ArR- y Ar;
y en la que ninguno de R_{3}, R_{4} y
R_{5} es un indol sustituido o no sustituido;
R_{6} se selecciona del grupo que consiste en:
H, R y ArR-;
R_{7} y R_{8} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: H, R y ArR-; y
R_{9} tiene la fórmula:
en la que R_{15} se selecciona
del grupo que consiste en: metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, terc-butilo, iso-butilo
y sec-butilo; y R_{16} se selecciona del grupo que
consiste en: H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo y
sec-butilo;
y en la que, R se define como un resto saturado
o insaturado que tiene una estructura principal lineal, ramificada
o cíclica que contiene de uno a diez átomos de carbono, de cero a
cuatro átomos de nitrógeno, de cero a cuatro átomos de oxígeno y de
cero a cuatro átomos de azufre, y los átomos de carbono están
opcionalmente sustituidos con: =O, =S, -OH, -OR_{10},
-O_{2}CR_{10}, -SH, -SR_{10}, -SOCR_{10}, -NH_{2},
-NHR_{10}, -N(R_{10})_{2}, -NHCOR_{10},
-NR_{10}COR_{10}, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO_{2}H,
-CO_{2}R_{10}, -CHO, -COR_{10}, -CONH_{2}, -CONHR_{10},
-CON(R_{10})_{2}, -COSH, -COSR_{10}, -NO_{2},
-SO_{3}H, -SOR_{10}, -SO_{2}R_{10}, en los que R_{10} es
un grupo alquilo saturado o insaturado de uno a diez carbonos,
lineal, ramificado o cíclico;
X se define como un resto seleccionado del grupo
que consiste en: -OH, -OR, =O, =S, -O_{2}CR, -SH, -SR, -SOCR,
-NH_{2}, -NHR, -N(R)_{2}, -NHCOR, -NRCOR, -I, -Br,
-Cl, -F, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}R, -CHO, -COR, -CONH_{2},
-CONHR, -CON(R)_{2}, -COSH, -COSR, -NO_{2},
-SO_{3}H, -SOR y -SO_{2}R;
Ar se define como un anillo aromático
seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, antracilo,
fenantrilo, furilo, pirrolilo, tiofenilo, benzofurilo,
benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolilo, imidazolilo, tiazolilo,
oxazolilo y piridinilo, opcionalmente sustituido con R o X.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Ar es fenilo, naftilo, antracilo o pirrolilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que R_{5} es fenilo, naftilo, antracilo o pirrolilo.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que R_{5} es fenilo.
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en: metilo,
etilo, n-propilo y n-butilo; o,
R_{3} y R_{4} juntos se seleccionan del grupo que consiste en:
\beta-ciclopropilo,
\beta-ciclobutilo,
\beta-ciclopentilo y
\beta-ciclohexilo.
6. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que R_{1} y R_{2}
son independientemente: H, CH_{3} o acetilo.
7. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que R_{1} es H, y
R_{2} es -CH_{3}.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{15} es isopropilo y R_{16}
es metilo.
9. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que R_{7} es un grupo
alquilo ramificado de tres a seis carbonos.
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el
que R_{7} es -C(CH_{3})_{3}.
11. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que R_{6} y R_{8}
son independientemente: H o CH_{3}.
12. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que R_{6} es H,
R_{7} es: -C(CH_{3})_{3} y R_{8} es
-CH_{3}.
13. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, en el que R_{3} y R_{4}
son cada uno R.
14. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, en el que R_{3} y R_{4}
son cada uno -CH_{3}.
15. Compuesto según la reivindicación 14, en el
que R_{5} es fenilo.
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el
que R_{9} tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, en el que el compuesto tiene
la configuración:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
18. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-17, en el que el compuesto tiene
la configuración:
19. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-18, en el que R_{9} tiene un
centro quiral en Y que tiene la configuración:
20. Compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
21. Uso de un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para la fabricación de un
medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer o un tumor en
un mamífero, en la
que,
que,
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: H, R y ArR-, y cuando
al menos uno de R_{1} y R_{2} es R y ninguno es ArR-, R_{1} y
R_{2} juntos pueden ser opcionalmente un anillo de tres a siete
miembros;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: H, R, ArR-, y cuando
al menos uno de R_{3} y R_{4} es R y ninguno es ArR- o Ar,
R_{3} y R_{4} juntos pueden ser opcionalmente un anillo de tres
a siete miembros;
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en:
H, R, ArR- y Ar;
y en la que ninguno de R_{3}, R_{4} y
R_{5} es un indol sustituido o no sustituido;
R_{6} se selecciona del grupo que consiste en:
H, R y ArR-;
R_{7} y R_{8} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: H, R y ArR-; y
R_{9} tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{15} se selecciona
del grupo que consiste en: metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, terc-butilo, iso-butilo
y sec-butilo; y R_{16} se selecciona del grupo que
consiste en: H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo y
sec-butilo,
y en la que,
R se define como un resto saturado o insaturado
que tiene una estructura principal lineal, ramificada o cíclica que
contiene de uno a diez átomos de carbono, de cero a cuatro átomos de
nitrógeno, de cero a cuatro átomos de oxígeno y de cero a cuatro
átomos de azufre, y los átomos de carbono están opcionalmente
sustituidos con: =O, =S, -OH,
-OR_{10}, -O_{2}CR_{10}, -SH, -SR_{10}, -SOCR_{10}, -NH_{2}, -NHR_{10}, -N(R_{10})_{2}, -NHCOR_{10}, -NR_{10}COR_{10}, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}R_{10}, -CHO, -COR_{10}, -CONH_{2}, -CONHR_{10}, -CON(R_{10})_{2}, -COSH, -COSR_{10}, -NO_{2}, -SO_{3}H, -SOR_{10}, -SO_{2}R_{10}, en los que R_{10} es un grupo alquilo saturado o insaturado de uno a diez carbonos, lineal, ramificado o cíclico;
-OR_{10}, -O_{2}CR_{10}, -SH, -SR_{10}, -SOCR_{10}, -NH_{2}, -NHR_{10}, -N(R_{10})_{2}, -NHCOR_{10}, -NR_{10}COR_{10}, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}R_{10}, -CHO, -COR_{10}, -CONH_{2}, -CONHR_{10}, -CON(R_{10})_{2}, -COSH, -COSR_{10}, -NO_{2}, -SO_{3}H, -SOR_{10}, -SO_{2}R_{10}, en los que R_{10} es un grupo alquilo saturado o insaturado de uno a diez carbonos, lineal, ramificado o cíclico;
X se define como un resto seleccionado del grupo
que consiste en: -OH, -OR, =O, =S, -O_{2}CR, -SH, -SR, -SOCR,
-NH_{2}, -NHR, -N(R)_{2}, -NHCOR, -NRCOR, -I, -Br,
-Cl, -F, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}R, -CHO, -COR, -CONH_{2},
-CONHR, -CON(R)_{2}, -COSH, -COSR, -NO_{2},
-SO_{3}H, -SOR y -SO_{2}R;
Ar se define como un anillo aromático
seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, antracilo,
fenantrilo, furilo, pirrolilo, tiofenilo, benzofurilo,
benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolilo, imidazolilo, tiazolilo,
oxazolilo y piridinilo, opcionalmente sustituido con R o X.
22. Uso según la reivindicación 21, en el que el
compuesto es según una cualquiera de las reivindicaciones
1-20.
23. Compuesto según la reivindicación 15, en el
que R_{9} tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
R_{5} es fenilo opcionalmente sustituido con
-OR.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
24. Compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la estructura:
25. Compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la estructura:
26. Compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la estructura:
27. Compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la estructura:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
28. Compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la estructura:
29. Compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la estructura:
30. Uso según la reivindicación 21, en el que el
compuesto es según una cualquiera de las reivindicaciones
23-29.
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