ES2309328T3 - Inhibidores de factor de coagulacion xa, produccion y utilizacion de los mismos. - Google Patents

Inhibidores de factor de coagulacion xa, produccion y utilizacion de los mismos. Download PDF

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Abstract

Compuesto de la fórmula general I (Ver fórmula) en la cual A es P2-P1 con (Ver fórmula) y P2 proviene de uno de los siguientes aminoácidos en la D-configuración: ácido D-2,3-diaminopropiónico, ácido D-2,4-diaminobutírico, D-citrulina, D-homocitrulina, D-norcitrulina, D-arginina, D-homoarginina, D-norarginina, D-3-guanidinofenilalanina, D-3-guanidinofenilhomoalanina, D-3-guanidinofenilglicina, D-3-amidinofenilalanina, D-3-amidinofenilhomoalanina, D-3-amidinofenilglicina, D-4-guanidinometilfenilalanina, D-4-guanidinometilfenilhomoalanina, D-4-guanidinometilfenilglicina, D-3-guanidinometilfenilalanina, D-3-guanidinometilfenilhomoala-nina, D-3-guanidinometilfenilglicina, D-3-amidinopiperidinilalanina, D-3-amidinopiperidinilhomoalanina, D-3-amidinopiperidinilglicina, n-butilamidinoglicina, n-pentilamidinoglicina, n-propilamidinoglicina, D-canavanina, D-ho-mocanavanina, D-norcanavanina, ácido 2-amino-4-amidinohidrazono-butírico, ácido 2-amino-3-amidinohidrazono-propiónico, ácido 2-amino-5-amidinohidrazono-pentanoico, ácido 2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-butírico, ácido 2-amino- 4-(piridin-4-ilamino)-propiónico, ácido 2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-pentanoico, 4-imidazolil-propargilgli-cina, D-histidina, D-homohistidina, D-histidina-(1-metilo), D-homohistidina-(1-metilo), D-histidina-(3-metilo), D-homohistidina-( 3-metilo), D-alanina(4-[5-2(-amino)imidazoilo], D-homoalanina(4-[5-2(-amino)imidazoilo], D-glicina( 4-[5-2(-amino)imidazoil], D-alanina(3-(2-pirimidinilo), D-homoalanina(3-(2-pirimidinilo), D-alanina(3-(5-pirimidinilo), D-homoalanina(3-(5-pirimidinilo), ácido D-2-amino-3-(2-amino-pirimidin-5-il)-propiónico, ácido D-2-amino- 4-(2-amino-pirimidin-5-ilo)-butírico, D-alanina(3-(2-bencimidazolil)), D-homoalanina(3-(2-bencimidazolil)), D-triptofano que está sustituido grupos aminoalquilo en el anillo indol, D-homotriptofano que está sustituido con grupos aminoalquilo en el anillo indol, ácido D-2-amino-3-(6-amino-piridin-3-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(6-amino-piridin- 3-il)-butírico, ácido D-2-amino-3-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(6-amino-2-metil- piridin-3-il)-butírico, ácido D-2-amino-3-(6-amino-2,4-dimetil-piridin-3-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(6-amino- 2,4-dimetil-piridin-3-il)-butírico, D-3-hidroxiamidinofenilalanina, D-3-hidroxi-amidinofenilhomoalanina, D-3- hidroxiamidinofenilglicina; R1 es H o -(CH2)aCOOR6 con a = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y R6 es un residuo de alquilo ramificado o no ramificado con 1 hasta 6 átomos de C; R2 es...

Description

Inhibidores de factor de coagulación Xa, producción y utilización de los mismos.
La invención se refiere a inhibidores novedosos de factor de coagulación Xa, la preparación y uso de los mismos para la terapia, profilaxis y diagnóstico de desórdenes cardiovasculares y eventos tromboembólicas.
Los anticoagulantes de tipo heparina de uso clínico actual y los agonistas de vitamina K no cumplen todos los requisitos de un antitrombótico ideal. Por esto se buscan alternativas en forma de inhibidores de bajo peso molecular de las enzimas de coagulación, específicamente de trombina y de factor Xa (F Xa). Una ventaja particular de inhibidores F Xa comparados con inhibidores de trombina puede ser la tendencia más baja al sangrado encontrada en diversos experimentos con animales. Así, hubo solo un efecto mínimo en el tiempo de sangrado con dosis antitrombóticamente efectivas (J.M. Herbert et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 276, 1030-1038, 1996; K. Sato et al., Br. J. Pharmacol. 123, 92-96, 1998).
Los primeros compuestos no péptidos que tienen alta afinidad por F Xa fueron Bis-benzamidinas (K_{i} = 13 nM para el compuesto más efectiva BABCH) (J. Stürzebecher et al., Thromb. Res. 54, 245-252, 1998). El derivado de naftamidina DX-9065a también posee dos grupos básicos e inhibe F Xa selectivamente con un K_{i} = 24 nM (T. Hara et al., Thromb. Haemost. 71, 314-319, 1994). El inhibidor YM-60828 (K. Sato et al. Eur. J. Pharmacol. 339, 141-146, 1997) se relaciona estructuralmente con DX-9065a y es incluso más efectivo (K_{i} = 1.3 nM). Ahora se ha descrito una serie completa de otros compuestos bis-básicos en los cuales, por ejemplo, están enlazados dos residuos de benzamidina mediante un anillo de oxazolina (K_{i} = 18 nM) (M.L. Quan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 2813-2818, 1997) o una cadena de carboximetilalquílico (Ki = 34 nM) (T.P. Maduskuie et al., J. Med. Chem. 41, 53-62, 1998). La ventaja particular de compuestos bis-básicos es la biodisponibilidad baja después de administración
oral.
También se han descrito inhibidores F Xa que contienen sólo un grupo básico. La amindinofenoxipiridinas N-sustituidas (K_{i} = 0,11 nM para BX-807834) han sido desarrolladas sobre la base de BABCH (R. Mohan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 1877-1882, 1998; G.B. Phillips et al. J. Med. Chem. 41, 3557-3562, 1998). Las amidas de N\alpha -adamantiloxicarbonil-3-amidinofenilalanina (K_{i} = 74 nM para el compuesto más efectivo) son inhibidores efectivos de F Xa (S. Sperl et al., Biol. Chem. 381, 321-329, 2000), mientras que los ésteres N\alpha-arilsulfonil-aminoacilados de la 3-amidinofenilalanina tienen un efecto inhibitorio pequeño (K_{i} = 840 nM para TAPAM) (J. Stürzebecher et al., Thromb. Res. 54, 245-252, 1998). La WO 96/10022 divulga inhibidores que ya no tienen carga fuerte del todo (K_{i} = 3,0 nM para el compuesto más efectivo).
A la fecha sólo unos pocos péptidos derivados de la secuencia sustrato Ile-Glu-Gly-Arg han sido descritos como inhibidores de F Xa. Las cetonas de clorometilo descritas por Kettner y Shaw (Thromb. Res. 22, 645-652, 1981) inhiben F Xa irreversiblemente y no son adecuados para aplicaciones in vivo. Por contraste, los péptidos SEL 2489 (K_{i} = 25 nM) y SEL 2711 (K_{i} = 3 nM) son extremamente efectivos (J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37, 1053-1059, 1998). También ha habido descripciones de algunos aldehídos de peptidilo-arginina y cetonas de peptidilo-arginiloque además de argininal o un derivado de una cetona de arginilo tal como, por ejemplo, arginil-cetotiazol en posición P3, tienen una D-arginina o un aminoácido básico innatural como por ejemplo 4-amidinofenilalanina, 3- o 4-amidinopiperidinilalanina y 4-guanidinofenilalanina en P3 (Z. H. Jonathan, Bioorg. Med. Lett. 9, 3459-3464, 1999 y un artículo de resumen: Zhu y Scarborough Current Opinion in Cardiovascular, Pulmonary & Renal Investigational Drugs (Opiniones en fármacos cardiovasculares, pulmonares y renales) 1999, 1, 63-88).) En la solicitud WO 01/96366 se divulgan inhibidores que se derivan de amidinobencilaminas aciladas y, además de un aminoácido natural en P2, contienen un éter D-ser o un derivado comparable de un aminoácido innatural. Los compuestos de este tipo inhiben muy efectivamente tanto F Xa (K_{i} = 30 nM para el compuesto más efectivo) como también la coagulación de plasma de sangre humana. Sin embargo, los compuestos de este tipo tienen propiedades farmacocinéticas que son inadecuadas para la aplicación in vivo; se absorben escasamente después de administración oral y, en animales experimentales, se eliminan muy rápidamente de la circulación después de la administración
i.v.
La invención se basa por lo tanto en el objetivo de indicar un ingrediente activo que también es adecuado para aplicaciones terapéuticas y que inhibe el factor de coagulación Xa con alta actividad y especificidad y que circula en el cuerpo tanto como sea posible después de administración i.v., s.c. u oral.
Sorprendentemente se ha encontrado que una amidinobencilamina acilada de acuerdo con la fórmula general I especificada en la reivindicación 1
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1
En la cual
A es P_{2}-P_{1} con
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2 
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y
P_{2} proviene de uno de los siguientes aminoácidos en la configuración D:
Ácido D-2,3-diaminopropiónico, ácido D-2,4-diaminobutírico, D-citrulina, D-homocitrulina, D-norcitrulina, D-arginina, D-homoarginina, D-norarginina, D-3-guanidinofenilalanina, D-3-guanidinofenilhomoalanina, D-3-guanidinofenilglicina, D-3-amidinofenilalanina, D-3-amidinofenilhomoalanina, D-3-amidinofenilglicina, D-4-guanidinometilfenilalanina, D-4-guanidinometilfenilhomoalanina, D-4-guanidinometilfenilglicina, D-3-guanidinometilfenilalanina, D-3-guanidinometilfenilhomoalanina, D-3-guanidinometilfenilglicina, D-3-amidinopiperidinilalanina, D-3-amidinopiperidinilhomoalanina, D-3-amidinopiperidinilglicina, n-butilamidinoglicina, n-pentilamidinoglicina, n-propilamidinoglicina, D-canavanina, D-homocanavanina, D-norcanavanina, ácido 2-amino-4-amidinohidrazono-butírico, ácido 2-amino-3-amidinohidrazono-propiónico, ácido 2-amino-5-amidinohidrazono-pentanoico, ácido 2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-butírico, ácido 2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-propiónico, ácido 2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-pentanoico, 4-imidazoli-propargilglicina, D-histidina, D-homohistidina, D-histidina-(1-metil), D-homohistidina-(1-metil), D-histidina-(3-metil), D-homohistidina-(3-metil), D-alanina (4-[5-2(-amino) imidazoil], D-homoalanina(4-[5-2(-amino)imidazoil], D-glicina(4-[5-2(-amino)imidazoil], D-alanin(3-(2-pirimidinil), D-homoalanina(3-(2-Pirimidinil), D-alanina(3-(5-pirimidinil), D-homoalanina(3-(5-pirimidinil), ácido D-2-amino-3-(2-amino-pirimidin-5-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(2-amino-pirimidin-5-il)-butírico, D-alanin(3-(2-bencimidazolil)), D-homoalanina(3-(2-bencimidazolil)), D-triptofano que está sustituido con grupos aminoalquilo en elanillo indol, D-homotriptofano que está sustituido con grupos aminoalquilo en el anillo indol, ácido D-2-amino-3-(6-amino-piridin-3-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(6-amino-piridin-3-il)-butírico, ácido D-2-amino-3-(6-amino-2-metil-piridin-3-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(6-amino-2-metil-piridin-3-il)-butírico, ácido D-2-amino-3-(6-amino-2,4-dimetil-piridin-3-il)-propiónico, ácido D-2- amino-4-(6-amino-2,4-dimetil-piridin-3-il)-butírico, D-3-hidroxiamidinofenilalanina, D-3-hidroxi-amidinofenilhomoalanina, D-3-hidroxiamidinofenilglicina en los cuales X, R^{2} y R^{3} constituyen aminoácidos naturales y/o innaturales, luego inactivan muy efectivamente el factor Xa como también se eliminan lentamente de la circulación si además de la función amidino se introducen otros grupos cargados, preferiblemente carboxilo, amino, amidino, hidroxiamidino, amidrazono o guanidino. Los grupos carboxilo también pueden estar presentes protegidos en forma de sus ésteres prefiriéndose usar etilésteres. Estos ésteres se transforman in vivo parcialmente a ácidos
libres.
La designación de los residuos P_{2} y P_{1} en el segmento estructural A de la fórmula general I no se relaciona con la nomenclatura de residuos aminoácidos usada de otra manera normalmente en los sustratos péptidos de proteasas de serina e inhibidores derivados de los mismos, tal como se introdujo por parte de Schechter y Berger (Schechter y Berger, Biochem. Biophis. Res. Comm. 27, 157-162 (1967)). Las definiciones que aplican en todas las partes de la invención, es decir tanto en la descripción como en las reivindicaciones, son como sigue:
La letra P en conexión con un número de 1 a 3 en letra normal, es decir P1, P2 ó P3, se usa para residuos de aminoácidos y derivados de los mismos en concordancia con la nomenclatura de Schechter y Berger. Por el contrario, la letra P asociada con un subíndice 1 ó 2, es decir P_{1} ó P_{2}, representa residuos de aminoácido y derivados de los mismos como componentes de la estructura A en la fórmula I de la presente invención. En esta conexión, un aminoácido P_{1} natural o innatural sustituido o insustituido en la estructura A corresponde a P2 de acuerdo con Schechter y Berger y el aminoácido P2 natural o innatural, sustituido o insustituido, que se encuentra en la configuración D, en la estructura A corresponde a P3 según Schechter y Berger.
En la fórmula I:
R_{1} es un H o -(CH_{2})_{a}COOR_{6} con a = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, preferiblemente con a= 0, 1 ó 2, donde R_{6} es un radical alquilo ramificado o no ramificado que tiene preferiblemente 1 a 6 átomos de C, en particular 1 a 3 átomos de C, especialmente etilo;
R_{2} es un H, un residuo alquilo ramificado o sin ramificar con 1 hasta 8 átomos de C, preferiblemente con 1 hasta 3 átomos de C, o -(CH_{2})_{c}COOR_{8} con c = 1, 2, 3 ó 4, donde R_{8} es H o un residuo de alquilo ramificado o sin ramificar con preferiblemente 1 hasta 6 átomos de C, en particular 1 hasta 3 átomos de C, especialmente etilo, o -(CH_{2})_{d}-OR_{9} con d =1, 2, 3 ó 4, donde R_{9} es H, o -(CH_{2})_{e}OR_{10}, -(CH_{2})_{e}SR_{10}, -(CH_{2})_{e}-guanidino, -(CH_{2})_{e}-imidazol o -(CH_{2})_{e}NHR_{10} con e = 1, 2, 3, 4 ó 5, donde R_{10} es H, un residuo alquilo ramificado o no ramificado con 1-16, particularmente 1-8, especialmente 1-3 átomos de C o un residuo sustituido o insustituido de arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo, donde el residuo de alquilo tiene preferiblemente 1 hasta 16, particularmente 1 hasta 8, especialmente 1 hasta 3 átomos de C, y el residuo arilo o heteroalrilo tiene preferiblemente 4 hasta 14, particularmente 6 hasta 10, especialmente 6 átomos de C y preferiblemente 1 hasta 3 N como heteroátomo;
R_{3} es un H o -(CH_{2})_{b}R_{7} con b = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8, preferiblemente con b = 2 ó 3, donde R_{7} es H, un residuo alquilo ramificado o no ramificado con 1 hasta 10 átomos de C, preferiblemente con 1 hasta 3 átomos de C, o un residuo cargado;
R_{5} es -(CH_{2})_{g}(CH_{3})_{h}, -(CH_{2})_{i}-arilo con g + h = i = 0, 1, 2 ó 3, -SO_{2}R_{12}, -COR_{12}, o -COOR_{12}, donde R_{12} es un alquilo ramificado o no ramificado con 1-16, preferiblemente 1 hasta 8, particularmente 1-4, especialmente 1-2 átomos de C, un radical arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo, sustituido o insustituido, un radical adamantilo, alcanfor, ciclohexilmetilo, preferiblemente bencilo, donde R_{5} puede modificarse con un grupo cargado o no cargado;
U es un residuo fenilo o ciclohexilo; un residuo heterofenilo o heterociclohexilo con preferiblemente al menos un N, S ó O como heteroátomo, particularmente piridina, piperidina o pirimidina o un residuo de tiofeno;
V es (CH_{2})_{n} con n = 0, 1, 2 ó 3, preferiblemente 0;
X es N o CH, preferiblemente CH;
Y es N o (CH)_{m} con m = 0 ó 1, preferiblemente CH;
Z está presente en la posición 3 ó 4 y es una función aminometilo, una función guanidino o un grupo amidino
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3 
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donde R_{14} es H, OH, NH_{2}, -COR_{15} o -COOR_{15}, donde R_{15} es un residuo alquilo ramificado o no ramificado con 1 hasta 16, preferiblemente 1 hasta 8, particularmente 1 hasta 4, especialmente 1 hasta 2 átomos de C o un radical arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo, sustituido o insustituido, teniendo el residuo alquilo preferiblemente 1 hasta 16, particularmente 1 hasta 8, especialmente 1 hasta 4 y particularmente preferible 1 hasta 2 átomos de C y el residuo arilo o heteroarilo tiene preferiblemente 4 hasta 14, particularmente 6 hasta 10, especialmente 6 átomos de C y preferiblemente 1 hasta 3 N como heteroátomo;
o un compuesto con R_{5} igual a
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4 
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P_{1} es igual a
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5 
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NH-YR_{1}-V-U-Z igual a 4-amidinobencilamida y P_{2} seleccionado de D-fe(3-amidino) o D-Arg; caracterizado porque están presentes uno o más residuos cargados en los residuos R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{5}, y se encuentran presentes uno o más residuos cargados derivados preferiblemente de -COOH,-CH(COOH)_{2}, -SO_{2}H, NH_{2}, de un grupo amidino, hidroxiamidino, amidrazono o guanidino en los residuos R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{5};
o un compuesto de la fórmula general I en forma de un pro-fármaco o en forma de su sal.
Otros compuestos particularmente adecuados son compuestos según la fórmula general I, en la cual U se sustituye en las posiciones 1, 2 ó 3 preferiblemente con un halógeno, particularmente flúor o cloro, o un residuo metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, o propoxi.
Otros compuestos particularmente adecuados son los compuestos de la fórmula general I en la que un grupo carboxilo está presente protegido como éster, preferiblemente como éster de etilo.
Otros compuestos particularmente adecuados son compuestos según la fórmula general I, en la que R_{9} en este caso es un residuo alquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo o aralquiloxicarbonilo, y el residuo alquilo tiene preferiblemente 1 hasta 6, particularmente 1 hasta 4 átomos de C y el residuo posee preferiblemente 5 hasta 8, particularmente 6 átomos de C.
Otros compuestos particularmente adecuados son los compuestos según la fórmula general I, en la que P_{2} en la estructura A de la fórmula general I es un derivado de arginina que tiene una propiedad básica pequeña. Ejemplos particularmente adecuados de estos son: D-canavanina, D-homocanavanina, D-norcanavanina; D-canavanina se sintetiza de manera análoga al procedimiento para L-canavanina con D-homoserin como sustancia de partida (Kim et al., Med. Chem. Res. 377-383 (1996). Otros ejemplos son: ácido 2-amino-4-amidinohidrazono-butírico, ácido 2-amino-5-amidinohidrazono-propiónico, ácido 2-amino-5-amidinohidrazono-pentanoico. La síntesis se realiza de acuerdo con la estrategia que fue descrita para la introducción del grupo amidrazono en una serie de inhibidores de trombina (Soll et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1-4). Adicionalmente, ácido 2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-butírico, ácido 2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-propiónico, ácido 2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-pentanoico, y la síntesis de los derivados de aminopiridin se realiza tal como se describe por parte de der Saal, Bioorg. Med. Chem. Lett. 7,1283-1288 (1997). Otro ejemplo es la 4-imidazolil-propargilglicina, el acoplamiento, catalizado con Pd, de propargilglicina (Advanced Chemtech) con N-tritil-4-yodoimidazol se produce de manera análoga a las siguientes referencias: Lee et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2775-2778 (2000); Kirk, K.I. J. Heterocycl. Chem. 22, 57 y siguientes (1985). Otros ejemplos son: D-histidina, D-homohistidina, D-histidina-(1-metilo), D-homohistidina-(1-metilo), D-histidina-(3-metilo), D-homohistidina-(3-metilo), D-alanina(4-[5-2(-amino)imidazoilo], D-homoalanina(4-[5-2(-amino)imidazoilo], D-glicina(4-[5-2(-amino)imidazoilo], D-alanina(3-(2-pirimidinil), D-homoalanina(3-(2-pirimidinilo), D-alanina(3-(5-pirimidinilo), D-homoalanin(3-(5-pirimidinilo), ácido D-2-amino-3-(2-aminopirimidin-5-ilo)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(2-amino-pirimidin-5-il)-butírico, D-alanin(3-(2-bencimidazolilo)), D-homoalanin(3-(2-bencimidazolilo)), D-triptofano que está sustituido con grupos aminoalquilo en el anillo indol, D-homotriptofano que está sustituido con grupos aminoalquilo en el anillo indol, ácido D-2-amino-3-(6-amino-piridin-3-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(6-amino-piridin-3-il)-butírico, ácido D-2-amino-3-(6-amino-2-metil-piridin-3-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(6-amino-2-metil-piridin-3-il)-butírico, ácido D-2-amino-3-(6-amino-2,4-dimetil-piridin-3-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(6-amino-2,4-dimetil-piridin-3-il)-butírico, D-citrulina, D-homocitrulina, D-norcitrulina, D-3-hidroxiamidinofenilalanina, D-3-hidroxiamidinofenilhomoalanina o D-3-hidroxiamidinofenilglicina. Una ventaja de los inhibidores de factor Xa con estos miméticos de A-arginina de poca basicidad consiste en que son solo parcialmente cargados a un pH fisiológico y por lo tanto se administran mejor oralmente.
Otros compuestos particularmente adecuados son los compuestos según la fórmula general I, teniendo el compuesto la siguiente estructura
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En la cual los grupos de hidroxamidino contenidos en la estructura se transforman en los grupos amidino análogos en el sentido de un pro-fármaco sólo después de su toma en el cuerpo, por lo cual aparece la estructura de inhibidor efectiva de manera inhibitoria.
Otros compuestos particularmente adecuados son compuestos según la fórmula general I, en la que el sustituto en el residuo arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo es un halógeno, preferiblemente flúor, cloro o bromo, particularmente flúor o cloro.
Además de la inactivación del factor Xa de una manera ventajosa y sorprendente se eliminan muy lentamente los derivados de 4-amidinobencilamina cargados adicionalmente, de modo que los compuestos de la invención representan un nuevo grupo de inhibidores altamente activos de F Xa.
Los compuestos se encuentran presente normalmente en forma de sales, preferiblemente con ácidos minerales, preferible como hidrocloruros, o preferiblemente como sales con ácidos orgánicos adecuados. Los sulfatos también son sales preferidas de ácidos minerales. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido metilsulfónico, ácido succínico, ácido málico, o ácido trifluoracético, prefiriéndose entre las sales de ácidos orgánicos a los acetatos.
Los compuestos de la fórmula general I pueden producirse de una manera conocida en principio, tal como se describe a continuación, por ejemplo así como sigue:
A partir de 4-cianobencilamina disponible comercialmente (Showa Denko, Japan) se obtiene, de una manera conocida a la persona versada en la materia, a 4-acetiloxamidinobencilamina Boc-protegida. A la eliminación del grupo Boc-protector le sigue el acoplamiento de los otros aminoácidos y del grupo de protección R5 por medio de métodos de acoplamiento estándares con Boc como grupo de protección N-terminal. El segundo aminoácido también puede acoplarse directamente como aminoácido protegidos con N-arilo o N-aralquilo-sulfonilo. Los análogos peptídicos se ensamblan secuencialmente comenzando desde acetiloxamidinobencilamina. La mayoría de productos intermedios se cristalizan bien y pueden así purificarse fácilmente. La purificación final de los inhibidores tiene lugar en la última etapa, preferiblemente mediante HPLC preparativa de fase revertida.
Otro objeto de la invención es un método para preparar un compuesto según la fórmula general I, donde los aminoácidos apropiados se acoplan secuencialmente a una 4-acetiloxamidinobencilamina, y los aminoácidos N-terminales tienen ya el residuo R_{5} o éste último se enlaza a los mismos a continuación.
Otro objeto de la invención es un medicamento que contiene un inhibidor según la invención así como otras sustancias aditivas y/o auxiliares (excipientes). Excipientes y/o auxiliares adecuados, que sirven por ejemplo para estabilizar y/o preservar el medicamente, son generalmente corrientes para la persona versada en la materia. (por ejemplo Sucker H. et al., (1991) Pharmazeutische Technologie (Tecnología farmacéutica), 2. Edición, Georg Tieme Verlag (Editorial), Stuttgart). Estos incluyen, por ejemplo, soluciones salinas fisiológicas, dextrosa de Ringer, lactato de Ringer, aguas desmineralizada, estabilizadores, antioxidantes, formadores de complejos, compuestos antimicrobianos, inhibidores de proteínas y/o gases inertes.
El medicamento podría usarse, por ejemplo, en forma de uso parenteral, en particular en forma intraarterial, intravenosa, intramuscular o subcutánea, en una forma de uso enteral, en particular para uso oral o rectal, o en una forma de uso tópico, en particular como agente dermatológico. Se prefieren usos intravenosos o subcutáneos.
En un forma de realización de la invención, el medicamento se emplea, por ejemplo, en forma de una tableta, de una tableta recubierta (gragea), de una cápsula, de una píldora (pellet), de supositorio, de una solución, en particular de una solución para inyección o infusión, de gotas para ojos, nariz y oídos, de un jarabe, de una cápsula, de una emulsión o suspensión, de un óvulo, de una barra, aerosol, polvo, de una pasta, crema o ungüento.
Los inhibidores del factor Xa de, el o los, medicamentos mencionados se usan preferiblemente para el diagnóstico, terapia o profilaxis de un desorden cardiovascular o de un evento tromboembólico, en particular en forma oral, subcutánea, intravenosa o transdermal.
La invención debe explicarse con mayor detalle a continuación por medio de tres ejemplos de realización, sin que por ello se limite.
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Métodos
HPLC analítica: sistema Shimadzu LC-10A, columna: Vydac C18, 5 mm (250 x 4 mm) solventes A: 0,1% TFA en agua, B: 0,1% TFA en ACN, gradiente: 10% B hasta 60% B en 50 min, flujo 1 ml/min, deteción a 220 ó 215 nm. HPLC preparativa: sistema Shimadzu LC-8A, columna: Knauer C18, 5 mm (250 x 32 mm) solventes A: 0,1% TFA en agua, B: 0,1% TFA en ACN, gradiente: 10% B hasta 55% B en 120 min, flujo de 10 ml/min Fluß, detección a 220 nm. Espectroscopía de masas: los espectros de masa se midieron en una Kompact Probe de la empresa Kratos (Manchester, England) con einem detector de medición de vuelo y ácido \alpha-ciano-hidroxicinámico como matriz, o en un ESI-MS LCQ de la empresa Finnigan (Bremen, Alemania).
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Ejemplo 1
Síntesis de bencilsulfonil-D-Ser(tBu)-Glu-4-amidinobencilamida x TFA (Referencia) 
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1.1 Boc-4-cianobencilamida
20 g (0,151 mol) de 4-ciano-bencilamina se disolvieron en 300 ml de H_{2}O, 150 ml de dioxano y 150 ml de NaOH al 1 N. Se adicionaron a gotas 37,5 ml de di-terc.-butil-dicarbonato enfriando con hielo y se revolvió una hora a 0ºC así como otras 24 horas a temperatura ambiente. Se retiró el dioxano al vacío y el producto se tomó en acetato de etilo y una solución de KHSO_{4} al 5%. La fase de etil acetato se lavó 3 veces con solución de KHSO_{4} al 5% y 3 veces con solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío (cristales blancos). HPLC: acetonitrilo/H_{2}O, elución a 44,1% de acetonitrilo; rendimiento: 30,48 g (0,131 mol), 87%.
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1.2 Boc-4-Acetiloxamidinobencilamid
De acuerdo con Judkins et al. (Synthetic Comm. 26, 4351-4367, 1996) se disolvieron 30,48 g (0,131 mol) de Boc-4-cianobencilamida con 13,65 g (0,197 mol) de hidroxilamina x HCl y 34 ml (0,197 mol) DIEA en 300 ml de etanol abs. Se cocinó por 2 horas bajo reflujo y se revolvió por una noche a temperatura ambiente. Después la mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en aproximadamente 200 ml de ácido acético y se adicionaron 18,67 ml (0,197 mol) de anhídrido acético. Después de una hora se concentró nuevamente, se disolvió en etil acetato y a 0ºC se lavó 3 veces cada una con solución de KHSO_{4} al 5% y solución saturada de NaCl. Después de secar cobre Na_{2}SO_{4} y concentrar al vacío resultó un polvo blanco. HPLC: acetonitrilo/H_{2}O, elución a 32,0% de acetonitrilo; rendimiento: 31,3 g (0,102 mol) 78%.
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1.3 4-AcetiloxAmidinobencilamina x HCl
5 mmol de Boc-4-acetiloxamidinobencilamida se disuelven en 20 ml de HCl al 1 N en ácido acético glacial y se deja por 45 min a temperatura ambiente. Luego, la solución se concentra sustancialmente al vacío y el producto se precipita con dietil éter seco, se filtra con succión, se lava de nuevo con éter fresco y se seca al vacío. Puesto que la reacción era cuantitativa, el producto se empleó sin más purificación para el siguiente paso de síntesis.
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1.4 Boc-Glu(OBzl)-4-Acetiloxamidinobencilamida
El acoplamiento de Boc-Glu(OBzl)-OH (Orpegen, Heidelberg) a 4-acetiloxamidinobencilamina x HCl se realizó de acuerdo con Frérot et al. (Tetrahedron 47, 259 y siguientes, 1991). Para esto se disolvieron 2,27 g (9,3 mmol) de 4-AcetiloxAmidinobencilamina x HCl y 3,138 g g (9,3 mmol) de Boe-Glu(OBzl)-OH en aproximadamente 25 ml DMF. A 0ºC se adicionaron 4,84 g (9,3 mmol) de PiBOP y 3,878 ml (27,9 mmol) de TEA y se ajustó el valor de pH a 9. Después de un hora de revolver a temperatura ambiente se concentró al vacío, se llevó a etil acetato y se lavó de a 3 veces de manera básica, neutral y ácida, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. Rendimiento: 4,1 g (7,8 mmol) 84%.
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1.5 H-Glu(OBzl)-4-Acetiloxamidinobencilamida x HCl
4,1 g (7,8 mmol) de Boc-Glu(OBzl)-4-acetiloxamidinobencilamida se disolvieron en 100 ml de HCl al 1 N en ácido acético glacial y se deja por 45 min a temperatura ambiente. Después se concentró en gran medida al vacío y se precipitó con dietil éter seco y luego se filtró con succión y se lavó el producto de nuevo con éter fresco. Después de que el producto se hubo secado al vacío se empleó sin más purificación para la síntesis según el punto 1.7.
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1.6 Bencilsulfonil-D-Ser(tBu)-OH
525 mg (3,257 mmol) de H-D-Ser(tBu)-OH y 1,187 ml (6,824 mmol) DIEA se disolvieron en 75 ml de acetonitrilo al 50%. Luego se adicionaron 591 mg (3,102 mmol) de bencilsulfonilcloruro y se revolvió por 12 horas a temperatura ambiente. Se concentró al vacío llevándolo luego a acetato de etilo y se lavó de a 3 veces ácido y neutral. Después del secado sobre sulfato de sodio se concentró al vacío. Rendimiento: 743 mg (2,357mmol) 76%.
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1.7 Bencilsulfonil-D-Ser(tBu)-Glu(OBzl)-4-acetiloxamidinobencilamida
Se disolvieron 136 mg (0,433 mmol) de bencilsulfonil-D-Ser(tBu)-OH y 194 mg (0,433 mmol) de H-Glu(OBzl)-4- Acetiloxamidinobencilamida x HCl en 5 ml de DMF abs. Enfriando con hielo se adicionaron 225 mg (0,433 mmol) de PiBOP y 230 ml (1,32 mmol) de DIEA. Después de 2 horas se concentró al vacío, se llevó a acetato de etilo y se sometió a lavados ácidos, básicos y neutrales, 3 veces cada uno. Al secado sobre sulfato de sodio le siguió la concentración al vacío y la hidrogenación sin más procesamiento de acuerdo con el punto 1.8. Rendimiento: 242 mg (0,342 mmol) 79%.
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1.8 Bencilsulfonil-D-Ser(tBu)-Glu-4-amidinobencilamid x TFA
242 mg (0,342 mmol) de Bzls-D-Ser(tBu)-Glu(OBzl)-4-acetiloxamidinobencilamida se disolvieron en 30 ml de ácido acético al 90%. A continuación se adicionaron 20 mg de paladio sobre carbón activado al 10% en atmósfera de argón. El argón se reemplazó por una atmósfera de hidrógeno y la mezcla de hidrogenó revolviendo por 24 horas. El catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró al vacío y el producto se purificó mediante HPLC preparativa de fase revertida (acetonitrilo/H_{2}O, ácido trifluoroacético al 0,1%, elución a 34,9% de acetonitrilo).
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Ejemplo 2
Inhibición de F Xa mediante seleccionados compuestos acilados de amidinobencilamina (referencia) 
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Determinación de la efectividad de la acción inhibidora
Para la determinación de la acción inhibidora se incubaron 200 \mul de tris-búfer (0,05 M, 0,154 M NaCl, 5% etanol, pH 8,0; contiene al inhibidor), 25 \mul de sustrato (Moc-D-Nle-Gli-Arg-pNA en H_{2}O; Pentapharm Ltd., Basel, Schweiz) y 50 \mul de F Xa (bovino, Diagnostic Reagents Ltd, Thame, GB) a 25ºC. Después de 3 minutos se detuvo la reacción adicionando 25 \mul de ácido acético (50%) y se determinó la absorción a 405 nm usando un Microplate Reader (MR 5000, Dynatech, Denkendorf, Alemania). Los valores K_{i} se encontraron mediante el método de Dixon (Biochem. J. 55, 170-171, 1953) por regresión lineal usando un programa de ordenador. Los valores K_{i} son el promedio de al menos tres determinaciones.
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Ejemplo 3
Eliminación después de administración i.v. de 1 mg/kg de peso corporal a las ratas de derivados de la bencilsulfonil-D-Ser(tBu)-Gli-4-amidinobencilamida con Ala, Asp o Glu en posición P2 
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Ensayos con animales
Ratas hembras Wistar (240-300 g de peso corporal) fueron sedadas (etiluretano 2,5 g/ml en NaCl, 0,5 ml/100 g Ratte), después se llevó a cabo la preparación (disección) de la arteria carótida que se encuentra en el cuello. Un catéter fijado en este vaso hizo posible tomar sangre en tiempos establecidos. El volumen de aplicación fue de 0,5 ml y se empleó NaCl al 0,9% como solución de administración. Muestras de sangre de 500 \mul (mezcladas en la proporción 19 + 1 con citrato de sodio de 1,04 M) se tomaron en los tiempos siguientes: 2, 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 y 270 minutos. La pérdida de sangre resultante se compensó con 500 ml de aolución de NaCl al 0,9% NaCl inmediatamente después de tomar la muestra. El citraplasma se obtuvo por centrifugación de la sangre a 1200*g durante 10 minutos. La concentración de la sustancia activa en el plasma se averiguó por medio de
HPLC.
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Ejemplo 4
Inhibición de factor Xa por inhibidores de la estructura general de acuerdo con la fórmula I 
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Ejemplo 5
Síntesis del ejemplo 1: 3-(HOOC)bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-amidinobencilamida x TFA (No. 19 de la tabla del ejemplo 4) 
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5a) Sal sódica de ácido 3-(COOMe)-bencilsulfónico
5 g (21,1 mmol) de éster metilo de ácido 3-(bromometil)benzoico (Lancaster) se suspendieron en 35 ml de agua y después de la adición de 2,94 g (23,3 mmol) de Na_{2}SO_{3} se hirvieron por 8 h bajo reflujo. La mezcla se filtró caliente y se concentró el agua al vacío hasta que inició la cristalización. La mezcla se conservó en un refrigerador por una noche y después se filtraron con succión los cristales y se recristalizaron de nuevo con agua. Los cristales se separaron mediante filtración y se secaron al vacío. Rendimiento: 3,9 g (15,46 mmol) HPLC: 22,3% B.
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5b) Cloruro 3-(COOMe)-bencilsulfonilo
2,5 g (9,91 mmol) de sal sódica de ácido 3-(COOMe)-bencilsulfónico se humedecieron con aproximadamente 10 ml de fosforil cloruro, se mezclaron con 2,27 g (10,9 mmol) de PCl_{5} y se revolvieron 15 minutos en un baño de hielo. Luego se calentó la mezcla por 4 horas. La mezcla se virtió sobre hielo y se revolvió vigorosamente por 30 minutos y el producto se depositó en forma de cristales blancos sobre el hielo. Después de que el hielo se derritió parcialmente, la mezcla se filtró a través de una frita, la mezcla de producto remanente/hielo se lavó varias veces. Los cristales remanentes se secaron al vacío. Rendimiento: 1,6 g (6,43 mmol) 65% (cristales blancos).
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5c) 3-(COOMe)-Bencilsulfonil-dSer(tBu)-OH
0,75 g (4,65 mmol) de H-dSer(tBu)-OH (Bachem) se suspendieron en 60 ml de DCM seco y se mezcló con 1,23 ml (9,765 mmol) de trimetilsililcloruro y 1,7 ml (9,765 mmol) de DIEA. La mezcla se hirvió 1,0 h bajo reflujo y después se enfrió en un baño de hielo. A continuación se adicionaron 1,27 g (5,12 mmol) de 3-(COOMe)-bencilsulfonilcloruro y 1,04 ml (6 mmol) de DIEA en varias porciones durante 30 minutos. La mezcla se revolvió mientras se enfriaba en hielo por otros 15 minutos y después a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (se ajustó el pH a 8,5 - 9 con NaOH de 1 N) y se extrajo 2 x con éter. La fase acuosa se acidificó con solución de KHSO_{4} al 5% y se extrajo 3 x con etil acetato. Las fases combinadas de etil acetato se lavaron 3 x cada una con solución de KHSO_{4} al 5% y solución saturada de NaCl y se secaron con Na_{2}SO_{4}. A continuación se retiró el solvente al vacío. Rendimiento: 1,3 g (3,48 mmol de sólido), HPLC: 51% B.
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5d) H-Gli-4-(Acetiloxamidino)bencilamida x HCl
2 g (5,49 mmol) de Boc-Gli-4-(acetiloxamidino)bencilamida (preparada como se describe en WO 01/96286 A2) se mezclaron con 30 ml de HCl de 1 N en ácido acético glacial. La mezcla se agitó ocasionalmente. Después de 45 minutos, el solvente se concentró un poco y el producto se precipitó adicionando éter de dietilo, se separó filtrando con succión sobre una frita, se lavó con éter y se secó al vacío. Rendimiento:1,55 g (5,15 mmol), sustancia blanca.
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5e) 3-(COOMe)-Bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-(acetiloxamidino)bencilamida
1 g (2,68 mmol) de 3-(COOMe)-Bencilsulfonil-dSer(tBu)-OH y 0,84 g (2,8 mmol) H-Gli-4-(Acetiloxamidino)Bencilamida x HCl se disolvieron revolviendo y enfriando con hielo en 15 ml de DMF y se mezclaron con 1,39 g (2,68 mmol) de PiBop así como 1,26 ml (7,236 mmol) de DIEA. Después de 30 min se retiró el baño de hielo y se revolvió por otras 4 horas a temperatura ambiente. El DMF se concentró al vacío, el residuo remanente se disolvó en acetato de etilo y se lavó 3 x cada vez con KHSO_{4} al 5%, agua saturada con NaCl, solución saturada de NaHCO_{3} y otra vez con agua saturada con NaCl. La fase de acetato de etilo se secó con Na_{2}SO_{4} y después se retiró el solvente al vacío. El producto crudo se usó sin purificar más para el siguiente paso de síntesis. Rendimiento: 1,35 g (2,18 mmol) de aceite, HPLC: 47,89% B.
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5f) 3-(COOMe)-Bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-(amidino)bencilamida x acetato
1 g (1,61 mmol) de 3-(COOMe)-bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-(acetiloxamidino)-bencilamida se disolvieron en 65 ml de ácido acético al 90%, esto se mezcló con 150 mg de catalizador (Pd al 10% sobre carbón activado) y se hidrogenó con hidrógeno durante una noche. El catalizador se separó filtrando y el solvente se concentró al vacío. El residuo remanente se mezcló con tolueno y luego el solvente se retiró de nuevo al vacío. Este procedimiento se repitió una vez más. El residuo remanente se usó directamente para el siguiente paso de reacción.
Rendimiento: 0,9 g (1,44 mmol) de sólido, HPLC: 39,75% B.
Aproximadamente 50 mg del producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase revertida y se liofilizó. MS: calculado 561,2 (monoisotópico), encontrado 562,9 [M+H]^{+}.
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5g) 3-(COOH)-Bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-(amidino)bencilamida x TFA
750 mg (1,2 mmol) de 3-(COOMe)-Bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-(amidino)-bencilamida x acetato se disolvieron en 20 ml de metanol y 10 ml de agua y se mezclaron con 4 ml de LiOH de 1 N. La mezcla se revolvió durante una noche y después de aproximadamente 15 horas se neutralizó (pH 6-7) con KHSO_{4} al 5%: el solvente se retiró al vacío El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase revertida y se liofilizó. HPLC: 34,16% B (sólido blanco) MS: calculado 547,21 (monoisotópico), encontrado 548,3 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 6
Bencilsulfonil-dSer-Ser-4-amidinobencilamida x TFA (No. 11 de la tabla del ejemplo 4) (Referencia) 
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6a) Boc-Ser-4-(Acetiloxamidino)bencilamida
1 g (4,873 mmol) de Boc-Ser-OH se disolvió en 50 ml de DMF y se mezclo a -15ºC con 0,536 ml (4,873 mmol) de NMM y 0,6335 ml (4,873 mmol) de CKBIE. La mezcla se revolvió 10 minutos a -15ºC, luego se adicionaron 1,187 g (4,873 mmol) de 4-(acetiloxamidino)bencilamina x HCl (preparado tal como se describe en WO 01/96286 A2) y 0,536 ml (4,873 mmol) de NMM. Después de 20 minutos se adicionaron otros 0,15 ml de NMM a la mezcla. La mezcla se revolvió otra hora a -15ºC y una noche a temperatura ambiente. El solvente se retiró al vacío y la mezcla se llevó a una gran cantidad de acetato de etilo y se lavó 1x con un poco de solución saturada de NaHCO_{3} y 2 x con un poco de agua saturada de NaCl y se secó con Na_{2}SO_{4}. El solvente se retiró al vacío.
Rendimiento: 1,2 g de espuma blanca, HPLC: 29,9% B.
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6b) H-Ser-4-(Acetiloxamidino)bencilamida x TFA
1,1 g Boc-Ser-4-(acetiloxamidino)bencilamida se mezclaron con 2 ml de agua y 18 ml de TFA. Después de 1 hora de revolver a temperatura ambiente el producto se precipitó adicionando éter de dietilo seco y se separó filtrando con succión y se lavó de nuevo con éter de dietilo. El producto se secó al vacío.
Rendimiento: 0,85 g de sólido blanco, HPLC: 15,42% B.
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6c) Bzls-dSer(tBu)-Ser-4-(Acetiloxamidino)bencilamida
0,2 g (0,634 mmol) de Bzls-dSer(tBu)-OH y 0,2097 g (0,634 mmol) de H-Ser-4-(Acetiloxamidino)bencilamida x TFA se disolvieron en 10 ml de DMF gelöst y se mezclaron a 0ºC con 0,329 g (0,634 mmol) de PiBop y 329 ml de DIEA. La mezcla se revolvió a 0ºC por 30 minutos y a temperatura ambiente por otras 4 horas. El solvente se retiró al vacío y el residuo se llevó a una gran cantidad de acetato de etilo y se lavó 2x cada vez con un pequeño volumen de KHSO_{4} al 5%, agua saturada de NaCl, solución saturada de NaHCO_{3} y de nuevo con agua saturada de NaCl, luego se seca con Na_{2}SO_{4}. El solvente se retiró al vacío. Quedó un producto crudo oleoso, el cual se empleó directamente para el siguiente paso de síntesis.
Rendimiento: 0,31 g de aceite, HPLC: 42,97% B.
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6d) Bzls-dSer(tBu)-Ser-4-(Amidino)Bencilamid x TFA
200 mg (0,29 mmol) de Bzls-dSer(tBu)-Ser(Bzl)-4-(acetiloxamidino)bencilamida se disolvieron en 100 ml de ácido acético al 90%, a esto se adicionaron 50 mg de catalizador (10% Pd/C). La mezcla se hidrogenó por 6 horas a temperatura ambiente con hidrógeno. A continuación el catalizador se retiró filtrando, el solvente se concentró al vacío y el producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó.
Rendimiento: 75 mg (sólido blanco); HPLC: 34,7% B.
MS: calculado 533,23 (monoisotópico), encontrado 534,5 [M+H]+.
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Ejemplo 7
4-(Aminometil)bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-amidinobencilamida x 2 TFA (Referencia) 
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16 
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7a) Sal sódica de ácido 4-ciano-bencilsulfónico
30 g (153 mmol) de 4-cianobencil bromuro (Aldrich) se suspendieron en 150 ml de agua y después de adicionar 21,2 g (168,3 mmol) de Na_{2}SO_{3} se hizo hervir por 8 horas con reflujo. La mezcla se filtró caliente y se concentró un poco el agua al vacío. La mezcla se conservó durante una noche en el refrigerador para la cristalización, después se separó filtrando con succión y de nuevo se recristalizó a partir de agua. Los cristales se separaron filtrando con succión y se secaron al vacío.
Rendimiento: 17,1 g (78 mmol), HPLC: 18,24% B.
\newpage
7b) 4-Ciano-bencilsulfonil cloruro
5 g (22,83 mmol) de sal sódica de ácido 4-ciano-bencilsulfónico se humedecieron con aproximadamente 20 ml de fosforil cloruro y se mezclaron con 5,2 g (25,11 mmol) de PCl_{5} y se revolvió por 15 minutos enfriando con hielo. A continuación la mezcla se calentó por 4 horas a 80ºC. La mezcla se virtió entonces a hielo y se revolvió vigorosamente por 30 minutos mientras que el producto se deposita como un sólido blanco sobre el hielo. Después de que el hielo se hubo derretido parcialmente la mezcla se filtró por una frita y la mezcla de producto remanente/hielo se lavó varias veces con agua. Los cristales se secaron al vacío y se usaron directamente para el próximo paso de
síntesis.
Rendimiento: 3,4 g (15,76 mmol).
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7c) 4-Ciano-bencilsulfonil-dSer(tBu)-OH
1 g (6,2 mmol) de H-dSer(tBu)-OH (Bachem) se suspendió en 50 ml de DCM secó, se mezcló con 1,65 ml (13 mmol) de trimetilsililcloruro y 2,26 ml (13 mmol) de DIEA. La mezcla se hizo hervir por 1 hora bajo reflujo y se enfrió en el baño de hielo. A continuación se adicionaron 1,47 g (6,82 mmol) de 4-ciano-bencilsulfonilcloruro y 1,19 ml (6,82 mmol) de DIEA durante 30 minutos. La mezcla se revolvió otros 15 minutos enfriando con hielo y por otras 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se retiró al vacío, el residuo se disolvió en agua (se ajustó el pH a 8,5-9 con NaOH de 1 N) y se extrajo 2x con éter. Después se acidificó la fase acuosa con solución de KHSO_{4} al 5% y se extrajo 3x con acetato de etilo. La fase unida de acetato de etilo se lavó 3x cada una con solución de KHSO_{4} al 5% y solución saturada de NaCl y se secó con Na_{2}SO_{4}. El solvente se retiró al vacío.
Rendimiento: 1,4 g (4,11 mmol de sólido), HPLC: 48,89% B.
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7d) 4-Ciano-bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-(acetiloxamidino)bencilamida
1 g (2,94 mmol) de 4-ciano-bencilsulfonil-dSer(tBu)-OH y 0,884 g (2,94 mmol) de H-Gli-4-(acetiloxamidino)bencilamida x HCl (véase ejemplo 1d) se disolvieron revolviendo y enfriando con hielo en 15 ml de DMF y se mezclaron con 1,53 g (2,94 mmol) de PiBop así como 1,38 ml (7,94 mmol) de DIEA. Después de 30 minutos se retiró el baño de hielo y la mezcla se revolvió por otras 4 horas a temperatura ambiente. El DMF se concentró al vacío, el residuo remanente se disolvió en acetato de etilo y se lavó respectivamente 3 x con KHSO_{4} al 5%, agua saturada de NaCl, solución saturada de NaHCO_{3} y nuevamente con agua saturada de NaCl y se secó con Na_{2}SO_{4}. El solvente se retiró al vacío. El producto crudo se empleó sin purificar más para el siguiente paso de síntesis.
Rendimiento: 1,4 g (2,386 mmol) Öl, HPLC: 46,05% B.
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7e) 4-Ciano-bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-(amidino)bencilamida x acetato
1 g (1,7 mmol) de 4-ciano-bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-(acetiloxamidino)-bencilamida se disolvieron en 70 ml de ácido acético al 90%, se mezcló con 150 mg de catalizador (Pd al 10% sobre carbón activado) y se hidrogenó por 5 horas con hidrógeno. El catalizador se separó filtrando y se concentró el solvente. El residuo remanente se mezcló con tolueno, después el solvente se retiró al vacío. Este procedimiento se repitió una vez más. El residuo remanente se usó directamente para el siguiente paso de reacción.
Rendimiento: 0,85 g (1,44 mmol como sal de acetato) de sólido HPLC: 37,55% B.
Aproximadamente 60 mg de este producto crudo se purificó con HPLC preparativa.
MS: calculado 528,2 (monoisotópico), encontrado 530,1 [M+H]^{+}.
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7f) 4-Aminometil-bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-(amidino)bencilamida x 2 TFA
200 mg de producto crudo de 4-ciano-bencilsulfonil-dSer(tBu)-Gli-4-(Amidino)-bencilamida x acetato se disolvieron en 50 ml de ácido acético al 90% y 5 ml de HCl de 1 N, se mezcló con 40 mg de catalizador (Pd al 10% sobre carbón activado) y se hidrogenó durante a 40ºC con hidrógeno. El catalizador se separó filtrando el solvente se concentró al vacío. El residuo remanente se purificó con HPLC preparativa de fase revertida.
Rendimiento: 75 mg (como 2 x sal de TFA) de sólido HPLC: 26,05% B.
MS: calculado 532,25 (monoisotópico), encontrado 533,7 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 8
Bencilsulfonil-dfe(3-amidino)-Gli-4-(amidino)bencilamida x2TFA 
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17 
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8a) Bencilsulfonil-dfe(3-CN)-OH
1 g (4,42 mmol) de H-dfe(3-CN)-OH x HCl se disolvieron en una mezcla de 40 ml de dioxano y 10 ml de agua, el pH se ajustó a 8-9 adicionando DIEA. La mezcla se enfrió en el baño de hielo, durante un tiempo de 3 horas se adicionaron en total 1,265 g (6,63 mmol) en varias porciones y el pH se ajustó a 8-9 adicionando DIEA. Después de 1 hora se retiró el baño de hielo y la mezcla se revolvió por una noche a temperatura ambiente. El solvente se retiró al vacío y el residuo se llevó a acetato de etilo y una solución de KHSO_{4} al 5%. La fase de acetato de etilo se lavó 3x con KHSO_{4} al 5% y 3x con solución acuosa saturada de NaCl. La fase de acetato de etilo se secó con Na_{2}SO_{4} y el solvente se retiró al vacío. El producto se cristalizó a partir de acetato de etilo.
Rendimiento: 1,6 g (sólido blanco), HPLC a 45,8% B.
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8b) Bencilsulfonil-dfe(3-acetiloxamidino)-OH
Se disolvieron 800 mg de (2,32 mmol) bencilsultonil-dfe(3-CN)-OH en 30 ml de metanol y se mezclaron con 280 mg (4 mmol) de hidroxilamina x HCl y 0,63 ml (3,6 mmol) de DIEA. La mezcla se hizo hervir por 5 horas bajo reflujo y se revolvió una noche a temperatura ambiente. El solvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en 30 ml de ácido acético Se adicionaron 665 ml (7 mmol) de anhídrido de ácido acético, la mezcla se revolvió por 30 minutos a temperatura ambiente. Después el solvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se 2 x con solución de KHSO_{4} al 5% y 3 x con solución acuosa saturada de NaCl. La fase de acetato de etilo se secó con Na_{2}SO_{4} y el solvente se retiró al vacío. Rendimiento: 805 mg (aceite), HPLC a 38,5% B.
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8c) Bencilsulfonil-dFe(3-acetiloxamidino)-Gli-4-(acetiloxamidino) bencilamida
100 mg (0,24 mmol) de bencilsulfonil-dfe(3-acetiloxamidino)-OH y 75 mg (0,25 mmol) de H-Gli-4-(acetiloxami-
dino) bencilamida x HCl (véase ejemplo 1d) se disolvieron revolviendo y enfriando con hielo en 5 ml de DMF y se mezclaron con 125 mg (0,24 mmol) de PiBop así como 125 ml de DIEA. Después de 30 minutos se retiró el baño de hielo y la mezcla se revolvió por otras 3 horas a temperatura ambiente. El DMF se concentró al vacío, el residuo remanente se disolvió en acetato de etilo y se lavó respectivamente 3x con KHSO_{4} al 5%, agua saturada de NaCl, solución saturada de NaHCO_{3} y una vez más con agua saturada de NaCl y se secó con Na_{2}SO_{4}. El solvente se retiró al vacío. El producto crudo se utilizó para el siguiente paso de síntesis sin purificarse más.
Rendimiento: 1,43 mg de aceite amarillento, HPLC: 38,3% B.
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8d) Bencilsulfonil-dfe(3-amidino)-Gli-4-(amidino)bencilamida
100 mg de bencilsulfonil-dfe(3-acetiloxamidino)-Gli-4-(acetiloxamidino)bencilamida se disolvieron en 20 ml de ácido acético glacial y se mezclaron con 20 mg de catalizador (10% Pd/C). La mezcla se hidrogenó durante una noche bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó filtrando y el solvente se retiró al vacío. El producto se purificó mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 25 mg, HPLC a 24,6% B.
MS: calculado 549,22 (monoisotópico), encontrado 550,3 [M+H]^{+}.
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Abreviaturas empleadas
Ac Acetilo
4-Amba 4-amidinobencilamida
Boc tert. -butiloxicarbonilo
Bzl bencilo
dCha d-\betaciclohexilalanina
CKIBE éster isobutílico de ácido clorocarboxílico
Dab ácido \alpha,\gamma-diaminobutírico
Dap ácido \alpha,\beta-diaminopropiónico
DIEA diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
i.V. al vacío
NMM N-metilmorfolina
PiBOP benzotriazol-1-il-oxi-tris(pirrolidino)fosfoniohexafluorofosfato
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
tBu terc.-butilo

Claims (16)

1. Compuesto de la fórmula general I
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18 
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en la cual
A es P2-P1 con
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19 
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y
P2 proviene de uno de los siguientes aminoácidos en la D-configuración: ácido D-2,3-diaminopropiónico, ácido D-2,4-diaminobutírico, D-citrulina, D-homocitrulina, D-norcitrulina, D-arginina, D-homoarginina, D-norarginina, D-3-guanidinofenilalanina, D-3-guanidinofenilhomoalanina, D-3-guanidinofenilglicina, D-3-amidinofenilalanina, D-3-amidinofenilhomoalanina, D-3-amidinofenilglicina, D-4-guanidinometilfenilalanina, D-4-guanidinometilfenilhomoalanina, D-4-guanidinometilfenilglicina, D-3-guanidinometilfenilalanina, D-3-guanidinometilfenilhomoalanina, D-3-guanidinometilfenilglicina, D-3-amidinopiperidinilalanina, D-3-amidinopiperidinilhomoalanina, D-3-amidinopiperidinilglicina, n-butilamidinoglicina, n-pentilamidinoglicina, n-propilamidinoglicina, D-canavanina, D-homocanavanina, D-norcanavanina, ácido 2-amino-4-amidinohidrazono-butírico, ácido 2-amino-3-amidinohidrazono-propiónico, ácido 2-amino-5-amidinohidrazono-pentanoico, ácido 2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-butírico, ácido 2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-propiónico, ácido 2-amino-4-(piridin-4-ilamino)-pentanoico, 4-imidazolil-propargilglicina, D-histidina, D-homohistidina, D-histidina-(1-metilo), D-homohistidina-(1-metilo), D-histidina-(3-metilo), D-homohistidina-(3-metilo), D-alanina(4-[5-2(-amino)imidazoilo], D-homoalanina(4-[5-2(-amino)imidazoilo], D-glicina(4-[5-2(-amino)imidazoil], D-alanina(3-(2-pirimidinilo), D-homoalanina(3-(2-pirimidinilo), D-alanina(3-(5-pirimidinilo), D-homoalanina(3-(5-pirimidinilo), ácido D-2-amino-3-(2-amino-pirimidin-5-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(2-amino-pirimidin-5-ilo)-butírico, D-alanina(3-(2-bencimidazolil)), D-homoalanina(3-(2-bencimidazolil)), D-triptofano que está sustituido grupos aminoalquilo en el anillo indol, D-homotriptofano que está sustituido con grupos aminoalquilo en el anillo indol, ácido D-2-amino-3-(6-amino-piridin-3-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(6-amino-piridin-3-il)-butírico, ácido D-2-amino-3-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(6-amino-2-metil-piridin-3-il)-butírico, ácido D-2-amino-3-(6-amino-2,4-dimetil-piridin-3-il)-propiónico, ácido D-2-amino-4-(6-amino-2,4-dimetil-piridin-3-il)-butírico, D-3-hidroxiamidinofenilalanina, D-3-hidroxi-amidinofenilhomoalanina, D-3-hidroxiamidinofenilglicina;
R_{1} es H o -(CH_{2})_{a}COOR_{6} con a = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y R_{6} es un residuo de alquilo ramificado o no ramificado con 1 hasta 6 átomos de C;
R_{2} es un H, un residuo de alquilo ramificado o no ramificado con 1 hasta 8 átomos de C, o
-(CH_{2})_{c}COOR_{8} con c = 1, 2, 3 ó 4, y R_{8} es H o un residuo de alquilo ramificado o no ramificado con 1 hasta 6 átomos de C, o
-(CH_{2})_{d}-OR_{9} con d = 1, 2, 3 ó 4, y R_{9} es H, o
-(CH_{2})_{e}OR_{10}, -(CH_{2})_{e}SR_{10}, -(CH_{2})_{e}-guanidino, -(CH_{2})_{e}-imidazol o -(CH_{2})_{e}NHR_{10} con e = 1, 2, 3, 4 ó 5, y R_{10} es H, un residuo de alquilo ramificado o no ramificado con 1-16 átomos de C o un residuo arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo, sustituido o no sustituido, teniendo el residuo de alquilo posee 1 hasta 16 átomos de C, y el residuo de arilo o de heteroarilo posee 4 hasta 14 átomos de C;
R_{3} es H o -(CH_{2})_{b}R_{7} con b = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8, siendo R_{7} H, un residuo de alquilo ramificado o no ramificado con 1 hasta 10 átomos de C o un residuo cargado;
R_{5} es -(CH_{2})_{g}(CH_{3})_{h}, -(CH_{2})_{i}-arilo con g + h = i = 0, 1, 2 ó 3, -SO_{2}R_{12}, -COR_{12}, o -COOR_{12}, y R_{12} es un alquilo ramificado o no ramificado con 1-16 átomos de C, un arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo sustituido o no sustituido, un residuo de adamantilo, de alcanfor, un ciclohexilmetilo, y R_{5} está con un grupo cargado o descargado;
U es un residuo de fenilo o ciclohexilo;
un residuo de heterofenilo o heterociclohexilo o un residuo de tiofeno;
V es (CH_{2})_{n} con n = 0, 1, 2 ó 3;
X es N o CH;
Y es N o (CH)_{m} con m = 0 ó 1;
Z figura en posición 3 ó 4 y es una función aminometilo, una función guanidino o una función amidino,
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20
y R_{14} es H, OH, NH_{2}, -COR_{15} o -COOR_{15}, donde R_{15} es un residuo de alquilo ramificado o no ramificado con 1 hasta 16 átomos de C o un residuo de arilo o heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo sustituido o no sustituido, y el residuo de alquilo tiene preferiblemente 1 hasta 16 átomos de C y el residuo de arilo o heteroarilo tienen preferiblemente 4 hasta 14 átomos de C;
o un compuesto donde
R_{5} es igual a
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21 
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P_{1} es igual a
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22 
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NH-YR1-V-U-Z es 4-amidinobencilamida y P2 se selecciona de D-fe(3-amidino) o D-Arg; caracterizado porque están presentes uno o más residuos cargados en los residuos R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{5}.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el cual U se sustituye en las posiciones 1, 2 ó 3 preferiblemente con un halógeno, particularmente flúor o cloro, o un residuo metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, o propoxi.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el cual está presente de forma protegida un grupo carboxílico como éster, preferible como etil éster.
4. Compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 3, en el cual R_{9} en este caso es un residuo alquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo o aralquiloxicarbonilo, teniendo el residuo de alquilo preferiblemente de 1 hasta 6, particularmente de 1 hasta 4 átomos de C y el residuo de arilo preferiblemente 5 hasta 8, particularmente 6 átomos de C.
5. Compuesto de la fórmula general I, caracterizado porque el compuesto presenta la siguiente estructura:
23
6. Compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque el sustituyente en el residuo arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo sustituido es un halógeno, preferiblemente flúor, cloro o bromo, particularmente flúor o cloro.
7. Compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque los compuestos se encuentran en la forma de sales con ácidos minerales, preferiblemente como hidrocloruros, o como sales con ácidos orgánicos adecuados.
8. Compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque las sales de ácidos minerales también son sulfatos y los ácidos orgánicos adecuados son ácido acético, ácido fórmico, ácido metilsulfónico, ácido succínico, ácido málico o ácido trifluoroacético, y las sales preferidas de ácidos orgánicos son los acetatos.
9. Compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque R_{3} es un residuo cargado con un grupo (CH_{2})_{j}COOR_{13}, -(CH_{2})_{j}SO_{2}R_{13}, -(CH_{2})_{j}NH_{2}, -(CH_{2})_{j}-amidino, -(CH_{2})_{j}-hidroxiamidino o -(CH_{2})_{j}-guanidino con j = 0, 1 ó 2, siendo R_{13} H o un residuo de alquilo con preferiblemente 1 hasta 6 átomos de C, particularmente 1 hasta 4, especialmente etilo.
10. Compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizado porque R_{5} se modifica con un residuo cargado seleccionado de un grupo -(CH_{2})_{j}COOR_{13}, -(CH_{2})_{j}SO_{2}R_{13}, -(CH_{2})_{j}NH_{2}, -(CH_{2})_{j}-amidino,-(CH_{2})_{j}-hidroxiamidino o -(CH_{2})_{j}-guanidino con j = 0, 1 ó 2, siendo R_{13} H o un residuo alquilo con preferiblemente 1 hasta 6 átomos de C, particularmente 1 hasta 4, especialmente etilo.
11. Compuesto seleccionado de bencilsulfonil-dfe(3-amidino)-Gli-4-(amidino)bencilamida o bencilsulfonil-dArg-Gli-4-amidino)bencilamida.
12. Método para la preparación un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizado porque los aminoácidos correspondientes se acoplan secuencialmente a una 4-acetiloxamidinobencilamina, y el aminoácido N-terminal lleva ya el residuo R_{5} o éste se enlaza después a la misma.
13. Medicamento que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 11 así como auxiliares y/o aditivos adecuados farmacéuticamente.
14. Medicamento según la reivindicación 13, usándose el medicamento en forma de una tableta, una gragea, una cápsula, una píldora, supositorio, de una solución, particularmente de una solución para inyección o infusión, de gotas para ojos, nariz y oídos, de un jarabe, de una cápsula, de una emulsión o suspensión, de un óvulo, de una barra, aerosol, polvos, de una pasta, crema o ungüento.
15. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 11 para preparar un medicamento para la terapia o profilaxis de una enfermedad cardiovascular o de un evento tromboembólico, particularmente en forma oral, subcutánea, intravenosa o transdermal.
16. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 11 para la preparación de un diagnóstico con el fin de diagnosticar u evento tromboembólico.
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