ES2311030T3 - Utilizacion de compuestos de 1-fenil-3-dimetilaminopropano para el tratamiento de la incontinencia urinaria. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un compuesto de 1-fenil-3-dimetilaminopropano de fórmula general I (Ver fórmula) donde X se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)R 7 , seleccionándose R 7 entre alquilo(C1 - 3) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R 1 se selecciona entre alquilo(C1 - 4) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R 2 y R 3 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o alquilo(C1 - 4), ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH o no sustituido; o R 2 y R 3 forman conjuntamente un grupo cilcloalquilo(C4 - 7) saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R 9 a R 13 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR 14 , OCF3, SR 14 , NR 17 R 18 , SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR 14 , NO2, CONR 17 R 18 ; alquilo(C1 - 6) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; seleccionándose R 14 entre alquilo(C1 - 6); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada ca-so sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; PO(O-alquilo(C1 - 4))2, CO(O-alquilo(C1 - 5)), CONH-C6H4-(alquilo(C1 - 3)), CO(alquilo(C1 - 5)), CO-CHR 17 -NHR 18 , CO-C6H4-R 15 , siendo R 15 orto-OCO-alquilo( C1 - 3) o meta- o para-CH2N(R 16 )2, con R 16 alquilo(C1 - 4) o 4-morfolino, pudiendo los grupos alquilo de R 14 , R 15 y R 16 estar ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; seleccionándose R 17 y R 18 , en cada caso independientemente entre sí, entre H; alquilo(C1 - 6) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o R 9 y R 10 o R 10 y R 11 forman conjuntamente un anillo OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC (CH3)=CH, (CH2)4 u OCH=CHO; en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, en particular mezclas de sus enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles; para producir de un medicamento para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o de la incontinencia urinaria.
Description
Utilización de compuestos de
1-fenil-3-dimetilaminopropano
para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
La invención se refiere a la utilización de
compuestos de
1-fenil-3-dimetilaminopropano
en forma de bases libres y/o en forma de sales fisiológicamente
compatibles para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la frecuencia miccional incrementada o incontinencia
urinaria.
La incontinencia urinaria consiste en la micción
involuntaria. Ésta se produce de forma incontrolada cuando la
presión dentro de la vejiga urinaria supera la presión necesaria
para cerrar el uréter. Las causas pueden ser, por una parte, un
aumento de la presión vesical interna (por ejemplo por inestabilidad
del detrusor) con el resultado de una incontinencia por impulso, y,
por otra parte, una disminución de la presión del esfínter (por
ejemplo después del parto o de intervenciones quirúrgicas) con el
resultado de una incontinencia por estrés. El detrusor es la
musculatura pluriestratificada de la pared de la vejiga, en
agrupación gruesa, cuya contracción conduce a la expulsión de la
orina; el esfínter es el músculo constrictor de los uréteres.
Existen formas mixtas de estos tipos de incontinencia y también la
denominada incontinencia por rebosamiento (por ejemplo en caso de
hiperplasia prostática benigna) o la incontinencia refleja (por
ejemplo después de lesiones de la médula espinal). Para más detalles
al respecto, véase Chutka, D.S. y Takahashi, P.Y., 1998, Drugs 560:
587-595.
La necesidad de orinar es el estado de un
aumento de la tensión muscular vesical tendente a la expulsión de la
orina (micción) al aproximarse a la capacidad vesical (o cuando se
supera ésta). Esta tensión actúa como estímulo de micción. Por
"frecuencia miccional incrementada" se entiende en particular
la aparición de una necesidad de orinar prematura o frecuente, a
veces incluso dolorosa, hasta llegar a la denominada estranguria.
Esto conduce a una micción claramente más frecuente. Las causas
pueden ser, entre otras, una inflamación de la vejiga urinaria y
trastornos vesicales neurógenos, y también tuberculosis vesical. No
obstante, todavía no se han aclarado todas las
causas.
causas.
Tanto la frecuencia miccional incrementada como
la incontinencia urinaria son sumamente molestas y existe una clara
necesidad de lograr una mejoría, a ser posible a largo plazo, para
las personas afectadas por estas indicaciones.
Normalmente, la frecuencia miccional
incrementada y en especial la incontinencia urinaria se tratan
mediante medicamentos con sustancias que intervienen en los reflejos
del tracto urinario inferior (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl.
21): 43-47). En la mayoría de los casos se trata de
medicamentos que tienen un efecto inhibidor sobre el músculo
detrusor, que es el responsable de la presión vesical interna. Estos
medicamentos son, por ejemplo, parasimpaticolíticos como la
oxibutinina, la propiverina o la tolterodina, antidepresivos
tricíclicos como imipramina, o relajantes musculares como flavoxato.
Otros medicamentos que principalmente aumentan la resistencia de los
uréteres o del cuello de la vejiga presentan una afinidad por los
receptores \alpha-adrenérgicos, como la efedrina,
por los receptores \beta-adrenérgicos, como el
clenbuterol, o son hormonas, como el estradiol. En el documento WO
93/15062 también se describen determinados opioides,
diarilmetilpiperazinas y diarilmetilpiperidinas para esta
indicación.
El documento EP 1005861 describe la utilización
de tramadol para el tratamiento de la frecuencia miccional
incrementada o de la incontinencia urinaria.
En las indicaciones en cuestión se ha de tener
en cuenta que, en general, se trata de administraciones
medicamentosas a muy largo plazo y que los afectados, a diferencia
de muchas situaciones en las que se utilizan analgésicos, se
enfrentan a una situación muy molesta, pero no insoportable. Por
ello, aquí se ha de tener cuidado (incluso más que en el caso de los
analgésicos) de evitar los efectos secundarios, no sea que el
afectado cambie un mal por otro. Además, en caso de un tratamiento
prolongado de la incontinencia urinaria, los efectos analgésicos son
muy poco desea-
bles.
bles.
Por consiguiente, el objetivo de la presente
invención consistía en descubrir sustancias que fueran útiles para
el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o
incontinencia urinaria y que, preferentemente a las dosis eficaces,
al mismo tiempo presentaran menos efectos secundarios y/o
analgésicos que las conocidas en el estado actual de la técnica.
Sorprendentemente se ha descubierto que los
compuestos de fórmula general I tienen un excelente efecto sobre la
función vesical y, en consecuencia, son adecuados para el
tratamiento de las enfermedades correspondientes.
\newpage
Por consiguiente, un objeto de la invención
consiste en la utilización de un compuesto de
1-fenil-3-dimetilaminopropano
de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- X
- se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)R^{7}, seleccionándose R^{7} entre alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- R^{1}
- se selecciona entre alquilo(C_{1-4}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{2} y R^{3} se seleccionan,
en cada caso independientemente entre sí, entre H o
alquilo(C_{1-4}), ramificado o no
ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o
múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido;
o
R^{2} y R^{3} forman
conjuntamente un grupo
cilcloalquilo(C_{4-7}) saturado, sustituido
de forma simple o múltiple o no
sustituido;
R^{9} a R^{13} se seleccionan,
en cada caso independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, SH, OR^{14}, OCF_{3},
SR^{14}, NR^{17}R^{18}, SOCH_{3}, SOCF_{3};
SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN, COOR^{14}, NO_{2},
CONR^{17}R^{18}; alquilo(C_{1-6})
ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de
forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo sustituido de forma
simple o múltiple o no
sustituido;
- \quad
- seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-6}); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; PO(O-alquilo(C_{1-4}))_{2}, CO(O-alquilo(C_{1-5})), CONH-C_{6}H_{4}-(alquilo(C_{1-3})), CO(alquilo(C_{1-5})), CO-CHR^{17}-NHR^{18}, CO-C_{6}H_{4}-R^{15}, siendo R^{15} orto-OCO-alquilo(C_{1-3}) o meta- o para-CH_{2}N(R^{16})_{2}, con R^{16} alquilo(C_{1-4}) o 4-morfolino, pudiendo los grupos alquilo de R^{14}, R^{15} y R^{16} estar ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
- \quad
- seleccionándose R^{17} y R^{18}, en cada caso independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- o
- \quad
- R^{9} y R^{10} o R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O, OC(CH_{3})=CH, (CH_{2})_{4} u OCH=CHO;
en forma de sus racematos,
enantiómeros, diastereoisómeros, en particular mezclas de sus
enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o
diastereoisómero individual; de sus bases y/o sales de ácidos
fisiológicamente
compatibles;
para producir de un medicamento
para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o de la
incontinencia
urinaria.
Sorprendentemente se ha comprobado que dichas
sustancias influyen de forma claramente positiva en determinados
parámetros fisiológicos que son importantes en caso de una
frecuencia miccional incrementada o incontinencia urinaria, por
ejemplo en la presión umbral, el intervalo entre contracciones o la
disminución de las contracciones vesicales rítmicas y/o la capacidad
vesical. Cada uno de estos cambios puede significar un alivio claro
en el cuadro sintomático del paciente correspondiente. El documento
DE 44 26 245 A1 da a conocer compuestos correspondientes y la
preparación de los mismos.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"grupos alquilo" se entienden hidrocarburos saturados e
insaturados, ramificados y no ramificados, que también pueden estar
sustituidos como mínimo de forma simple. Algunos grupos alquilo
preferentes son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo
(2-propenilo), 1-propinilo,
metiletilo, n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo,
pentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, CHF_{2}, CF_{3} o
CH_{2}OH.
Además, en el sentido de esta invención, por el
concepto "grupos cicloalquilo" se entienden hidrocarburos
cíclicos saturados, que también pueden estar sustituidos como mínimo
de forma simple. Algunos grupos cicloalquilo preferentes son
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo.
En relación con alquilo y cicloalquilo, por el
concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se
entiende la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I,
NH_{2}, SH u OH, debiendo entenderse por el concepto "sustituido
de forma múltiple" que la sustitución tiene lugar de forma
múltiple tanto en átomos diferentes como en átomos iguales, con
sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en
el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3}, o en diferentes
lugares, como en el caso del
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.
En relación con fenilo, bencilo o fenetilo, por
el concepto "sustituido" se entiende preferentemente la
sustitución con H, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH,
SH, OR^{19}, OCF_{3}, SR^{19}, NH_{2}, CONH_{2},
SOCH_{3}, SOCF_{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN,
COOR^{19}, NO_{2}; alquilo(C_{1-6})
ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de
forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo no sustituido;
- seleccionándose R^{19} entre alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o cicloalquilo(C_{3-7}).
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales adecuadas en el sentido de esta
invención y en cada una de las aplicaciones reivindicadas son sales
del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u
orgánicos y/o con un sucedáneo de azúcar tal como sacarosa,
ciclamato o acesulfame. No obstante, el clorhidrato es especialmente
preferente.
\vskip1.000000\baselineskip
Es preferente la utilización de compuestos de
fórmula I donde X se selecciona entre
- OH, F, Cl, OC(O)CH_{3} o H, preferentemente OH, F, OC(O)CH_{3} o H.
\vskip1.000000\baselineskip
También es preferente la utilización de
compuestos de fórmula I donde R^{1} se selecciona entre
- alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; preferentemente CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{4}H_{9} o t-butilo, en particular CH_{3} o C_{2}H_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, es preferente la utilización de
compuestos de fórmula I donde R^{2} y R^{3} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre
- H, alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; preferentemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-propilo o t-butilo, en particular H o CH_{3}, preferiblemente R^{3} = H,
- o
- R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{5-6}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente saturado y no sustituido, en particular ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
También es preferente la utilización de
compuestos de fórmula I donde R^{9} a R^{13} (debiendo 3 ó 4 de
los grupos R^{9} a R^{13} ser iguales a H), se seleccionan,
independientemente entre sí, entre
- H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado u no sustituido, ramificado o no ramificado;
- preferentemente H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3};
- o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH;
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
en particular compuestos en los
que
- cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro se selecciona entre:
- Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente OH, CF_{2}H, OCH_{3} o SCH_{3};
- o
- cuando R^{9} y R^{13} son H y R^{11} es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl;
- o
- cuando R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son H, R^{11} se selecciona entre CF_{3}, CF_{2}H, Cl o F, preferentemente F;
- o
- cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} son H, uno de R^{9} y R^{13} también es H, mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
También es preferente la utilización de
compuestos de fórmula I con R^{3} = H en forma de los
diastereoisómeros con la configuración relativa Ia
en particular en forma de mezcla
con una mayor proporción de este diastereoisómero en comparación con
el otro diastereoisómero, o se utilizan en forma del
diastereoisómero
puro.
También es preferente la utilización de los
compuestos de fórmula I en forma del enantiómero (+), en particular
en forma de mezcla con mayor proporción del enantiómero (+) en
comparación con el enantiómero (-) de un compuesto racémico, o como
enantiómero (+) puro.
En general, también en el caso de la utilización
preferente del enantiómero (+), es aceptable una proporción menor
del enantiómero (-) en comparación con el enantiómero (+), y ésta
puede - aunque no es necesario - estar incluida en la utilización
según la invención.
De forma especialmente preferente se utiliza un
compuesto seleccionado de entre el siguiente grupo:
\sqbullet
(2RS,3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
\sqbullet
(+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
\sqbullet
(2RS,3RS)-3-(3,4-diclorofenil)-1-dimetilamino-2-metil-3-pentanol,
\sqbullet
(2RS,3RS)-3-(3-difluorometilfenil)-1-dimetilamino-2-metil-3-pentanol,
\sqbullet
(2RS,3RS)-1-dimetilamino-2-metil-3-(3-metilsulfanilfenil)-3-pentanol,
\sqbullet
(3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-4,4-dimetil-3-pentanol,
\sqbullet
(2RS,3RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
\sqbullet
(+)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
\sqbullet
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet (+)-(1R,2R)-acetato
de
3-dimetilamino-1-etil-1-(3-metoxifenil)-2-metilpropilo,
\sqbullet
(1RS)-1-(1-dimetilaminometil-ciclohexil)-1-(3-metoxifenil)-1-propanol,
\sqbullet
(2RS,3RS)-3-(4-clorofenil)-1-dimetilamino-2-metil-3-pentanol,
\sqbullet
(+)-(2R,3R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(2RS,3RS)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metil-2-butanol
y
\sqbullet
(+)-(2R,3R)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metil-2-butanol,
preferentemente en forma de
clorhidrato.
Aunque las utilizaciones según la invención sólo
presentan efectos secundarios reducidos, también puede resultar
ventajoso por ejemplo utilizar antagonistas de morfina,
principalmente naloxona, naltrexona y/o levalorfano, junto con los
compuestos de fórmula general I, para evitar determinadas formas de
dependencia.
Aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados en
el sentido de esta invención son todas aquellas sustancias del
estado actual de la técnica conocidas por los especialistas para la
preparación de formulaciones galénicas. La elección de estas
sustancias auxiliares y de la cantidad a utilizar de las mismas
depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral,
intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular,
intranasal, bucal o local. Para la administración oral son adecuados
los preparados en forma de pastillas, pastillas masticables,
grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos o jarabes, y para la
administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas
las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil
reconstitución y los aerosoles. Otra posibilidad consiste en
supositorios para la utilización rectal. La utilización en un
depósito en forma disuelta, en una lámina de soporte o en un
apósito, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración
en la piel, son ejemplos de preparados adecuados para la
administración percutánea. Como ejemplos de sustancias auxiliares y
aditivos para las formas de administración oral se mencionan:
disgregantes, lubricantes, aglutinantes, materiales de carga,
productos desmoldeantes, dado el caso disolventes, saborizantes,
azúcares, en particular materiales soporte, diluyentes, colorantes,
antioxidantes. Para los supositorios se pueden utilizar, entre otros
ingredientes, ceras o ésteres de ácidos grasos, y para los medios de
administración parenteral se pueden emplear sustancias vehículo,
conservantes, agentes auxiliares de suspensión. Las cantidades de
principio activo que se han de administrar a los pacientes varían en
función del peso del paciente, del tipo de administración y de la
gravedad de la enfermedad. Los preparados a utilizar por vía oral,
rectal o percutánea pueden liberar los compuestos en el sentido de
la invención de forma retardada. En el caso de la indicación según
la invención son especialmente preferentes las formulaciones de
liberación retardada correspondientes, en particular en forma de un
preparado "once-daily", que sólo ha de ser
tomado una vez al día.
Los medicamentos pueden contener como mínimo
entre el 0,05 y el 90,0% en peso del principio activo, en particular
dosis eficaces bajas para evitar efectos secundarios o analgésicos.
Normalmente se administran de 0,1 a 5.000 mg/kg, en particular de 1
a 500 mg/kg, preferentemente de 2 a 250 mg/kg de peso corporal, de
como mínimo un compuesto de fórmula I. Pero también es preferente y
habitual la administración de 0,01-5 mg/kg,
preferentemente de 0,03 a 2 mg/kg, en particular de 0,05 a 1 mg/kg
de peso corporal.
Las sustancias auxiliares pueden ser, por
ejemplo, agua, etanol, 2-propanol, glicerina,
etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol,
glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón,
almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa
microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de
celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona,
parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga,
alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido
esteárico, estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de
glicerilo, sulfato de sodio-laurilo, aceites
comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete,
aceite de soja, lecitina, lactato sódico, polioxietien y
polioxipropilen ésteres de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos
de sorbitano, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido
ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio,
cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de
cinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio,
sulfato de magnesio, sulfato de cinc, sulfato de calcio, potasa,
fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de
potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.
La producción de los medicamentos y de las
composiciones farmacéuticas se lleva a cabo con ayuda de medios,
dispositivos, métodos y procedimientos muy conocidos en la técnica
actual de la formulación farmacéutica, tal como se describen por
ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences", edit. A.R.
Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985),
especialmente Tomo 8, Capítulos 76 a 93.
Por ejemplo, para una formulación sólida tal
como una pastilla, el principio activo del medicamento, es decir un
compuesto de estructura general I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, se puede granular con un material
portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para
pastillas como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco,
estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas farmacéuticamente
aceptables, y diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para
formar una composición sólida que contenga un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable de éste en el sentido de la invención en
una distribución homogénea. Por el concepto "distribución
homogénea" se entiende aquí que el principio activo está
distribuido uniformemente por toda la composición, de modo que ésta
se puede dividir sin más en formas de dosificación unitaria de igual
eficacia, como pastillas, píldoras o cápsulas. A continuación, la
composición sólida se divide en formas de dosificación unitaria. Las
pastillas o píldoras del medicamento o de las composiciones también
se pueden componer con un revestimiento o de otro modo, para
preparar una forma de dosificación de liberación retardada.
Productos de revestimiento adecuados son, entre otros, ácidos
po-
liméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.
liméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
A continuación se muestra una lista de los
compuestos ensayados para comprobar su eficacia:
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se realizaron análisis cistométricos en ratas
Sprague-Dawley hembra jóvenes de acuerdo con el
método de Ishizuka y col. ((1997),
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355:
787-793). Tres días después de la implantación de
catéteres vesicales y venosos, los animales fueron examinados en
estado de vigilia y con libertad de movimiento. El catéter vesical
se conectó a un captador de presión y una bomba de inyección. Los
animales se introdujeron en jaulas metabólicas que permitían medir
el volumen de orina. En la vejiga vacía se introdujo por infusión
una solución fisiológica de sal común (10 ml/hora) y se registró la
presión vesical y el volumen de micción de forma continua. Después
de una fase de estabilización, se registró una fase de 20 minutos
caracterizada por ciclos de micción normales y reproducibles. Se
determinaron, entre otros, los siguientes parámetros:
- \bullet
- presión umbral (threshold pressure TP, presión vesical inmediatamente antes de la micción),
- \bullet
- capacidad vesical (bladder capacity BC, volumen residual después de la micción previa más el volumen de la solución introducida por infusión durante la fase de llenado),
- \bullet
- intervalo entre contracciones (inter-contraction interval (ICI), el intervalo de tiempo entre las micciones).
Un aumento de la presión umbral (TP) muestra un
importante efecto terapéutico en una de las indicaciones según la
invención. El intervalo entre contracciones (ICI) también es un
parámetro importante para medir la eficacia fisiológica de una
sustancia en el tratamiento de la incontinencia urinaria, al igual
que la capacidad vesical (BC). Dado que las causas de la
sintomatología de estos cuadros clínicos son muy heterogéneas, para
lograr un efecto eficaz no es necesario influir positivamente en los
tres parámetros. Es suficiente que se determine un efecto positivo
en sólo uno de estos parámetros para que se pueda utilizar en caso
de incontinencia urinaria o de frecuencia miccional
incrementada.
Después de registrar tres ciclos de micción
reproducibles como valor previo, se administraron vía intravenosa
las sustancias de ensayo 1 (1,0 mg/kg), 2 (0,1; 0,3 y 0,5 mg/kg), 21
(0,5 mg/kg), 7 (0,3 mg/kg), 8 (1,0 mg/kg), 9 (0,5 mg/kg) y 11 (0,5
mg/kg) en el vehículo = 0,9% NaCl, y se registró el efecto en los
parámetros cistométricos durante 90 a 120 minutos. En la eficacia
máxima se determinó el valor medio de 3 ciclos de micción y se
representó como la variación porcentual con respecto al valor previo
(Tabla 1).
Las sustancias analizadas muestran un efecto
positivo en la regulación vesical y, por consiguiente, son adecuadas
para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
Entre otras cosas se observa que, entre los
enantiómeros del compuesto racémico 1, sólo es eficaz el enantiómero
(+) (compuesto 2) (y por consiguiente constituye un compuesto
especialmente preferente de esta invención), mientras que el
enantiómero (-) (compuesto 21) no contribuye a la eficacia.
El análisis cistométrico en ratas hembra jóvenes
se llevó a cabo de acuerdo con el método de Kimura y col. (Kimura y
col., 1996, Int. J. Urol. 3:218-227). A ratas
anestesiadas y ventiladas se les abre el abdomen y se les desprenden
los uréteres. La orina se desvía de los riñones. En la vejiga se
introduce y fija un catéter. A través de éste se introduce una
solución salina en la vejiga mediante una bomba de infusión, hasta
que la vejiga muestra una actividad espontánea rítmica en forma de
contracciones que se pueden registrar a través de un captador de
presión conectado. Después de alcanzar valores iniciales estables,
la sustancia de ensayo se administra por vía intravenosa de forma
acumulativa. La influencia en la función vesical se manifiesta a
través de la supresión de las contracciones espontáneas. Como
parámetro para la supresión se contempla la ausencia de
contracciones durante un período de 10 minutos.
Con todas las sustancias indicadas en la lista
se pudo medir una supresión de las contracciones espontáneas en las
ratas. La Tabla 2 indica el valor medio de la dosis más baja de como
mínimo 2 ensayos, con la que por primera vez se registra una
ausencia de contracciones durante un período de 10 minutos.
(n es igual a la cantidad de
ensayos que corresponden a ese
valor)
Las sustancias analizadas muestran un efecto
positivo en la regulación vesical y, por consiguiente, son adecuadas
para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
1 g del compuesto 2 se disuelve en 1 l de agua
para inyección a temperatura ambiente y a continuación se ajusta a
condiciones isotónicas mediante adición de NaCl.
Claims (8)
1. Utilización de un compuesto de
1-fenil-3-dimetilaminopropano
de fórmula general I
donde
- X
- se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)R^{7}, seleccionándose R^{7} entre alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- R^{1}
- se selecciona entre alquilo(C_{1-4}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{2} y R^{3} se seleccionan,
en cada caso independientemente entre sí, entre H o
alquilo(C_{1-4}), ramificado o no
ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o
múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido;
o
R^{2} y R^{3} forman
conjuntamente un grupo
cilcloalquilo(C_{4-7}) saturado, sustituido
de forma simple o múltiple o no
sustituido;
R^{9} a R^{13} se seleccionan,
en cada caso independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, SH, OR^{14}, OCF_{3},
SR^{14}, NR^{17}R^{18}, SOCH_{3}, SOCF_{3};
SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN, COOR^{14}, NO_{2},
CONR^{17}R^{18}; alquilo(C_{1-6})
ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de
forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo sustituido de forma
simple o múltiple o no
sustituido;
- \quad
- seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-6}); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; PO(O-alquilo(C_{1-4}))_{2}, CO(O-alquilo(C_{1-5})), CONH-C_{6}H_{4}-(alquilo(C_{1-3})), CO(alquilo(C_{1-5})), CO-CHR^{17}-NHR^{18}, CO-C_{6}H_{4}-R^{15}, siendo R^{15} orto-OCO-alquilo(C_{1-3}) o meta- o para-CH_{2}N(R^{16})_{2}, con R^{16} alquilo(C_{1-4}) o 4-morfolino, pudiendo los grupos alquilo de R^{14}, R^{15} y R^{16} estar ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
- \quad
- seleccionándose R^{17} y R^{18}, en cada caso independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
R^{9} y R^{10} o R^{10} y
R^{11} forman conjuntamente un anillo OCH_{2}O,
OCH_{2}CH_{2}O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O,
OC(CH_{3})=CH, (CH_{2})_{4} u
OCH=CHO;
en forma de sus racematos,
enantiómeros, diastereoisómeros, en particular mezclas de sus
enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o
diastereoisómero individual; de sus bases y/o sales de ácidos
fisiológicamente
compatibles;
para producir de un medicamento
para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o de la
incontinencia
urinaria.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque X se selecciona entre
- OH, F, Cl, OC(O)CH_{3} o H, preferentemente OH, F, OC(O)CH_{3} o H.
3. Utilización según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizada porque R^{1} se selecciona entre
- alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; preferentemente CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{4}H_{9} o t-butilo, en particular CH_{3} o C_{2}H_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizada porque R^{2} y R^{3} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre
- H, alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; preferentemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-propilo o t-butilo, en particular H o CH_{3}, preferiblemente R^{3} = H,
- o
- R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{5-6}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente saturado y no sustituido, en particular ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizada porque R^{9} a R^{13}, debiendo 3 ó
4 de los grupos R^{9} a R^{13} ser H, se seleccionan,
independientemente entre sí, entre
- H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado;
- preferentemente H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3};
- o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH;
\vskip1.000000\baselineskip
en particular caracterizada porque
- cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro se selecciona entre:
- Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente OH, CF_{2}H, OCH_{3} o SCH_{3};
- o
- cuando R^{9} y R^{13} son H y R^{11} es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl;
- o
- cuando R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son H, R^{11} se selecciona entre CF_{3}, CF_{2}H, Cl o F, preferentemente F;
- o
- cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} son H, uno de R^{9} y R^{13} también es H, mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizada porque se emplean compuestos de fórmula
I con R^{3} = H que se encuentran en forma de diastereoisómeros
con la configuración relativa Ia
en particular como mezcla con una
mayor proporción de este diastereoisómero en comparación con el otro
diastereoisómero, o se utilizan como diastereoisómero
puro.
7. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizada porque los compuestos de fórmula I se
emplean en forma del enantiómero (+), en particular en forma de
mezcla con mayor proporción del enantiómero (+) en comparación con
el enantiómero (-) de un compuesto racémico, o como enantiómero (+)
puro.
8. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizada porque se utiliza un compuesto
seleccionado de entre el siguiente grupo:
\sqbullet
(2RS,3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
\sqbullet
(+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
\sqbullet
(2RS,3RS)-3-(3,4-diclorofenil)-1-dimetilamino-2-metil-3-pentanol,
\sqbullet
(2RS,3RS)-3-(3-difluorometilfenil)-1-dimetilamino-2-metil-3-pentanol,
\sqbullet
(2RS,3RS)-1-dimetilamino-2-metil-3-(3-metilsulfanilfenil)-3-pentanol,
\sqbullet
(3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-4,4-dimetil-3-pentanol,
\sqbullet
(2RS,3RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
\sqbullet
(+)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
\sqbullet
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet (+)-(1R,2R)-acetato
de
3-dimetilamino-1-etil-1-(3-metoxifenil)-2-metilpropilo,
\sqbullet
(1RS)-1-(1-dimetilaminometil-ciclohexil)-1-(3-metoxifenil)-1-propanol,
\sqbullet
(2RS,3RS)-3-(4-clorofenil)-1-dimetilamino-2-metil-3-pentanol,
\sqbullet
(+)-(2R,3R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(2RS,3RS)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metil-2-butanol
y
\sqbullet
(+)-(2R,3R)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metil-2-butanol,
preferentemente en forma de
clorhidrato.
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