ES2309518T3 - Compuestos de diaminopirroloquinazolinas como inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa. - Google Patents
Compuestos de diaminopirroloquinazolinas como inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I) (Ver fórmula) y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: A es un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 elementos, o un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de S, N y O, R1 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C6, acetilo, dimetilsulfamoilo, hidroxialquilo C1-C6, alquilo C1-C20 substituido con mono o dihidroxi, fenilo alquilo C1-C6, benciloxi-alquilo C1-C20, y fenilo alcoxi c1-c6 alquilo C1-C6; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, acetilo, hidroxialquilo C1-C20, alquilo C1-C6 substituido con mono o dihidroxi, fenilo alquilo C1-C6, y fenilo alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6; R3 es hidrógeno o metilo; Ra es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 hidroxialquilo, alquilo C1-C6 substituido con mono o dihidroxi, fenilo alquilo C1-C6, benciloxialquilo C1-C20 o (Ver fórmula) R10 es hidrógeno o x e y son números enteros individuales desde 0 hasta 4; Rb y Rc son...
Description
Compuestos de diaminopirroloquinazolinas como
inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa.
La invención se refiere a compuestos de
diaminopirroloquinazolinas, útiles para inhibir las proteína
tirosina fosfatasas, particularmente PTP_{1}B, y para reducir las
concentraciones de glucosa en la sangre en mamíferos. Estos
compuestos están caracterizados por la fórmula (I)
y las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables, en
donde
A es un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6
elementos, o un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 elementos que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de S, N y O,
R_{1} es seleccionado del grupo que consiste
de alquilo inferior, acetilo, dimetilsulfamoilo, hidroxialquilo,
alquilo inferior substituido con mono o di-hidroxi,
fenilo alquilo inferior, benciloxi-alquilo, y fenilo
alcoxi inferior alquilo inferior;
R_{2} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquilo inferior,
hidroxialquilo, alquilo inferior substituido con
mono o di-hidroxi, fenilo alquilo inferior, y fenilo
alcoxi inferior alquilo inferior;
R_{3} es hidrógeno o metilo;
Ra es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo inferior, acetilo, alcoxi inferior
hidroxialquilo, alquilo inferior substituido con mono o
di-hidroxi, fenilo alquilo inferior,
benciloxialquilo o
R_{10} es hidrógeno o 3
x e y son números enteros individuales desde 0
hasta 4;
Rb y Rc son seleccionados individualmente del
grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior,
perfluoro-alquilo inferior, alquilo substituido,
alcoxi, fenoxi, halógeno, fenilo alquilo inferior substituido con
alquilo inferior no substituido, fenilo alcoxi inferior o
R_{11} es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior
no substituido;
p es un número entero desde 0 hasta 1;
Rd es hidrógeno, alquilo substituido o
perfluoro-alquilo inferior;
Re es hidrógeno, halógeno o alquilo substituido
y perfluoro-alquilo inferior;
Rf es hidrógeno o alquilo inferior.
Las tirosina fosfatasas de proteínas (PTPasas)
son enzimas clave en procesos que regulan el crecimiento y la
diferenciación celular. La inhibición de estas enzimas puede
desempeñar un papel en la modulación de rutas de señalización
múltiples en las cuales la
fosforilación-desfosforilación de la tirosina
desempeña un papel. PTP_{1}B es una tirosina fosfatasa de
proteína particular que es utilizada frecuentemente como un elemento
prototípico de esta clase de enzimas.
Los inhibidores de PTPasa son reconocidos como
agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de la
diabetes. Véase, por ejemplo Moeller et al.,
3(5):527-40, Current Opinion in Drug
Discovery and Develpoment, 2000; o Zhang,
Zhong-Yin, 5:416-23, Current Opinion
in Chemical Biology, 2001. La utilidad de los inhibidores de PTPasa
como agentes terapéuticos ha sido un tema de discusión en varios
artículos de revisión, incluyendo, por ejemplo, Expert Opin
Investig Drugs 12(2):223-33, febrero del
2003.
A menos que se indique de otra manera las
siguientes definiciones son descritas para ilustrar y definir el
significado y alcance de los diversos términos utilizados para
describir la invención.
En esta especificación el término
"inferior" es utilizado para que signifique un grupo que
consiste de uno o a seis, preferentemente de uno a cuatro
átomo(s) de carbono.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, cloro, bromo e yodo, con flúor, cloro y bromo que
son preferidos.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburos
alifáticos saturados monovalentes de cadena recta o ramificada de
uno a veinte átomos de carbono, preferentemente uno a dieciséis
átomos de carbono, más preferentemente uno a diez átomos de carbono.
Los grupos alquilo pueden ser substituidos como se define
posteriormente por alquilo inferior. Los grupos de alquilo inferior
como se definen posteriormente son grupos alquilo preferidos.
Como se utiliza en la especificación, el término
"alquilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo
alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que contiene un
máximo de seis átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y semejantes.
Los grupos de alquilo inferior pueden estar substituidos o no
substituidos por uno o más grupos seleccionados independientemente
de cicloalquilo, nitro, ariloxi, arilo, hidroxi, halógeno, ciano,
alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alquiltio inferior, alquilo
inferior sulfinilo, alquilo inferior sulfonilo y amino substituido.
Los ejemplos de grupos de alquilo inferior substituidos incluyen
2,3-dihidropropilo y
3-hidroxipropilo.
El término "alcoxi inferior" significa un
grupo alcoxi de cadena recta o de cadena ramificada que contiene
desde uno hasta seis átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
terc-butoxi y semejantes.
El término "perfluoro-alquilo
inferior" significa cualquier grupo alquilo inferior en donde la
totalidad de los hidrógenos del grupo alquilo inferior están
substituidos o reemplazados por flúor. Entre los grupos de
perfluoro-alquilo inferior están el trifluorometilo,
pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc.
El término "heteroarilo" significa un grupo
aromático mono-, bi- o tricíclico que contiene un heteroátomo tal
como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de
azufre. Los ejemplos del "grupo heteroarilo" pueden ser el
grupo piridilo, grupo tienilo, grupo benzofuranilo, grupo
pirimidinilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolino y grupo
isoxazolilo, grupo indolinilo, grupo furilo, grupo oxadiazolilo,
grupo benzotiazolilo, grupo pirazinilo, grupo benzotiadiazolilo
grupo tiazolidinilo, grupo imidazotiazolilo, grupo piperidinilo,
grupo piperazinilo y grupo tetrahidropiranilo.
El término "arilo" significa un grupo
aromático mono- o bicíclico, tal como fenilo o naftilo, el cual está
substituido o no por grupos substituyentes convencionales. Los
substituyentes preferidos son alquilo inferior, alcoxi inferior,
hidroxi alquilo inferior, hidroxi, hidroxialcoxi, halógeno,
alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, ciano, nitro, perfluoroalquilo, alcanoilo, aroilo, aril
alquinilo, alquinilo inferior y alcanoilamino inferior. Los
substituyentes especialmente preferidos son alquilo inferior, alcoxi
inferior, hidroxi, halógeno, ciano y perfluoro alquilo inferior.
Los ejemplos de grupos arilo que pueden ser utilizados de acuerdo
con esta invención son fenilo, p-metoxifenilo,
p-clorofenilo, m-hidroxi fenilo,
m-metiltiofenilo, benciloxietilo y semejantes.
El término "alquilo
inferior-arilo" significa un grupo alquilo
inferior en el cual uno o más átomos de hidrógeno es/son
reemplazados por un grupo arilo. Cualquier alquilo
inferior-arilo convencional puede ser utilizado de
acuerdo con esta invención, tal como bencilo y semejantes.
El término "alcoxi
inferior-arilo" significa un grupo alcoxi
inferior en el cual uno o más átomos de hidrógeno es/están
reemplazados por un grupo arilo. Cualquier alcoxi
inferior-arilo convencional puede ser utilizado de
acuerdo con esta invención, tal como benciloxi.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales de adición ácida o sales de
adición básica convencionales que retienen la efectividad biológica
y las propiedades de los compuestos de las fórmulas I,
I-A, y I-B, y están formadas de
ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas no
tóxicas, adecuadas. Las sales de adición ácida de muestra incluyen
aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellos
derivados de ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y semejantes. Las sales
de adición básica de muestra incluyen aquellas derivadas de amonio,
potasio, sodio e, hidróxidos de amonio cuaternario, tales como por
ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de
un compuesto farmacéutico (es decir, el fármaco) en una sal es una
técnica bien conocida de los químicos farmacéuticos para obtener
estabilidad física y química, higroscopicidad, fluidez y solubilidad
mejoradas de los compuestos. Véase, por ejemplo, H. Ansel et
al, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª
Ed. 1995) en las pp. 196 y 1456-1457.
De manera detallada, la presente invención se
refiere a los compuestos de la fórmula (I)
y las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables, en
donde
A es un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6
elementos, o un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 elementos que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de S, N y O,
R_{1} es seleccionado del grupo que consiste
de alquilo inferior, acetilo, dimetilsulfamoilo, hidroxialquilo,
alquilo inferior substituido con mono o di-hidroxi,
fenilo alquilo inferior, benciloxi-alquilo, y fenilo
alcoxi inferior alquilo inferior;
R_{2} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquilo inferior, acetilo, hidroxialquilo, alquilo
inferior substituido con mono o di-hidroxi, fenilo
alquilo inferior, y fenilo alcoxi inferior alquilo inferior;
R_{3} es hidrógeno o metilo;
Ra es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior hidroxialquilo,
alquilo inferior substituido con mono o di-hidroxi,
fenilo alquilo inferior, benciloxialquilo o
R_{10} es hidrógeno o 7
x e y son números enteros individuales de 0 a
4;
Rb y Rc son seleccionados individualmente del
grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior,
perfluoro-alquilo inferior, alquilo substituido,
alcoxi, fenoxi, halógeno, fenilo alquilo inferior substituido con
alquilo inferior no substituido, fenilo alcoxi inferior o
R_{11} es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior
no substituido;
p es un número entero desde 0 hasta 1;
Rd es hidrógeno, alquilo substituido o
perfluoro-alquilo inferior;
Re es hidrógeno, halógeno o alquilo substituido
y perfluoro-alquilo inferior;
Rf es hidrógeno o alquilo inferior.
Una modalidad preferida se refiere a los
compuestos de la fórmula (I) como se definieron anteriormente,
y las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables, en
donde
A es un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6
elementos, o un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 elementos que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de S, N y O,
R_{1} es seleccionado del grupo que consiste
de alquilo inferior, acetilo, hidroxialquilo y
benciloxi-alquilo;
R_{2} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquilo inferior, acetilo, hidroxialquilo;
R_{3} es hidrógeno o metilo;
Ra es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo y
benciloxialquilo;
Rb es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo inferior, perfluoro-alquilo
inferior, alquilo substituido, alcoxi y fenoxi;
Rc y Rd son independientemente hidrógeno o
alquilo substituido, perfluoro-alquilo inferior;
Re es hidrógeno, halógeno o alquilo substituido
y perfluoro-alquilo inferior;
Rf es hidrógeno o alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra modalidad preferida se refiere a los
compuestos como se definieron anteriormente, en donde:
R_{1} es seleccionado del grupo que consiste
de metilo, etilo, bencilo, acetilo,
2,3-dihidroxipropilo,
3-hidroxipropilo y
2-benciloxietilo;
R_{2} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, metilo, etilo, bencilo, y acetilo;
Ra es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, metilo, hidroxietilo,
2-benciloxi-etilo y
2-[4-difluorofosfono-metil]-benciloxi]-etilo;
Rb es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, metilo, metoxi, fenoxi y trifluorometilo;
Rc y Rd son seleccionados cada uno
independientemente de hidrógeno y trifluorometilo;
Re es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, cloro y trifluorometilo; y
Rf es seleccionado de hidrógeno y metilo.
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a los compuestos como se definieron anteriormente, en donde
los compuestos tienen la fórmula (I-B)
en
donde
R_{1}' es alquilo inferior, fenilo alquilo
inferior, alquilo inferior substituido con mono o
di-hidroxi o fenilo alcoxi inferior alquilo
inferior;
R_{2}' es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo
alquilo inferior, alquilo inferior substituido con mono o
di-hidroxi o fenilo alcoxi inferior alquilo
inferior;
Ra' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo
inferior substituido con mono o di-hidroxi, o
R_{10} es hidrógeno o
Rb' y Rc' son seleccionados individualmente del
grupo que consiste de hidrógeno, perfluoro-alquilo
inferior, halógeno, fenilo alquilo inferior substituido con alquilo
inferior no substituido, alquilo inferior, fenilo alcoxi inferior
o
R_{11} es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior
no substituido;
p es un número entero desde 0 hasta 1; y
x e y son individualmente número enteros desde 0
hasta 4,
o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a los compuestos como se definieron anteriormente, en
donde
R_{1}' es alquilo inferior;
R_{2}' es hidrógeno o alquilo inferior; y
Rb' y Rc' son perfluoro-alquilo
inferior o hidrógeno;
con al menos uno de Rb' y Rc' que es
perfluoro-alquilo inferior.
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a los compuestos como se definieron anteriormente, en donde
R_{1}' es alquilo inferior substituido con mono o
di-hidroxi y R_{2}' es hidrógeno o alquilo
inferior substituido con mono o di-hidroxi y Rb' y
Rc' son independientemente perfluoro-alquilo
inferior o hidrógeno con al menos uno del Rb' y Rc' que es
perfluoro-alquilo inferior.
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a compuestos como se definieron anteriormente, en donde Ra'
es alquilo inferior substituido con mono o
di-hidroxi.
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a compuestos como se definieron anteriormente, en donde Ra'
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{10}, x e y son como se
definieron
anteriormente.
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a los compuestos como se definieron anteriormente, en donde
uno de Rb' y Rc' es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o alcoxi
inferior,
R_{11} es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior
no substituido; y
p es un número entero desde 0 hasta 1.
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a compuestos como se definieron anteriormente, en donde uno
de Rb' y Rc' es alquilo inferior.
\newpage
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a los compuestos como se definieron anteriormente, en donde
los compuestos tienen la fórmula (I - A)
en
donde:
\code{P} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
elementos que contiene desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados
del grupo que consiste de oxígeno, azufre o nitrógeno;
R_{1}' es alquilo inferior, fenilo alquilo
inferior, alquilo inferior substituido con mono o
di-hidroxi, o fenilo alcoxi inferior alquilo
inferior;
R_{2}' es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo
alquilo inferior, alquilo inferior substituido con mono o
di-hidroxi, o fenilo alcoxi inferior alquilo
inferior;
Ra' es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, fenilo alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi
inferior, alquilo inferior substituido con mono o
di-hidroxi o
R_{10} es hidrógeno o
Rb' y Rc' son seleccionados individualmente del
grupo que consiste de hidrógeno, perfluoro-alquilo
inferior, halógeno, fenilo alquilo inferior substituido con alquilo
inferior, alquilo inferior, fenilo alcoxi inferior o
R_{11} es hidrógeno, alquilo inferior y
fenilo;
p es un número entero de 0 a 1; y
x e y son individualmente número enteros de 0
a 4;
o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a compuestos como se definieron anteriormente, en donde
\code{P} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 elementos que
contiene un heteroátomo de azufre como el único átomo
heteroaromático en el anillo.
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a los compuestos como se definieron anteriormente, en
donde
Rb' y Rc' son hidrógeno o alquilo inferior;
R_{1}' es alquilo inferior o alquilo inferior
substituido con mono o di-hidroxi; y
R_{2}' es hidrógeno, alquilo inferior o
alquilo inferior substituido con mono o
di-hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a los compuestos como se definieron anteriormente, en
donde
Rb' y Rc' son independientemente hidrógeno o
alcoxi inferior o fenilo alcoxi inferior con al menos uno de Rb' y
Rc' que es diferente de hidrógeno;
R_{1}' es alquilo inferior o alquilo inferior
substituido con mono o di-hidroxi; y
R_{2}' es hidrógeno o alquilo inferior o
alquilo inferior substituido con mono o di-hidroxi
inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a los compuestos como se definieron anteriormente, en
donde
\code{P} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
elementos que contiene un átomo de oxígeno como el único
heteroátomo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a los compuestos como se definieron anteriormente, en
donde
R_{1}' es alquilo inferior; y
R_{2}' es hidrógeno o alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a los compuestos como se definieron anteriormente, en
donde
\code{P} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
elementos que contiene un átomo de nitrógeno como el único
heteroátomo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a compuestos como se definieron anteriormente, en donde
uno de Rb' y Rc' es hidrógeno y el otro es
hidrógeno, alquilo inferior o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{11} es fenilo o alquilo inferior; y
R_{1}' y R_{2}' son alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a compuestos como se definieron anteriormente, en donde
\code{P} es un anillo heteroaromático de 5 ó
6 elementos que contiene dos heteroátomos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a los compuestos como se definieron anteriormente, en
donde
Rb' y Rb' son alquilo inferior, hidrógeno
o alcoxi inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a compuestos como se definieron anteriormente, que tienen
la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables, en
donde
R_{1} es seleccionado del grupo que consiste
de alquilo inferior, acetilo, hidroxialquilo y
benciloxi-alquilo;
R_{2} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquilo inferior, acetilo, hidroxialquilo;
R_{3} es hidrógeno o metilo;
Ra es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior hidroxialquilo y
benciloxialquilo;
Rb es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo inferior, perfluoro-alquilo
inferior, alquilo substituido, alcoxi y fenoxi;
Rc y Rd son independientemente hidrógeno o
alquilo substituido, perfluoro-alquilo inferior;
Re es hidrógeno, halógeno o alquilo substituido
y perfluoro-alquilo inferior;
Rf es hidrógeno o alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a compuestos como se definieron anteriormente, en donde:
R^{1} es seleccionado del grupo que consiste
de metilo, etilo, alilo, bencilo, acetilo,
2,3-dihidroxipropilo,
3-hidroxipropilo y
2-benciloxietilo;
R^{2} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, metilo, etilo, alilo, bencilo y acetilo;
Ra es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, metilo, hidroxietilo,
2-benciloxi-etilo y
2-[4-difluorofosfono-metil]-benciloxi]-etilo;
Rb es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, metilo, metoxi, fenoxi y trifluorometilo;
Rc y Rd son independientemente hidrógeno o
trifluorometilo;
Re es hidrógeno, cloro, halógeno o
trifluorometilo; y
Rf es hidrógeno o metilo.
\newpage
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a compuestos como se definieron anteriormente, que tienen
la fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables, en
donde:
R_{1} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquilo inferior, acetilo, hidroxialquilo;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
X es azufre, oxígeno, nitrógeno o
N-terc-butoxicarbonilo;
Rb es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo y
benciloxialquilo;
R_{d}' y R_{e}' independientemente son
seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior
y alcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a compuestos como los definidos anteriormente, en donde:
R^{1} es seleccionado del grupo que consiste
de metilo, etilo, acetilo, 3-hidroxipropilo y
dimetilsulfamoilo;
R^{2} y Rb' independientemente son
seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo;
y
Rd' y Re' independientemente son seleccionados
del grupo que consiste de hidrógeno, metilo o metoxi.
En los compuestos preferidos de la fórmula
I-B, existen varias modalidades preferidas de estos
compuestos. De acuerdo con una primera modalidad, R_{1}' es
hidrógeno o alquilo inferior no substituido, R_{2}' es alquilo
inferior no substituido y Rb' y Rc' son perfluoroalquilo,
preferentemente trifluorometilo, con al menos uno de Rb' y Rc' que
es perfluoro-alquilo inferior. De acuerdo con esta
primera modalidad del compuesto de la fórmula I-A,
Ra' puede ser hidrógeno, alquilo inferior no substituido o alquilo
inferior substituido con mono o di-hidroxi y Rb' y
Rc' son perfluoro-alquilo inferior tal como
trifluorometilo, y el otro es hidrógeno o
perfluoro-alquilo infe-
rior.
rior.
De acuerdo con otra modalidad del compuesto de
la fórmula I-B, Ra' puede ser
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{10}, x e y son como
anteriormente. De acuerdo con esta modalidad, R_{1}' puede ser
hidrógeno o alquilo inferior y R_{2}' puede ser alquilo inferior.
Además, en una clase especialmente preferida de esta modalidad, Rb'
y Rc' pueden ser perfluoro-alquilo inferior o
hidrógeno, siendo al menos uno de Rb' y Rc'
perfluoro-alquilo
inferior.
De acuerdo con todavía otra modalidad del
compuesto de la fórmula I-B, uno de Rb' y Rc' es
alquilo inferior, siendo especialmente preferidos Rb' y Rc' que son
alquilo inferior. Por otra parte en esta modalidad, R_{8}, y
R_{9} pueden ser ambos hidrógeno o uno de Rb' y Rc' puede ser
hidrógeno y el otro alquilo inferior. En todavía otra modalidad del
compuesto de la fórmula I-B, uno de Rb' y Rc' es
alcoxi inferior o un substituyente de la fórmula:
en donde R_{11} y p son
como se ha expuesto anteriormente. En esta modalidad, los
compuestos en donde uno de Ra' y Rb' son alquilo inferior no
substituido son especialmente preferidos. Además, en esta modalidad
preferida especialmente, los compuestos en donde Ra' es alquilo
inferior no substituido son
preferidos.
Con respecto al compuesto de la fórmula
I-A existen muchas modalidades de acuerdo con las
invenciones abarcadas dentro de esta fórmula. El anillo
heteroaromático de acuerdo con esta invención preferentemente
contiene 5 o seis elementos en el anillo. Entre estos están los
compuestos de la fórmula I-A en donde el anillo
heteroaromático formado dentro de este compuesto contiene un
heteroátomo de azufre como el único átomo heteroaromático en este
anillo tales como los anillos de tiofeno. Entre los compuestos que
contienen un anillo de tiofeno están aquellos compuestos en donde
Rb' y Rc' son hidrógeno o alquilo inferior, R_{1}' es hidrógeno,
alquilo inferior o alquilo inferior substituido con mono o
di-hidroxi y R_{6} es alquilo inferior o alquilo
inferior substituido con mono o di-hidroxi. De
acuerdo con la modalidad de los compuestos en donde el anillo
heteroaromático es un anillo de tiofeno, entre los compuestos
preferidos están aquellos en donde Rb' y Rc' son independientemente
hidrógeno, alcoxi inferior o fenilo alcoxi inferior con al
menos uno de Rb' y Rc' que es diferente de hidrógeno. En
esta modalidad preferida, R_{1}' es hidrógeno o alquilo inferior
o alquilo inferior substituido con mono o
di-hidroxi y R_{2}' es alquilo inferior o alquilo
inferior substituido con mono o di-hidroxi.
De acuerdo con otra modalidad de los compuestos
de la fórmula I-A, el anillo aromático es un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 elementos que contiene un átomo de oxígeno
como el único heteroátomo tal como un anillo de furanilo. En esta
modalidad, una clase preferida de compuestos son aquellos en donde
R_{1}' es hidrógeno o alquilo inferior y R_{2}' es alquilo
inferior. Otra modalidad de los compuestos de la fórmula
I-A son aquellos compuestos en donde el anillo
heteroaromático es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 elementos que
contiene un átomo de nitrógeno como el único anillo
heteroaromático. De acuerdo con esta modalidad, los compuestos en
donde uno de los substituyentes Rb' y Rc' es hidrógeno y el otro es
hidrógeno, alquilo inferior o un substituyente de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{11} y p son como
anteriormente. De acuerdo con esta modalidad, los compuestos en
donde p es 1 son una modalidad preferida, R_{11} es fenilo o
alquilo inferior y R_{1}' y R_{2}' son alquilo inferior no
substituido.
De acuerdo con otra modalidad del compuesto de
la fórmula I-B, \code{P} puede ser un anillo
heteroaromático que contiene 5 ó 6 elementos y dos heteroátomos
tales como nitrógeno u oxígeno, u oxígeno o azufre. En esta
modalidad, R_{1}' y R_{2}' pueden ser alquilo inferior,
hidrógeno o alcoxi.
Los compuestos preferidos como se describieron
anteriormente son aquellos seleccionados del grupo que consiste
de:
7,N_{1}-dimetil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-dimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
N_{1}-etil-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-7,N_{1},N_{1},N_{3}-tetrametil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-dietil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-etil-N_{1}-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-etil-N_{1},N_{1}-dimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
N_{1},N_{1}-dietil-7-metil-6-(2-triflurometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-N_{1},N_{1}-dipropil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-1-piperidin-1-il-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-3-ilamina,
N_{1},N_{1}-dibencil-7-metil-6-(2-triflurometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-1-pirrolidin-1-il-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-3-ilamina,
6-(2-metoxi-fenil)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2-metoxi-fenil)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
N_{1},N_{1}-dietil-7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1},N_{1},N_{3}-tetrametil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-yodo-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-dimetil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-furan-2-il-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-furan-2-il-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
2-[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-3-etanol,
2-(3-amino-7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino)-etanol,
3-[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-propan-1-ol,
3-(3-amino-7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino)-propan-1-ol,
2-[3-amino-7-metil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-etanol,
6-furan-3-il-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-(4-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
éster terc-butílico del ácido
2-(3-amino-1-dimetilamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-pirrolo-1-carboxílico,
6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-dimetil-6-(2-fenoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
2-[3-amino-7-(2-hidroxi-etil)-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-etanol,
6-(4-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
3-[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-propano-1,2-diol,
2-[3-amino-1-dimetilamino-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-etanol,
ácido
[(4-{2-[3-amino-1-dimetilamino-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-etoximetil}-fenil)-difluoro-metil]-fosfónico,
6-(5-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(5-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,6-dimetil-fenil)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,6-dimetil-fenil)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-(4-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-bis-(2-benciloxi-etil)-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
2-[[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-il]-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
3-amino-7-metil-6-tiofen-2-il-2,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ona,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
y
6-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
y sales de los mismos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos como se definieron
anteriormente son aquellos seleccionados del grupo que consiste
de:
7,N_{1}-dimetil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-
acético,
acético,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-dimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
N_{1}-etil-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
6-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-7,N_{1},N_{1},N_{3}-tetrametil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-dietil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
7-etil-N_{1}-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
7-etil-N_{1},N_{1}-dimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
N_{1},N_{1}-dietil-7-metil-6-(2-triflurometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
7-metil-N_{1},N_{1}-dipropil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
7-metil-1-piperidin-1-il-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-3-ilamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
N_{1},N_{1}-dibencil-7-metil-6-(2-triflurometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
7-metil-1-pirrolidin-1-il-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-3-ilamina;
1; compuesta con ácido trifluoro-acético,
6-(2-metoxi-fenil)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
6-(2-metoxi-fenil)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
N_{1},N_{1}-dietil-7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
7,N_{1},N_{1},N_{3}-tetrametil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
6-yodo-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-dimetil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
6-furan-2-il-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-furan-2-il-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
2-[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-3-etanol;
compuesto con ácido trifluoro-acético,
2-(3-amino-7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino)-etanol;
compuesto con ácido trifluoro-acético,
3-[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-propan-1-ol;
compuesto con ácido trifluoro-acético,
3-(3-amino-7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino)-propan-1-ol;
compuesto con ácido trifluoro-acético,
2-[3-amino-7-metil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-etanol;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
6-furan-3-il-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-(4-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
éster terc-butílico del ácido
2-(3-amino-1-dimetilamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-pirrolo-1-carboxílico,
6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesta con ácido trifluoro-acético,
7,N_{1}-dimetil-6-(2-fenoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
2-[3-amino-7-(2-hidroxi-etil)-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-etanol;
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(4-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
3-[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-propano-1,2-diol,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
2-[3-amino-1-dimetilamino-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-etanol;
compuesto con ácido trifluoro-acético,
ácido
[(4-{2-[3-amino-1-dimetilamino-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-etoximetil}-fenil)-difluoro-metil]-fosfónico,
6-(5-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(5-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
\newpage
6-(2,6-dimetil-fenil)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
6-(2,6-dimetil-fenil)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-(4-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-bis-(2-benciloxi-etil)-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
compuesta con ácido trifluoro-acético,
2-[[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-il]-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol;
compuesto con ácido trifluoro-acético,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
3-amino-7-metil-6-tiofen-2-il-2,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ona,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
y
6-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
y sales de los mismos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos particularmente como
se definieron anteriormente son aquellos seleccionados del grupo que
consiste de:
7,N_{1}-dimetil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-dimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,6-dimetil-fenil)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-etil-N_{1}-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(5-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
y
6-furan-2-il-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
y sales de las mismas
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos particularmente como
se definieron anteriormente son aquellos seleccionados del grupo
que consiste de:
7,N_{1}-dimetil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina-sal
de ácido trifluoro-acético,
sal de
7,N_{1}-dimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina-ácido
trifluoro-acético,
sal de
6-(2,6-dimetil-fenil)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina-ácido
trifluoro-acético,
sal de
7-etil-N_{1}-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina-ácido
trifluoro-acético,
6-(4-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(5-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
y
sal de
6-furan-2-il-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina-ácido
trifluoro-acético,
y sales de las mismas
farmacéuticamente
aceptables.
Cada uno de los compuestos mencionados
anteriormente constituye individualmente una modalidad preferida de
la presente invención. Se prefieren los compuestos como se
describieron anteriormente, los cuales no son sales
farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen uno o
más átomos de carbono y pueden existir en la forma de enantiómeros
ópticamente puros, diastereoisómeros ópticamente puros o mezclas de
distereoisómeros. Las formas ópticamente activas pueden ser
obtenidas por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis
asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un
adsorbente o eluyente quiral). La invención abarca la totalidad de
tales formas.
Se apreciará, que los compuestos de la fórmula
general (I) en esta invención pueden ser derivados como grupos
funcionales para proporcionar derivados los cuales son capaces de
conversión de regreso al compuesto original in vivo. Los
derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, los
cuales son capaces de producir los compuestos originales de la
fórmula general (I) in vivo también están dentro del alcance
de esta invención.
Un aspecto adicional de la presente invención es
el proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula (I)
como se definió anteriormente, que comprende hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula (XII)
con un compuesto de la fórmula
(XIII)
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y A tienen los significados dados
anteriormente.
La reacción de un compuesto de la fórmula XII
con un compuesto de la fórmula XIII puede ser llevada a cabo por
los métodos bien conocidos por la persona experta en el arte, por
ejemplo en analogía con los ejemplos y esquemas descritos
posteriormente. La reacción puede ser llevada a cabo por ejemplo con
Pd(P(fenilo)_{3})_{4} en un
solvente tal como por ejemplo DME o ETOH y tratándolo con
Na_{2}CO_{3} y H_{2}O.
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a compuestos como se definieron anteriormente, cuando se
preparan por un proceso como se definió anteriormente.
Como se describió anteriormente, los compuestos
de la presente invención pueden ser utilizados como medicamentos
para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas
por inhibidores de PTP_{1}B. Los ejemplos de tales enfermedades
son enfermedades las cuales están basadas en una concentración
elevada de glucosa en la sangre, particularmente la diabetes. Los
compuestos de la invención inhiben la PTP_{1}B in vitro y
se ha mostrado que que reducen los niveles de glucosa en la sangre
in vivo. Por consiguiente, los compuestos de la presente
invención podrían ser útiles para el tratamiento de la diabetes.
La invención se refiere por lo tanto a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se
definió anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
Además, la invención se refiere a los compuestos
como se definieron anteriormente para su uso como substancias
activas terapéuticas, particularmente como substancias activas
terapéuticas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las
cuales son moduladas por inhibidores de PTP_{1}B. Los ejemplos de
tales enfermedades son enfermedades las cuales están basadas en una
concentración elevada de glucosa en la sangre, particularmente la
diabetes.
En otra modalidad, la invención se refiere a un
método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las
cuales son moduladas por inhibidores de PTP_{1}B, tal método
comprende la administración de un compuesto como se definió
anteriormente a un ser humano o animal. Los ejemplos preferidos de
tales enfermedades son enfermedades las cuales están basadas en una
concentración elevada de glucosa en la sangre, particularmente la
diabetes.
La invención se refiere además al uso de
compuestos como se definieron anteriormente para el tratamiento y/o
prevención de enfermedades las cuales son moduladas por inhibidores
de PTP_{1}B. Los ejemplos preferidos de tales enfermedades son
enfermedades las cuales están basadas en una concentración elevada
de glucosa en la sangre, particularmente la diabetes.
Además, la invención se refiere al uso de los
compuestos como se definieron anteriormente para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las
cuales son moduladas por los inhibidores de PTP_{1}B. Los
ejemplos de tales enfermedades son enfermedades las cuales están
basadas en una concentración elevada de glucosa en la sangre,
particularmente la diabetes. Tales medicamentos comprenden un
compuesto como se definió anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden ser
administrados de manera oral, rectal, o parenteral, por ejemplo, de
manera intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o
transdérmica; o sublingualmente, o como preparaciones
oftalmológicas. Las cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones
para administración oral, supositorios, soluciones para inyección,
gotas para los ojos, ungüentos o soluciones para rociado son
ejemplos de formas de admi-
nistración.
nistración.
La administración intravenosa, intramuscular,
oral o por inhalación son formas preferidas de uso. Las
dosificaciones en las cuales los compuestos de la invención son
administrados en una cantidad efectiva dependen de la naturaleza
del ingrediente activo específico, la edad y los requerimientos del
paciente y el modo de administración. Las dosificaciones pueden ser
determinadas por cualquier medio convencional, por ejemplo, por
ensayos clínicos limitantes de la dosis. En general, las
dosificaciones de aproximadamente 0.1 hasta 100 mg/kg de peso
corporal por día son preferidas, con las dosificaciones de
1-25 mg/kg por día que son preferidas
particularmente.
La invención comprende además composiciones
farmacéuticas que contienen una cantidad farmacéuticamente efectiva
de un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente
aceptable. Tales composiciones pueden ser formuladas por cualquier
medio convencional. Los comprimidos o granulados pueden contener una
serie de aglutinantes, rellenos, portadores o diluyentes. Las
composiciones líquidas pueden estar, por ejemplo, en la forma de una
solución miscible en agua, estéril. Las cápsulas pueden contener un
relleno o espesante además del ingrediente activo. Además, los
aditivos mejoradores del sabor así como las substancias utilizadas
usualmente como agentes conservadores, estabilizadores, de
retención de la humedad y emulsionantes así como sales para hacer
variar la presión osmótica, amortiguadores y otros aditivos también
pueden estar presentes.
Los materiales portadores y diluyentes
mencionados previamente pueden comprender cualesquiera substancias
orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables,
convencionales, por ejemplo, agua, gelatina, lactosa, almidón,
estearato de magnesio, talco, goma arábiga, polialquilenglicoles y
semejantes.
Las formas de dosificación oral unitaria, tales
como comprimidos y cápsulas, preferentemente contienen desde 25 mg
hasta 1000 mg de un compuesto de esta invención. Los compuestos de
la invención pueden ser preparados por los medios
convencionales.
De acuerdo con esta invención, los compuestos de
aquí así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en
el control o prevención de las enfermedades asociadas con una
concentración elevada de glucosa en la sangre. Una indicación
preferida asociada con la presente invención es aquella asociada con
la diabetes.
La dosificación puede variar dentro de límites
amplios y tendrán, por supuesto, que ser ajustada a los
requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de
una administración oral, la dosificación para los adultos puede
variar desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg
por día de un compuesto de las fórmulas I ó II, o de la cantidad
correspondiente de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La
dosificación diaria puede ser administrada como una dosis única o
en dosis divididas, y además, el límite superior también puede ser
excedido cuando se encuentra indicado.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser
fabricados con los métodos dados posteriormente, con los métodos
dados en los ejemplos o con métodos análogos. Las condiciones de
reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales ya son
conocidas para una persona experta en el arte. Los materiales de
partida están ya sea disponibles comercialmente o pueden ser
preparados por métodos análogos para los métodos dados
posteriormente, por los métodos descritos en las referencias
citadas en el texto o en los ejemplos, o por los métodos conocidos
en el
arte.
arte.
Un método particular para preparar los
compuestos de esta invención es descrito en los siguientes esquemas
de reacción.
\newpage
Esquema de Reacción
1
El esquema de reacción 2 proporciona una etapa
de síntesis general, y los ejemplos proporcionan una descripción
detallada de los métodos esquemáticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
2
Compuesto II: una mezcla de sulfato de plata
(100 g, 0.32 mol) e yodo (82 g, 0.32 mol) en
N,N-dimetilformamida (700 ml) y etanol (1400 ml)
fue tratada con
5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
I (48.0 g, 0.29 mol). La mezcla resultante fue agitada a 25ºC
durante 1.5 horas, filtrado y la almohadilla del filtro lavada con
acetato de etilo. El filtrado fue concentrado in vacuo hasta
un volumen de aproximadamente 500 ml. Esta solución fue tratada con
una solución de tiosulfato de sodio acuosa 1.0 N (100 ml) y una
solución de cloruro de sodio acuosa saturada (400 ml). El
precipitado resultante fue colectado por filtración, se lavó con
agua y éter de petróleo, y se secó in vacuo para dar
7-yodo-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
II (83.9 g, 98.9%) como un sólido blanco: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8.18 (d, J = 2.20
Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.46 Hz, 1H), 7.03 (s amplio, 1H), 3.65 (t, J
= 8.97 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.60 Hz, 2H).
Compuesto III: Una solución de
7-yodo-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
II (15 g, 51.7 mmol) en etanol (1200 ml), e isopropanol (20 ml) a
25ºC fue tratada con
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(13.6 g, 59.9 mmol). La solución resultante fue calentada a 65ºC y
se insufló aire a través de la misma durante 1 hora. Unos 0.57
equivalentes adicionales de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(6.8 g, 29.9 mmol) fueron agregados y la reacción fue agitada a
65ºC durante otras 2 horas antes de ser concentrada in vacuo.
La cromatografía por desorción súbita (Merck gel de sílice 60,
malla 230-400, 90/10 tolueno/acetato de etilo)
produjo el
7-yodo-5-nitro-1H-indol
III (13.07 g, 79%) como un sólido amarillo: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11.82 (s amplio,
1H), 8.59 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.61 (t,
J = 2.93 Hz, 1H), 6.90 (dd, J_{1} = 1.83 Hz, J_{2} = 3.30 Hz,
1H).
Compuesto IV: Una solución de
7-yodo-5-nitro-1H-indol
III (20 g, 69.4 mmol) en metanol (650 ml) a 25ºC fue tratada con
una solución de cloruro de amonio (26.1 g, 485.8 mmol) en agua (550
ml) y polvo de hierro (13.6 g, 242.9 mmol). La mezcla fue calentada
a 100ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla
resultante fue filtrada a través de una almohadilla de celite y la
almohadilla de celite se lavó con metanol caliente. El filtrado fue
concentrado in vacuo y el residuo fue repartido entre cloruro
de metileno y agua y se separan. El pH de la capa acuosa fue
ajustado a pH=10 con hidróxido de amonio y se extrajo con cloruro
de metileno. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de
sodio, se filtraron, y se concentraron in vacuo hasta un
volumen de 250 ml. Esta solución fue tratada con una solución de
ácido clorhídrico acuosa 4.0 M en dioxano y se agitó a 25ºC durante
2 horas. El precipitado fue recogido por filtración y se lavó con
cloruro de metileno y éter de petróleo para dar el clorhidrato de
7-yodo-1H-indol-5-ilamina
IV (24.7 g, cuant.) como un sólido gris: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11.34 (s
amplio, 1H), 9.93 (s amplio, 2H), 7.56 (d, J = 1.46 Hz, 1H),
7.48 (t, J = 2.74 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 6.68 (dd,
J_{1} = 1.83 Hz, J_{2} = 2.93 Hz, 1H).
Compuesto V: Una solución de clorhidrato de
7-yodo-1H-indol-5-ilamina
IV (24.6 g, 83.7 mmol) en N,N-dimetilformamida (400
ml) a 25ºC se trató con dicianamida de sodio (18.6 g, 209 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas, se concentró
in vacuo, y el residuo se trata con agua (500 ml). La mezcla
resultante se dejó reposar a 25ºC durante 2.5 horas tiempo durante
el cual se formó un precipitado amarillo. El precipitado fue
recogido por filtración y se lavó con agua para dar la
N''-ciano-N-(7-yodo-1H-indol-indol-5-il)guanidina
V (22.59 g, 83%) como un sólido amarillo claro: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11.02 (s amplio,
1H), 8.89 (s amplio, 1H), 7.46 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.37
(d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 2.56 Hz, 1H), 6.85 (s amplio,
2H), 6.56 (dd, J_{1} = 1.83 Hz, J_{2} = 3.10 Hz, 1H).
Compuesto VI. Una solución de
N''-ciano-N-(7-yodo-1H-indol-indol-5-il)guanidina
V (6.08 g, 18.7 mmol) en éter 2-metoxietílico (50
ml) fue calentada a 175ºC durante 32.5 horas. La mezcla de reacción
fue enfriada a 25ºC, los sólidos resultantes se separaron por
filtración y se lavaron con metanol. El filtrado fue concentrado
in vacuo para dar un aceite pardo. El residuo fue disuelto en
metanol y luego se adsorbió sobre gel de sílice 60 de Merck, de
malla 230-400 (25 g). La cromatografía por desorción
súbita (gel de sílice 60 de Merck, de malla
230-400, 90/10/1 cloruro de
metileno/metanol/hidróxido de amonio) produjo la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
VI (3.61 g, 59%) como un sólido pardo: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11.36 (s
amplio, 1H), 7.45 (s amplio, 1H), 7.43 (t, J = 2.93 Hz,
1H), 7.20 (s, 1H), 6.74 (s amplio, 2H), 5.78 (s amplio, 2H).
Compuesto VII: La condición típica utilizada
para llevar a cabo la alquilación de los derivados VI con
una variedad de haluros (por ejemplo, RaBr o RaI, en donde
Ra se ha definido anteriormente) fue en un solvente adecuado tal
como éter etílico o DME o tetrahidrofurano o DMF utilizando una
base adecuada tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o
hidróxido de litio a temperaturas que varían desde -78ºC hasta 25ºC
para proporcionar la
6-yodo-7-alquil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
VII.
Compuesto VIII: La
6-yodo-7-alquil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
VII resultante fue luego alquilada adicionalmente a -50ºC hasta
temperatura ambiente en un solvente adecuado tal como éter etílico o
DME o tetrahidrofurano o DMF utilizando una base adecuada tal como
hidruro de sodio y una variedad de haluros (por ejemplo, R_{1}Br,
R_{2}Br, R_{3}Br o R_{1}I, R_{2}I, R_{3}I, en donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} son como se definieron anteriormente)
para dar la
6-yodo-7-alquil-7H-
pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
VIII mono, di o tri-substituida.
Compuesto IX: La reacción de acoplamiento puede
ser llevada a cabo por un método de acoplamiento con arilo
convencional, por ejemplo, el método de acoplamiento de Suzuki: (a)
Suzuki et al., Synth. Commun. 1981, 11, 513, (b)
Suzuki, Pure and Appl. Chem. 1985, 57,
1749-1758, (c) Suzuki et al, Chem.
Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d) Shieh et
al, J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381, (e)
Martin et al, Acta Chemica Scandinavica, 1993, 47,
513.
Las condiciones típicas para llevar a cabo la
acoplamiento de Suzuki de VIII incluyen el uso de ya sea arilo o
ácido borónico heteroaromático o ésteres (por ejemplo, en donde Ar
está definido como arilo) como el copartícipe de acoplamiento, en
una base acuosa tal como bicarbonato de sodio o carbonato de potasio
o hidróxido de bario o solución de trietilamina, un catalizador de
paladio (2-20% en mol) tal como
tetraquis(trifenilfosfin)-paladio (0) o
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio
(II), en un solvente adecuado tal como etanol acuoso o THF o DMF o
etilenglicol a temperaturas que varían desde 25ºC hasta 125ºC
durante 2-18 horas para dar el compuesto de
7-alquil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
substituida con 6-arilo IX.
Alternativamente, la reacción de acoplamiento
puede ser llevada a cabo por el copartícipe de acoplamiento de
arilo o heteroaromático convencional utilizando la acoplamiento de
Stille, por ejemplo, Stille et al, Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 1986, 25, 508. Las condiciones típicas utilizadas para llevar
a cabo la reacción de Stille incluyen el uso de un organoestaño
como el copartícipe de acoplamiento, catalizador de paladio
(2-20 % en mol) tal como
tetraquis(trifenilfosfin)-paladio (0) o
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio
(II), una sal tal como fluoruro de potasio o cloruro de litio, en
un solvente anhidro adecuado tal como THF o DMF o etilenglicol a
temperaturas que varían desde 25ºC hasta 125ºC durante
2-18 horas para dar la
7-alquil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
substituida con 6-arilo IX.
El Esquema de reacción 3 que sigue proporciona
etapas de síntesis general, alternativas, y los ejemplos
proporcionan una descripción detallada de los métodos
esquemáticos.
Esquema de Reacción
3
Compuesto VII: La condición típica utilizada
para llevar a cabo la alquilación de los derivados VI con una
variedad de haluros (por ejemplo RaBr o RaI, en donde Ra es como se
definió anteriormente) es llevada a cabo con un solvente adecuado
tal como tetrahidrofurano, DMF utilizando una base adecuada tal como
hidróxido de sodio a temperaturas que varían desde -78ºC hasta 25ºC
para proporcionar la
6-yodo-7-alquil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
VII.
Compuesto X. La reacción de acoplamiento puede
ser llevada a cabo por un método de acoplamiento de arilo
convencional, por ejemplo, el método de acoplamiento de Suzuki: (a)
Suzuki et al, synth. commun. 1981, 11, 513, (b)
Suzuki, Pure and Appl. Chem. 1985, 57,
1749-1758, (c) Suzuki et al, Chem.
Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d) Shieh et
al, J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381, (e)
Martin et al, Acta Chemica Scandinavica, 1993, 47,
513.
Las condiciones típicas utilizadas para llevar a
cabo la acoplamiento de Suzuki de VII incluyen el uso de ya sea
arilo o ácido borónico heteroaromático o ésteres (por ejemplo, en
donde Ar está definido como arilo) como el copartícipe de
acoplamiento, en una base acuosa tal como bicarbonato de sodio o
carbonato de potasio o hidróxido de bario o solución de
trietilamina, un catalizador de paladio (2-20% en
mol) tal como
tetraquis(trifenilfosfin)-paladio (0) o
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio
(II), en un solvente adecuado tal como etanol acuoso o THF o DMF o
etilenglicol a temperaturas que varían desde 25ºC hasta 125ºC
durante 2-18 horas para dar el compuesto X.
Alternativamente, la reacción de acoplamiento puede ser llevada a
cabo por el copartícipe de acoplamiento de arilo o heteroaromático
convencional utilizando la acoplamiento de Stille, por ejemplo,
Stille et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25,
508.
Las condiciones típicas utilizadas para llevar a
cabo la reacción de Stille incluyen el uso de un organoestaño como
el copartícipe de acoplamiento, catalizador de paladio
(2-20% en mol) tal como
tetraquis(trifenilfosfin)-paladio (0) o
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio
(II), una sal tal como fluoruro de potasio o cloruro de litio, en
un solvente anhidro adecuado tal como THF o DMF o etilenglicol a
temperaturas que varían desde 25ºC hasta 125ºC durante
2-18 horas para dar el compuesto X.
Compuesto XI: El compuesto X es alquilado
luegoadicionalmente a -50ºC a temperatura ambiente con una base
adecuada tal como hidruro de sodio y una variedad de haluros (por
ejemplo, R_{1}Br, R_{2}Br, R_{3}Br o R_{1}I, R_{2}I,
R_{3}I, en donde R_{1}, R_{2}, R_{3} son como se definieron
anteriormente) produce compuestos mono, di- o
tri-substituidos XI. El control de la alquilación
puede ser controlado por la selección de la equivalencia apropiada
del haluro utilizado.
La invención se ilustra por los siguientes
Ejemplos. En los Ejemplos, los Ejemplos 2-22 fueron
llevados a cabo con el procedimiento del Ejemplo 1 y los Ejemplos
24-42 fueron llevados a cabo con el procedimiento
del Ejemplo 23.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
VI (2.68 g, 8.24 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se trata con
hidróxido de sodio pulverizado (0.66 g, 16.5 mmol), yodotemetano
(0.62 ml, 9.96 mmol), y bromuro de tetrabutilamonio (0.8 g, 2.48
mmol) y la mezcla resultante se agita a 25ºC durante 18 horas. La
mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se
reparte entre cloruro de metileno (70 ml) y agua (70 ml) y esta
mezcla se agita a 25ºC durante 30 minutos. El precipitado fue
aislado por filtración, se lavó con agua, y se secó in vacuo
para dar la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
(2.67 g, 95.5%) como un sólido amarillo; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7.58 (s, 1H), 7.47
(d, J = 2.93 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 6.78 (s amplio,
2H), 5.83 (s amplio, 2H), 4.16 (s, 3H).
Una solución de
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
(580 mg, 1.71 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) fue enfriada a -50ºC y
se trató con hidruro de sodio al 60% (270 mg, 6.84 mmol). La mezcla
de reacción se calentó a -20ºC y se dejó en agitación durante 20
minutos antes de ser re-enfriada hasta -50ºC. Se
agregó
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2-H-pirano
(300 mg, 1.88 mmol), se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla
resultante se dejó en agitación a 25ºC durante 6 horas. La mezcla de
reacción fue re-enfriada entonces a -4ºC y se trata
con otra porción de hidruro de sodio al 60% (270 mg, 6.84 mmol)
seguido por otra porción de
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2-H-pirano
(300 mg, 1.88 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a
25ºC durante 2 días, y luego se concentró in vacuo. La
purificación por CLAR (4 pasadas en una columna Zorbax CombiHT de
21.2 mm x 100 mm utilizando un gradiente de acetonitrilo:agua:0.75%
TFA de 5:95 hasta 95:5 durante 15 minutos) produjo la sal de
2-(3-amino-6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino)-etanol
- ácido trifluoro-acético (270 mg, 32%) como un
sólido blancuzco; LRMS para la base libre C_{13}H_{14}IN_{5}O
(M+H)^{+} a m/z = 384.
Una solución de sal de
2-(3-amino-6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino)-etanol
- ácido tri-fluoro-acético (90 mg,
0.23 mmol) en éter dimetílico etilenglicol (8.0 ml) y etanol (4.0
ml) a 25ºC se trató con ácido
tiofen-2-borónico (60 mg, 0.47
mmol), una solución de bicarbonato de sodio acuosa 2.0 M (2.0 ml), y
tetraquis(trifenilfosfin)-paladio (0) (5.0
mg). La mezcla resultante se calentó en reflujo durante 18 horas. La
mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se
suspendió en acetonitrilo y agua y se filtró. La purificación por
CLAR (columna Zorbax CombiHT de 21.2 mm x 100 mm utilizando un
gradiente de acetonitrilo:agua:0.75% TFA de 5:95 hasta 95:5 durante
15 minutos) produjo la sal de
2-(3-amino-7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino)-etanol
-
ácido trifluoro-acético como un sólido amarillo claro; LRMS para C_{17}H_{17}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 340.
ácido trifluoro-acético como un sólido amarillo claro; LRMS para C_{17}H_{17}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 340.
\newpage
De una manera análoga, se obtuvo
a partir de la sal de
2-(3-amino-6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino)-etanol
- ácido trifluoro-acético y ácido
5-metiltiofeno-2-borónico
fue producida la sal de
2-[3-amino-7-metil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-etanol
- ácido trifluoro-acético como un sólido blancuzco;
LRMS para C_{18}H_{19}N_{5}OS (M+H)^{+} a m/z =
354.
A partir de la sal de
3-(3-amino-6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino)-propan-1-ol
- ácido trifluoro-acético y ácido
tiofeno-2-borónico fue producida la
sal de
3-(3-amino-7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-propan
1-ol - ácido trifluoro-acético como
un sólido blancuzco; LRMS para C_{18}H_{19}N_{5}OS
(M+H)^{+} a m/z = 354.
A partir de la
6-yodo-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2-(trifluorometil)bencenoborónico se produjo la sal
de
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético como un sólido blanco;
LRMS para C_{20}H_{18}F_{3}N_{5} (M+H)^{+} a m/z =
386.
A partir de la sal de
N_{1}-etil-6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético y ácido
2-(trifluorometil)bencenoborónico fue producida la sal de
N_{1}-etil-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético como un sólido blanco;
LRMS para C_{20}H_{18}F_{3}N_{5} (M+H)^{+} a
m/z = 386.
m/z = 386.
(Ejemplo 6) A partir de la sal de
3-(3-amino-6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino)-propan-1-ol
- ácido trifluoro-acético y ácido
2-(trifluorometil)bencenoborónico fue producida la sal de
3-[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-propan-1-ol
- ácido trifluoro-acético como un sólido blancuzco;
LRMS para C_{21}H_{20}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z
= 416.
A partir de la sal de
2-(3-amino-1-dimetilamino-6-yodo-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il)-etanol
- ácido trifluoro-acético y ácido
2-(trifluorometil)bencenoborónico fue producida la sal de
2-[3-amino-1-dimetilamino-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-etanol
- ácido trifluoro-acético como un sólido blancuzco;
LRMS para C_{21}H_{20}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z
= 416.
A partir de la sal de
2-[3-amino-7-(2-hidroxi-etil)-6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-etanol
- ácido trifluoro-acético y ácido
2-(trifluorometil)-bencenoborónico fue producida la
sal de
2-[3-amino-7-(2-hidroxi-etil)-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-etanol
- ácido trifluoro-acético como un sólido blancuzco;
LRMS para C_{21}H_{20}F_{3}N_{5}O_{2} (M+H)^{+}
a m/z = 432.
A partir de la sal de
3-(3-amino-6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino)-propan-1,2-diol
- ácido trifluoro-acético y ácido
2-(trifluorometil)bencenborónico fue producida la sal de
3-[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-propan-1,2-diol
- ácido trifluoro-acético como un sólido blancuzco;
LRMS para C_{21}H_{20}F_{3}N_{5}O_{2} (M+H)^{+}
a m/z = 432.
A partir de la sal de
2-[(3-amino-6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-il)-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol
-
ácido trifluoro-acético y ácido 2-(trifluorometil)bencenoborónico fue producida la sal de 2-[[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-il]-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol - ácido trifluoro-acético como un sólido amarillo claro; LRMS para C_{22}H_{22}F_{3}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z = 446.
ácido trifluoro-acético y ácido 2-(trifluorometil)bencenoborónico fue producida la sal de 2-[[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-il]-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol - ácido trifluoro-acético como un sólido amarillo claro; LRMS para C_{22}H_{22}F_{3}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z = 446.
A partir de la sal de
7,N_{1}-bis-(2-benciloxi-etil)-6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido 2-trifluoro-acético y ácido
2-(trifluorometil)bencenoborónico fue producida la sal de
7,N_{1}-bis-(2-benciloxi-etil)-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético como un sólido amarillo
claro; LRMS para C_{35}H_{32}F_{3}N_{5}O_{2}
(M+H)^{+} a m/z = 612.
A partir del ácido
({4-[2-(3-amino-1-dimetilamino-6-yodo-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il)-etoximetil]-fenil}-di-
fluoro-metil)-fosfónico y ácido 2-(trifluorometil)-bencenoborónico se produjo el ácido [(4-{2-[3-amino-1-dimetilamino-6-(2-trifluorometil-fenil)- pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-etoximetil}-fenil)-difluoro-metil)-fosfónico como un sólido amarillo claro; LRMS para C_{29}H_{27}F_{5}N_{5}O_{2}P (M+H)^{+} a m/z = 636.
fluoro-metil)-fosfónico y ácido 2-(trifluorometil)-bencenoborónico se produjo el ácido [(4-{2-[3-amino-1-dimetilamino-6-(2-trifluorometil-fenil)- pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-etoximetil}-fenil)-difluoro-metil)-fosfónico como un sólido amarillo claro; LRMS para C_{29}H_{27}F_{5}N_{5}O_{2}P (M+H)^{+} a m/z = 636.
A partir de la sal de
N_{1},N_{1}-dibencil-6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético y ácido
2-(trifluorometil)bencenoborónico fue producida la sal de
N_{1},N_{1}-dibencil-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético como un sólido blanco;
LRMS para C_{32}H_{26}F_{3}N_{5} (M+H)^{+} a m/z =
538.
A partir de la sal de
2-(3-amino-6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino)-etanol
- ácido trifluoro-acético y ácido
2-(trifluorometil)bencenoborónico fue producida la sal de
2-[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-etanol
- ácido trifluoro-acético como un sólido blancuzco;
LRMS para C_{20}H_{18}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z
= 402.
A partir de la sal de
N_{1},N_{1}-dietil-6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético y ácido
2-(trifluorometil)bencenoborónico fue producida la sal de
N_{1},N_{1}-dietil-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético como un sólido blancuzco;
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{19}N_{5}F_{6} (M+H)^{+} 468.1617,
encontrado 468.1618.
A partir de la sal de
6-yodo-7-metil-N_{1},N_{1}-dipropil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético y ácido
2-(trifluorometil)bencenoborónico fue producida la sal de
7-metil-N_{1},N_{1}-dipropil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético como un sólido blanco;
LRMS para C_{24}H_{26}F_{3}N_{5} (M+H)^{+} a m/z =
442.
A partir de
6-yodo-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido furan-3-borónico fue
producida la
6-furan-3-il-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{17}
N_{5}O (M+) 307.1433, encontrado 307.1427.
N_{5}O (M+) 307.1433, encontrado 307.1427.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
6-yodo-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
4-metiltiofeno-2-borónico
fue producida la
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-(4-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{19}N_{5}S (M+) 337.1361, encontrado 337.1357.
A partir de
6-yodo-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
1-(t-butoxicarbonil)pirrolo-2-borónico
fue producido el éster terc-butílico del ácido
2-(3-amino-1-dimetilamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-pirrolo-1-carboxílico;
EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{26}N_{6}O_{2} (M+) 406.2117, encontrado
406.2115.
A partir de
6-yodo-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
5-metoxi-2-tiofenborónico
fue producida la
6-(5-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{19}N_{5}OS (M+) 353.1310, encontrado 353.1306.
A partir de
6-yodo-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2,6-dimetilfenilborónico fue producida la
sal de
6-(2,6-dimetil-fenil)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético como un sólido blancuzco;
EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{21}N_{5}
(M^{+}) 331.1797, encontrado 331.1786.
A partir de
6-yodo-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
2,4-dimetoxipirimidina-5-borónico
fue producida la
6-(2,6-dimetoxi-pirimidin-5-il)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{21}N_{7}O_{2} (M^{+}) 379.1757, encontrado
379.1763.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
(preparada como en el Ejemplo 1, 400 mg, 1.23 mmol) en
tetrahidrofurano (20 ml) a 25ºC fue tratada con hidróxido de sodio
(98 mg, 2.46 mmol), yoduro de metilo (0.09 ml, 1.48 mmol), y
bromuro de tetrabutilamonio (198 mg, 0.62 mmol) y se agita a 25ºC
durante 18 horas. La mezcla resultante fue tratada con acetato de
etilo, agua, y una solución de cloruro de sodio acuosa, saturada,
se agitó y se separó. La capa acuosa fue extraída con acetato de
etilo y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato
de sodio, se filtraron, y concentraron in vacuo para dar
la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
(500 mg) como un sólido amarillo. El producto fue utilizado como
tal en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Una mezcla de
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
(600 mg, 1.77 mmol), ácido 2-(tiofen)bencenborónico (321 mg,
2.20 mmol), tetraquis(trifenil)-paladio (0)
(231 mg, 0.2 mmol) en etanol (6.0 ml), éter dimetílico de
etilenglicol (6.0 ml), y una solución de carbonato de sodio acuosa
saturada (3.0 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla
resultante fue vertida en agua y extraída con una solución de
cloruro de metileno/metanol 9/1. Las capas orgánicas fueron
combinadas y secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas, y secadas
in vacuo. La cromatografía en un equipo Biotage (FLASH
12M, Sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1) produjo la
7-metil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
(190 mg, 34.8%) como un sólido; EI-HRMS m/e
calculado para C_{16}H_{15}N_{5}S (M+H)^{+} 310.1121,
encontrado 310.1125.
Una solución de
7-metil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
(100 mg, 0.32 mmol) en N,N-dimetilformamida (5.0
ml) 25ºC fue tratada con 60% de hidruro de sodio (25 mg, 0.62 mmol)
e yodometano (0.62 ml, 0.35 mmol) y se agitó a 25ºC durante 15
minutos. La mezcla resultante se virtió en agua y se extrajo con
una solución de cloruro de metileno/metanol 9/1. La cromatografía
por desorción súbita (Merck Gel de sílice 60, malla
230-400, cloruro de metileno/metanol 9:1) produjo la
7,N_{1}-dimetil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
(12 mg, 11.5%) como un sólido amarillo claro:
EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{17}N_{5}S
(M+H)^{+} 324.1278, encontrado 324.1280; y
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
(18 mg, 16.5%) como un sólido pardo oscuro; EI-HRMS
m/e calculado para C_{18}H_{19}N_{5}S (M+H)^{+}
338.1434, encontrado 338.1437.
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\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
6-(4-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la
7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-6-(4-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{18}F_{3}N_{5}
(M^{+}) 385.1517, encontrado 385.1514.
(M^{+}) 385.1517, encontrado 385.1514.
A partir de
6-furan-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la sal de
6-furan-2-il-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
ácido trifluoro-acético como un sólido amarillo
claro; EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{15}N_{5}O (M^{+}) 293.1277, encontrado
293.1280.
A partir de
6-furan-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la
6-furan-2-il-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7Hpirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido amarillo; EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{17}N_{5}O (M^{+}) 307.1433, encontrado
307.1434.
A partir de la sal de
6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético fue producida la sal de
7,N_{1}-dimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético como un sólido amarillo
claro; LRMS para C_{16}H_{15}N_{5}S (M+H)^{+} a m/z =
310.
A partir de la
6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la sal de
7-etil-N_{1}-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
ácido trifluoro-acético;
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{17}N_{5}S (M+H)^{+} 324.1277, encontrado
324.1281.
A partir de la
7-metil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la
7-N_{1},N_{1}-trimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido amarillo; EI-HRMS m/e calculado para
C_{7}H_{17}N_{5}S (M^{+}) 323.1205, encontrado
323.1209.
A partir de la
7-metil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la
7-N_{1},N_{1}-trimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido amarillo; EI-HRMS m/e calculado para
C_{7}H_{17}N_{5}S (M^{+}) 323.1205, encontrado 323.
A partir de la
7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la
7-N_{1}-dimetil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido amarillo; (ES)^{+}-HRMS m/e
calculado para C_{17}H_{17}N_{5}S (M+H)^{+} 324.1278,
encontrado 324.1280.
A partir de la
7-metil-6-(2-metoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la sal de
6-(2-metoxi-fenil)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético como un sólido blanco;
LCMS para C_{19}H_{19}N_{5}O (M+)^{+} a m/z = 333.
A partir de la
7-etil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la sal de
7,N_{1}-dietil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético;
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{19}N_{5}S (M+H)^{+} 338.1434, encontrado
338.1437.
A partir de la
7-etil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la sal de
7-etil-N_{1},N_{1}-dimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético;
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{19}N_{5}S (M+H)^{+} 338.1434, encontrado
338.1437.
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A partir de la
7-metil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la
7-N_{1},N_{1}-trimetil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido amarillo; (ES)^{+}-HRMS m/e
calculado para C_{18}H_{19}N_{5}S (M+H)^{+} 338.1434,
encontrado 338.1437.
A partir de la
6-(5-metoxi-tiofen-2-il)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la
6-(5-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; EI-HRMS m/e calculado para
C_{7}H_{17}N_{5}OS (M+) 339.1154, encontrado 339.1159.
A partir de la
6-(2,6-dimetil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la sal de
6-(2,6-dimetil-fenil)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético como un sólido blancuzco;
EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{23}N_{5}
(M^{+}) 345.1953, encontrado 345.1958.
A partir de la
6-(2-metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la sal de
6-(2-metoxi-fenil)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético como un sólido blanco;
EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{21}N_{5}O
(M^{+}) 347.1746, encontrado 347.1739.
A partir de la
7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la sal de
N_{1},N_{1}-dietil-7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético como un sólido amarillo
claro; EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{21}N_{5}S (M^{+}) 351.1518, encontrado
351.1517.
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\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-(4-metoxi-tiofen-2-il)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la
6-(4-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido amarillo; EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{19}N_{5}OS (M^{+}) 353.1310, encontrado
353.1307.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la sal de
7,N_{1}-dimetil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
- ácido trifluoro-acético; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 12.36 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.71 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.86 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.21 (d, J = 3.91 Hz, 3H), 3.17 (s, 3H).
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 12.36 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.71 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.86 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.21 (d, J = 3.91 Hz, 3H), 3.17 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-(4-metoxi-tiofen-2-il)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
fue producida la
6-(4-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido amarillo claro; EI-HRMS m/e
calculado para C_{17}H_{17}N_{5}OS (M^{+}) 339.1154,
encontrado 339.1148.
\vskip1.000000\baselineskip
La PTP_{1}B humana (1-321) fue
clonada desde una biblioteca de ADNc humana utilizando técnicas de
biología molecular. La secuencia de ADNc fue idéntica a la
secuencia de PTP_{1}B humana publicada (número de acceso M33689).
La proteína fue expresada y purificada a partir de E. Coli
como se describe por Barford D. et al, J. Mol Biol. (1994)
239, 726-730.
La medición de la actividad de PTPasa fue
llevada a cabo utilizando uno de dos métodos.
El primer método para la medición de la
actividad inhibidora de PTP_{1}B, un péptido fosforilado de
tirosina basado en la secuencia de aminoácido del sitio 1146 de
autofosforilación de tirosina del receptor de insulina
(TRDI(pY)E) fue utilizado como el substrato. Las
condiciones de reacción fueron como sigue:
PTP_{1}B (0.5-2 nM) fue
incubada con el compuesto durante 15 minutos en un amortiguador que
contiene el amortiguador de Bis-Tris 37.5 mM de pH
6.2, NaCl 140 mM, BSA al 0.05% y DTT 2 mM. La reacción se inició por
la adición de 50 \muM del substrato. Después de 20 minutos a
temperatura ambiente (22-25ºC), la reacción fue
detenida con KOH y la cantidad de fosfato libre medida utilizando
Verde de Malaquita como se describió previamente (Harder et
al. 1994 Biochem J. 298; 395).
El segundo método fue utilizado para la medición
de la actividad inhibidora de PTPasa general por medio de un panel
de PTPasas, el substrato (fosfato de
6,8-difluoro-4-metilumbeliferilo
(DiFMUP; de Molecular Probes) fue utilizado a la Km para cada
enzima. Las condiciones amortiguadoras fueron idénticas que en el
ensayo de Verde de Malaquita. La reacción fue detenida con KOH. En
este caso, el producto desfosforilado llega a ser fluorescente y se
lee la fluorescencia (Excitación:360 mM/Emisión 460 nM).
Para los experimentos cinéticos, las mismas
condiciones amortiguadoras fueron utilizadas excepto que la reacción
fue empezada utilizando enzima y la reacción se detuvo después de
10 minutos.
Los valores de IC_{50} (en \muM) para la
actividad inhibidora de PTP_{1}B de los compuestos en la presente
solicitud están en el intervalo de 0.1 \muM hasta 500 \muM,
preferentemente 1 \muM hasta 100 \muM. Los compuestos más
preferidos muestran una IC_{50} de < 30.0 \muM.
Los ejemplos de algunos compuestos con sus
valores de IC_{50} correspondientes son
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El día antes del ensayo el medio de SKMC fue
cambiado a DMEM con alto contenido de glucosa, Hepes 25 mM, pH 7.0
y FBS tratado con 2% carbón mineral/dextrano durante 19 horas.
Durante la mañana del ensayo, las células fueron
colectadas durante un máximo de 2 horas en DMEM de contenido bajo
de glucosa (glucosa 5.5 mM), Hepes 25 mM, pH 7.0 y 0.5% BSA. El
medio de inanición fue separado y reemplazado con el medio de
prueba (NaCl 150 mM, Hepes 25 mM, pH 7.0) que contiene ya sea 1% de
DMSO, o el compuesto de prueba diluido en DMSO o Insulina de
Porcino hasta las concentraciones finales de 1, 0.1, 0.05, 0.01 y
0.01 \muM. Cada punto de ensayo fue efectuado por triplicado. Las
células fueron incubadas durante 45 minutos a 37ºC. Se agregó
Citocalasina B (CB) 10 \muM a las cavidades apropiadas para
detener el transporte de glucosa activa (es decir, GLUT_{1} y
_{4}). En este punto, la
2-desoxi-D(U-^{14}C)glucosa
(Amersham, Código CBF_{195}, 200 uCi/ml) fue agregada a todas las
cavidades hasta una concentración final de 0.8 \muCi/ml. Las
células fueron incubadas durante unos 45 minutos adicionales a 37ºC
en un incubador. Las células fueron luego lavadas muy suavemente
tres veces en PBS (RT). Las células fueron lisadas luego con la
adición de una solución de NaOH al 0.05% durante 20 minutos a TA.
El lisado fue transferido a un vial de centelleos que contenía 5 ml
de fluido de centelleos y se contaron en un contador de centellos
Beckman LS6500. Análisis de los resultados: los conteos obtenidos
con CB (valores de transporte de glucosa pasiva) fueron restados de
cada valor obtenido con PI (o los compuestos) para evaluar
solamente el transporte de glucosa activa. Se calcularon las veces
de los incrementos por la división de los valores en la presencia de
PI (o los compuestos) entre el valor obtenido en la presencia de
DMSO (control). Los compuestos se considera que van a ser activos
cuando los mismos incrementan la absorción de glucosa al menos 25%
de la respuesta a la Insulina de Porcino a 0.05 \muM.
Para medir el efecto
anti-diabético, los compuestos fueron probados en
modelos in vivo de roedor bien establecidos del tipo 2 de la
diabetes y obesidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Se generaron ratones que tienen diabetes del
tipo 2 manteniéndolos a una dieta de contenido elevado de grasas
durante 4-6 meses (Diabetes vol. 37, septiembre de
1988). Ratones C_{57}B16/J machos (edad de 3-4
semanas) fueron sometidos a una dieta de alto contenido de grasas
durante 4-6 meses. En este tiempo los mismos fueron
hiperglucémicos e hiperinsulinémicos y pesaron 40-50
g. Los ratones DIO (n=10) fueron pesados y se mantuvieron en ayuno
durante un período de dos horas previo al tratamiento oral.
Inmediatamente antes de la dosificación de una
pre-dosis de glucosa en la sangre se tomó una
lectura mediante el recorte de una porción de la cola y colectando
la sangre de la vena de la cola. Los ratones fueron tratados ya sea
con una dosis única del compuesto (aguda) o una vez al día durante
5 días (sub-crónica). Para los estudios agudos, la
glucosa fue medida generalmente a 2h, 4h, 6h, 8h
post-tratamiento. Los compuestos fueron considerados
activos si los mismos mostraron una reducción de glucosa (>15%)
estadísticamente significativa ( \leq 0.05) comparada con los
animales tratados con el vehículo.
Para estudios sub-crónicos (5
días) los ratones fueron dosificados una vez al día por alimentación
forzada como se describió anteriormente. El día cinco, la glucosa
fue medida antes de la dosificación (tiempo 0) y 2 horas después de
la dosificación. La insulina y los triglicéridos fueron medidos 2
horas después de la dosificación. Los compuestos se consideraron
activos si los mismos mostraron una reducción significativa
estadísticamente (p \leq 0.05) de glucosa, insulina y
triglicéridos comparado con los animales tratados con el
vehículo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos que contienen los siguientes
ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las soluciones para inyección pueden tener la
siguiente composición:
Claims (33)
1. Compuestos de la fórmula (I)
y las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables, en
donde:
A es un anillo saturado o insaturado de
5 ó 6 elementos, o un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6
elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de S, N
y O,
R_{1} es seleccionado del grupo que consiste
de alquilo C_{1}-C_{6}, acetilo,
dimetilsulfamoilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6},
alquilo C_{1}-C_{20} substituido con mono o
dihidroxi, fenilo alquilo C_{1}-C_{6},
benciloxi-alquilo C_{1}-C_{20},
y fenilo alcoxi c1-c6 alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{2} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, acetilo,
hidroxialquilo C_{1}-C_{20}, alquilo
C_{1}-C_{6} substituido con mono o dihidroxi,
fenilo alquilo C_{1}-C_{6}, y fenilo alcoxi
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{3} es hidrógeno o metilo;
Ra es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} hidroxialquilo, alquilo
C_{1}-C_{6} substituido con mono o dihidroxi,
fenilo alquilo C_{1}-C_{6}, benciloxialquilo
C_{1}-C_{20} o
R_{10} es hidrógeno o 79
x e y son números enteros individuales
desde 0 hasta 4;
Rb y Rc son seleccionados individualmente del
grupo que consiste de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{20} substituido, alcoxi, fenoxi,
halógeno, fenilo alquilo C_{1}-C_{6}
substituido con alquilo C_{1}-C_{6} no
substituido, fenilo alcoxi C_{1}-C_{6} o
R_{11} es hidrógeno, fenilo o alquilo
C_{1}-C_{6} no substituido;
p es un número entero desde 0 hasta 1;
Rd es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{20} substituido o
perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{6};
Re es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{20} substituido y
perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{6};
Rf es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
en donde los sustituyentes presentes en grupos
alquilo se eligen independientemente entre cicloalquilo, nitro,
ariloxilo, arilo, hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, alcanoilo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6} y amino que a su vez puede estar
sustituido, y
en donde los sustituyentes presentes en grupos
arilo se eligen, independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{6} alcoxilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxilo,
hidroxi-alcoxilo C_{1}-C_{20},
halógeno, alquiltio C_{1}-C_{6},
alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, ciano, nitro,
perfluoro-alquilo C_{1}-C_{20},
alcanoilo C_{1}-C_{20}, aroilo, arilalquinilo,
alquinilo C_{1}-C_{6} y alcanoilamino
C_{1}-C_{6}.
2. Compuestos de la fórmula (I) de conformidad
con la reivindicación 1,
y las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables, caracterizados
porque:
A es un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6
elementos, o un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 elementos que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de S, N y O,
R_{1} es seleccionado del grupo que consiste
de alquilo C_{1}-C_{6}, acetilo, hidroxialquilo
C_{1}-C_{20} y
benciloxi-alquilo
C_{1}-C_{20};
R_{2} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, acetilo,
hidroxialquilo;
R_{3} es hidrógeno o metilo;
Ra es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} y benciloxialquilo
C_{1}-C_{6};
Rb es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
perfluoro-alquilo C_{1}-C_{6},
alquilo C_{1}-C_{20} substituido, alcoxi
C_{1}-C_{20} y fenoxi;
Rc y Rd son independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{20} substituido,
perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{6};
Re es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{20} substituido y
perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{6};
Rf es hidrógeno o alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-2, en donde:
R_{1} es seleccionado del grupo que consiste
de metilo, etilo, bencilo, acetilo,
2,3-dihidroxipropilo,
3-hidroxipropilo y
2-benciloxietilo;
R_{2} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, metilo, etilo, bencilo, y acetilo;
Ra es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, metilo, hidroxietilo,
2-benciloxi-etilo y
2-[4-difluorofosfono-metil]-benciloxi]-etilo;
Rb es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, metilo, metoxi, fenoxi y trifluorometilo;
Rc y Rd son seleccionados cada uno
independientemente de hidrógeno y trifluorometilo;
Re es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, cloro y trifluorometilo; y
Rf es seleccionado de hidrógeno y metilo.
4. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque los compuestos tienen
la fórmula (I-B)
en
donde
R_{1}' es alquilo c1-c6,
fenilo alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} substituido con mono o dihidroxi o
fenilo alcoxi C_{1}-C_{6}alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{2}' es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo c1-c6
substituido con mono o dihidroxi o fenilo alcoxi
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6};
Ra' es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo c1-c6
substituido con mono o dihidroxi, o
R_{10} es hidrógeno o
Rb' y Rc' son seleccionados individualmente del
grupo que consiste de hidrógeno, perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, fenilo alquilo
c1-c6 substituido con alquilo
C_{1}-C_{6} no substituido, fenilo alcoxi
C_{1}-C_{6} o
R_{11} es hidrógeno, fenilo o alquilo
c1-c6 no substituido;
p es un número entero desde 0 hasta 1; y
x e y son individualmente números enteros desde
0 hasta 4,
o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 4, caracterizado porque:
R_{1}' es alquilo
C_{1}-C_{6},
R_{2}' es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}; y
Rb' y Rc' son perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{6} o hidrógeno,
siendo al menos uno de Rb' y Rc' que es
perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{6}.
6. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 4, caracterizados porque R_{1}' es alquilo
C_{1}-C_{6} substituido con mono o
di-hidroxi y R_{2}' es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} substituido con mono o
di-hidroxi y Rb' y Rc' son independientemente
perfluoro-alquilo C_{1}-C_{6} o
hidrógeno, siendo al menos uno de dichos Rb' y Rc'
perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{6}.
C_{1}-C_{6}.
7. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 5, caracterizados porque Ra' es alquilo
C_{1}-C_{6} substituido con mono o
di-hidroxi.
8. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 5, caracterizados por Ra' es
y R_{10}, x e y son como se ha
definido en la reivindicación
5.
9. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 4, caracterizados por uno de Rb' y Rc' es
o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R_{11} es hidrógeno, fenilo o alquilo
C_{1}-C_{6} substituido; y
p es un número entero desde 0 hasta 1.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 4, caracterizado porque uno de Rb' y Rc' es
alquilo C_{1}-C_{6}.
11. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque los compuestos tienen
la fórmula (I - A)
en
donde:
\code{P} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
elementos que contiene desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados
del grupo que consiste de oxígeno, azufre o nitrógeno;
R_{1}' es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} substituido con mono o
di-hidroxi, o fenilo alcoxi
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{2}' es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} substituido con mono o
di-hidroxi, o fenilo alcoxi
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6};
Ra' es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, fenilo alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} substituido con mono o
di-hidroxi o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{10} es hidrógeno o
\vskip1.000000\baselineskip
Rb' y Rc' son seleccionados individualmente del
grupo que consiste de hidrógeno, perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, fenilo alquilo
C_{1}-C_{6} substituido con alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo alcoxi
C_{1}-C_{6} o
\vskip1.000000\baselineskip
R_{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y fenilo;
p es un número entero desde 0 hasta 1; y
x e y son individualmente número enteros desde 0
hasta 4;
o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
12. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 11, en donde \code{P} es un anillo heteroaromático
de 5 ó 6 elementos que contiene heteroátomos de azufre como el
único átomo heteroaromático en el anillo.
13. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 12, en donde:
Rb' y Rc' son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{1}' es alquilo
C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} substituido con mono o
di-hidroxi; y
R_{2}' es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} substituido con mono o
di-hidroxi.
\global\parskip0.930000\baselineskip
14. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 12, caracterizados porque:
Rb' y Rc' son independientemente hidrógeno o
alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo alcoxi
C_{1}-C_{6} con al menos uno de Rb' y Rc' que
es diferente de hidrógeno;
R_{1}' es alquilo
C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} substituido con mono o
di-hidroxi; y
R_{2}' es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} substituido con mono o
di-hidroxi inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 11, en donde:
\code{P} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
elementos que contiene un átomo de oxígeno como el único
heteroátomo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 15, en donde:
R_{1}' es alquilo
C_{1}-C_{6}; y
R_{2}' es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 11, en donde:
\code{P} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
elementos que contiene un átomo de nitrógeno como el único
heteroátomo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 17, en donde:
uno de Rb' y Rc' es hidrógeno y el otro es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o
en
donde:
R_{11} es fenilo o alquilo
C_{1}-C_{6}; y
R_{1}' y R_{2}' son alquilo
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 11, en donde:
\code{P} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
elementos que contiene dos heteroátomos.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 19, en donde:
Rb' y Rc' son alquilo
C_{1}-C_{6}, hidrógeno o alcoxi
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-2, que tienen la fórmula
(II)
y las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables, en
donde
\global\parskip1.000000\baselineskip
R_{1} es seleccionado del grupo que consiste
de alquilo C_{1}-C_{6}, acetilo, hidroxialquilo
y benciloxi-alquilo;
R_{2} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, acetilo,
hidroxialquilo;
R_{3} es hidrógeno o metilo;
Ra es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{20} y benciloxialquilo
C_{1}-C_{6};
Rb es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
perfluoro-alquilo C_{1}-C_{6},
alquilo substituido, alcoxi C_{1}-C_{20} y
fenoxi;
Rc y Rd son independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{20} substituido,
perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{6};
Re es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{20} substituido y
perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{6};
Rf es hidrógeno o alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 21, en donde:
R^{1} es seleccionado del grupo que consiste
de metilo, etilo, alilo, bencilo, acetilo,
2,3-dihidroxipropilo,
3-hidroxipropilo y
2-benciloxietilo;
R^{2} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, metilo, etilo, alilo, bencilo y acetilo;
Ra es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, metilo, hidroxietilo,
2-benciloxi-etilo y
2-[4-difluorofosfono-metil]-benciloxi]-etilo;
Rb es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, metilo, metoxi, fenoxi y trifluorometilo;
Rc y Rd son independientemente hidrógeno o
trifluorometilo;
Re es hidrógeno, cloro, halógeno o
trifluorometilo; y
Rf es hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 -2, que tienen la fórmula (III)
y las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables, en
donde:
R_{1} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, acetilo,
hidroxialquilo;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
X es azufre, oxígeno, nitrógeno o
N-terc-butoxicarbonilo;
Rb es seleccionado del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} hidroxialquilo
C_{1}-C_{20} y benciloxialquilo
C_{1}-C_{20};
R_{d}' y R_{e}' independientemente son
seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{20}.
24. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 23, en donde:
R^{1} es seleccionado del grupo que consiste
de metilo, etilo, acetilo, 3-hidroxipropilo y
dimetilsulfamoilo;
R^{2} y Rb' independientemente son
seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo;
y
Rd' y Re' independientemente son seleccionados
del grupo que consiste de hidrógeno, metilo o metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-24, seleccionados del grupo
que consiste de:
7,N_{1}-dimetil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-dimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
N_{1}-etil-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-7,N_{1},N_{1},N_{3}-tetrametil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-dietil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-etil-N_{1}-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-etil-N_{1},N_{1}-dimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
N_{1},N_{1}-dietil-7-metil-6-(2-triflurometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-N_{1},N_{1}-dipropil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-1-piperidin-1-il-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-3-ilamina,
N_{1},N_{1}-dibencil-7-metil-6-(2-triflurometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-1-pirrolidin-1-il-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-3-ilamina,
6-(2-metoxi-fenil)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2-metoxi-fenil)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
N_{1},N_{1}-dietil-7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1},N_{1},N_{3}-tetrametil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-yodo-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-dimetil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-furan-2-il-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-furan-2-il-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
2-[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-3-etanol,
2-(3-amino-7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino)-etanol,
3-[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-propan-1-ol,
3-(3-amino-7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino)-propan-1-ol,
2-[3-amino-7-metil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-etanol,
6-furan-3-il-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-(4-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
éster terc-butílico del ácido
2-(3-amino-1-dimetilamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-pirrolo-1-carboxílico,
6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-dimetil-6-(2-fenoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
2-[3-amino-7-(2-hidroxi-etil)-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-etanol,
6-(4-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
3-[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ilamino]-propano-1,2-diol,
2-[3-amino-1-dimetilamino-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-etanol,
ácido
[(4-{2-[3-amino-1-dimetilamino-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-etoximetil}-fenil)-difluoro-metil]-fosfónico,
6-(5-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(5-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,6-dimetil-fenil)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,6-dimetil-fenil)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-6-(4-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-bis-(2-benciloxi-etil)-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
2-[[3-amino-7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-il]-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
3-amino-7-metil-6-tiofen-2-il-2,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1-ona,
7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
y
6-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
y sales de los mismos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-25, seleccionados del grupo
que consiste de:
7,N_{1}-dimetil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7,N_{1}-dimetil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,6-dimetil-fenil)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-etil-N_{1}-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1},N_{1}-trimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(5-metoxi-tiofen-2-il)-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
y
6-furan-2-il-7,N_{1}-dimetil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
y sales de los mismos
farmacéuticamente
aceptables.
27. Un proceso para la preparación de compuestos
de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1-26, que comprende hacer reaccionar un compuesto
de la fórmula (XII)
con un compuesto de la fórmula
(XIII)
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y A tienen los significados dados en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a
26.
28. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-26, cuando se preparan con un
proceso de conformidad con la reivindicación 27.
29. Composiciones farmacéuticas, que comprenden
un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1 a 26 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
30. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 26, para uso como substancias activas
terapéuticas.
31. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 26, caracterizados para uso como
substancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o prevención
de enfermedades que son moduladas por inhibidores de
PTP_{1}B.
32. El uso de compuestos de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
son moduladas por inhibidores de PTP_{1}B.
33. El uso o de conformidad con la
reivindicación 32, en donde la enfermedad es diabetes.
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