ES2301989T3 - Compuestos de diaminopirroloquinazolinas como inhibidores de la proteina tirosina-fosfatasa. - Google Patents
Compuestos de diaminopirroloquinazolinas como inhibidores de la proteina tirosina-fosfatasa. Download PDFInfo
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Abstract
Los compuestos de la fórmula (I): (Ver fórmula) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A es un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, o un anillo saturado o insaturado de 5 o de 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de azufre, nitrógeno u oxígeno, R1 es hidrógeno o alquilo C1 - 6, Ra es hidrógeno, alquilo C1 - 6, (Ver fórmula) Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1 - 6, halógeno, amino, alquenilo C1 - 6, hidroxilo, alcoxi, hidroxi-alquilo C1 - 6, alquilsulfanilo, perfluoroalquilo C1 - 6, perfluoroalcoxi C1 - 6, arilo, nitro, alcanoilo C1 - 7, -NR5R6, R7S-, alcanoilo, alcanoilamino, carboxilo, ariloxi, carboxialquilo, alquilo sustituido, o (Ver fórmula) o dos de Rb, Rc, Rd, Re y Rf, cuando están presentes sobre átomos de carbono adyacentes sobre el anillo de fenilo pueden ser tomados conjuntamente para formar un puente de alquilendioxi C1-6 o un sistema de anillo fusionado al anillo de fenilo, conteniendo dicho sistema de anillo uno o dos anillos fusionados al anillo de fenilo siendo al menos uno de los anillos en el sistema un anillo aromático o heteroaromático, y siendo el anillo restante en el sistema, si lo hay, un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo; R5, R6 y R14 independientemente son hidrógeno o alquilo C1 - 6; R7 es alquilo C1 - 6; R13 es hidrógeno, alquilo C1 - 6, bencilo o fenilo; R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 6; y m, n, o y v son independientemente números enteros de 0 a 4, en donde alquilo o alquilo C1 - 6, puede estar no sustituido o sustituido por uno o mas sustituyentes elegidos independientemente del grupo constituido por cicloalquilo, nitro, ariloxilo, arilo, hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo C1 - 6, alcanoilo C1 - 7, alquiltio C1 - 6, alquil sulfinilo C1 - 6, y alquil sulfonilo C1 - 6; en donde cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido por hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo C1 - 6, alcanoilo C1 - 7, alquiltio C1 - 6, alquil sulfinilo C1 - 6, alquil sulfonilo C1 - 6, arilo o heteroarilo; y en donde arilo está no sustituido o sustituido por alquilo C1 - 6, alcoxilo C1 - 6, hidroxi alquilo C1 - 6, hidroxilo, hidroxialcoxilo, halógeno, alquiltio C1 - 6, alquilsulfinilo C1 - 6, alaquilsulfonilo C1 - 6, ciano, nitro, perfluoroalquilo, alcanoilo, aroilo, arilo, alquinilo, alquinilo de hasta seis átomos de carbono y alcanoilamino C1 - 7.
Description
Compuestos de diaminopirroloquinazolinas como
inhibidores de la proteína tirosina-fosfatasa.
La invención se refiere a compuestos de
diaminopirroloquinazolinas útiles para inhibir las
tirosina-fosfatasas proteicas, particularmente
PTP_{1}B, y son útiles para disminuir las concentraciones de
glucosa en sangre de mamíferos. Estos compuestos están
caracterizados por la fórmula (I)
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o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en
donde
A es un anillo de hidrocarburo saturado o
insaturado de 5 ó 6 miembros, o un anillo saturado o insaturado de
5 o de 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
de azufre, nitrógeno u oxígeno,
R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior,
Ra es hidrógeno, alquilo inferior,
\vskip1.000000\baselineskip
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Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno
independientemente seleccionados del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, amino, alquenilo inferior,
hidroxilo, alcoxi, hidroxi-alquilo inferior,
alquilsulfanilo, perfluoroalquilo inferior, perfluoroalcoxi
inferior, arilo, nitro, alcanoilo inferior, -NR_{5}R_{6},
R_{7}S-, alcanoilo, alcanoilamino, carboxilo, ariloxi,
carboxialquilo, alquilo sustituido, o
o dos de Rb, Rc, Rd, Re y Rf,
cuando están presentes sobre átomos de carbono adyacentes sobre el
anillo de fenilo pueden ser tomados conjuntamente para formar un
puente de alquilendioxi inferior o un sistema de anillo fusionado
al anillo de fenilo, conteniendo el sistema de anillo uno o dos
anillos fusionados al anillo de fenilo, siendo al menos uno de
dichos anillos en el sistema citado un anillo aromático o
heteroaromático, y siendo el anillo restante en el sistema, si lo
hay, un anillo de cicloalquilo o
heterocicloalquilo;
R_{5}, R_{6} y R_{14} independientemente
son hidrógeno o alquilo inferior;
R_{7} es alquilo inferior;
R_{13} es hidrógeno, alquilo inferior, bencilo
o fenilo;
R_{10}, R_{11} y R_{12} son
independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y
m, n, o y v son independientemente números
enteros de 0 a 4.
Las tirosina-fosfatasas
proteicas (PTPasas) son enzimas clave en procesos que regulan el
crecimiento y la diferenciación celulares. La inhibición de estas
enzimas puede jugar un papel en la modulación de las vías de
señalización múltiples en las cuales juega un papel la
desfosforilación de la fosforilación y la tirosina. PTP1B es una
proteína tirosina-fosfatasa particular que es a
menudo utilizada como un miembro prototípico de esa clase de
enzimas.
Los inhibidores de PTPasas son reconocidos como
agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de la
diabetes. Ver, por ejemplo, Moeller et al., 3(5):
527-40, Current Opinion in Drug Discovery and
Development, 2000; o Zhang, Zhong-Yin, 5:
416-23, Current Opinion in Chemical Biology, 2001.
La utilidad de los inhibidores de PTPasa como agentes terapéuticos
ha sido un tópico de discusión en varios artículos de revisión que
incluyen, por ejemplo, Expert Opin Investig Drug,
12(2): 223-33, Febrero 2003.
A no ser que se indique de otro modo, las
siguientes definiciones son descritas para ilustrar y definir el
significado y alcance de los diversos términos utilizados para
describir la invención.
En esta descripción el término "inferior"
es utilizado para dar a entender un grupo que consiste de uno a
seis, preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, con el flúor, cloro y bromo
que son los preferidos.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático,
saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a
veinte átomos de carbono, preferentemente de uno a dieciséis átomos
de carbono, más preferentemente de uno a diez átomos de carbono.
Los grupos alquilo pueden estar sustituidos como se define más
adelante para el alquilo inferior. Los grupos alquilo inferior
como se define más adelante son los grupo alquilo preferidos.
Como se utiliza en la especificación, el término
"alquilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo
alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene un
máximo de seis átomos de carbono, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, ter-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y similares.
Los grupos alquilo inferior pueden estar no sustituidos o
sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente
de cicloalquilo, nitro, ariloxi, arilo, hidroxilo, halógeno, ciano,
alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alquiltio inferior, (alquil
inferior)-sulfinilo, (alquil
inferior)-sulfonilo y amino sustituido. Un ejemplo
de los grupos alquilo inferior sustituidos incluyen
trifluorometilo.
El término "perfluoroalquilo inferior"
significa cualquier grupo alquilo inferior en donde todos los
hidrógenos del grupo alquilo inferior están sustituidos o
reemplazados por flúor. Entre los grupos perfluoroalquilo inferior
preferidos están trifluorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, etc.
El término "perfluoroalcoxi inferior"
significa cualquier grupo alcoxi inferior en donde todos los
hidrógenos del grupo alcoxi inferior están sustituidos o
reemplazados por flúor. Entre los grupos perfluoroalcoxi inferior
preferidos están trifluorometoxi, pentafluoroetoxi,
heptafluoropropoxi, etc.
El término "alcanoilo" se refiere a un
grupo R-C(O)-, en donde R es hidrógeno o
alquilo, y el alquilo es como se definió anteriormente. El término
"alcanoilo inferior" se refiere a un
R-C(O)-, en donde R es hidrógeno o alquilo
inferior, y el alquilo inferior es como se define anteriormente.
Los ejemplos son formilo, acetilo, etc. Los grupos alcanoilo
inferior son los grupos alcanoilo preferidos.
El término "alquenilo", solo o en
combinación con otros grupos, significa un residuo de hidrocarburo
de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefínico y 2
a 20 átomos de carbono, preferentemente 2 a 16 átomos de carbono,
más preferentemente 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquenilo
inferior como se describe más adelante son también los grupos
alquenilo preferidos. El término "alquenilo inferior" se
refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada
que comprende un enlace olefínico y 2 a 6 átomos de carbono,
preferentemente 2 a 4 átomos de carbono, tal como por ejemplo
2-propenilo.
El término "cicloalquilo" significa un
anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros, monocíclico sustituido o
no sustituido. Los sustituyentes útiles de acuerdo con la presente
invención son hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxi inferior,
alcanoilo inferior, alquilo inferior, aroilo, alquiltio inferior,
(alquil inferior)-sulfinilo, (alquil
inferior)-sulfonilo, arilo, heteroarilo y amino
sustituido. Son preferidos los cicloalquilo no sustituidos.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es un alquilo. El término
"alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o
de cadena ramificada que contiene un máximo de seis átomos de
carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi y
similares.
El término "arilo" significa un grupo
aromático mono- o bicíclico, tal como fenilo o naftilo, el cual está
no sustituido o sustituido con grupos sustituyentes convencionales.
Los sustituyentes preferidos son alquilo inferior, alcoxi
inferior, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi,
hidroxialcoxi, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, ciano, nitro, perfluoroalquilo,
alcanoilo, aroilo, arilalquinilo, alquinilo inferior y
alcanoilamino inferior. Los sustituyentes especialmente preferidos
son alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, halógeno, ciano y
perfluoro-alquilo inferior. Los ejemplos de grupos
arilo que pueden ser utilizados de acuerdo con esta invención son
fenilo, p-tolilo, p-metoxifenilo,
p-clorofenilo,
m-hidroxi-fenilo,
m-metiltiofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2,6-diclorofenilo, 1-naftilo y
similares.
El término "(alquil
inferior)-arilo" significa un grupo alquilo
inferior en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno está o
están reemplazados por un grupo arilo. Cualquier (alquil
inferior)-arilo convencional puede ser utilizado de
acuerdo con esta invención, tal como bencilo y similares. El
término aralquiloxi denota los grupos aril-(alcoxi inferior) tales
como benciloxi, feniletoxi, etc.
El término "alquilendioxi inferior" denota
una porción hidrocarburo saturada, divalente, que contiene de uno a
seis átomos de carbono, que tiene oxígenos terminales que están
colocados en el extremo de la cadena de alquileno inferior y se
conectan al resto de la molécula. Las porciones alquilendioxi
inferior preferidas son 1,2-etilendioxi,
metilendioxi, 1,3-propilendioxi. En general, las
porciones alquilendioxi inferior preferidas son formadas en una
cadena recta.
El término "heterocicloalquilo" se refiere
a un anillo monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene 3 a 4 átomos
de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre. Entre los grupos alquilo
heterocíclicos están incluidos morfolinilo, tetrahidrotiopiranilo o
tetrahidropiranilo.
El término "anillo heteroaromático" se
refiere a un anillo heteroaromático monocíclico, de 5 o de 6
miembros, monovalente, que contiene de 4 a 5 átomos de carbono y de
1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste oxígeno,
nitrógeno o azufre. Entre los grupos heteroaromáticos preferidos
están incluidos tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, furanilo,
etc.
Un "sistema de anillo" como se utiliza en
la presente, a no ser que se designe de otro modo, denota un sistema
de anillo que contiene de 1 a 4 anillos fusionados, los cuales
pueden estar saturados o insaturados. Los anillos dentro del
sistema son seleccionados de los anillos aromáticos, cicloalquilo,
heteroaromáticos o heterocicloalquilo en donde los anillos de
cicloalquilo, heteroaromáticos y heterocicloalquilo son como se
definen anteriormente, y el grupo aromático es definido como arilo
monocíclico no sustituido, particularmente fenilo. En las
definiciones dadas anteriormente en estos términos, el número de
miembros del anillo en un anillo dado en el sistema de anillo
refleja los sistemas fusionados y los átomos del anillo libres.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a las sales por adición de ácido,
convencionales o las sales por adición de base que conservan la
efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de las
fórmulas I, II, III, IV y V y son formadas a partir de ácidos
orgánicos o inorgánicos no tóxicos, adecuados, o bases orgánicas o
inorgánicas. Las sales por adición de ácido ejemplares incluyen
aquellas derivadas de los ácidos inorgánicos tales ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellas
derivadas de los ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido
metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Las sales
por adición de base, ejemplares, incluyen aquellas derivadas de
hidróxidos amonio, de potasio, de sodio y de amonio cuaternario,
tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La
modificación química de un compuesto farmacéutico (por ejemplo un
fármaco) en una sal es una técnica bien conocida para los químicos
farmacéuticos, para obtener estabilidad física y química mejoradas,
higroscopicidad, capacidad de flujo y solubilidad mejorada de los
compuestos. Ver, por ejemplo, H. Ansel et al.,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a Ed.
1995) en las páginas 196 y 1456-1457.
Con detalle, la presente invención se refiere a
los compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en
donde
A es un anillo de hidrocarburo saturado o
insaturado de 5 ó 6 miembros, o un anillo saturado o insaturado de
5 o de 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
de azufre, nitrógeno u oxígeno,
R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior,
Ra es hidrógeno, alquilo inferior,
\vskip1.000000\baselineskip
Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno
independientemente seleccionados del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, amino, alquenilo inferior,
hidroxilo, alcoxi, hidroxi-alquilo inferior,
alquilsulfanilo, perfluoroalquilo inferior, perfluoroalcoxi
inferior, arilo, nitro, alcanoilo inferior, -NR_{5}R_{6},
R_{7}S-, alcanoilo, alcanoilamino, carboxilo, ariloxi,
carboxialquilo, alquilo sustituido, o
dos de Rb, Rc, Rd, Re y Rf, cuando
están presentes sobre átomos de carbono adyacentes sobre el anillo
de fenilo pueden ser tomados conjuntamente para formar un puente de
alquilendioxi inferior o un sistema de anillo fusionado al anillo
de fenilo, el sistema de anillo contiene uno o dos anillos
fusionados al anillo de fenilo con al menos uno de los anillos en
el sistema que es ya sea un anillo aromático o heteroaromático, y el
anillo restante en el sistema, si lo hay, es un anillo de
cicloalquilo o
heterocicloalquilo;
R_{5}, R_{6} y R_{14} independientemente
son hidrógeno o alquilo inferior;
R_{7} es alquilo inferior;
R_{13} es hidrógeno, alquilo inferior, bencilo
o fenilo;
R_{10}, R_{11} y R_{12} son
independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y
m, n, o y v son independientemente números
enteros de 0 a 4.
Una modalidad preferida de la presente invención
se refiere a los compuestos como se definieron anteriormente,
caracterizado por la fórmula (I-A)
en
donde
R_{1}' es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{a}'' es hidrógeno, alquilo inferior;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{b}'' y R_{c}'' son
independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior,
alcoxi inferior, hidroxi-alquilo inferior,
perfluoroalquilo inferior, nitro, halógeno, alcanoilo inferior,
-NR_{5}R_{6},
R_{7}S-
fenilo, hidroxilo, perfluoroalcoxi
inferior, o fenoxi, o R_{b}'' y R_{c}'' cuando están presentes
sobre átomos de carbono adyacentes en el anillo de fenilo, pueden
ser tomados conjuntamente para formar un puente de alquilendioxi
inferior o un sistema de anillo fusionado al anillo de fenilo, el
sistema de anillo contiene uno o dos anillos fusionados al anillo
de fenilo, siendo al menos uno de los anillos en el sistema un
anillo aromático o heteroaromático y siendo el anillo restante en
el sistema, si lo hay, un anillo de cicloalquilo o
heterocicloalquilo;
R_{5}, R_{6} y R_{14} independientemente
son hidrógeno o alquilo inferior;
R_{7} es alquilo inferior;
R_{13} es hidrógeno, alquilo inferior, bencilo
o fenilo;
R_{10}, R_{11} y R_{12} son
independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y
m, n, o y v son independientemente números
enteros de 0 a 4,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos preferidos como se definen
anteriormente, son aquellos en donde R_{1}' es hidrógeno y
R_{b}'' y R_{c}'' están sustituidos sobre los átomos de carbono
adyacentes y forman un puente de alquilendioxi inferior.
Otros compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos en donde R_{1}' es hidrógeno y
R_{b}'' y R_{c}'' están sustituidos sobre átomos de carbono
adyacentes, y tomados conjuntamente con sus átomos de carbono
enlazados forman un anillo aromático fusionado.
Otros compuestos preferidos como son definidos
anteriormente son aquellos en donde
R_{a}'' y R_{b}'' están sustituidos sobre
átomos de carbono adyacentes sobre el anillo de fenilo, y tomados
conjuntamente forman un anillo heteroaromático fusionado; y
R_{1}' y R_{a}' son independientemente
hidrógeno o alquilo inferior.
Otros compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos, en donde R_{b}'' y R_{c}'' están
enlazados sobre los átomos de carbono adyacentes sobre el anillo de
fenilo y forman un sistema de anillo de dos miembros fusionados
sobre el fenilo, siendo uno de los anillos un anillo heteroaromático
o un anillo heterocicloalquilo, y el otro es un anillo
aromático.
Otros compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos en donde R_{1}' y R_{a}'' son
independientemente hidrógeno o alquilo inferior y R_{b}'' y
R_{c}'' son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o
alquenilo inferior.
Otros compuestos como se definen anteriormente
son aquellos en donde R_{b}'' es alquenilo inferior y R_{c}''
es hidrógeno.
Otros compuestos como se definen anteriormente
son aquellos en donde R_{b}'' es alquilo inferior o hidrógeno y
R_{c}'' es alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos en donde:
R_{1}' y R_{a}'' son hidrógeno o alquilo
inferior,
R_{b}'' y R_{c}'' son individualmente
hidrógeno, halógeno, trifluorometilo; y
trifluorometoxi; y
uno de R_{c}'' y R_{b}'' es diferente de
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos en donde:
R_{1}' y R_{a}'' son hidrógeno o alquilo
inferior;
R_{b}'' es hidrógeno o halógeno; y
R_{c}'' es halógeno, nitro, alcoxi inferior,
fenoxi, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior
v es un número entero de 0 a
4;
R_{12} es hidrógeno o alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos en donde R_{b}'' es hidrógeno o
halógeno y R_{c}'' es nitro, halógeno, fenoxi, alcoxi inferior,
hidroxilo o hidroxialquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos como se definen
anteriormente son aquellos en donde
R_{a}'' es hidrógeno, R_{b}'' es
R_{C}'' es hidrógeno o alquilo inferior,
R_{12} es hidrógeno o alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos en donde:
R_{b}'' y R_{c}'' son hidrógeno o
\hskip0.5cmy
v es un número entero de 0 a
4;
R_{1}' y R_{a}'' son hidrógeno o alquilo
inferior; y
uno de R_{b}'' y R_{c}'' es diferente de
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos en donde:
R_{1}' y R_{a}'' son independientemente
hidrógeno o alquilo inferior;
R_{b}'' y R_{c}'' son hidrógeno,
R_{5}R_{6}N-,
R_{7}S-;
R_{5} y R_{6} son independientemente
hidrógeno o alquilo inferior;
R_{7} es alquilo inferior;
R_{12} es hidrógeno o alquilo inferior; y
uno de R_{b}'' y R_{c}'' es diferente de
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos en donde:
R_{a}'' es
R_{13} es hidrógeno, fenilo, bencilo o alquilo
inferior; y
m y n son independientemente números enteros de
0 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos en donde
R_{a}'' es
R_{10} y R_{11} son independientemente
hidrógeno o alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra modalidad más de la presente invención se
refiere a los compuestos como se definen anteriormente,
caracterizados por la fórmula (I-B):
En
donde
\code{P} es un anillo heteroaromático de 5 o
de 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionado del
grupo que consiste de oxígeno, azufre o nitrógeno;
R_{1}' es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{a}'' es hidrógeno, alquilo inferior;
R_{b}'' y R_{c}'' son independientemente
hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior,
hidroxi-alquilo inferior, perfluoroalquilo inferior,
nitro, halógeno, alcanoilo inferior, -NR_{5}R_{6},
R_{7}S-
fenilo, hidroxilo, perfluoroalcoxi
inferior, o fenoxi, o R_{c}'' y R_{b}'' cuando están presentes
sobre los átomos de carbono adyacentes en el anillo
heteroaromático, pueden ser tomados conjuntamente para formar un
puente alquilendioxi inferior o un sistema de anillo fusionado al
anillo heteroaromático, conteniendo el sistema de anillo uno o dos
anillos fusionados al anillo heteroaromático, siendo al menos uno de
los anillos en el sistema un anillo aromático o heteroaromático y
siendo el anillo restante en el sistema, si lo hay, un anillo
aromático o heteroaromático y siendo el anillo restante en el
sistema, si lo hay, un anillo de cicloalquilo o
heterocicloalquilo;
R_{5}, R_{6} y R_{14} independientemente
son hidrógeno o alquilo inferior;
R_{7} es alquilo inferior;
R_{13} es hidrógeno, alquilo inferior, bencilo
o fenilo;
R_{10}, R_{11} y R_{12} son
independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y
m, n, o y v son independientemente números
enteros de 0 a 4,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos en donde \code{P} es un anillo
heteroaromático que contiene azufre como el único heteroátomo.
Otros compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos en donde R_{b}'' y R_{c}'' son
independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo inferior.
Otros compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos, en donde
R_{c}'' y R_{b}'' son hidrógeno, o
R_{12} es hidrógeno o alquilo inferior; y
uno de R_{c}'' y R_{b}'' es diferente de
hidrógeno.
Otros compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos en donde R_{c}'' y R_{b}'' son
enlazados al anillo con el heteroátomo, sobre átomos de carbono
adyacentes, y tomados conjuntamente con sus átomos de carbono
enlazados, un anillo de fenilo fusionado.
Otros compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos en donde \code{P} es un anillo
heteroaromático que contiene un átomo de oxígeno como el único
heteroátomo.
Otros compuestos preferidos como se define
anteriormente son aquellos en donde \code{P} es un anillo
heteroaromático que contiene un heteroátomo de nitrógeno.
Una modalidad adicional de la presente invención
se refiere a los compuestos como se definen anteriormente,
caracterizados porque por la fórmula (II):
o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en
donde
A es un hidrocarburo saturado o insaturado de 5
o de 6 miembros, o un anillo saturado o insaturado de 6 miembros
que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de azufre,
nitrógeno u oxígeno;
Ra es hidrógeno o alquilo inferior; y
Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente
seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo
inferior, halógeno, amino, acetilo, acetilamino, hidroxilo, alcoxi,
carboxilo, ariloxihidroximetilo, carboxialquilo, formilo y alquilo
sustituido, con la condición de que si A es un anillo saturado o
insaturado de 6 miembros, entonces Rf se selecciona del grupo que
consiste de hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, amino, acetilo,
acetilamino, hidroxilo, alcoxi, carboxilo, ariloxihidroximetilo,
carboxialquilo, formilo y alquilo sustituido.
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a los compuestos como se definen anteriormente,
caracterizados por la fórmula (III):
o las sales farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde
Ra es hidrógeno o alquilo inferior;
Rb se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, nitro, acetilo, alcoxi,
carboxilo, ariloxi y alquilo sustituido;
Rc es individualmente seleccionado del grupo que
consiste de hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, amino,
acetilamino, hidroxilo, alcoxi, hidroximetilo, carboxialquilo,
formilo y alquilo sustituido;
Rd se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, hidroxilo, alcoxi,
carboxialquilo, alquilsulfanilo y acetilo;
Re se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, metoxi, halógeno y alquilo sustituido; y
Rf es hidrógeno, alcoxi, alquilo inferior o
halógeno.
Otra modalidad preferida de la presente
invención se refiere a los compuestos como se definen anteriormente,
caracterizados por la fórmula (IV):
o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en
donde
Rb' se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, amino, acetilamino,
hidroxilo, alcoxi, hidroximetilo, carboxialquilo, nitro, acetilo,
carboxilo, ariloxi, formilo y alquilo sustituido;
Rd' y Re' son cada uno independientemente
seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior,
halógeno, amino, acetilamino, hidroxilo, alcoxi, hidroximetilo,
carboxialquilo, nitro, acetilo, carboxilo, ariloxi, formilo y
alquilo sustituido; o
Rd' y Re' forman una parte de un anillo saturado
o insaturado de 5 o de 6 miembros que contiene al menos un
heteroátomo seleccionado de azufre, nitrógeno y oxígeno; y
X se selecciona del grupo que consiste de
azufre, nitrógeno y oxígeno.
Preferentemente, Rb' es hidrógeno o alquilo
inferior.
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a los compuestos como se definen anteriormente,
caracterizados por la fórmula (V):
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde
Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno o
alquilo inferior;
Rd se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, nitro, acetilo, alcoxi,
carboxilo, ariloxi y alquilo sustituido;
Re se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo inferior independientemente seleccionado del
grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, amino,
acetilamino, hidroxilo, alcoxi, hidroximetilo,
carboxi-alquilo, formilo y alquilo sustituido;
Rf se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, hidroxilo, alcoxi,
carboxialquilo, alquilsulfanilo y acetilo;
Rg se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, metoxi, halógeno y alquilo sustituido; y
Rh es hidrógeno, alcoxi o alquilo inferior o
halógeno.
Los compuestos preferidos como se definen
anteriormente son aquellos en donde:
Ra se selecciona de hidrógeno, metilo,
bifenil-4-ilmetilo, hidroxibencilo,
hidroxietilo, carboximetilo, 2-benciloxietilo, y
dimetilcarbamoilmetilo;
Rb es hidrógeno o metilo;
Rc es hidrógeno, isopropilo o metilo;
Rd se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, acetilo, carboxietilo, cloro, etoxi, fluoro, metoxi,
nitro, fenoxi, trifluorometilo y metilo;
Re se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, cloro, amino, metilo, nitro, fluoro, acetilamino,
hidroximetilo, metoxi, hidroxilo, carboximetilo, carboxietilo,
etoxi, formal, trifluorometilo e isopropilo;
Rf se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, metoxi, cloro, fluoro, bromo, metilo, fenilo, etilo,
t-butilo, acetilo, etilsulfanilo, metilsulfanilo,
hidroxilo, vinilo, etoxi, carboxietilo;
Rg es hidrógeno, fluoro, metoxi, trifluorometilo
y cloro; y
Rh es hidrógeno, metoxi, metilo o fluoro.
Otros compuestos preferidos como se definen
anteriormente son aquellos en donde cada uno de Rd y Re, Re y Rf,
Rf y Rg y Rg y Rh independientemente forman una parte de un areno
cíclico o un grupo heterocíclico.
Otros compuestos preferidos como se definen
anteriormente son aquellos, en donde Rd y Re, Re y Rf, Rf y Rg y Rg
y Rh independientemente forman una parte de un grupo de anillo
cíclico seleccionado del grupo que consiste de tiofeno,
fenoxantina, indol, piridina, cicloacetilo o arilo.
Preferentemente entre los compuestos de las
fórmulas I, II, III, IV y V están aquellos compuestos donde:
Ra se selecciona de hidrógeno, metilo,
bifenil-4-ilmetilo, hidroxibencilo,
hidroxietilo, carboximetilo, 2-benciloxietilo, y
dimetilcarbamoilmetilo;
Rb es hidrógeno o metilo;
Rc es hidrógeno, isopropilo o metilo;
Rd se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, acetilo, carboxietilo, cloro, etoxi, fluoro, metoxi,
nitro, fenoxi, trifluorometilo y metilo;
Re se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, cloro, amino, metilo, nitro, fluoro, acetilamino,
hidroximetilo, metoxi, hidroxilo, carboximetilo, carboxietilo,
etoxi, formal, trifluorometilo e isopropilo;
Rf se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, metoxi, cloro, fluoro, bromo, metilo, fenilo, etilo,
t-butilo, acetilo, etilsulfanilo, metilsulfanilo,
hidroxilo, vinilo, etoxi, carboxietilo;
Rg es hidrógeno, fluoro, metoxi, trifluorometilo
y cloro; y
Rh es hidrógeno, metoxi, metilo o fluoro.
También, preferentemente, entre los compuestos
de las fórmulas I, II, III, IV y V están aquellos compuestos donde
cada Rd y Re, Re y Rf, Rf y Rg y Rg y Rh independientemente forman
una parte de un areno cíclico o grupo heterocíclico. Además, el
compuesto anterior es donde Rd y Re, Re y Rf, Rf y Rg y Rg y Rh
independientemente forman una parte de un grupo de anillo cíclico
seleccionado del grupo que consiste de tiofeno, fenoxantina, indol,
piridina, cicloacetilo o arilo.
Los compuestos preferidos de los Compuestos de
la Fórmula I-A y I-B anteriores, son
aquellos compuestos donde R_{1}' es hidrógeno. Particularmente
preferidos entre esas clases de compuestos donde R_{1}' es
hidrógeno, están aquellos donde R_{a}'' es hidrógeno o alquilo
inferior.
Existen muchas diferentes modalidades de los
compuestos de la fórmula I-A. Las modalidades
principales de los compuestos de la fórmula I-A son
primeramente aquellos compuestos donde R_{b}'' y R_{c}'' están
presentes sobre el anillo de fenilo en el compuesto de la fórmula
I-A en átomos de carbono adyacentes, y tomados
conjuntamente forman un puente de alquilendioxi inferior. La
segunda modalidad principal son aquellos compuestos de la fórmula
I-A donde R_{b}'' y R_{c}'' están presentes
sobre átomos de carbono adyacentes sobre el anillo de fenilo, y son
tomados conjuntamente con sus átomos de carbono adyacentes para
formar un sistema de anillo fusionado al anillo de fenilo. La
tercera modalidad mayor son aquellos compuestos donde R_{b}'' y
R_{c}'' están individualmente conectados al anillo de
fenilo.
fenilo.
En la primera modalidad en donde R_{b}'' y
R_{c}'' forman un puente de alquilendioxi inferior, estos puentes
contienen preferentemente de uno a tres átomos de carbono.
La segunda modalidad principal de los compuestos
de la fórmula I-A son aquellos compuestos donde
R_{b}'' y R_{c}'' están sustituidos sobre átomos de carbono
adyacentes, y tomados conjuntamente con sus átomos de carbono
enlazados forman un sistema de anillo fusionado que contiene de 1 a
3 anillos fusionados, fusionados al anillo de fenilo sobre el
compuesto de la fórmula I-A. Una clase de
compuestos en esta modalidad son aquellos compuestos donde el
sistema de anillo, fusionado al anillo de fenilo sobre el compuesto
de la fórmula I-A, puede contener un anillo
heteroaromático o heterocicloalquilo y/o un anillo heteroaromático
y/o un anillo aromático. En la modalidad donde R_{b}'' y
R_{c}'' forman un sistema de anillo aromático fusionado, R_{1}'
es preferentemente hidrógeno y R_{a}'' es preferentemente
hidrógeno o alquilo inferior. En esta segunda modalidad principal
de los compuestos de la fórmula I-A, otra clase más
de compuestos son aquellos compuestos donde R_{b}'' y R_{c}'',
cuando son tomados conjuntamente con sus átomos de carbono enlazados
forman un anillo heteroaromático fusionado, simple, o un anillo
aromático tal como fenilo. En esta modalidad R_{1}' y R_{a}''
son preferentemente hidrógeno o alquilo inferior. En esta segunda
modalidad principal de los compuestos de la fórmula
I-A, otra clase más de compuestos son aquellos
compuestos donde R_{b}'' y R_{c}'' cuando son tomados
conjuntamente con sus átomos de carbono enlazados, forman un sistema
de anillo fusionados de dos miembros el cual está fusionado al
grupo fenilo sobre el compuesto de la fórmula I. Estos sistemas de
anillo de dos miembros pueden ser anillos aromáticos o un anillo
heteroaromático y un anillo heterocicloalquilo, y un anillo
aromático.
aromático.
En la tercera modalidad principal, R_{b}'' y
R_{c}'' son grupos independientes separadamente enlazados a la
porción fenilo en el compuesto de la fórmula I-A.
Uno de los compuestos dentro de esta modalidad incluye los
compuestos donde R_{b}'' y R_{c}'' son independientemente
hidrógeno o alquilo inferior y R_{b}'' y R_{c}'' son
independientemente hidrógeno, alquilo inferior o alquenilo inferior.
En este grupo preferido de compuestos, alquenilo inferior denota
un sustituyente hidrocarburo alifático, monovalente, que contiene
de dos a seis átomos de carbono y que tiene un doble enlace no
sustituido dentro de su estructura. El grupo preferido de los
compuestos donde R_{b}'' es alquenilo inferior son aquellos
compuestos donde R_{c}'' es hidrógeno y R_{1}' y R_{a}'' son
independientemente hidrógeno o alquilo
inferior.
inferior.
Otra clase de compuestos dentro de los
compuestos de la fórmula I-A donde R_{b}'' y
R_{c}'' son sustituyentes independientes, son aquellos compuestos
donde R_{b}'' y R_{c}'' son individualmente hidrógeno, halógeno,
trifluoro-alquilo inferior, preferentemente
trifluorometilo, y trifluoro-alcoxi inferior,
preferentemente trifluorometoxi, con uno de R_{b}'' y R_{c}''
que es diferente de hidrógeno. Dentro de esta clase de compuestos
están aquellos compuestos donde R_{1}' y R_{a}'' hidrógeno o
alquilo inferior.
Otra clase más de compuestos dentro de la
modalidad de R_{b}'' y R_{c}'' son sustituyentes separados
individuales, son aquellos compuestos donde R_{b}'' es hidrógeno
o halógeno y R_{c}'' es halógeno, nitro, alcoxi inferior, fenoxi,
hidroxilo o hidroxialquilo. Entre esta clase de compuestos, los
compuestos donde R_{1}' y R_{a}'' son hidrógeno o alquilo
inferior, son los preferidos. En otra clase más de compuestos
dentro de esta modalidad, están aquellos compuestos donde R_{b}''
es halógeno o hidrógeno. Otra clase de compuestos son aquellos
donde R_{c}'' es:
v es un número entero de 0 a
4;
R_{12} es hidrógeno o alquilo inferior. En
esta modalidad, R_{c}'' puede ser ya sea un aldehído, donde
R_{12} es hidrógeno o una cetona donde R_{12} es alquilo
inferior. También a este respecto, R_{b}'' y R_{c}'' cada uno
pueden ser grupos ácido carboxílico inferior.
De acuerdo con otra modalidad más del compuesto
de la fórmula I-A donde R_{b}'' y R_{c}'' son
sustituyentes independientes, están aquellos compuestos donde
R_{1}' y R_{a}'' son independientemente hidrógeno o alquilo
inferior; y R_{b}'' y R_{c}'' son hidrógeno, R_{7}S-,
R_{5}R_{6}N-, o
R_{5} y R_{6} son independientemente
hidrógeno o alquilo inferior;
R_{7} es alquilo inferior; y
uno de R_{b}'' y R_{c}'' es diferente de
hidrógeno.
Además, de acuerdo con la modalidad de esta
invención donde R_{b}'' y R_{c}'' en el compuesto de la fórmula
I-A son sustituyentes independientes, son aquellas
clases de compuestos donde Ra'' es
R_{13} es hidrógeno, fenilo, bencilo, alquilo
inferior; y
m y n es un número entero de 0 a 4. En este
caso R_{1}' es en general hidrógeno o alquilo inferior,
preferentemente hidrógeno. Además, R_{b}'' y R_{c}'' pueden
ser halógeno o trifluoroalquilo, preferentemente trifluorometilo
con uno de R_{b}'' y R_{c}'' que es halógeno o hidrógeno.
En otra clase de compuestos donde R_{b}'' y
R_{c}'' son sustituyentes independientes separados, son aquellos
compuestos donde R_{a}'' es
R_{10} y R_{11} son independientemente
hidrógeno o alquilo inferior. En este grupo de compuestos, R_{1}'
es hidrógeno o alquilo inferior, preferentemente hidrógeno.
También, con respecto a esta clase de compuestos, R_{b}'' y
R_{c}'' son preferentemente hidrógeno o alcoxi inferior.
El compuesto de la fórmula I-B
contiene diversas modalidades diferentes de la misma manera que el
compuesto de la fórmula I-A. La primera modalidad
principal son aquellos compuestos donde R_{b}'' y R_{c}''
tomados conjuntamente forman un puente de (alquilen
inferior)-dioxi. La segunda son aquellos compuestos
donde R_{b}'' y R_{c}'', tomados conjuntamente con sus átomos
de carbono adyacentes para forman un sistema de anillo que contiene
uno o dos anillos aromáticos, cicloalquilo o heteroaromáticos
fusionados al anillo heteroaromático \code{P} en el compuesto de
la fórmula I-B. Por otra parte, de acuerdo con una
tercera modalidad de esta invención, el compuesto donde R_{b}'' y
R_{c}'' en el compuesto de la fórmula I-B pueden
ser sustituyentes independientes, individuales. Las modalidades
formadas de esta manera son las mismas que las que se describen con
respecto a los compuestos I-A.
Además, ya que el compuesto de la fórmula
I-B contiene dentro de su estructura un anillo
heteroaromático, este anillo heteroaromático puede contener azufre,
oxígeno y/o nitrógeno como el único heteroátomo. Por otra parte,
esta estructura puede contener dos heteroátomos los cuales cada uno
son los mismos o cada uno son un heteroátomo diferente tales como
oxígeno o nitrógeno. Una modalidad tal de esos compuestos, donde el
anillo heteroaromático contiene azufre como el único heteroátomo.
En esta modalidad, la clase de compuestos donde R_{b}'' y
R_{c}'' son independientemente halógeno o alquilo inferior, son
preferidos. Además, aquellas clases de compuestos donde R_{b}''
y R_{c}'' son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo
inferior y R_{1}' y R_{a}'' son hidrógeno y alquilo inferior,
son especialmente preferidos.
Además, con respecto a aquellos compuestos de la
fórmula I-B donde el anillo heteroaromático en este
compuesto contiene el átomo de azufre como el único heteroátomo en
su anillo, la clase de compuestos donde R_{b}'' y R_{c}'' es
hidrógeno, o
R_{12} es hidrógeno o alquilo inferior; y
R_{b}'' y R_{c}'' es diferente de hidrógeno,
son preferidos. En esta modalidad, aquellos compuestos donde
R_{1}' y R_{a}'' son hidrógeno y alquilo inferior, son
especialmente preferidos.
Como se indicó anteriormente, R_{b}'' y
R_{c}'' los cuales están presentes cuando están enlazados sobre
átomos de carbono adyacentes sobre el anillo heteroaromático, pueden
ser tomados conjuntamente con sus átomos de carbono enlazados para
formar un sistema de anillo fusionado. Este sistema de anillo puede
ser ya sea un anillo heteroaromático o un anillo aromático. El
anillo aromático fusionado preferido es un anillo de fenilo.
Los compuestos preferidos son aquellos
seleccionados del grupo que consiste de:
6-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3-etoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2-etoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
6-(3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,5-dicloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(5-cloro-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-o-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3-amino-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-fluoro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-m-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-bifenil-4-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
ácido
6-(4-metil-3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diaminotrifluoro-acético,
6-(3-fluoro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-etil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-ter-Butil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3-isopropil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-benzo[b]tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,4-dicloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-naftalen-1-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3,5-dicloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-naftalen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2-cloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,4-dimetoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
1-[5-(1,3-diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-tiofen-2-il]-etanona,
6-(3-amino-fenil)7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-fluoro-fenil)7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-m-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-bifenil-4-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
ácido
7-metil-6-(4-metil-3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diaminotrifluoro-acético,
6-(3-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-etil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3-isopropil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-benzo[b]tiofen-2-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,4-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-naftalen-1-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3,5-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
N-[3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acetamida,
7-metil-6-naftalen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2-cloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
1-[3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-etanona,
1-[5-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-tiofen-2-il]-etanona,
8-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
3-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-benzaldehído,
8-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
[3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-metanol,
6-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,3-Dimetil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,5-Difluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,5-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
1-[2-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-etanona,
6-(5-cloro-tiofen-2-il)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-Furan-2-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
2-[1,3-Diamino-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-etanol,
ácido
[1,3-Diamino-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-acético,
ácido
(1,3-Diamino-6-tiofen-2-il-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il)-acético,
1-4-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-etanona,
6-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,6-Difluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3,4-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-Bromo-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
ácido
7-metil-6-(3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diaminotrifluoro-acético,
6-(4-etilsulfanil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(4-metilsulfanil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-p-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-cloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-benzo[b]tiofen-7-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-fenoxantin-4-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,4-Difluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,5-Dimetil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,
3-diamina,
6-(2,3-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-tiofen-2-carbaldehído,4-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pi-
rrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenol,
rrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenol,
6-benzo[b]tiofen-3-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
ácido
7-metil-6-(2-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diaminotrifluoro-acético,
6-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenol,
7-metil-6-(2-fenoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3-cloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-o-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(4-vinil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-etoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,6-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
ácido
2-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-5-metoxi-benzoico
6-(5-Metoxi-tiofen-2-il)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,6-Dimetil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-(2-Benciloxi-etil)-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-Metansulfonil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
N-[3-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acetamida,
2-[1,3-diamino-6-(3-metoxi-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-N,N-dietil-acetamida,
6-(2-Metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-etil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-(2-Metoxi-etil)-6-(3-metoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2-Trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-Benzofuran-2-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
ácido
[3-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acético,
ácido
[3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acético,
ácido
[4-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acético,
ácido
3-[2-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico,
ácido
3-[2-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico,
ácido
3-[3-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico,
ácido
3-[3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,
2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico,
y
ácido
3-[4-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos son aquellos
seleccionados del grupo que consiste de
6-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3-etoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(2-etoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,5-dicloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(5-cloro-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-o-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-benzo[1,3]
dioxol-5-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(3-amino-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(4-fluoro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-m-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con trifluoro-acético ácido,
6-bifenil-4-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
ácido
6-(4-metil-3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diaminotrifluoro-acético,
6-(3-fluoro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(4-etil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(4-ter-Butil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(3-isopropil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-benzo[b]tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(2,4-dicloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-naftalen-1-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(3,5-dicloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-naftalen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(2-cloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(2,
4-dimetoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
1-[5-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-tiofen-2-il]-etanona,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(3-amino-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(4-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-metil-6-m-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-bifenil-4-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-metil-6-(4-metil-3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diaminotrifluoro-acético
ácido,
6-(3-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(4-etil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(3-isopropil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-benzo[b]tiofen-2-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(2,4-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-metil-6-naftalen-1-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(3,5-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
N-[3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acetamida,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-metil-6-naftalen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(2-cloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(2,
4-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
1-[3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-etanona,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
1-[5-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-tiofen-2-il]-etanona,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
8-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
3-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-benzaldehído,
8-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
[3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-metanol,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(2,3-Dimetil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(2,5-Difluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(2,5-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
1-[2-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-etanona,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(5-cloro-tiofen-2-il)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-Furan-2-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-metil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
2-[1,3-Diamino-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-etanol,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
ácido
[1,3-Diamino-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-acético,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
(1,3-Diamino-6-tiofen-2-il-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il)-acético
ácido, compuesto con ácido trifluoro-acético,
1-4-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-etanona,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(2,6-Difluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-metil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(3,
4-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(4-Bromo-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-metil-6-(3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diaminotrifluoro-acético
ácido,
6-(4-etilsulfanil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-metil-6-(4-metilsulfanil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-metil-6-p-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(4-cloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-benzo[b]tiofen-7-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-metil-6-fenoxantin-4-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(2-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(2,
4-Difluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(2,5-Dimetil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,
3-diamina, compuesto con ácido
trifluoro-acético,
6-(2,3-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-tiofen-2-carbaldehído,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
4-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenol,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-benzo[b]tiofen-3-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-metil-6-(2-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diaminotrifluoro-acético
ácido,
6-(s-isopropil-2-metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenol,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-metil-6-(2-fenoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(3-cloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-metil-6-o-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-metil-6-(4-vinil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(4-etoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(2,6-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
ácido
2-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-5-metoxi-benzoico,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
6-(5-Metoxi-tiofen-2-il)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,6-Dimetil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-(2-Benciloxi-etil)-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
7-Metansulfonil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
N-[3-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acetamida,
compuesto con ácido trifluoro-acético,
2-[1,3-Diamino-6-(3-metoxi-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-N,N-dietil-acetamida,6-(2-Metoxi-fenil)-7-me-
til-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
til-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-etil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-(2-Metoxi-etil)-6-(3-metoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2-Trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-Benzofuran-2-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
ácido
[3-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acético,
ácido
[3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acético,
ácido
[4-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acético,
ácido
3-[2-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico,
ácido
3-[2-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico,
ácido
3-3-1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico,
ácido
3-[3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico,
y
ácido
3-[4-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particularmente preferidos como
se definen anteriormente, son aquellos seleccionados del grupo que
consiste de:
7-etil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
y
2-(1,3-diamino-6-[2-trifluorometil-fenil]-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il)-etanol,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
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Otros compuestos particularmente preferidos como
se definen anteriormente, son aquellos seleccionados del grupo que
consiste de:
7-etil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
y
sal del ácido trifluoroacético del
2-(1,3-diamino-6-[2-trifluorometil-fenil}-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il)-etanol,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
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Cada uno de los compuestos mencionados
anteriormente constituye individualmente una modalidad preferida de
la presente invención. Los compuestos como se describen
anteriormente, los cuales no son sales farmacéuticamente aceptables
y/o ésteres farmacéuticamente aceptables son preferidos. Cada uno
de los sustituyentes individuales ejemplificados en los ejemplos
anteriormente mencionados, es individualmente preferido.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener
uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la
forma de enantiómeros ópticamente puros, diastereoisómeros
ópticamente puros, o mezclas de diastereoisómeros. Las formas
ópticamente activas pueden ser obtenidas por ejemplo mediante
resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o
cromatografía asimétrica (cromatografía con un absorbente o eluyente
quiral). La invención abarca todas las formas tales.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula
general (I) en esta descripción pueden ser derivatizados en grupos
funcionales para proporcionar derivados que son capaces de hacer la
conversión nuevamente al compuesto progenitor in vivo. Los
derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, los
cuales son capaces de producir el compuesto progenitor de la
fórmula general (I) in vivo, están también dentro del
alcance de esta revelación.
Un aspecto adicional de la presente invención es
el proceso para la fabricación de compuestos de la fórmula (I) como
se definió anteriormente, que comprende hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula (XXI)
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con un compuesto de la fórmula
(XXII)
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en donde R1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf
y A tienen los significados dados
anteriormente.
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Dicha reacción de un compuesto de la fórmula XXI
con un compuesto de la fórmula XXII puede ser llevada a cabo con
métodos bien conocidos por la persona experta en la técnica, por
ejemplo, en analogía a los ejemplos y esquemas descritos más
adelante. La reacción puede, por ejemplo, ser llevada a cabo con
Pd(P(fenil)_{3})_{4} en un solvente
tal como por ejemplo DME o ETOH y tratando con carbonato de sodio y
agua.
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a los compuestos como se definen anteriormente, cuando son
preparados mediante un proceso como se define anteriormente.
Como se describió anteriormente, los compuestos
de la presente invención pueden ser utilizados como medicamentos
para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas
por los inhibidores de PTP1B. Los ejemplos de tales enfermedades
son enfermedades que están basadas en alta concentración de glucosa
sanguínea, particularmente diabetes. Los compuestos de la
invención inhiben PTP1B in vitro y han mostrado que
disminuyen los niveles de glucosa sanguínea in vivo. De
este modo, los compuestos de la presente invención podrían ser
útiles para el tratamiento de la diabetes.
La invención se refiere también por lo tanto a
usos médicos como se expone en las reivindicaciones
33-37
adjuntas.
adjuntas.
Los compuestos de la invención pueden ser
administrados oralmente, rectalmente o parenteralmente, por ejemplo,
intravenosamente, intramuscularmente,
subcutánea-mente, intratecalmente o
transdérmicamente; o sublin-gualmente, o como
preparaciones oftalmológicas. Las cápsulas, comprimidos,
suspensiones o soluciones para la administración oral,
supositorios, soluciones para inyección, gotas oftálmicas, ungüentos
o soluciones de rocío o aspersión son ejemplos de formas de
administración.
La administración intravenosa, intramuscular,
oral o por inhalación son formas preferidas de uso. Las dosis en
las cuales son administrados los compuestos de la invención, en
cantidad efectiva, dependen de la naturaleza del ingrediente activo
específico, la edad y los requerimientos del paciente y el modo de
administración. Las dosis pueden ser determinadas mediante
cualquier medio convencional, por ejemplo, mediante pruebas clínicas
de limitación de dosis. En general, son preferidas las dosis de
aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal por día, con las
dosis de 1 a 25 mg/kg por día que son particularmente
preferidas.
La invención comprende además las composiciones
farmacéuticas que contienen una cantidad farmacéuticamente efectiva
de un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente
aceptable. Tales composiciones pueden ser formuladas mediante
cualquier medio convencional. Los comprimidos o gránulos pueden
contener una serie de aglutinantes, rellenos, portadores o
diluyentes. Las composiciones líquidas pueden ser, por ejemplo, en
la forma de una solución miscible en agua, estéril. Las cápsulas
pueden contener un relleno o espesante además del ingrediente
activo. Además, pueden estar también presentes aditivos mejoradores
del sabor, así como sustancias usualmente utilizadas como agentes
conservadores, estabilizadores, de retención de humedad y
emulsificantes, así como las sales para variar la presión osmótica,
amortiguadores y otros aditivos.
Los materiales portadores y diluyentes
previamente mencionados pueden contener cualquier sustancia orgánica
o inorgánica convencional, por ejemplo, agua, gelatina, lactosa,
almidón, estearato de magnesio, talco, goma arábiga,
polialquilenglicoles y similares.
Las formas de dosis unitaria oral, tales como
tabletas y cápsulas, contienen preferentemente de 25 mg a 1000 mg
de un compuesto de esta invención. Los compuestos de la invención
pueden ser preparados con medios convencionales.
De acuerdo con esta invención, los compuestos en
la presente, así como sus sales farmacéuticamente aceptables son
útiles en el control o prevención de enfermedades asociadas con alta
concentración de glucosa sanguínea. Una indicación preferida
asociada con la presente invención, es aquella asociada con la
diabetes.
La dosis puede variar dentro de límites amplios
y, por supuesto, tendrá que ser ajustada a los requerimientos
individuales en cada caso particular. En el caso de la
administración oral, la dosis para adulto puede variar de
aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de un
compuesto de las fórmulas I o II, o de la cantidad correspondiente
de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La dosis
diaria puede ser administrada como una dosis simple o en dosis
divididas, y además, el límite superior puede también ser excedido
cuando se encuentra que esto es indicado.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser
fabricados con los métodos dados a continuación, con los métodos
dados en los ejemplos o con métodos análogos. Las condiciones de
reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son
conocidas por el experto en el arte. Los materiales de partida se
encuentran comercialmente disponibles, o pueden ser preparados
mediante métodos análogos a los métodos dados más adelante, con
métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los
ejemplos, o con métodos conocidos en la técnica.
Un método particular para preparar los
compuestos de esta invención es descrito en los siguientes esquemas
de reacción. Los ejemplos después de cada uno de los esquemas de
reacción proporcionan una descripción detallada de los métodos
esquemáticos.
Esquema de Reacción
1
Compuesto II: Una mezcla de sulfato de plata
(100 g, 0.32 mol) y yodo (82 g, 0.32 mol) en 700 ml de
N,N-dimetilformamida y 1400 ml de etanol, se trató
con
5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
I (48 g, 0.29 mol). La mezcla resultante se agitó a 25ºC durante
1.5 horas, se filtró y la torta de filtro se lavó con acetato de
etilo. El filtrado se concentró a vacío hasta un volumen de
aproximadamente 500 ml. Esta solución se trató con 100 ml de una
solución acuosa de tiosulfato de sodio 1.0 N y 400 ml de una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El precipitado
resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y éter
de petróleo, y se secó a vacío para proporcionar el
7-yodo-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
II (83.9 g, 98.9%) como un sólido blanco: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8.18 (d, J = 2.20
Hz, 1H), 7.80 (d, J= 1.46 Hz, 1H), 7.03 (s amplio, 1H), 3.65 (t, J
= 8.97 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.60 Hz, 2H).
Compuesto III: Una solución de
7-yodo-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
II (15 g, 51.7 mmol) en 1200 ml de etanol y 20 ml de isopropanol a
25ºC, se trató con
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(13.6 g, 59.9 mmol). La solución resultante se calentó a 65ºC y se
insufló aire a través de la solución por 1 hora. Se agregó 0.57
equivalentes adicionales de la
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(6.8 g, 29.9 mmol) y la reacción se agitó a 65ºC durante otras 2
horas antes de ser concentrada a vacío. La cromatografía
instantánea (gel de Sílice Merck 60, malla 230-400,
tolueno/acetato de etilo 90/10) proporcionó el
7-yodo-5-nitro-1H-indol
III (13.07 g, 79%) como un sólido amarillo: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11.82 (s amplio,
1H), 8.59 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.61 (t,
J = 2.93 Hz, 1H), 6.90 (dd, J_{1} = 1.83 Hz, J_{2} = 3.30 Hz,
1H).
Compuesto IV: Una solución de
7-yodo-5-nitro-1H-indol
III (20 g, 69.4 mmol) en 650 ml de metanol a 25ºC se trató con una
solución de cloruro de amonio (26.1 g, 485.8 mmol) en 550 ml de agua
y polvo de hierro (13.6 g, 242.9 mmol). La mezcla se calentó a
100ºC bajo una atmósfera de nitrógeno por 5 horas. La mezcla
resultante se filtró a través de un lecho de celite y el lecho de
celite se lavó con metanol caliente. El filtrado se concentró a
vacío y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua, y se
separó. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH = 10 con hidróxido
de amonio y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se
concentraron a vacío hasta un volumen de 250 ml. Esta solución se
trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 4.0 M en dioxano
y se agitó a 25ºC por 2 horas. El precipitado se recolectó
mediante filtración y se lavó con cloruro de metileno y éter de
petróleo para proporcionar el clorhidrato de
7-yodo-1H-indol-5-ilamina
IV (24.7 g, cuantitativo) como un sólido gris: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11.34 (s amplio,
1H), 9.93 (s amplio, 2H), 7.56 (d, J = 1.46 Hz, 1H), 7.48 (t, J =
2.74 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 6.68 (dd, J_{1} = 1.83
Hz, J_{2} = 2.93 Hz, 1H).
Compuesto V: Una solución de clorhidrato de
7-yodo-1H-5-ilamina
IV (24.6 g, 83.7 mmol) en 400 ml de
N,N-dimetilformamida a 25ºC, se trató con
dicianamida de sodio (18.6 g, 209 mmol). La mezcla de reacción se
calentó a 50ºC por 2 horas, se concentró a vacío, y el residuo se
trató con 500 ml de agua. La mezcla resultante se dejó reposar a
25ºC por 2.5 horas, tiempo durante el cual se formó un precipitado
amarillo. El precipitado se recolectó mediante filtración y se
lavó con agua para proporcionar
N''-ciano-N-(7-yodo-1H-indol-5-il)guanidina
V (22.59 g, 83%) como un sólido amarillo claro: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11.02 (s amplio,
1H), 8,89 (s amplio, 1H), 7.46 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.37 (d, J =
1.83 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 2.56 (Hz, 1H), 6.85 (s amplio, 2H), 6.56
(dd, J_{1} = 1.83 Hz, J_{2} = 3.10 Hz, 1H).
Compuesto VI: Una solución de
N''-ciano-N-(7-yodo-1H-indol-5-il)
guanidina V (6.08 g, 18.7 mmol) en 50 ml de éter de
2-metoxietílico se calentó a 175ºC por 32.5 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC, los sólidos resultantes se
retiraron mediante filtración y se lavaron con metanol. El filtrado
se concentró a vacío para dar un aceite pardo. El residuo se
disolvió en metanol y luego se absorbió sobre gel de Sílice Merck
60, malla 230-400 (25 g). La cromatografía
instantánea (gel de Sílice Merck 60, malla 230-400,
cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio 90/10/1)
proporcionó la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
VI (3.61 g, 59%) como un sólido pardo: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11.36 (s amplio,
1H), 7.45 (s amplio, 1H), 7.43 (t, J = 2.93 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H),
6.74 (s amplio, 2H), 5.78 (s amplio, 2H).
Esquema de Reacción
2
Compuesto VII: La reacción de acoplamiento
puede ser llevada a cabo mediante un método convencional de
acoplamiento de arilo, por ejemplo, el método de acoplamiento de
Suzuki: (a) Suzuki et al., synth. Commun. 1981, 11,
513, (b) Suzuki pure and Appl. Chem. 1985, 57,
1749-1758, (c) Suzuki et al., Chem.
Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d) Shieh et
al., J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381, (e)
Martin et al., Acta Chemica Scandinavica, 1993, 47,
513.
Las condiciones típicas utilizadas para llevar a
cabo el acoplamiento de Suzuki de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
VI, incluye el uso de ácido aril- o
heteroaromático-borónico o sus ésteres (por ejemplo,
donde Ar es definido como arilo) como el socio de acoplamiento, en
base acuosa tal como carbonato ácido de sodio o carbonato de
potasio, o hidróxido de bario o solución de trietilamina, un
catalizador de paladio (2 a 20% mol) tal como
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) o
[1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio(II),
en un solvente adecuado tal como etanol acuoso o THF o DMF o
etilenglicol a temperaturas en el intervalo de 25ºC a 125ºC por 2 a
18 horas, lo cual produce el compuesto VII.
Alternativamente, la reacción de acoplamiento
puede ser llevada a cabo mediante un socio de acoplamiento tipo
arilo o heteroaromático, convencional, utilizando el acoplamiento de
Stille, por ejemplo, Stille et al., Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 1986, 25, 508.
Las condiciones típicas utilizadas para llevar a
cabo la reacción de Stille incluyen el uso de un organoestannano
como el socio de acoplamiento, catalizador de paladio (2 a 20% mol)
tal como
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
o
[1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio(II),
una sal tal como cloruro de potasio o cloruro de litio, en un
solvente anhidro adecuado tal como THF o DMF o etilenglicol, a
temperaturas entre 25ºC y 125ºC durante 2 a 18 horas, lo cual
produce el compuesto VII.
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Esquema de Reacción
3
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Compuesto VIII: Una solución de
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
VI (400 mg, 1.23 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano a 25ºC se trató
con hidróxido de sodio (98 mg, 2.46 mmol), yoduro de metilo (0.09
ml, 1.48 mmol), y bromuro de tetrabutilamonio (198 mg, 0.62 mmol), y
la mezcla resultante se agitó a 25ºC por 18 horas. La mezcla de
reacción se trató con acetato de etilo, con agua y con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, se agitó y se separó. La capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron a vacío para proporcionar 500 mg de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido amarillo. El producto se llevó hacia la siguiente
reacción sin purificación adicional,
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
VIII.
Compuesto IX: La reacción de acoplamiento puede
ser llevada a cabo mediante un método convencional de acoplamiento
de arilo, por ejemplo, el método de acoplamiento de Suzuki: (a)
Suzuki et al., synth. Commun. 1981, 11, 513, (b)
Suzuki pure and Appl. Chem. 1985, 57,
1749-1758, (c) Suzuki et al., Chem.
Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d) Shieh et
al., J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381, (e)
Martin et al., Acta Chemica Scandinavica, 1993, 47,
513.
Las condiciones típicas utilizadas para llevar a
cabo el acoplamiento de Suzuki del compuesto VIII, incluyen el uso
del ácido aril- o heteroaromático-borónico o ésteres
de los mismos (por ejemplo, donde Ar es definido como arilo) como
socio de acoplamiento, en una base acuosa tal como carbonato ácido
de sodio o carbonato de potasio, o hidróxido de bario, o solución
de trietilamina, un catalizador de paladio (2-20%
mol) tal como
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) o
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio(II),
en un solvente adecuado tal como etanol acuoso o THF o DMF o
etilenglicol, a temperaturas en el intervalo de 25ºC a 125ºC por 2
a 18 horas, lo cual produce la
6-aril-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
X.
Alternativamente, la reacción de acoplamiento
puede ser llevada a cabo por un socio de acoplamiento tipo arilo o
heteroaromático convencional utilizando el acoplamiento de Stille,
por ejemplo, Stille et al., Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 1986, 25, 508.
Las condiciones típicas utilizadas para llevar a
cabo la reacción Stille incluyen el uso de un organoestannano como
el socio de acoplamiento, catalizador de paladio (2 a 20% mol) tal
como
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
o
[1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio(II),
una sal tal como fluoruro de potasio o cloruro de litio, en un
solvente anhidro adecuado tal como THF o DMF o etilenglicol, a
temperaturas en el intervalo de 25ºC a 125ºC por 2 a 18 horas, lo
cual produce el compuesto
6-aril-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
IX.
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Esquema de Reacción
4
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Compuesto X: Las condiciones típicas utilizadas
para llevar a cabo la alquilación de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
VI y el catalizador de trasferencia de fase tal como bromuro de
tetrabutilamonio, con variedad de haluros (por ejemplo, RaBr o RaI,
donde Ra es como se define anteriormente) se llevan a cabo con
solvente adecuado tal como tetrahidrofurano, DMF utilizando una
base adecuada tal como hidróxido de sodio, a temperaturas en el
intervalo de -78ºC a 25ºC para proporcionar la
6-yodo-7-alquil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
XI.
XI.
6-aril-7-alquil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
XI: La reacción de acoplamiento puede ser llevada a cabo mediante
un método de acoplamiento de arilo convencional, por ejemplo, el
método de acoplamiento de Suzuki: (a) Suzuki et al.,
synth. Commun. 1981, 11, 513, (b) Suzuki pure and Appl.
Chem. 1985, 57, 1749-1758, (c) Suzuki et
al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d)
Shieh et al., J. Org. Chem. 1992, 57,
379-381, (e) Martin et al., Acta Chemica
Scandinavica, 1993, 47, 513.
Las condiciones típicas utilizadas para llevar a
cabo el acoplamiento de Suzuki del
6-yodo-7-alquil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
X incluyen el uso ya sea del ácido aril- o
heteroaromático-borónico o ésteres del mismo (por
ejemplo donde Ar es definido como arilo) como socio de
acoplamiento, en base acuosa tal como carbonato ácido de sodio o
carbonato de potasio, o hidróxido de bario o solución de
trietilamina, un catalizador de paladio (2 a 20% mol) tal como
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) o
[1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio(II),
en un solvente adecuado tal como etanol acuoso o THF o DMF o
etilenglicol, a temperaturas entre 25ºC y 125ºC durante 2 a 18
horas, lo cual produce el compuesto X.
Alternativamente, la reacción de acoplamiento
puede ser llevada a cabo mediante un socio de acoplamiento
convencional tipo arilo o heteroaromático utilizando el
acoplamiento de Stille, por ejemplo, Stille et al., Angew.
Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508.
Las condiciones típicas utilizadas para llevar a
cabo la reacción de Stille incluyen el uso de un organoestannano
como el socio de acoplamiento, catalizador de paladio (2 a 20% mol)
tal como
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
o
[1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio(II),
una sal tal como fluoruro de potasio o cloruro de litio, en un
solvente anhidro adecuado tal como THF o DMF o etilenglicol a
temperaturas en el intervalo de 25ºC a 125ºC por 2 a 18 horas, lo
cual produce la
6-aril-7-alquil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
XI.
Esta invención es ilustrada por los siguientes
Ejemplos. En los Ejemplos, los procedimientos de los Ejemplos
2-28 fueron llevados a cabo por el procedimiento del
Ejemplo 1. En los Ejemplos, los procedimientos de los Ejemplos
30-33 fueron llevados a cabo por el procedimiento
del Ejemplo 29. En los Ejemplos, los procedimientos de los
Ejemplos 35-104 fueron llevados a cabo mediante el
procedimiento del Ejemplo 34. En los Ejemplos, los procedimientos
de los Ejemplos 106-112 fueron llevados a cabo
mediante el procedimiento del Ejemplo 105. En los Ejemplos, el
procedimiento del Ejemplo 114 fue llevado a cabo mediante el
procedimiento del Ejemplo 113.
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Ejemplo
1
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Una solución de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
(322 mg, 0.99 mmol) en 3 ml de éter dimetílico de etilenglicol y 3
ml de etanol a 25ºC, se trató con el ácido
3,5-bis(trifluorometil)bencenborónico
(510 mg, 1.98 mmol), 1.5 ml de una solución acuosa saturada de
carbonato ácido de sodio, y
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(115 mg, 0.1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC por 18
horas, se enfrió, se filtró y los sólidos aislados se lavaron con
acetato de etilo. El filtrado se pre-absorbió sobre
gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel
de Sílice Merck 60, malla 230-400, cloruro de
metileno/metanol/hidróxido de amonio 90/10/1) para dar la
6-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
(218 mg, 53.5%) como un sólido amarillo: EI-HRMS
m/e Calculado para C_{18}H_{11}F_{6}N_{5} (M^{+})
411.0918, encontrado 411.0921.
De una manera análoga, se obtuvo:
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Ejemplo
2
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A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y el ácido 3-etoxifenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(3-etoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{18}H_{17}N_{5}O
(M+H)^{+} a m/z = 320.
(M+H)^{+} a m/z = 320.
\newpage
Ejemplo
3
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y 2-etoxifenilborónico ácido se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-(2-etoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{18}H_{17}N_{5}O
(M+H)^{+} a m/z = 320.
(M+H)^{+} a m/z = 320.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3-nitrofenilborónico se produjo
6-(3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{12}N_{6}O_{2} (M^{+}) 320.1022, encontrado
320.1020.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2,5-diclorofenilborónico se produjo la
6-(2,5-dicloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{11}C_{l2}N_{5} (M+) 343-0391,
encontrado 343.0392.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
5-clorotiofen-2-borónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-(5-cloro-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
(ES) +/-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{10}ClN_{5}S (M+H)
316.0418, encontrado 316.0422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido o-tolilborónico se produjo
6-o-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanquecino; EI-HRMS m/e calculado
para C_{17}H_{15}N_{5} (M+H)^{+} 290.1400, encontrado
290.1399.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3-aminobencenborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-(3-amino-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{16}H_{14}N_{6}
(M+H)^{+} a m/z = 291.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-fluorofenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-(4-fluoro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{16}H_{12}FN_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 294.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3-metilfenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-m-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco;. LRMS para C_{17}H_{15}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 290
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-bifenilfenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-bifenil-4-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{22}H_{17}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 352.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
4-metil-3-nitrofenilborónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-(4-metil-3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{17}H_{14}N_{6}O_{2}
(M+H)^{+} a m/z = 335.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3-fluorofenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-(3-fluoro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{16}H_{12}FN_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 294.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-etilfenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-(4-etil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{18}H_{17}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 335.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-ter-butilbencenborónico se
produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-(4-ter-butil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{20}H_{21}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 332.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido (3-isopropilfenil)borónico se produjo
la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-(3-isopropil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{19}H_{19}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 318.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
benzo[b]tiofen-2-borónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-benzo[b]tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{18}H_{13}N_{5}S
(M+H)^{+} a m/z = 332.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2,4-diclorofenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(2,4-dicloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{16}H_{11}C_{12}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 344.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 1-naftalenborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-naftalen-1-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{20}H_{15}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 326.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3,5-diclorofenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(3,5-dicloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{16}H_{11}C_{12}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 344.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y naftalen-2-borónico ácido se
produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-naftalen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{20}H_{15}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 326.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2-clorofenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-(2-cloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{16}H_{12}ClN_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 310.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2,4-dimetoxifenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(2,4-dimetoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{18}H_{17}N_{5}O_{2}
(M+H)^{+} a m/z = 336.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
5-acetil-2-tiofenborónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
1-[5-(1,3-diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-tiofen-2-il]-etanona
como un sólido blanco; LRMS para C_{16}H_{13}N_{5}OS
(M+H)^{+} a m/z = 324.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3-formilfenilborónico se produjo el
3-(1,3-diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-benzaldehído
como un sólido amarillo; (ES)^{+} -HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{13}N_{5}O (M+H)+ 304.1193, encontrado 304.1195.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
5-cloro-2-metoxifenilborónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{17}H_{14}ClN_{5}O (M+H)^{+} a m/z =
340.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido (3-acetilaminofenil)borónico se
produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
N-[3-(1,3-diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acetamida
como un sólido blanco; LRMS para C_{18}H_{16}N_{6}O
(M+H)^{+} a m/z = 333.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2-(trifluorometilbencen)borónico se produjo la
6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido pardo claro; LRMS para
C_{17}H_{12}F_{3}N_{5} (M + H) + a m/z = 344.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Una mezcla del ácido
3-(2-bromo-fenil)-propiónico
(458 mg, 2.0 mmol),
4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[1,3,
2]dioxaborolanilo] (558 mg, 2.20 mmol), [1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio(II) (132 mg, 0.18 mmol), y acetato de potasio (589 mg, 6.0 mmol) se calentó a 95ºC por 2 días. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se filtraron a partir de un lecho de gel de sílice y sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para proporcionar el ácido 3-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboronal-2-il)-fenil]-propiónico. Una solución de la 6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina (preparada como en el Ejemplo 1, 100 mg, 0.31 mmol), el ácido 3-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-fenil]-propiónico (102 mg, 0.37 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (71 mg, 0.06 mmol) en 0.5 ml de una solución acuosa de carbonato de sodio 2.0 M, 1.5 ml de etanol, y 1.5 ml de éter dimetílico de etilenglicol se calentó a 95ºC por 18 horas. La mezcla resultante se enfrió a 25ºC, se disolvió en metanol y tetrahidrofurano, y se filtró a través de un lecho de gel de sílice y sulfato de sodio. El filtrado se concentró a vacío. La purificación por PDL (HPLC Shimadzu, columna ODSA de Medchem, 2x10 cm, 10 micrómetros, 10 a 90% de CH_{3}CN/H_{2}O con 0.1% de TFA) proporcionó el ácido 3-[2-(1,3-diamino-7H-pirrolo[3,2-d]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico (12.5 mg, 12.1%); LRMS para C_{19}H_{17}N_{5}O_{2} (M+H]^{+} a m/z = 348.
2]dioxaborolanilo] (558 mg, 2.20 mmol), [1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio(II) (132 mg, 0.18 mmol), y acetato de potasio (589 mg, 6.0 mmol) se calentó a 95ºC por 2 días. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se filtraron a partir de un lecho de gel de sílice y sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para proporcionar el ácido 3-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboronal-2-il)-fenil]-propiónico. Una solución de la 6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina (preparada como en el Ejemplo 1, 100 mg, 0.31 mmol), el ácido 3-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-fenil]-propiónico (102 mg, 0.37 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (71 mg, 0.06 mmol) en 0.5 ml de una solución acuosa de carbonato de sodio 2.0 M, 1.5 ml de etanol, y 1.5 ml de éter dimetílico de etilenglicol se calentó a 95ºC por 18 horas. La mezcla resultante se enfrió a 25ºC, se disolvió en metanol y tetrahidrofurano, y se filtró a través de un lecho de gel de sílice y sulfato de sodio. El filtrado se concentró a vacío. La purificación por PDL (HPLC Shimadzu, columna ODSA de Medchem, 2x10 cm, 10 micrómetros, 10 a 90% de CH_{3}CN/H_{2}O con 0.1% de TFA) proporcionó el ácido 3-[2-(1,3-diamino-7H-pirrolo[3,2-d]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico (12.5 mg, 12.1%); LRMS para C_{19}H_{17}N_{5}O_{2} (M+H]^{+} a m/z = 348.
(B) De una manera análoga, se obtuvieron:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético
se produjo el [3-(1,3-ácido
diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acético;
LRMS para C_{18}H_{15}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
334.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético
se produjo el ácido
[4-(1,3-diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acético;
LRMS para C_{15}H_{15}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
334.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-propiónico
se produjo el ácido
3-[3-(1,3-diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico;
LRMS para C_{19}H_{17}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} para
m/z = 348.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-propiónico
se produjo el ácido
3-[4-(1,3-diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico;
LRMS para C_{19}H_{17}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
348.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
(1.68 g, 5.00 mmol) en 10 ml de éter dimetílico de etilenglicol a
25ºC, se trató con ácido 2,6-dimetilbencenborónico
(1.50 g, 10.0 mmol) en 10 ml de etanol, carbonato ácido de sodio
(2.84 g, 26.80 mmol), y
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(3.31 g, 2.86 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC por 3
horas. La mezcla resultante se filtró a través de un filtro de
celite y el filtrado se diluyó con 100 ml de agua. Esta solución se
extrajo con una solución de 95/5/0.5 de cloruro de
metileno/metanol/hidróxido de amonio (3 x 100 ml) y las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía instantánea
(gel de Sílice Merck 60, malla 230-400, cloruro de
metileno/metanol/hidróxido de amonio 90/5/0.5) proporcionó la
6-(2,6-dimetil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
(100 mg, 6.34%) como un sólido blanquecino; EI-HRMS
m/e calculado para C_{19}H_{19}N_{5} (M^{+}) 317.1640,
encontrado 317.1632.
(B) De una manera análoga se obtuvieron:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
3,4-metilendioxi-fenilborónico se
produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]-quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{18}H_{15}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
334.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3-aminobencenborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(3-amino-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{17}H_{16}N_{6}
(M+H)^{+} a m/z = 305.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-fluorofenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(4-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{17}H_{14}FN_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 308.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3-metilfenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
7-metil-6-m-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{18}H_{17}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 304.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-bifenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-bifenil-4-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{23}H_{19}N_{5} (M+H)+ a
m/z = 366.
\newpage
Ejemplo
40
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
4-metil-3-nitrofenilborónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
7-metil-6-(4-metil-3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{18}H_{16}N_{6}O_{2}
(M+H)^{+} para m/z = 349.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3-fluorofenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(3-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{17}H_{l4}FN_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 308.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y 4-etilfenilborónico ácido se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-(4-etil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{19}H_{19}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 318.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido (3-isopropilfenil)borónico se
produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-(3-isopropil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{20}H_{21}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 332.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
benzo[b]tiofen-2-borónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-benzo[b]tiofen-2-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{19}H_{15}N_{5}S
(M+H)^{+} a m/z = 346.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2,4-diclorofenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(2,4-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{17}H_{13}C_{12}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 1-naftalenborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
7-metil-6-naftalen-1-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{21}H_{17}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 340.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3,5-diclorofenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(3,5-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{17}H_{13}C_{12}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido (3-acetilaminofenil)borónico se
produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
N-[3-(1,3-diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acetamida
como un sólido blanco; LRMS para C_{19}H_{18}N_{6}O
(M+H)^{+} a m/z = 347.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido naftalen-2-borónico se
produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
7-metil-6-naftalen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{21}H_{17}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 340.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2-clorofenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-(2-cloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{17}H_{14}ClN_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 324.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2,4-dimetoxifenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(2,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanco; LRMS para C_{19}H_{19}N_{5}O_{2}
(M+H)^{+} a m/z = 350.
\newpage
Ejemplo
52
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3-acetilfenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
1-[3-(1,3-diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-etanona
como un sólido blanco; LRMS para C_{19}H_{17}N_{5}O
(M+H)^{+} a m/z = 332.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
5-acetil-2-tiofenborónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
1-[5-(1,3-diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-tiofen-2-il]-etanona
como un sólido blanco; LRMS para
C_{17}H_{15}N_{5}OS(M+H)+ a m/z = 338.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido (3-hidroximetilfenil)borónico se
produjo la sal del ácido trifluoro-acético del
[3-(1,3-diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-metanol;
LRMS para C_{18}H_{17}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z =
320.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2,3-dimetilfenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(2,3-dimetil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{19}H_{19}N_{5} (M+H)^{+} a m/z =
318.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2,5-difluorofenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(2,5-difluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{17}H_{13}F_{2}N_{5} (M+H)^{+} a m/z =
326.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
5-fluoro-2-metoxifenilborónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{18}H_{16}FN_{5}O (M+H)^{+} a m/z =
338.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2,5-dimetoxifenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(2,5-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS m/z calculado para C_{19}H_{19}N_{5}O_{2} (M+H)+ a m/z
= 350.
\newpage
Ejemplo
59
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2-acetilfenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
1-[2-(1,3-diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-etanona;
LRMS para C_{19}H_{17}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z =
332.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
5-clorotiofen-2-borónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-(5-cloro-tiofen-2-il)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{15}H_{12}ClN_{5}S (M+H)^{+} a m/z =
330.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido furan-2-borónico se produjo
la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-furan-2-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{15}H_{13}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z =
280.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
5-metiltiofen-2-borónico
se produjo la
7-metil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanquecino; EI-HRMS m/e calculado
para C_{16}H_{15}N_{5}S (M+H)^{+} 310.1121,
encontrado 310.1125.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-acetilfenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
1-[4-(1,3-diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-etanona;
LRMS para C_{19}H_{17}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z =
332.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3,4-dimetoxifenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{19}H_{19}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
350.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-(trifluorometoxi)bencenborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
7-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{18}H_{14}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z
= 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2,6-difluorofenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(2,6-difluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{17}H_{13}F_{2}N_{5} (M+H)^{+} a m/z =
326.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3,4-diclorofenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(3,4-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{17}H_{13}C_{12}N_{5} (M+H)^{+} a m/z
= 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-bromofenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-(4-Bromo-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{17}H_{14}BrN_{5} (M+H)^{+} a m/z =
368.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3-nitrofenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
7-metil-6-(3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{17}H_{14}N_{6}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
335.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-(etiltio)fenilborónico se produjo la sal del ácido
trifluoro-acético de la
6-(4-etilsulfanil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{19}H_{19}N_{5}S (M+H)^{+} a m/z =
350.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-(metiltio)fenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
7-metil-6-(4-metilsulfanil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{18}H_{17}N_{5}S (M+H)^{+} a m/z =
336.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-metilfenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
7-metil-6-p-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{18}H_{17}N_{5} (M+H)^{+} a m/z =
304.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-clorofenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-(4-cloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{17}H_{14}ClN_{5} (M+H)^{+} a m/z =
324.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
3,5-dimetilisoxazol-4-borónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{16}H_{16}N_{6}O (M+H)^{+} a m/z =
309.
\newpage
Ejemplo
75
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido benzotiofen-7-borónico se
produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-(3,5-6-benzo[b]tiofen-7-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{19}H_{15}N_{5}S (M+H)^{+} a m/z =
346.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido fenoxantiin-4-borónico se
produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
7-metil-6-fenoxantiin-4-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{23}H_{17}N_{5}OS (M+H)^{+} a m/z =
412.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2-fluorofenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(2-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{17}H_{14}FN_{5} (M+H)^{+} a m/z =
308.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2,4-difluorobencenborónico se produjo la
sal del ácido trifluoro-acético de la
6-(2,4-difluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{17}H_{13}F_{2}N_{5} (M+H)^{+} a m/z =
326.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2,5-dimetilfenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(2,5-dimetil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{19}H_{19}N2 (M+H)^{+} a m/z = 318.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2,3-diclorofenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(2,3-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{17}H_{13}C_{12}N_{5} (M+H)^{+} a m/z
= 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
2-formil-3-tiofenborónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético del
3-(1,3-diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-tiofen-2-carbaldehído;
LRMS para C_{16}H_{13}N_{5}OS (M+H)^{+} a m/z =
324.
\newpage
Ejemplo
82
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido (4-hidroxifenil)borónico se produjo
la sal del ácido trifluoro-acético del
4-(1,3-diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenol;
LRMS para C_{17}H_{15}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z =
306.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
1-benzotiofen-3-ilborónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-benzo[b]tiofen-3-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{19}H_{15}N_{5}S (M) + a m/z = 345.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido (2-nitrofenil)borónico se produjo
la sal del ácido trifluoro-acético de la
7-metil-6-(2-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{17}H_{14}N_{6}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
335.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
5-isopropil-2-metoxibencenborónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{21}H_{23}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z =
362.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido (3-hidroxifenil)borónico se produjo
la sal del ácido trifluoro-acético del
3-(1,3-diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenol;
LRMS para C_{17}H_{15}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z =
306.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2-(fenoxi)fenilborónico se produjo la sal del ácido
trifluoro-acético de la
7-metil-6-(2-fenoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{23}H_{19}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z =
382.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3-clorofenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-(3-cloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{17}H_{14}ClN_{5} (M+H)^{+} a m/z =
324.
\newpage
Ejemplo
89
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido o-tolilborónico se produjo la sal del ácido
trifluoro-acético de la
7-metil-6-o-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{18}H_{14}ClN_{5},. (M+H)+ a m/z = 304.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-vinilfenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
7-metil-6-(4-vinil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{19}H_{17}N_{5} (M+H)^{+} a m/z =
316.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-etoxifenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-(4-etoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{19}H_{19}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z =
334.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
3-cloro-4-fluorofenil-borónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{17}H_{13}ClFN_{5} (M+H)^{+} a m/z =
342.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 4-metoxifenilborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético de la
6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{18}H_{17}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z =
320.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
4-bromo-2-fluorobencen-borónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético de la
6-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{17}H_{13}BrFN_{5} (M+H)^{+} a m/z =
386.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2,6-dimetoxifenilborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético de la
6-(2,6-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina;
LRMS para C_{19}H_{19}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
350.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
2-ter-butoxicarbonil-4-metoxifenilborónico
se produjo la sal del ácido trifluoro-acético del
ácido
2-(1,3-diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-5-metoxibenzoico;
LRMS para C_{19}H_{17}N_{5}O_{3} (M+H)^{+} a m/z =
364.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 5-metoxitiofenborónico se produjo la
6-(5-metoxi-tiofen-2-il)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido amarillo claro; EI-HRMS m/e
calculado para C_{16}H_{15}N_{5}OS(M+) 325.0997,
encontrado 325.0994.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 2-metoxifenilborónico se produjo la
6-(2-metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido pardo claro; LRMS para C_{18}H_{17}N2O
(M+H)^{+} a m/z = 320.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido tiofen-2-borónico se produjo
la
7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido amarillo claro; LRMS para C_{15}H_{13}N_{5}S
(M+Na) + a m/z = 318.
\newpage
Ejemplo
100
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
benzo[B]furan-2-borónico
se produjo la
6-benzofuran-2-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido amarillo; LRMS para
C_{19}H_{15}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 330.
C_{19}H_{15}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 330.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y 2-(trifluorometil)bencenborónico ácido se produjo la
7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido amarillo; LRMS para C_{18}H_{14}F_{3}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético
se produjo el ácido
[3-(1,3-diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acético;
LRMS para C_{19}H_{l7}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
348.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
3-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-propiónico
se produjo el ácido
3-[2-(1,3-diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico;
LRMS para C_{20}H_{19}N_{5}O_{2} (M+H)+ a m/z = 362.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
A partir de la
6-yodo-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido
3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-propiónico
se produjo el ácido
3-[3-(1,3-diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico;
LRMS para C_{20}H_{19}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
362.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
A una suspensión de la
6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
(Ejemplo 100), preparada como se describe en el Ejemplo 1 a partir
de la
6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
VI y del ácido 2-tiofenborónico (50 mg, 0.178 mmol)
en 3 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente se agregó hidruro de
sodio (al 60% en aceite mineral, 8 mg, 0.20 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. La mezcla anterior se
enfrió en un baño de hielo, se agregó lentamente gota a gota cloruro
de metansulfonilo (0.016 ml, 0.207 mmol) y se agitó a 0ºC por 30
minutos. La mezcla se calentó luego hasta la temperatura ambiente y
se agitó toda la noche. Se agregaron al siguiente día cantidades
adicionales de hidruro de sodio (8 mg) y cloruro de metansulfonilo
(0.016 ml) para impulsar la reacción hasta la terminación y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas adicionales.
La mezcla se evaporó hasta sequedad y la mezcla cruda se purificó
mediante HPLC de fase inversa para dar la sal del ácido
trifluoroacético de la
7-metansulfonil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido pardo claro; LRMS m/z calculado para
C_{15}H_{13}N_{5}O_{2}S_{2} (M+H)^{+} a m/z =
360.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
A partir del
2-(1,3-diamino-6-yodo-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il)-etanol
y ácido 2-(trifluorometil)bencenborónico se produjo la sal
del ácido trifluoro-acético del
2-[1,3-diamino-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-etanol
como un sólido blanquecino; LRMS para
C_{19}H_{16}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 388.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
A partir del ácido
(1,3-diamino-6-yodo-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il)-acético
y el ácido 2-(trifluorometil) bencenborónico se produjo la sal del
ácido trifluoro-acético del ácido
[1,3-diamino-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolo-[3,2-f]quinazolin-7-il]-acético
como un sólido blanquecino; LRMS para
C_{19}H_{14}F_{3}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
402.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
A partir del ácido
(1,3-diamino-6-yodo-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il)-acético
y ácido tiofen-2-borónico se
produjo la sal del ácido trifluoro-acético del ácido
(1,3-diamino-6-tiofen-2-il-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il)-acético
como un sólido blanquecino; LRMS para
C_{16}H_{13}N_{5}O_{2}S (M+H)^{+} a m/z = 340.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
A partir de la
7-(2-benciloxi-etil)-6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y el ácido 2-(trifluorometil)bencenborónico se produjo la
sal del ácido trifluoro-acético de la
7-(2-benciloxi-etil)-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido pardo claro; LRMS para
C_{26}H_{22}F_{3}N_{2}O (M+H)^{+} a m/z = 478.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110
A partir de la
2-(1,3-diamino-6-yodo-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il)-N,N-dietil-acetamida
y el ácido 3-metoxifenilborónico se produjo la
2-[1,3-diamino-6-(3-metoxi-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il)-N,N-dietil-acetamida
como un sólido amarillo; LRMS para C_{23}H_{26}N_{6}O_{2}
(M+H)^{+} a m/z = 419.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
A partir de la
7-etil-6-yodo-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido tiofen-2-borónico se produjo
la
7-etil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido blanquecino; RMN-^{1}H
(DMSO-d6, 300 MHz) \delta 7.69 (d, J = 5.13 Hz,
1H), 7.49 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (d,
J = 2.56 Hz, 1H),6.91 (s, 1H),6. 81 (s amplio, 2H), 5.82 (s amplio,
2H), 3.82 (q, J =6.96 Hz, 2H), 0.99 (t, J =6.96 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112
A partir de la
6-yodo-7-(2-metoxi-etil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
y ácido 3-metoxi-fenilborónico se
produjo la
7-(2-metoxi-etil)-6-(3-metoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
como un sólido pardo claro; LRMS para
C_{20}H_{21}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z = 364.
El Esquema de Reacción 5 está dirigido a la
síntesis de los derivados de 8-metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
5
\newpage
Ejemplo
113
A una mezcla enfriada (0-10ºC)
de 12 ml de ácido nítrico concentrado y 40 ml de ácido sulfúrico
concentrado, se agregó
1-acetil-2-metil-indolina
XII (12.5 g, 0.0713 moles), preparada mediante un método análogo al
descrito en Chem. Ber.; 14; 1881; 890, en pequeñas
porciones, de modo que la temperatura interna de la reacción
permaneció entre 10 y 20ºC. La mezcla resultante se dejó agitar a
5-10ºC toda la noche. La mezcla se vació
lentamente en 300 ml de agua fría y el precipitado que se formó se
recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se volvió a
disolver en una solución de etanol-HCl 6N, y se
calentó a reflujo por 30 minutos. La solución resultante se
concentró, se agregó acetato de etilo y el pH de la solución se
ajustó a 10. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de
magnesio. La mezcla se filtró y se evaporó y el material crudo se
purificó mediante cromatografía en columna (50% de acetato de
etilo-hexano) para dar 3.31 g, 26% del
2-metil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
XIII: LRMS para C_{9}H_{10}N_{2}O_{2} (M+H)^{+} a
m/z = 179.
Una mezcla de sulfato de plata (4.92 g, 0.0157
mol) y yodo (4 g, 0.0.0157 mol) en 50 ml de
N,N-dimetilformamida y 100 ml de etanol se trató
con
2-metil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
XIII (3.31 g, 0.015 mol) y la mezcla resultante se agitó a 25ºC por
30 minutos antes de que se agregara 1 g adicional de yodo y la
agitación se continuó por 2 horas. La mezcla de reacción
resultante se filtró y los sólidos se lavaron con acetato de etilo
antes de ser concentrados a vacío hasta un volumen de
aproximadamente 50 ml. Esta solución se trató con 100 ml de una
solución de tiosulfato de sodio acuoso 1 N y 200 ml de una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio. El precipitado resultante se
recolectó mediante filtración, se lavó con agua y éter de petróleo,
y se secó a vacío para obtener el
7-yodo-2-metil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
XIV como un sólido amarillo: LRMS para
C_{9}H_{9}IN_{2}O_{2} (M+H)^{+} a m/z = 305.
Una solución de
7-yodo-2-metil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
XIV (4.75 g, 0.0156 mol) en 150 ml de metanol a 25ºC se trató con
una solución de cloruro de amonio (5.22 g, 0.0976 mol) en 150 ml de
agua y polvo de hierro (3 g, 0.0534 mol). La mezcla se calentó a
100ºC bajo una atmósfera de nitrógeno por 6 horas. La mezcla de
reacción se filtró en caliente a través de un lecho de celite y se
lavó con metanol caliente. El filtrado se concentró a vacío y el
residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua. Las capas se
separaron y el pH de la capa acuosa se ajustó a pH = 10 con
hidróxido de amonio. La capa acuosa se extrajo con cloruro de
metileno y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío hasta un volumen
de 50 ml. La solución resultante se trató con una solución acuosa
de ácido clorhídrico 4 M en dioxano, y luego se agitó a 25ºC por 1
hora. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó
con cloruro de metileno y éter de petróleo para proporcionar
clorhidrato de
7-yodo-2-metil-1H-indol-5-ilamina
XV (4.37 g, 81%) como un sólido gris: LRMS para la base libre
C_{9}H_{11}IN_{2} (M+H)^{+} a m/z = 275.
Una solución del clorhidrato de
7-yodo-2-metil-1H-indol-5-ilamina
XV (4.3 g, 12.39 mmol) en 200 ml de metanol a 25ºC se trató con
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(2.8 g, 12.39 mmol) en porciones. La solución oscura resultante se
concentró a vacío y se dividió entre agua y cloruro de metileno, el
pH se ajustó a 10 por la adición de hidróxido de amonio, la capa
orgánica se separó y se filtró, y la capa acuosa se extrajo con 3
porciones de 100 ml de cloruro de metileno. Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y carbón mineral.
La mezcla se filtró y se concentró a 100 ml en volumen antes de que
se agregaran 20 ml de HCl 4 M en solución de dioxano. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y el
precipitado formado se aisló mediante filtración, se lavó
perfectamente con éter y se secó para dar el clorhidrato de
7-yodo-2-metil-1H-indol-5-ilamina
XVI (1.94 g, 58%) como un sólido gris: LRMS para la base libre
C_{9}H_{9}IN_{2} (M+H)^{+} a m/z = 273.
Una solución de clorhidrato de
7-yodo-2-metil-1H-indol-5-ilamina
XVII (1.9 g, 6.158 mmol) en 30 ml de
N,N-dimetilformamida a 25ºC se trató con
dicianamida de sodio (1.37 g, 15.397 mmol) y luego se calentó a 45ºC
por 4 horas. La mezcla resultante se filtró y se concentró a vacío
y el residuo se trató con 20 ml de agua. La mezcla resultante se
dejó reposar a 25ºC por 2.5 horas, tiempo durante el cual se formó
un sólido. El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó
con agua, se resuspendió en metanol, se filtró y se secó para dar la
N''-ciano-N-(7-yodo-2-metil-1H-indol-5-il)guanidina
XVIII (0.88 g, 42%) como un sólido gris claro: LRMS para
C_{11}H_{10}IN_{5} (M-H)^{+} a m/z =
338.
Una solución de
N''-ciano-N-(7-yodo-2-metil-1H-indol-5-il)guanidina
XVIII (0.86 g, 2.54 mmol) en 20 ml de éter
2-metoxietílico, se calentó a 175ºC por 28 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y el sólido formado se
retiró mediante filtración y se lavó con metanol. El filtrado se
concentró a vacío y el residuo se trituró con metanol y éter para
dar un sólido pardo que se aisló mediante filtración y se secó para
dar la
6-yodo-8-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
XIX (120 mg, 14%) como un sólido pardo: LRMS para
C_{11}H_{10}IN_{5} (M+H)^{+} a m/z = 340.
Una solución de la
6-yodo-8-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
XIX (20 mg, 0.06 mmol) en 5 ml de éter dimetílico de etilenglicol y
2.5 ml de etanol a 25ºC se trató con ácido
2-tiofenborónico (11 mg, 0.09 mmol), 2.5 ml de una
solución acuosa de carbonato de sodio 2 M, y
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(0.3 mg, 0.0026 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC por
3 horas, se enfrió y se pre-absorbió sobre gel de
sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de
Sílice Merck 60, malla 230-400, cloruro de
metileno/metanol/hidróxido de amonio 90/10/1) seguido por HPLC de
fase inversa (columna Zorbax de 21.2 x 100 mmSB C18, 15 minutos con
un gradiente de agua/acetonitrilo de 95/5 a 5/95, y 0.075% de TFA)
para proporcionar la sal del ácido trifluoroacético de la
8-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
XX (4 mg, 25%) como un sólido liofilizado, LRMS para la base libre
C_{15}H_{13}N_{5}S_{2} (M+H)^{+} a m/z = 296.
(B) De una manera análoga, se obtuvieron:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
A partir de la
8-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
del ácido
6-yodo-8-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamin-2-(trifluorometilbencen)borónico
como un sólido liofilizado; LRMS para
C_{18}H_{14}F_{3}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
La PTP1B humana (1-321) fue
clonada a partir de una biblioteca humana de ADNc utilizando
técnicas de biología molecular convencionales. La secuencia de
ADNc fue idéntica a la secuencia PTP1B humana publicada (Acceso
número M33689). La proteína fue expresada y purificada a partir de
E. coli como se describe por Barford D. Et al., J.
Mol Biol. (1994) 239, 726-730).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
La medición de la actividad de PTPasa se llevó a
cabo utilizando uno o dos métodos:
El primer método para la medición de la
actividad inhibitoria de PTP1B de un péptido fosforilado de tirosina
basado en la secuencia de aminoácidos del sitio de
autofosforilación de tirosina del receptor de insulina 1146
(TRDI(pY)E) se utilizó como sustrato. Las condiciones
de reacción fueron como sigue:
Se incubó PTP1B (0.5-2 nM) con
el compuesto por 15 minutos en amortiguador que contenía
amortiguador Bis-Tris 37.5 mM, pH 6.2, cloruro de
sodio 140 mM, 0.05% de BSA y DTT 2 mM. La reacción se inició por la
adición de sustrato 50 \muM. Después de 20 minutos a temperatura
ambiente (22-25ºC) la reacción se detuvo con
hidróxido de potasio y la cantidad de fosfato libre se midió
utilizando Verde de Malaquita, como se describió previamente.
(Harder et al. 1994 Biochem J. 298; 395).
El Segundo método fue utilizado para la medición
de la actividad inhibitoria general de PTPasa a través de un panel
de PTPasas, el sustrato fosfato de
(6,8-difluoro-4-metilumbeliferilo
(DiFMUP; de Molecular Probes) se utilizó a la Km para cada enzima.
Las condiciones del amortiguador fueron idénticas que en el ensayo
de Verde de Malaquita. La reacción se detuvo con hidróxido de
potasio. En este caso, el producto desfosforilado se vuelve
fluorescente y la fluorescencia es leída. (Excitación: 360
mM/Emisión: 460 nM).
Para experimentos cinéticos se utilizaron las
mismas condiciones de amortiguador, excepto que la reacción se
inició utilizando la enzima y la reacción se detuvo después de 10
minutos.
Los valores de IC_{50} (en \muM) para la
actividad inhibitoria de PTP1B de los compuestos en la presente
solicitud, están en el intervalo de 0.1 \muM a 500 \muM,
preferentemente 1 \muM a 100 \muM. Los compuestos más
preferidos muestran una IC_{50} menor de 30.0 \muM.
Los ejemplos de algunos compuestos con sus
valores de IC_{50} correspondientes son
El día antes del ensayo el medio de SKMC fue
cambiado a DMEM con alto contenido de glucosa, Hepes 25 mM, pH 7.0
y FBS tratado con 2% de carbón mineral/dextrano, por 19 horas.
En la mañana del ensayo, las células fueron
privadas de alimento por un máximo de 2 horas en medio DMEM con
bajo contenido de glucosa (glucosa 5.5 mM), Hepes 25 mM, pH 7.0 y
0.5% de BSA. El medio de inanición fue retirado y reemplazado con
medio de prueba (cloruro de sodio 150 mM, Hepes 25 mM, pH 7.0) que
contenía 1% de DMSO, o el compuesto de prueba diluido en DMSO o
Insulina Porcina a concentraciones finales de 1, 0.1, 0.05, 0.01 y
0.01 \muM. Cada punto de ensayo fue realizado por triplicado.
Las células fueron incubadas por 45 minutos a 37ºC. Se agregó
citochalasina B 10 \muM (CB) a los pozos apropiados para detener
el transporte activo de glucosa (por ejemplo GLUT 1 y 4). En este
punto se agregó
2-desoxi-D(U-^{14}C)
(Amersham, Código CFB_{195}, 200 \muCi/ml) a todos los pozos a
una concentración final de 0.8 \muCi/ml. Las células fueron
incubadas por 45 minutos adicionales a 37ºC en una incubadora. Las
células fueron muy suavemente lavadas tres veces en PBS
(temperatura ambiente). Las células fueron luego lisadas con la
adición de solución de hidróxido de sodio al 0.05% por 20 minutos a
temperatura ambiente. El lisado fue transferido a un frasco de
escintilación que contenía 5 ml del fluido de escintilación, y se
contó en un contador de escintilación Beckman LS6500. Análisis de
resultados: Las cuentas obtenidas con CB (valores de transporte
pasivo de glucosa) fueron sustraídos de cada valor obtenido con PI
(o los compuestos) con el fin de evaluar únicamente el transporte
activo de la glucosa. El incremento proporcional fue calculado al
dividir los valores en presencia de PI (o los compuestos) entre el
valor obtenido en presencia de DMSO (control). Los compuestos
fueron considerados como activos cuando éstos incrementan la
captación de glucosa al menos 25% de la respuesta de insulina
porcina a 0.05 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
Para medir el efecto
anti-diabético, los compuestos fueron probados en
modelos in vivo de roedor, bien establecidos, de diabetes
tipo 2 y de obesidad.
Los ratones que tienen diabetes tipo 2 fueron
generados manteniéndolos en una dieta alta en grasa por 4 a 6 meses
(Diabetes Vol. 37 Septiembre 1988). Ratones macho C57BL6/J (de edad
de 3 a 4 semanas) fueron colocados en una dieta alta en grasa por 4
a 6 meses. A este tiempo, éstos fueron hiperglucémicos e
hiperinsulinémicos, y pesaron de 40 a 50 g. Los ratones DIO (n=10)
fueron pesados y sometidos a ayunos por un periodo de dos horas
antes del tratamiento oral. Inmediatamente antes de la
dosificación, se tomó una lectura de la glucosa sanguínea
pre-dosis, al tomar una pequeña porción de la cola y
recolectar sangre de la vena de la cola. Los ratones fueron
tratados ya sea con una dosis pequeña del compuesto (aguda) o una
vez al día por 5 días (sub-crónicos). Para los
estudios agudos, la glucosa fue en general medida a las 2 horas, 4
horas, 6 horas, 8 horas después del tratamiento. Los compuestos
fueron considerados activos si éstos mostraban una disminución
estadísticamente significativa de la glucosa (p \leq 0.05)
(>15%) en comparación a los animales tratados con vehículo.
Para los estudios sub-crónicos
(de 5 días) los ratones fueron dosificados una vez al día mediante
cebadura como se describe anteriormente. En el día cinco, se midió
la glucosa antes de la dosificación (tiempo 0) y 2 horas después de
la dosificación. La insulina y los triglicéridos fueron medidos a
las 2 horas después de la dosificación. Los compuestos fueron
considerados activos si éstos mostraban una disminución
estadísticamente significativa de la glucosa (p \leq 0.05), de la
insulina y de los triglicéridos, en comparación a los animales
tratados con vehículo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Comprimidos que contienen los siguientes
ingredientes, pueden ser fabricadas de una manera convencional:
| Ingredientes | Por comprimido | |
| Compuesto de la fórmula (I) | 10.0-100.0 mg | |
| Lactosa | 125.0 mg | |
| Almidón de maíz | 75.0 mg | |
| Talco | 4.0 mg | |
| Estearato de magnesio | 1.0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Pueden ser fabricadas de una manera convencional
cápsulas que contienen los siguientes ingredientes:
| Ingredientes | Por cápsula | |
| Compuesto de la fórmula (I) | 25.0 mg | |
| Lactosa | 150.0 mg | |
| Almidón de maíz | 20.0 mg | |
| Talco | 5.0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Las soluciones para inyección pueden tener la
siguiente composición:
| Compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg | ||
| Gelatina | 150.0 mg | |
| Fenol | 4.7 mg | |
| Carbonato de sodio | para obtener un pH final de 7 | |
| Agua para soluciones para inyecciones | agregar 1.0 ml |
Claims (36)
1. Los compuestos de la fórmula (I):
o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en
donde
A es un anillo de hidrocarburo saturado o
insaturado de 5 ó 6 miembros, o un anillo saturado o insaturado de
5 o de 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
de azufre, nitrógeno u oxígeno,
R_{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6},
Ra es hidrógeno, alquilo
C_{1-6},
Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno
independientemente seleccionados del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno, amino,
alquenilo C_{1-6}, hidroxilo, alcoxi,
hidroxi-alquilo C_{1-6},
alquilsulfanilo, perfluoroalquilo C_{1-6},
perfluoroalcoxi C_{1-6}, arilo, nitro, alcanoilo
C_{1-7}, -NR_{5}R_{6}, R_{7}S-, alcanoilo,
alcanoilamino, carboxilo, ariloxi, carboxialquilo, alquilo
sustituido, o
o dos de Rb, Rc, Rd, Re y Rf,
cuando están presentes sobre átomos de carbono adyacentes sobre el
anillo de fenilo pueden ser tomados conjuntamente para formar un
puente de alquilendioxi C1-6o un sistema de anillo
fusionado al anillo de fenilo, conteniendo dicho sistema de anillo
uno o dos anillos fusionados al anillo de fenilo siendo al menos
uno de los anillos en el sistema un anillo aromático o
heteroaromático, y siendo el anillo restante en el sistema, si lo
hay, un anillo de cicloalquilo o
heterocicloalquilo;
R_{5}, R_{6} y R_{14} independientemente
son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{7} es alquilo
C_{1-6};
R_{13} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, bencilo o fenilo;
R_{10}, R_{11} y R_{12} son
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y
m, n, o y v son independientemente números
enteros de 0 a 4,
en donde alquilo o alquilo
C_{1-6}, puede estar no sustituido o sustituido
por uno o mas sustituyentes elegidos independientemente del grupo
constituido por cicloalquilo, nitro, ariloxilo, arilo, hidroxilo,
halógeno, ciano, alcoxilo C_{1-6}, alcanoilo
C_{1-7}, alquiltio C_{1-6},
alquil sulfinilo C_{1-6}, y alquil sulfonilo
C_{1-6};
en donde cicloalquilo puede estar no sustituido
o sustituido por hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo
C_{1-6}, alcanoilo C_{1-7},
alquiltio C_{1-6}, alquil sulfinilo
C_{1-6}, alquil sulfonilo
C_{1-6}, arilo o heteroarilo;
y en donde arilo está no sustituido o sustituido
por alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, hidroxi alquilo
C_{1-6}, hidroxilo, hidroxialcoxilo, halógeno,
alquiltio C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alaquilsulfonilo
C_{1-6}, ciano, nitro, perfluoroalquilo,
alcanoilo, aroilo, arilo, alquinilo, alquinilo de hasta seis átomos
de carbono y alcanoilamino C_{1-7}.
2. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados por la fórmula
(I-A)
en
donde
R_{1}' es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R_{a}'' es hidrógeno, alquilo
C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{b}'' y R_{c}'' son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
perfluoroalquilo C_{1-6}, nitro, halógeno,
alcanoilo C_{1-7}, -NR_{5}R_{6}, R_{7}S-
fenilo, hidroxilo, perfluoroalcoxi
C_{1-6}, o fenoxi, o R_{b}'' y R_{c}'' cuando
están presentes sobre átomos de carbono adyacentes en el anillo de
fenilo, pueden ser tomados conjuntamente para formar un puente de
alquilendioxi C_{1-6}, o un sistema de anillo
fusionado al anillo de fenilo, conteniendo el sistema de anillo uno
o dos anillos fusionados al anillo de fenilo, siendo al menos uno de
dichos anillos en dicho sistema un anillo aromático o
heteroaromático y siendo el anillo restante en el sistema, si lo
hay, un anillo de cicloalquilo o
heterocicloalquilo;
R_{5}, R_{6} y R_{14} independientemente
son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{7} es alquilo
C_{1-6};
R_{13} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, bencilo o fenilo;
R_{10}, R_{11} y R_{12} son
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6},
y
m, n, o y v son independientemente números
enteros de 0 a 4,
o las sales C compuestos de conformidad con la
reivindicación 2, en donde R_{1}' es hidrógeno y R_{b}'' y
R_{c}'' están sustituidos sobre los átomos de carbono adyacentes y
forman un puente de alquilendioxi C_{1-6}.
4. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 3, en donde R_{1}' es hidrógeno y R_{b}'' y
R_{c}'' están sustituidos sobre átomos de carbono adyacentes, y
tomados conjuntamente con sus átomos de carbono enlazados forman un
anillo aromático fusionado.
5. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 2, en donde R_{a}'' y R_{b}'' están sustituidos
sobre átomos de carbono adyacentes sobre el anillo de fenilo, y
tomados conjuntamente forman un anillo heteroaromático fusionado;
y
R_{1}' y R_{a}' son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
6. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 2, en donde R_{b}'' y R_{c}'' están enlazados
sobre los átomos de carbono adyacentes sobre el anillo de fenilo y
forman un sistema de anillo de dos miembros fusionados sobre el
fenilo, siendo uno de los anillos un anillo heteroaromático o un
anillo heterocicloalquilo, y siendo el otro un anillo
aromático.
7. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 2, en donde R_{1}' y R_{a}'' son
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} y
R_{b}'' y R_{c}'' son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o alquenilo inferior
C_{1-6}.
8. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 7, en donde R_{b}'' es alquenilo
C_{1-6} y R_{c}'' es hidrógeno.
9. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 7, en donde R_{b}'' es alquilo
C_{1-6} o hidrógeno y R_{c}'' es alquilo
C_{1-6}.
10. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 2, caracterizados porque R_{1}' y R_{a}''
son hidrógeno o alquilo C_{1-6},
R_{b}'' y R_{c}'' son individualmente
hidrógeno, halógeno, trifluorometilo; y
trifluorometoxi; y
uno de R_{c}'' y R_{b}'' es diferente de
hidrógeno.
11. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 2, en donde R_{1}' y R_{a}'' son hidrógeno o
alquilo C_{1-6};
R_{b}'' es hidrógeno o halógeno; y
R_{c}'' es halógeno, nitro, alcoxi
C_{1-6}, fenoxi, hidroxi,
hidroxi-alquilo C_{1-6}
v es un número entero de 0 a
4;
R_{12} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
12. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 11, en donde R_{b}'' es hidrógeno o halógeno y
R_{c}'' es nitro, halógeno, fenoxi, alcoxi
C_{1-6}, hidroxilo o hidroxialquilo.
13. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 11, en donde
R_{a}'' es hidrógeno, R_{b}'' es
R_{C}'' es hidrógeno o alquilo
C_{1-6},
R_{12} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
14. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 11, en donde
R_{b}'' y R_{c}'' son hidrógeno o
\hskip0.5cmy
v es un número entero de 0 a 4;
R_{1}' y R_{a}'' son hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; y
uno de R_{b}'' y R_{c}'' es diferente de
hidrógeno.
15. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 2, en donde
R_{1}' y R_{a}'' son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{b}'' y R_{c}'' son hidrógeno,
R_{5}R_{6}N-,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
R_{7}S-;
R_{5} y R_{6} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{7} es alquilo
C_{1-6};
R_{12} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; y
uno de R_{b}'' y R_{c}'' es diferente de
hidrógeno.
16. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 2, en donde
R_{a}'' es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{13} es hidrógeno, fenilo, bencilo o alquilo
C_{1-6}; y
m y n son independientemente números enteros de
0 a 4.
17. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 2, en donde
R_{a}'' es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{10} y R_{11} son independientemente
hidrógeno o alquilo inferior.
18. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados por la fórmula
(I-B):
en
donde
\code{P} es un anillo heteroaromático de 5 o
de 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionado del
grupo que consiste de oxígeno, azufre o nitrógeno;
R_{1}' es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R_{a}'' es hidrógeno, alquilo
C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{c}'' y R_{b}'' son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
perfluoroalquilo C_{1-6}, nitro, halógeno,
alcanoilo C_{1-6}, -NR_{5}R_{6},
R_{7}S-,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
fenilo, hidroxilo, perfluoroalcoxi
C_{1-6}, o fenoxi, o R_{c}'' y R_{b}'' cuando
están presentes sobre los átomos de carbono adyacentes en el anillo
heteroaromático, pueden ser tomados conjuntamente para formar un
puente alquilendioxi C_{1-6} o un sistema de
anillo fusionado al anillo heteroaromático, conteniendo el sistema
de anillo uno o dos anillos fusionados al anillo heteroaromático,
siendo al menos uno de los anillos en el sistema un anillo
aromático o heteroaromático y siendo el anillo restante en el
sistema, si lo hay, un anillo de cicloalquilo o
heterocicloalquilo;
R_{5}, R_{6} y R_{14} independientemente
son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{7} es alquilo
C_{1-6};
R_{13} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, bencilo o fenilo;
R_{10}, R_{11} y R_{12} son
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y
m, n, o y v son independientemente números
enteros de 0 a 4,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
19. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 18, en donde \code{P} es un anillo heteroaromático
que contiene azufre como el único heteroátomo.
20. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 19, en donde R_{b}'' y R_{c}'' son
independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-6}.
21. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 19, en donde
R_{c}'' y R_{b}'' son hidrógeno, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{12} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; y
uno de R_{c}'' y R_{b}'' es diferente de
hidrógeno.
22. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 19, en donde R_{c}'' y R_{b}'' son enlazados al
anillo con el heteroátomo, sobre átomos de carbono adyacentes, y
tomados conjuntamente con sus átomos de carbono enlazados, un
anillo de fenilo fusionado.
23. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 18, caracterizados porque \code{P} es un
anillo heteroaromático en donde un átomo de oxígeno como el único
heteroátomo.
24. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 18, en donde \code{P} es un anillo heteroaromático
que contiene un heteroátomo de nitrógeno.
25. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados por la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en
donde
A es un hidrocarburo saturado o insaturado de 5
o de 6 miembros, o un anillo saturado o insaturado de 6 miembros
que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de azufre,
nitrógeno u oxígeno;
Ra es hidrógeno o alquilo inferior; y
Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente
seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, halógeno, amino, acetilo, acetilamino,
hidroxilo, alcoxi, carboxilo, ariloxihidroximetilo, carboxialquilo,
formilo y alquilo sustituido, con la condición de que si A es un
anillo saturado o insaturado de 6 miembros, entonces Rf se
selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, halógeno, amino, acetilo, acetilamino,
hidroxilo, alcoxi, carboxilo, ariloxihidroximetilo, carboxialquilo,
formilo y alquilo sustituido.
26. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados por la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde
Ra es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
Rb se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno, nitro,
acetilo, alcoxi, carboxilo, ariloxi y alquilo sustituido;
Rc es individualmente seleccionado del grupo que
consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno,
amino, acetilamino, hidroxilo, alcoxi, hidroximetilo,
carboxialquilo, formilo y alquilo sustituido;
Rd se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxilo,
alcoxi, carboxialquilo, alquilsulfanilo y acetilo;
Re se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, metoxi, halógeno y alquilo sustituido; y
Rf es hidrógeno, alcoxi, alquilo
C_{1-6} o halógeno.
\newpage
27. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados por la fórmula (IV):
o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en
donde
Rb' se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno, amino,
acetilamino, hidroxilo, alcoxi, hidroximetilo, carboxialquilo,
nitro, acetilo, carboxilo, ariloxi, formilo y alquilo
sustituido;
Rd' y Re' son cada uno independientemente
seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, halógeno, amino, acetilamino, hidroxilo,
alcoxi, hidroximetilo, carboxialquilo, nitro, acetilo, carboxilo,
ariloxi, formilo y alquilo sustituido; o
Rd' y Re' forman una parte de un anillo saturado
o insaturado de 5 o de 6 miembros que contiene al menos un
heteroátomo seleccionado de azufre, nitrógeno y oxígeno; y
X se selecciona del grupo que consiste de
azufre, nitrógeno y oxígeno.
28. Los compuestos de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 27, seleccionados del grupo que
consisten de:
6-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3-etoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2-etoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina
6-(3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,5-dicloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(5-cloro-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-o-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3-amino-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-fluoro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-m-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-bifenil-4-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
ácido
6-(4-metil-3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diaminotrifluoro-acético,
6-(3-fluoro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-etil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-ter-Butil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3-isopropil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-i,
3-diamina,
6-benzo[b]tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,4-dicloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-naftalen-1-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3,5-dicloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-naftalen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2-cloro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,4-dimetoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
1-[5-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-tiofen-2-il]-etanona,
6-(3-amino-fenil)7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-fluoro-fenil)7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-m-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-bifenil-4-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
ácido
7-metil-6-(4-metil-3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diaminotrifluoro-acético,
6-(3-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-etil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3-isopropil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-benzo[b]tiofen-2-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,4-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-naftalen-1-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3,5-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
N-[3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acetamida,
7-metil-6-naftalen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2-cloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
1-[3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-etanona,
1-[5-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-tiofen-2-il]-etanona,
8-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
3-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-benzaldehído,
8-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
[3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-metanol,
6-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,3-Dimetil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,5-Difluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,5-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
1-[2-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-etanona,
6-(5-cloro-tiofen-2-il)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-Furan-2-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
2-[1,3-Diamino-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-etanol,
ácido
[1,3-Diamino-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-acético,
ácido
(1,3-Diamino-6-tiofen-2-il-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il)-acético,
1-4-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-etanona,
6-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,6-Difluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3,4-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-Bromo-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
ácido
7-metil-6-(3-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diaminotrifluoro-acético,
6-(4-etilsulfanil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(4-metilsulfanil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-p-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-cloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-benzo[b]tiofen-7-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-fenoxantin-4-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,4-Difluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,5-Dimetil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,
3-diamina,
6-(2,3-dicloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-tiofen-2-carbaldehído,
4-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenol,
6-benzo[b]tiofen-3-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
ácido
7-metil-6-(2-nitro-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diaminotrifluoro-acético,
6-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenol,
7-metil-6-(2-fenoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3-cloro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-o-tolil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(4-vinil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-etoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,6-dimetoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
ácido
2-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-5-metoxi-benzoico
6-(5-Metoxi-tiofen-2-il)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2,6-Dimetil-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-(2-Benciloxi-etil)-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-Metansulfonil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
N-[3-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acetamida,
2-[1,3-diamino-6-(3-metoxi-fenil)-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il]-N,N-dietil-acetamida,
6-(2-Metoxi-fenil)-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-etil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-(2-Metoxi-etil)-6-(3-metoxi-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-(2-Trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
6-Benzofuran-2-il-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
ácido
[3-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acético,
ácido
[3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acético,
ácido
[4-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-acético,
ácido
3-[2-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico,
ácido
3-[2-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico,
ácido
3-[3-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico,
ácido
3-[3-(1,3-Diamino-7-metil-7H-pirrolo[3,
2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico,
y
ácido
3-[4-(1,3-Diamino-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-6-il)-fenil]-propiónico,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
29. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 28, seleccionados del grupo que consiste
de:
7-etil-6-tiofen-2-il-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
7-metil-6-(2-trifluorometil-fenil)-7H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-1,3-diamina,
y
2-(1,3-diamino-6-[2-trifluorometil-fenil]-pirrolo[3,2-f]quinazolin-7-il)-etanol,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
30. Un proceso para la preparación de los
compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 29, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(XXI)
con un compuesto de la fórmula
(XXII)
en donde R1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf
y A tienen los significados dados anteriormente de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a
29.
31. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 29, cuando son preparados mediante un
proceso de conformidad con la reivindicación 30.
32. Composiciones farmacéuticas,
caracterizadas que comprenden un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, y un portador y/o
adyuvante farmacéuticamente aceptable.
33. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 29, para el uso como sustancias activas
terapéuticas.
34. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 29, para el uso como sustancias activas
terapéuticas para reducir los niveles de glucosa en sangre in
vivo.
35. El uso de los compuestos de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de
medicamentos para para reducir los niveles de glucosa en sangre
in vivo.
36. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 29 para el uso como sustancias activas
terapéuticas para el tratamiento y/o prevención de diabetes.
37. El uso de compuestos de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de diabetes.
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