ES2276092T3

ES2276092T3 - Derivados de amidas heterociclicas que poseen actividad inhibidora de glucogeno-fosforilasa.

Info

Publication number: ES2276092T3
Application number: ES03743418T
Authority: ES
Inventors: Paul Robert Owen Whittamore; Stuart Norman Lile Bennett; Iain Simpson
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-03-06
Filing date: 2003-03-04
Publication date: 2007-06-16
Anticipated expiration: 2023-03-04
Also published as: IL163802A0; RU2004125145A; TW200306176A; GB0205170D0; AU2003209445A1; ZA200406685B; ATE346072T1; KR20040091101A; PL372772A1; CN1307183C; CN1639167A; DE60309849D1; NO20044033L; BR0308145A; US7122567B2; EP1483271B1; HK1070365A1; MXPA04008611A; NZ534684A; US20050131052A1

Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que: Z es CH o nitrógeno; R4 y R5, juntos, son -S-C(R6)=C(R7)- o -C(R7)=C(R6)-S-; uno de R6 y R7 es cloro, y el otro es hidrógeno; o tanto R6 como R7 son cloro; A es fenileno o heteroarileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, N-alquil C1-4-carbamoilo, N, N-(alquil C1-4)2carbamoilo, sulfamoilo, N-alquil C1-4-sulfamoilo, N, N-(alquil C1-4)2sulfamoilo, -S(O)b-alquilo C1-4 (en el que b es 0, 1, ó 2), alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoil C1-4-oxi, hidroxi-alquilo C1-4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; o, cuando n es 2, los dos grupos R1, junto con los átomos de carbono de A a los que están unidos, pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo; r es 1 ó 2; y cuandor es 1, el grupo es un sustituyente sobre el carbono (2), y, cuando r es 2 (formando de ese modo un anillo de seis miembros), el mismo grupo es un sustituyente sobre el carbono (2) o sobre el carbono (3); Y es -NR2R3 o -OR3.

Description

Derivados de amidas heterocíclicas que poseen actividad inhibidora de glucógeno-fosforilasa.

La presente invención se refiere a derivados de amidas heterocíclicas, a sales farmacéuticamente aceptables y ésteres hidrolizables in vivo de los mismos. Estas amidas heterocíclicas poseen actividad inhibidora de la glucógeno-fosforilasa, y por consiguiente tienen valor en el tratamiento de patologías asociadas con una actividad incrementada de la glucógeno-fosforilasa, y por lo tanto son potencialmente útiles en métodos para el tratamiento de un animal de sangre caliente tal como el hombre. La invención se refiere también a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de amidas heterocíclicas, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de medicamentos para inhibir la actividad de la glucógeno-fosforilasa en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

El hígado es el principal órgano regulador de la glucemia en el estado de post-absorción. Adicionalmente, aunque tiene un papel menos importante en la contribución a los niveles de la glucemia post-prandial, la respuesta del hígado a las fuentes exógenas de glucosa en plasma es fundamental para la posibilidad de mantener la euglucemia. Se considera que una producción hepática de glucosa (HGO) incrementada desempeña un papel importante en el mantenimiento de los niveles elevados de glucosa en plasma en ayunas (FPG) observados en los diabéticos de tipo 2; en particular, aquéllos que tienen una FPG > 140 mg/dl (7,8 mM). (Weyer et al, (1999), J Clin Invest 104: 787-794; Clore y Blackgard (1994), Diabetes 43: 256-262; De Fronzo, R.A., et al (1992), Diabetes Care 15; 318-355; Reaven, G.M. (1995) Diabetalogia 38; 3-13).

Dado que las terapias orales antidiabéticas actuales no consiguen llevar los niveles de FPG al intervalo normal no diabético, y puesto que los niveles elevados de FPG (y glycHbA1c) son factores de riesgo tanto para la enfermedad macro- (Charles, M.A. et al (1996) Lancet 348, 1657-1658; Coutinho, M. et al (1999) Diabetes Care 22; 233-240; Shaw, J.E. et al (2000) Diabetes Care 23, 34-39) como micro-vascular (DCCT Research Group (1993) New Eng. J. Med. 329; 977-986), la reducción y normalización de los niveles elevados de FPG siguen siendo un objetivo de tratamiento en la diabetes melitus tipo 2.

Se ha estimado que, después de un ayuno nocturno, el 74% de la HGO procede de la glucogenólisis, derivando el resto de precursores gluconeogénicos (Hellerstein et al (1997) Am J Physiol, 272: E163). La glucógeno-fosforilasa es una enzima fundamental en la generación de glucosa-1-fosfato mediante glucogenólisis, y por consiguiente de la glucosa en hígado y también en otros tejidos tales como los tejidos muscular y neuronal.

La actividad de glucógeno-fosforilasa hepática es elevada en los modelos de animales diabéticos, incluyendo el ratón db/db y la rata fa/fa (Aiston S et al (2000). Diabetologia 43, 589-597).

Se ha demostrado que la inhibición de la glucógeno-fosforilasa hepática con inhibidores de cloroindol (CP91149 y CP320626) reduce tanto la glucogenólisis estimulada por glucagón como la producción de glucosa en los hepatocitos (Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81). Adicionalmente, la concentración de glucosa en plasma se reduce, de una manera proporcional a la dosis, en los ratones db/db y ob/ob después del tratamiento con estos compuestos.

Estudios realizados en perros conscientes expuestos a glucagón, en ausencia y presencia de otro inhibidor de la glucógeno-fosforilasa, Bay K 3401, demuestran también la utilidad potencial de tales agentes allí donde existen niveles circulantes elevados de glucagón, como en la diabetes tanto de Tipo 1 como de Tipo 2. En presencia de Bay R 3401, la producción de glucosa hepática y los niveles de glucosa en plasma arterial, después de una exposición a glucagón, se redujeron significativamente (Shiota et al, (1997), Am J Physiol, 273: E868).

Las amidas heterocíclicas de la presente invención poseen actividad inhibidora de la glucógeno-fosforilasa y, de acuerdo con ello, se espera que sean útiles en el tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca y obesidad, particularmente diabetes tipo 2.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1):

1

en la que:

Z es CH o nitrógeno;

R^{4} y R^{5}, juntos, son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;

uno de R^{6} y R^{7} es cloro, y el otro es hidrógeno; o tanto R^{6} como R^{7} son cloro;

A es fenileno o heteroarileno;

n es 0, 1 ó 2;

R^{1} se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, sulfamoilo, N-alquil C_{1-4}-sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo, -S(O)_{b}-alquilo C_{1-4} (en el que b es 0, 1, ó 2), alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi;

o, cuando n es 2, los dos grupos R^{1}, junto con los átomos de carbono de A a los que están unidos, pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo;

r es 1 ó 2; y cuando r es 1, el grupo

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es un sustituyente sobre el carbono (2), y, cuando r es 2 (formando de ese modo un anillo de seis miembros), el mismo grupo es un sustituyente sobre el carbono (2) o sobre el carbono (3);

Y es -NR^{2}R^{3} o -OR^{3};

R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, carbamoilo, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), ciano-alquilo (C_{1-4}), heterociclilo, arilo, alquil C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], -COR^{8}, -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2), y

grupos de fórmulas B y B':

3

en las que y es 0 ó 1, t es 0, 1, 2 ó 3, y u es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxi no sea un sustituyente sobre el carbono anular adyacente al oxígeno anular; o

en el que NR^{2}R^{3} puede formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, en el que cada -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por -C(=O)-, y cada átomo N o S puede estar oxidado opcionalmente para formar un grupo N-óxido o SO o SO_{2}, respectivamente, y en el que el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y alquil C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2); R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, arilo, heterociclilo, (heterociclil)-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, alquilo C_{1-4} o -C(O)O-alquilo C_{1-4}), alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquilo C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH_{2}, -C(=N-OH)NH-alquilo C_{1-4}, -C(=N-OH)N(alquilo C_{1-4})_{2},
-C(=N-OH)NH-cicloalquilo C_{3-6}, -C(=N-OH)N(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, (R^{9})(R^{10})N- y -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}C(O)NR^{9}R^{10}, -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} (en el que w es 1, 2 ó 3), y -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}) (en el que w es 1, 2 ó 3);

R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R^{13}), alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), ciano-alquilo (C_{1-4}), trihaloalquilo, arilo, heterociclilo, heterociclil(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)O-alquilo (C_{1-4}); o

R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en el que el anillo está opcionalmente sustituido en el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo, alcoxi C_{1-4} y heterociclilo; o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos carbonos adyacentes con -O-CH_{2}-O- para formar un acetal cíclico en el que uno o ambos hidrógenos del grupo -O-CH_{2}-O- pueden estar sustituidos con un metilo;

R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y alcoxi C_{1-4};

R^{11} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, e hidroxi-alquilo C_{1-4};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no sea:

i): 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-dimetiletoxi)-carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

ii): 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

iii): 5-[N-(1-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

iv): 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metanosulfonamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

v): 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

vi): 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

vii): 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

viii): 2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;

ix): 2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

x): 2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

xi): 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1):

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en la que:

Z es CH o nitrógeno;

R^{4} y R^{5}, juntos, son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;

A es fenileno o heteroarileno;

n es 0, 1 ó 2;

R^{1} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, sulfamoilo, N-alquil C_{1-4}-sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo, sulfino, sulfo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-4} y

R^{1} tiene la fórmula A' o A'':

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en las que x es 0 ó 1, p es 0, 1, 2 ó 3, y s es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxi no sea un sustituyente en el carbono anular adyacente al oxígeno anular;

r es 1 ó 2; y cuando r es 1, el grupo

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Y es -NR^{2}R^{3} o -OR^{3};

R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} (sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con la condición de que, cuando haya 2 grupos hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), cicloalquilo C_{5-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con la condición de que, cuando haya 2 grupos hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), ciano-alquilo (C_{1-4}), 4-butanolidilo, 5-pentanolidilo, tetrahidrotiopiranilo, grupo 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidro-tiopiranilo, fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, alquilo C_{1-4} [sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8} (con la condición de que, cuando existan 2 grupos R^{8}, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono)], -COR^{8}, -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2), y grupos de las fórmulas B y B':

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en las que y es 0 ó 1, t es 0, 1, 2 ó 3, y u es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxi no sea un sustituyente sobre el carbono anular adyacente al oxígeno anular);

{en la que R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, heterociclilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono o sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de hidrógeno, nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), (heterociclil)-alquilo C_{1-4} (en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono o sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de hidrógeno, nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), arilo (opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, ciclo-alquilo (C_{3-8}), alcoxi C_{1-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), amino-alquilo (C_{1-4}) (opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), arilo y aril-alquilo (C_{1-4})), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})N(R^{9}R^{10}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9} y -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -(CH_{2})_{u}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9} (en el que u es 1, 2 ó 3);

[en la que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), cicloalquilo C_{5-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), 4-butanolidilo, 5-pentanolidilo, tetrahidrotiopiranilo, grupo 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidro-tiopiranilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, arilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidrógeno, nitro, halo, hidroxi y alquilo C_{1-4}) y alquilo C_{1-4} sustituido con R^{13};

(en la que R^{13} se selecciona de hidroxi, alcoxi C_{1-4}, heterociclilo, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-S(O)_{d} (en el que d es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, (R^{11})(R^{12})NCO-, (R^{11})(R^{12})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11} y (R^{11})(R^{12})N-;

{en la que R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-S(O)_{e} (en el que e es 0, 1 ó 2)}); y

R^{9} y R^{10} pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4 a 6 miembros en el que el anillo está opcionalmente sustituido, sobre el carbono, con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, carboxi, halo, nitro, nitroso, ciano, isociano, amino, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-alquil (C_{1-4})_{2}-amino, carbonilo, sulfo, alcoxi C_{1-4}, heterociclilo, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-S(O)_{f}-alquilo (C_{1-4}) (en el que f es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, (R^{11})(R^{12})NCO-, (R^{11})(R^{12})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, (R^{11})(R^{12})N-;

en la que R^{11} y R^{12} son como se definen anteriormente]};

con la condición de que, cuando R^{1} es de fórmula A' o A'', entonces R^{2} y R^{3} no contengan un grupo de fórmula B o B', y, cuando R^{2} o R^{3} tienen la fórmula B o B', entonces R^{1} no contenga un grupo de fórmula A' o A'', de forma que un compuesto de fórmula (1) pueda contener sólo uno de A', A'', B y B';

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no sea:

i): 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-dimetiletoxi)carbonil-amino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

ii): 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

v): 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

vi): 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

vii): 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

viii): 2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;

ix): 2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

x): 2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

Se entiende que, cuando A es heteroarileno, los átomos cabeza de puente que unen el anillo A al anillo de piperidinona pueden ser heteroátomos. Por lo tanto, por ejemplo, la definición de

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cuando A es heteroarileno, engloba las estructuras:

8

Se entiende que, cuando la sustitución opcional sobre los grupos alquilo o cicloalquilo en R^{3}, R^{9} y R^{10} (como se definen aquí anteriormente o en lo sucesivo) permita dos sustituyentes hidroxi sobre el grupo alquilo o cicloalquilo, o un sustituyente hidroxi y un segundo sustituyente enlazado mediante un heteroátomo (por ejemplo, hidroxi), entonces estos dos sustituyentes no son sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono del grupo alquilo o cicloalquilo.

En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula (1) como se definen aquí anteriormente, o a una sal farmacéuticamente aceptable.

Se entenderá que, en tanto ciertos compuestos de fórmula (1) definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea actividad inhibidora de glucógeno-fosforilasa. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o mediante resolución de una forma racémica. De forma similar, la actividad mencionada anteriormente se puede evaluar usando técnicas estándares de laboratorio citadas en lo sucesivo.

En la presente invención se entenderá que un compuesto de la fórmula (1), o una sal del mismo, puede mostrar el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras. Se entenderá que la invención engloba cualquier forma tautómera que tenga actividad inhibidora de glucógeno-fosforilasa, y no está limitada simplemente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras, y se entenderá que la memoria descriptiva engloba todas las posibles formas tautómeras de los compuestos dibujados, no sólo aquellas formas las cuales ha sido posible mostrar gráficamente en este documento.

También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (1), y sales de los mismos, pueden existir en forma solvatada así como no solvatada, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que tienen actividad inhibidora de glucógeno-fosforilasa.

También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (1) pueden mostrar polimorfismo, y que la invención engloba todas las citadas formas que poseen actividad inhibidora de glucógeno-fosforilasa.

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (1) como se definen aquí anteriormente, así como a las sales de los mismos. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula (1) como se definen aquí anteriormente, que son suficientemente básicos para formar tales sales. Tales sales de adición de ácidos incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, que dan aniones farmacéuticamente aceptables, tales como con haluros de hidrógeno (especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico, de los cuales se prefiere particularmente el ácido clorhídrico), o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Las sales adecuadas incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos y tartratos. Además, cuando los compuestos de la fórmula (1) son lo suficientemente ácidos, las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar con una base inorgánica u orgánica, que produzca un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

En esta memoria descriptiva, el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como t-butilo, son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Por ejemplo, "alquilo C_{1-4}" incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo, y los ejemplos de "alquilo C_{1-6}" incluyen los ejemplos de "alquilo C_{1-4}" y, adicionalmente, pentilo, 2,3-dimetilpropilo, 3-metilbutilo y hexilo. Se aplica una convención análoga a otros términos genéricos, por ejemplo "alquenilo C_{2-4}" incluyen vinilo, alilo y 1-propenilo, y los ejemplos de "alquenilo C_{2-6}" incluyen los ejemplos de "alquenilo C_{2-4}" y, adicionalmente, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-metilbut-1-enilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo y 4-hexenilo. Ejemplos de "alquinilo C_{2-4}" incluyen etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo, y los ejemplos de "alquinilo C_{2-6}" incluyen los ejemplos de "alquinilo C_{2-4}" y, adicionalmente, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-metilpent-2-inilo.

El término "hidroxi-alquilo C_{1-4}" incluye hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxiisopropilo y hidroxibutilo. El término "hidroxietilo" incluye 1-hidroxietilo y 2-hidroxietilo. El término "hidroxipropilo" incluye 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo y 3-hidroxipropilo, y se aplica una convención análoga a términos tales como hidroxibutilo. El término "dihidroxi-alquilo C_{1-4}" incluye dihidroxietilo, dihidroxipropilo, dihidroxiisopropilo y dihidroxibutilo. El término "dihidroxipropilo" incluye 1,2-dihidroxipropilo y 1,3-dihidroxipropilo. Se aplica una convención análoga a términos tales como dihidroxiisopropilo y dihidroxibutilo.

El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "dihalo-alquilo C_{1-4}" incluye difluorometilo y diclorometilo. El término "trihalo-alquilo C_{1-4}" incluye trifluorometilo.

Ejemplos de "acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono-y dmetílicos de los mismos" son: 1,3-dioxolan-4-ilo, 2-metil-1,3-dioxolan-4-ilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-ilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo; 1,3-dioxan-2-ilo.

Ejemplos de "alcoxi C_{1-4}" incluyen metoxi, etoxi, propoxi y isopropoxi. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}" incluyen los ejemplos de "alcoxi C_{1-4}" y, adicionalmente, butiloxi, t-butiloxi, pentoxi y 1,2-(metil)_{2}propoxi. Ejemplos de "alcanoilo C_{1-4}" incluyen formilo, acetilo y propionilo. Ejemplos de "alcanoilo C_{1-6}" incluyen los ejemplos de "alcanoilo C_{1-4}" y, adicionalmente, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo y 1,2-(metil)_{2}propionilo. Ejemplos de "alcanoil C_{1-4}-oxi" son formiloxi, acetoxi y propionoxi. Ejemplos de "alcanoil C_{1-6}-oxi" incluyen los ejemplos de "alcanoil C_{1-4}-oxi" y, adicionalmente, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi y 1,2-(metil)_{2}propioniloxi. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-4})amino" incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})-amino" incluyen los ejemplos de "N-(alquil C_{1-4})amino" y, adicionalmente, pentilamino, hexilamino y 3-metilbutilamino. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino" incluyen N-N-(metil)_{2}amino, N-N-(etil)_{2}amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino" incluyen los ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino" y, adicionalmente, N-metil-N-pentilamino y N,N-(pentil)_{2}amino. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-4})carbamoilo" son metilcarbamoilo y etilcarbamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})carbamoilo" son los ejemplos de "N-(alquil C_{1-4})carbamoilo" y, adicionalmente, pentilcarbamoilo, hexilcarbamoilo y 1,2-(metil)_{2}
propilcarbamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo" son N,N-(metil)_{2}carbamoilo, N,N-(etil)_{2}carbamoilo y N-metil-N-etilcarbamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo" son los ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-4})_{2} carbamoilo" y, adicionalmente, N,N-(pentil)_{2}carbamoilo, N-metil-N-pentilcarbamoilo y N-etil-N-hexilcarbamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo" son N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo" son los ejemplos de "N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo" y, adicionalmente, N-pentilsulfamoilo, N-hexilsulfamoilo y 1,2-(metil)_{2}propilsulfamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-4})_{2}-sulfamoilo" son N,N-(metil)_{2}sulfamoilo, N,N-(etil)_{2}
sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo" son los ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo" y, adicionalmente, N,N-(pentil)_{2}sulfamoilo, N-metil-N-pentilsulfamoilo y N-etil-N-hexilsulfamoilo.

Ejemplos de "ciano-alquilo (C_{1-4})" son cianometilo, cianoetilo y cianopropilo. Ejemplos de "cicloalquilo C_{5-7}" son ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Ejemplos de "cicloalquilo C_{3-8}" y "cicloalquilo C_{3-7}" incluyen "cicloalquilo C_{5-7}", ciclopropilo, ciclobutilo y ciclooctilo. Ejemplos de "cicloalquilo C_{3-6}" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "amino-alquilo C_{1-4}" incluye aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminoisopropilo y aminobutilo. El término "aminoetilo" incluye 1-aminoetilo y 2-aminoetilo. El término "aminopropilo" incluye 1-aminopropilo, 2-aminopropilo y 3-aminopropilo, y se aplica una convención análoga a términos tales como aminoetilo y aminobutilo.

Ejemplos de "alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}" son metoximetoxi, etoximetoxi, etoxietoxi y metoxietoxi. Ejemplos de "hidroxi-alcoxi C_{1-4}" son hidroxietoxi y hidroxipropoxi. Ejemplos de "hidroxipropoxi" son 1-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi y 3-hidroxipropoxi.

Ejemplos de "alquil C_{1-4}-S(O)_{b} (en el que b es 0, 1 ó 2)", "alquil C_{1-4}-S(O)_{c} (en el que c es 0 hasta 2)", "alquil C_{1-4}-S(O)_{d} (en el que d es 0 hasta 2)", "alquil C_{1-4}-S(O)_{e} (en el que e es 0 hasta 2)", y "alquil C_{1-4}-S(O)_{f} (en el que f es 0 hasta 2)" incluyen independientemente metiltio, etiltio, propiltio, metanosulfinilo, etanosulfinilo, propanosulfinilo, mesilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo y isopropanosulfonilo.

Ejemplos de "cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b} (en el que b es 0, 1 ó 2)" incluyen ciclopropiltio, ciclopropilsulfinilo, ciclopropilsulfonilo, ciclobutiltio, ciclobutilsulfinilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentiltio, ciclopentilsulfinilo y ciclopentilsulfonilo.

Ejemplos de "aril-S(O)_{b} (en el que b es 0, 1 ó 2)" incluyen feniltio, fenilsulfinilo y fenilsulfonilo. Ejemplos de "bencil-S(O)_{b} (en el que b es 0, 1 ó 2)" incluyen benciltio, bencilsulfinilo y bencilsulfonilo. Ejemplos de "heterociclil-S(O)_{b} (en el que b es 0, 1 ó 2)" incluyen piridiltio, piridilsulfinilo, piridilsulfonilo, imidazoliltio, imidazolilsulfinilo, imidazo-
lilsulfonilo, pirimidiniltio, pirimidinilsufinilo, pirimidinilsulfonilo, piperidiltio, piperidilsulfinilo y piperidilsulfonilo.

Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}-carbonilo" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}-carbonilamino" incluyen metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- y t-butoxicarbonilamino. Ejemplos de "alquil C_{1-6}-sulfonil-N-(alquil C_{1-6})amino" incluyen metilsulfonil-N-metilamino, etilsulfonil-N-metilamino y propilsulfonil-N-etilamino. Ejemplos de "alquil C_{1-6}-sulfonilamino" incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino y propilsulfonilamino. Ejemplos de "alcanoil C_{1-6}-amino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino.

Cuando los sustituyentes opcionales se escogen de "0, 1, 2 ó 3" grupos, se entenderá que esta definición incluye todos los sustituyentes que se escogen a partir de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que se escogen a partir de dos o más de los grupos especificados. Se aplica una convención análoga a sustituyentes escogidos de "0, 1 ó 2" grupos y "1 ó 2" grupos.

"Heterociclilo" es un anillo monocíclico opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 a 7 átomos, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos anulares se escogen de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, dioxolanilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, 2-oxazolidinonilo, 5-isoxazolonilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, 3-oxopirazolin-5-ilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, y oxadiazolilo.

Adecuadamente, un "heterociclilo" es morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo.

Convenientemente, "heterociclilo" es oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, tizoilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, furilo, tienilo, morfolino, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, y piperazinilo.

Los sustituyentes opcionales adecuados para "heterociclilo" como un anillo saturado o parcialmente saturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y alquil C_{1-4}-S(O)_{b} (en el que b es 0, 1 ó 2). Otros sustituyentes adecuados para "heterociclilo" como un anillo saturado o parcialmente saturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.

Los sustituyentes opcionales adecuados para "heterociclilo" como un anillo insaturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-S(O)_{b} (en el que b es 0, 1 ó 2), N-(alquil C_{1-4})-amino y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino. Otros sustituyentes opcionales adecuados para "heterociclilo" como un anillo insaturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.

Ejemplos de "(heterociclil)alquilo C_{1-4}" son morfolinometilo, morfolinetilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, piperidinometilo, piperidinoetilo, piperidilmetilo, piperidiletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, 1,3,4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazoliletilo, piridilmetilo, piridiletilo, furilmetilo, furiletilo, (tienil)metilo, (tienil)etilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo, piperazinilmetilo y piperaziniletilo.

Ejemplos de "arilo" son fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos.

Ejemplos de "aril-alquilo (C_{1-4})" son bencilo, fenetilo, naftilmetilo y naftiletilo.

Los sustituyentes opcionales adecuados para grupos "arilo" son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-S(O)_{b} (en el que b es 0, 1 ó 2), N-(alquil C_{1-4})amino y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino. Otros sustituyentes opcionales adecuados para grupos "arilo" son 1, 2 ó 3 fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.

"Heteroarileno" es un dirradical de un grupo heteroarilo. Un grupo heteroarilo es un anillo monocíclico, arílico, que contiene 5 a 7 átomos, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos anulares se escogen de nitrógeno, azufre o oxígeno. Ejemplos de heteroarileno son oxazolileno, oxadiazolileno, piridileno, pirimidinileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno, pirazinileno, piridazinileno, pirrolileno, tienileno y furileno.

Los sustituyentes opcionales adecuados para grupos heteroarilo, excepto que se definan de otro modo, son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-S(O)_{b} (en el que b es 0, 1 ó 2), N-(alquil C_{1-4})amino y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino. Otros sustituyentes opcionales adecuados para grupos "heteroarilo" son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.

Valores preferidos para A, Y, R^{1}, R^{4}, R^{5}, r y n son los siguientes. Tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones, aspectos o realizaciones definidos aquí anteriormente o en lo sucesivo.

En una realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (1); en una realización alternativa, se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1).

En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1), como se dibuja anteriormente, en la que Z es CH.

En otro aspecto de la invención, Z es nitrógeno.

En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1), como se dibuja anteriormente, en la que R^{4} y R^{5} son, juntos, -S-C(R^{6})=C(R^{7})-.

En otro aspecto de la invención, R^{4} y R^{5} son, juntos, -C(R^{7})=C(R^{6})-S-.

En una realización, uno de R^{6} y R^{7} es cloro, y el otro es hidrógeno.

En otra realización, tanto R^{6} como R^{7} son cloro.

En un aspecto de la invención, A es fenileno.

En otro aspecto de la invención, A es heteroarileno.

A se selecciona preferentemente de fenileno, piridileno, pirimidinileno, pirrolileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno, oxazolileno, oxadiazolileno, tienileno y furileno.

En una realización, cuando A es heteroarileno, existe un nitrógeno en una posición de cabeza de puente. En otra realización, cuando A es heteroarileno, los heteroátomos no están en posiciones de cabeza de puente. Se apreciará que la posición de cabeza de puente preferida (más estable) es como se muestra a continuación:

9

En un aspecto de la invención, n es 0 ó 1.

En un aspecto, n es, preferentemente, 1.

En otro aspecto, n es, preferentemente, 0.

Cuando n es 2, y los dos grupos R^{1}, junto con los átomos de carbono de A a los que están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, tal anillo es convenientemente un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene dos átomos de O (es decir, un acetal cíclico). Cuando los dos grupos R^{1} forman juntos tal acetal cíclico, preferiblemente no está sustituido. Lo más preferable, los dos grupos R^{1} juntos son el grupo -O-CH_{2}-O-.

En otro aspecto de la presente invención, R^{1} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y alcoxi C_{1-4}.

En un aspecto adicional, R^{1} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S(O)_{b}-alquilo C_{1-4} (en el que b es 0, 1 ó 2), alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}.

En un aspecto adicional, R^{1} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S(O)_{b}Me (en el que b es 0, 1 ó 2), metilo y metoxi.

En un aspecto adicional, R^{1} es alquilo C_{1-4}.

Preferentemente, R^{1} se selecciona de halo y alcoxi C_{1-4}.

En otra realización, preferiblemente R^{1} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH_{2}-O-. En un aspecto de la invención, r es 1, y, cuando r es 1, el grupo

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es un sustituyente sobre el carbono (2), de manera que un ejemplo de cuando r es 1 es:

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En otro aspecto de la invención, r es 2, y, cuando r es 2, el grupo

12

es un sustituyente sobre el carbono (2), de manera que un ejemplo de cuando r es 2 es:

13

En otro aspecto de la invención, r es 2, y, cuando r es 2, el grupo

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es un sustituyente sobre el carbono (3), de manera que un ejemplo de cuando r es 2 es:

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En un aspecto de la invención, Y es -NR^{2}R^{3}.

En otro aspecto de la invención, Y es -OR^{3}.

Valores adecuados para R^{2} y R^{3} como heterociclilo son morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo.

Valores más adecuados para R^{2} y R^{3} como heterociclilo son piridilo, pirimidinilo y imidazolilo.

Valores adecuados adicionales para R^{2} y R^{3} como heterociclilo son tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidro-tiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo.

En un aspecto de la invención, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de grupos de fórmulas B y B' tales como los descritos aquí arriba.

En un aspecto de la invención, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), ciano-alquilo (C_{1-4}), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiopiranilo, -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido en el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, arilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}-(en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R^{13}), cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), -C(=O)O^{t}Bu, alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}) y fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano); o

R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en el que el anillo está opcionalmente sustituido en el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi C_{1-4}; o el anillo puede estar sustituido opcionalmente en dos carbonos adyacentes con -O-CH_{2}-O- para formar un acetal cíclico en el que uno o ambos hidrógenos del grupo -O-CH_{2}-O- pueden estar sustituidos con metilo;

R^{13} se selecciona de halo, trialometilo y alcoxi C_{1-4}.

En un aspecto adicional de la invención, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2); R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),- CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R^{13}), -C(=O)O^{t}Bu, alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano); o

R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en el que el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi C_{1-4}; o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos carbonos adyacentes con -O-CH_{2}-O- para formar un acetal cíclico en el que uno o ambos hidrógenos del grupo -O-CH_{2}-O- pueden estar sustituidos con un metilo;

R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi C_{1-4}.

En otro aspecto de la invención, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, fenilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), alquenilo C_{2-4}, y fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano).

En un aspecto, uno de R^{9} y R^{10} es hidrógeno y el otro se selecciona de heterociclilo y heterociclil(alquilo C_{1-4}). Convenientemente, R^{9} o R^{10} como heterociclilo y heterociclil(alquil C_{1-4}) se seleccionan de oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, tiazoilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, furilo, tienilo, morfolino, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piperazinilo, morfolinometilo, morfolinetilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, piperidinometilo, piperidinoetilo, piperidilmetilo, piperidiletilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, 1,3,4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazoliletilo, piridilmetilo, piridiletilo, furilmetilo, furiletilo, (tienil)metilo, (tienil)etilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo, piperazinilmetilo y piperaziniletilo;

en los que el anillo heterocílico está opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo disponible con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y alquil C_{1-4}-S(O)_{b} (en el que b es 0, 1 ó 2), y adicionalmente, cuando el anillo heterociclílico es un anillo heteroarílico, los sustituyentes opcionales adecuados adicionales se seleccionan de nitro, amino, N-(alquil C_{1-4})amino y N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, y/o en los que cualquier anillo heterocíclico se oxida opcionalmente de manera que se sustituye un grupo -CH_{2}- por un -C(O)-, y/o un átomo de azufre anular se oxida para formar el o los S-óxidos.

En otro aspecto de la invención, R^{2} se selecciona de hidrógeno, acetilo y alquilo C_{1-4}.

En un aspecto adicional de la invención, Y es NR^{2}R^{3}, y NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, en el que cada -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por -C(=O)-, y cada átomo N o S puede estar oxidado opcionalmente para formar un grupo N-óxido o SO o SO_{2}, respectivamente, y en el que el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2).

Valores adecuados para NR^{2}R^{3} como un anillo de 4 a 7 miembros son morfolino, 2,5-dioxomorfolino, piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piperazinilo y tiomorfolinilo.

En aún otro aspecto adicional de la invención, R^{3} se selecciona de hidrógeno, 1,3-dihidroxiisopropilo, 1,2-dihidroxipropilo, cianometilo, trifluorometilcarbonilo, carboxiacetilo, carboximetilo, formilo, acetilo, carbamoilacetilo, carbamoilmetilo, metoxiacetilo, metoxipropanoilo, acetoxiacetilo, metanosulfonilo, clorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, morfolinometilcarbonilo, furilcarbonilo, tienilcarbonilo, nitrofurilcarbonilo, N,N-dimetilcarbamoilo, 4-metilpiperazinocarbonilo, N-etilcarbamoilo, N-alilcarbamoilo, N-dinitrofenilcarbamoilo, piridinilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-on-5-ilcarbonilo, hidroxifenilcarbonilo, acriloilo, 2-(terc-butoxicarbonil)metilcarbonilo, aminoacetilo, 1-amino-1-carboxipropanoilo, cloroacetilo, hidroxiacetilo, carbamoilacetilo, carbamoilmetilo, metoxiacetilo, metoxipropanoilo, acetoxiacetilo, hidroxipiperidinoaminoacetilo, hidroxipirrolidinilaminoacetilo, N-metil-N-hidroxietilaminoacetilo, N-bencil-N-hidroxietilaminoacetilo, N-(2,3-dihidroxi-propil)-N-metilaminoacetilo, N,N-bis(hidroxietil)aminoacetilo, N,N-bis(hidroxipropil)aminoacetilo, (1-amino-1-carbonilamino)etilcarbonilo, 1-hidroxi-1-carboxietil-carbonilo, terc-butoxicarbonilmetilo, 1,3-dihidroxiisoprop-2-ilcarbonilo, 1-(terc-butoxicarbonilamino)-1-(carbamoil)propanoilo, N-etil-N-(2-hidroxietil)aminoacetilo, tienilmetilo, tetrazolilmetilo, [2-(etoxicarbonil)ciclopropil]metilo, N-(terc-butoxicarbonil)-aminoacetilo y N-(aminocarbonil)-N-(terc-butoxicarbonil)-aminoacetilo.

En aún un aspecto adicional de la invención, R^{3} se selecciona de trifluorometilcarbonilo, carboxiacetilo, formilo, acetilo, metanosulfonilo, morfolinometilcarbonilo, furilcarbonilo, tienilcarbonilo, nitrofurilcarbonilo, N,N-dimetilcarbamoilo, 4-metilpiperazinocarbonilo, N-etilcarbamoilo, N-alilcarbamoilo, N-dinitrofenilcarbamoilo, piridinilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-on-5-ilcarbonilo, hidroxifenilcarbonilo, acriloilo, 2-(terc-butoxicarbonil)-metilcarbonilo, aminoacetilo, 1-amino-1-carboxipropanoilo, cloroacetilo, hidroxiacetilo, carbamoilacetilo, carbamoilmetilo, metoxiacetilo, metoxipropanoilo, acetoxiacetilo, N-metil-N-hidroxietilaminoacetilo, N-bencil-N-hidroxietil-aminoacetilo, N-(2,3-dihidroxipropil)-N-metilaminoacetilo, N,N-bis(hidroxietil)aminoacetilo, N,N-bis(hidroxipropil)-aminoacetilo, (1-amino-1-carbonilamino)etilcarbonilo, 1-hidroxi-1-carboxietilcarbonilo, terc-butoxicarbonilmetilo, 1,3-dihidroxiiso-prop-2-ilcarbonilo, 1-(terc-butoxi-carbonilamino)-1-(carbamoil)propanoilo y N-etil-N-(2-hidroxietil)aminoacetilo.

Una clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es CH;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -S-C(R^{6})=C(R^{7})-;

A es fenileno;

n es 0, 1 ó 2;

R^{1} se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SO_{2}Me y, (cuando n es 2) metilendioxi;

r es 1 ó 2;

Y es -NR^{2}R^{3} o -OR^{3};

R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopirridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, arilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi C_{1-4};

o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo;

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con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no sea:

ii): 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

vi): 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno(3,2-b]pirrol;

viii): 2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

ix): 2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

x): 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol.

Otra clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es CH;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;

R^{6} es cloro;

R^{7} es hidrógeno;

A es fenileno;

n es 0, 1 ó 2;

r es 1 ó 2;

Y es -NR^{2}R^{3} o -OR^{3};

R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidro-tiopiranilo, -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquil C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, arilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}-(en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en el que el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbón con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi C_{1-4}; o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos carbonos adyacentes con -O-CH_{2}-O- para formar un acetal cíclico en el que uno o ambos hidrógenos del grupo -O-CH_{2}-O- pueden estar sustituidos con un metilo;

R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi C_{1-4};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no sea:

i): 2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol.

Otra clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es CH;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -S-C(R^{6})=C(R^{7})-;

R^{6} es cloro;

R^{7} es hidrógeno o cloro;

A es fenileno;

n es 0, 1 ó 2;

r es 1 ó 2;

Y es -NR^{2}R^{3};

R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-_{4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pimolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilo C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquilo C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -OOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R^{13}), -C(=O)O^{t}Bu, alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano);

R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi C_{1-4};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no sea:

i): 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-dimetiletoxi)-carbonil-amino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

ii): 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

iv): 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metanosulfonamido)indan-2-il]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

vi): 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol.

Otra clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es CH;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -S-C(R^{6})=C(R^{7})-;

A es fenileno;

n es 0, 1 ó 2;

r es 1 ó 2;

Y es -OR_{3};

R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);

en la que R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9}R^{10}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{9}, R^{9'} R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R^{13}), -C (=O)O^{t}Bu, alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}) y fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano);

R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi C_{1-4};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no sea:

i): 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

ii): 2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

iii): 2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

iv): 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol.

Otra clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es CH;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;

R^{6} es cloro;

R^{7} es hidrógeno;

A es fenileno;

n es 0, 1 ó 2;

r es 1 ó 2;

Y es -NR^{2}R^{3};

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquilo C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R^{13}), -C(=O)O^{t}Bu, alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}) y fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano);

R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi C_{1-4};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es CH;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;

A es fenileno;

n es 0, 1 ó 2;

r es 1 ó 2;

Y es -OR^{3};

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquilo C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R^{13}), -C (=O)O^{t}Bu, alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no sea:

2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol.

Otra clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es CH;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;

R^{6} es cloro;

R^{7} es hidrógeno;

A es fenileno;

n es 0

r es 1;

Y es -NR^{2}R^{3};

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{3} se selecciona de alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, fenilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilo C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2 -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), alquenilp C_{2-4}, y fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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Otra clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es CH;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -S-C(R^{6})=C(R^{7})-;

R^{6} es cloro;

R^{7} es hidrógeno;

A es fenileno;

n es 0;

r es 1;

Y es -NR^{2}R^{3};

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, fenilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2 -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), alquenilo C_{2-4}, y fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no sea:

(i): 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-dimetiletoxi)carbonil-amino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

(ii): 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

(iii): 5-[N-(1-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

(iv): 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metanosulfonamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

(v): 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

(vi): 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol.

Una clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es nitrógeno;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -S-C(R^{6})=C(R^{7})-;

A es fenileno;

n es 0, 1 ó 2;

r es 1 ó 2;

Y es -NR^{2}R^{3} o -OR^{3};

R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-C_{1-4}-alcoxi, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, aril-alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S (O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}-(en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S (O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R^{13}), cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), -C(=O)O^{t}Bu, alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano); o

R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi C_{1-4};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no sea:

(i): 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-dimetiletoxi)-carbonil-amino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

(ii): 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

(v): 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

(vi): 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

(vii): 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

(viii): 2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

(ix): 2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

(x): 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol.

Otra clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es nitrógeno;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;

R^{6} es cloro;

R^{7} es hidrógeno;

A es fenileno;

n es 0, 1 ó 2;

r es 1 ó 2;

Y es -NR^{2}R^{3} o -OR^{3};

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, arilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}-(en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y alcoxi C_{1-4};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no sea:

ii): 2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol.

Otra clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es nitrógeno;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -S-C(R^{6}=C(R^{7})-;

R^{6} es cloro;

R^{7} es hidrógeno o cloro;

A es fenileno;

n es 0, 1 ó 2;

r es 1 ó 2;

Y es -NR^{2}R^{3};

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R^{13}), -C (=O)O^{t}Bu, alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}) y fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano);

R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y alcoxi C_{1-4};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es nitrógeno;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -S-C(R^{6})=C(R^{7})-;

A es fenileno;

n es 0, 1 ó 2;

r es 1 ó 2;

Y es -OR^{3};

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y alcoxi C_{1-4};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es nitrógeno;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;

R^{6} es cloro;

R^{7} es hidrógeno;

A es fenileno;

n es 0, 1 ó 2;

r es 1 ó 2;

Y es -NR^{2}R^{3};

R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y alcoxi C_{1-4};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es nitrógeno;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;

A es fenileno;

n es 0, 1 ó 2;

\newpage

r es 1 ó 2;

Y es -OR^{3};

R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y alcoxi C_{1-4};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

Otra clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es nitrógeno;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;

R^{6} es cloro;

R^{7} es hidrógeno;

A es fenileno;

n es 0;

r es 1;

Y es -NR^{2}R^{3};

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, fenilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2 -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), alquenilo C_{2-4}, y fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxiand ciano);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es nitrógeno;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -S-C(R^{6})=C(R^{7})-;

R^{6} es cloro;

R^{7} es hidrógeno;

A es fenileno;

n es 0

r es 1;

Y es -NR^{2}R^{3};

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, fenil y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo,1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2 -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto preferido adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1A):

16

en la que Z es CH;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;

A es fenileno;

n es 0, 1 ó 2;

Y es -NR^{2}R^{3} o OR^{3};

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, fenilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo,1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2 -CH_{2}CH (NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una clase preferida adicional de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es CH;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;

A es heteroarileno;

n es 0, 1 ó 2;

r es 1 ó 2;

Y es -NR^{2}R^{3} o -OR^{3};

R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);

R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y alcoxi C_{1-4};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es CH;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -S-C(R^{6})=C(R^{7})-;

A es fenileno;

n es 1 ó 2;

R^{1} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-4} y un R^{1} es de fórmula A' o A'':

17

en las que x es 0 ó 1, p es 0, 1, 2 ó 3 y s es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxi no sea un sustituyente sobre el carbono anular adyacente al oxígeno anular;

r es 1 ó 2;

Y es -NR^{2}R^{3} o -OR^{3};

R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquil C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), cicloalquilo C_{5-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), ciano-alquilo (C_{1-4}), fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, alquilo C_{1-4} [sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8} (con la condición de que, cuando existan 2 grupos R^{8}, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono)], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);

{en las que R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, morfolino, piridilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, ciclo-alquilo (C_{3-8}), alcoxi C_{1-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), amino-alquilo (C_{1-4}) (opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), arilo y aril-alquilo (C_{1-4})), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})N(R^{9}R^{10}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, y -CH_{2}CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9};

[en los que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), cicloalquilo C_{5-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano) y alquilo C_{1-4} sustituido con R^{13};

(en la que R^{13} se selecciona de alcoxi C_{1-4}, furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{d}-alquilo (C_{1-4}) (en el que d es 0, 1 ó 2)); y

R^{9} y R^{10} pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4 a 6 miembros, en el que el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, carboxi, halo, nitro, nitroso, ciano, isociano, amino, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-alquil (C_{1-4})_{2}amino, carbonilo, sulfo, alcoxi C_{1-4}, heterociclilo, alcanoilo C_{1-4}, y alquil C_{1-4}-S(O)_{f}-alquilo (C_{1-4}) (en el que f es 0, 1 ó 2)]};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no sea:

i): 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-diarietiletoxi)-carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]-pirrol;

ii): 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

viii): 2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

ix): 2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

Otra clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:

Z es CH;

R^{4} y R^{5} son, juntos, -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;

R^{6} es cloro;

R^{7} es hidrógeno;

A es fenileno;

n es 1 ó 2;

\newpage

R^{1} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y R^{1} es de fórmula A' o A'':

18

r es 1 ó 2;

Y es -NR^{2}R^{3} o -OR^{3};

R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), cicloalquilo C_{5-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), ciano-alquilo (C_{1-4}), fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, alquilo C_{1-4} [sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8} (con la condición de que, cuando existan 2 grupos R^{8}, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono)], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);

{en los que R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4})(en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, ciclo-alquilo (C_{3-8}), alcoxi C_{1-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), amino-alquilo (C_{1-4}) (opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), arilo y aril-alquilo (C_{1-4})), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-
alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})N(R^{9}R^{10}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9} y -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9};

[en los que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), cicloalquilo C_{5-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), fenilo (opcio-
nalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano), y alquilo C_{1-4} sustituido con R^{13};

(en la que R^{13} se selecciona de alcoxi C_{1-4}, furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquil C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{d}-alquilo (C_{1-4}) (en el que d es 0, 1 ó 2)); y R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de 4 a 6 miembros, en el que el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, carboxi, halo, nitro, nitroso, ciano, isociano, amino, N-alquil C_{1-4}amino, N,N-alquil (C_{1-4})_{2}amino, carbonilo, sulfo, alcoxi C_{1-4}, heterociclilo, alcanoilo C_{1-4}, y alquil C_{1-4}-S(O)_{f}-alquilo (C_{1-4}) (en el que f es 0, 1 ó 2)]};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no sea:

i): 2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol.

En otro aspecto de la invención, compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de:

2,3-dicloro-N-[(1R,2R)-1-(formilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-((1R,2R)-1-{[(metiloxi)acetil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-((1S,2S)-1-{[(3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3-dicloro-4H-thieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-[(1R,2R)-1-({[(4R)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(3-metoxipropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[(2-acetoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[(2-carbamoilacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(trifluoroacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(furan-2-ilcarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(furan-3-ilcarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(3-tienilcarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(5-nitrofuran-2-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(piridin-3-ilcarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-[(1S,2S)-1-(acriloilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(3-hidroxifenil)carbonil]-amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-[(1S,2S)-1-(acetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-[(1S,2S)-1-[(2-carboxiacetil)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(dimetilamino)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(etilamino)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(prop-2-en-1-ilamino)-carbonil]amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-[(1S,2S)-1-({[(3,5-dinitrofenil)amino]-carbonil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-[(1S,2S)-1-(formilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-amino-3-carbamoilpropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-carboxi-3-hidroxipropanoil)amlino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(hidroxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(metilsulfonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[metil(morfolin-4-ilacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-[(1R,2R)-1-(carboximetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[N-acetil-N-(carboximetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[acetil(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[N-(carboximetil)-N-(hidroxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2-cloro-N-[(1R,2R)-1-({[(2S)-5-oxotetrahidrofuran-2-il]carbonil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

2-cloro-N-[(1R,2R)-1-(formilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(metoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

N-[(1R,2R)-1-(acetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(3-metoxipropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[(2-acetoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

N-((1R,2R)-1-{[(3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[(2-(terc-butoxicarbonilamino)acetilamino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[(2-carbamoilacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[2-(terc-butoxicarbonil)acetilamino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

2-cloro-N-((1R,2R)-1-{[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-propanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-amino-3-carbamoilpropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[(aminoacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

2-cloro-N-[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)(fenilmetil)-amino]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(morfolin-4-ilacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

2-cloro-N-((1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)(metil)amino]-acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

N-((1R,2R)-1-({[bis(2-hidroxietil)amino]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

2-cloro-N-((1R,2R)-1-({[etil(2-hidroxietil)amino]acetil}-amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

2-cloro-N-((1R,2R)-1-({[(2,3-dihidroxipropil)(metil)-amino]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

N-((1R,2R)-1-({[bis(2-hidroxipropil)amino]acetil}amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-(carboximetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(hidroxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(cloroacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-amino-3-carboxipropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[(2-carboxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[(2-carboxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-amino-3-carboxipropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(metilsulfonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto de la invención, compuestos preferidos adicionales de la invención son uno cualquiera de:

N-{(1R,2R)-1-[(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento (en el cual A, Y, R^{1}, R^{4}, R^{5}, r y n son, a no ser que se especifique otra cosa, como se definen en la fórmula (1)) el cual comprende:

a) hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2)

19

o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (3):

20

y después de ello, en caso necesario:

i) convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1);

ii) eliminar cualesquiera grupos protectores;

iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.

Las condiciones de reacción específicas para la reacción anterior son las siguientes.

Proceso a) Los ácidos de fórmula (2) y las aminas de fórmula (3) se pueden acoplar mutuamente en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Como agentes de acoplamiento adecuados se pueden emplear reactivos estándares de acoplamiento de péptidos, conocidos en la técnica, o por ejemplo carbonildiimidazol, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) y diciclohexil-carbodiimida (DCCI), opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 1-hidroxibenzotriazol, dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, di-isopropil-etilamina, piridina, o 2,6-di-alquil-piridinas tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina. Los disolventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se puede efectuar convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de -40 a 40ºC.

Los derivados de ácidos activados adecuados incluyen haluros de ácido, por ejemplo cloruros de ácido, y ésteres activos, por ejemplo ésteres pentafluorofenílicos. La reacción de estos tipos de compuestos con las aminas es bien conocida en la técnica; por ejemplo, se pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tal como las arriba descritas, y en un disolvente adecuado, tal como los arriba descritos. La reacción se puede efectuar convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de -40 a 40ºC.

Los ácidos de fórmula (2) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1:

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Esquema 1

21

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Los compuestos de fórmula (2a) están disponibles comercialmente, o son compuestos conocidos, o bien se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica.

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Un compuesto de la fórmula (2), en la que X es nitrógeno, se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (4):

22

convirtiendo en primer lugar el grupo oxo en cloro o bromo, con un agente halogenante, tal como POCl_{3} o POBr_{3}, en un disolvente orgánico inerte, tal como diclorometano, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo (por ejemplo, véase Nucleic Acid Chem. 1991, 4, 24-6), desplazando después el grupo cloro o bromo con cianuro, usando una sal de cianuro tal como cianuro potásico, en un disolvente orgánico inerte, tal como tolueno, benceno o xileno, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 18-corona-6 (por ejemplo, véase J. Heterocycl. Chem 2000, 37(1), 119-126), y finalmente hidrolizando el grupo ciano a un grupo carboxi, por ejemplo con un ácido acuoso, tal como cloruro de hidrógeno acuoso (por ejemplo, véase Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(9), 3635-43).

Como alternativa, un compuesto de la fórmula (2), en la que X es nitrógeno, se puede formar haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (4) con (Cl_{3}CCO)_{2}O y Cl_{3}CCO_{2}H en presencia de cloruro de magnesio, usando Cl_{3}CCO_{2}H como disolvente, para formar un compuesto de la fórmula (5):

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y después hidrolizando el compuesto de la fórmula (5) usando, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso, a un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo (por ejemplo, véase J Heterocycl. Chem. 1980, 17(2), 381-2).

El compuesto de la fórmula (4) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (6) y (7) usando condiciones conocidas para la transposición de Curtius (Tetrahedron 1999, 55, 6167):

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24

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Los compuestos de las fórmulas (8) y (9):

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se transforman en compuestos de la fórmula (6) y (7), respectivamente. Esta transformación se produce espontáneamente, o se puede inducir con un ácido o una base.

Los compuestos de las fórmulas (8) y (9) se pueden preparar introduciendo un grupo carboxi en un compuesto de las fórmulas (10) o (11):

26

en las que P' es un grupo protector de amino, tal como butoxicarbonilo.

Un grupo carboxi se introduce en el compuesto de las fórmulas (10) o (11) haciendo reaccionar un reactivo de alquil-litio, tal como n-butil-litio, en un disolvente orgánico inerte, tal como THF, a baja temperatura, por ejemplo en el intervalo de -10ºC hasta -78ºC, y formando después el compuesto de las fórmulas (8) o (9), según sea apropiado, ya sea

a): haciendo reaccionar el compuesto resultante con dióxido de carbono; o

b): haciéndolo reaccionar con DMF en el intervalo de temperatura de -10ºC hasta la temperatura ambiente, para formar el aldehído correspondiente, y oxidando el aldehído a carboxi con reactivos estándares, para dar el compuesto de las fórmulas (8) o (9).

Los compuestos de las fórmulas (10) y (11) se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula (12) y (13):

27

usando condiciones conocidas para la reacción de Curtius.

Los compuestos de las fórmulas (12) y (13) se pueden preparar oxidando el aldehído correspondiente, usando reactivos oxidantes estándares, tales como manganato de potasio o peryodato de sodio.

El precursor del aldehído de un compuesto de las fórmulas (12) o (13) se puede preparar usando técnicas estándares conocidas en la técnica. Por ejemplo, muchos compuestos de las fórmulas (12) o (13) se pueden preparar introduciendo los grupos R^{6} y R^{7} apropiados en un compuesto de las fórmulas (14) o (15), según sea apropiado:

28

Por ejemplo, cuando R^{6} y R^{7} son ambos cloro, se puede clorar un compuesto de las fórmulas (14) o (15) con un agente clorante, tal como cloro, en presencia de cloruro de aluminio o cloruro de hierro (III), en un disolvente clorado orgánico inerte, tal como diclorometano o 1,2-dicloroetano, seguido del tratamiento con una base acuosa, tal como hidróxido sódico acuoso. El compuesto monoclorado se puede formar de la misma manera.

Los compuestos de las fórmulas (2b) también se pueden preparar según se ilustra en el Esquema 2:

Esquema 2

29

La conversión de los compuestos de fórmula (10) en compuestos de fórmula (16) se puede llevar a cabo mediante reacciones de orto-litiación dirigida (J. Org. Chem, 2001, volumen 66, 3662-3670), por ejemplo con n-butil-litio y (CHO)N(alquil)_{2}. El grupo protector P', en compuestos de la fórmula (10), debe de ser un grupo director adecuado para esta reacción, y puede ser, por ejemplo, -CO_{2}tBu. La reacción de compuestos de fórmula (16) con LCH_{2}CO_{2}R, en la que L es un grupo saliente, y la sustitución del grupo protector P' por un P'' alternativo (por ejemplo, -Coalquilo), según procedimientos estándares, da un compuesto de fórmula (17). Éste se puede ciclar usando una base, por ejemplo carbonato de potasio o metóxido de sodio.

Los compuestos de fórmula (3), en la que Y es OR^{3}, están comercialmente disponibles, o son compuestos conocidos, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica. Cuando Y es NR^{2}R^{3}, las aminas de fórmula (3) se pueden preparar según el Esquema 3:

Esquema 3

30

Los compuestos de fórmula (3a) están comercialmente disponibles, o son compuestos conocidos, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, partiendo de aminas primarias de fórmula (4), en la que R es H o un grupo protector adecuado, se puede introducir uno o ambos grupos R^{1} y/o R^{2} mediante acilación (por ejemplo, haciendo reaccionar ácido acetoxiacético e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida - EDAC), alquilación, alquilación reductora, sulfonación o procedimientos relacionados, seguido de la desprotección en O cuando sea apropiado. Como alternativa, uno o ambos grupos R^{1} y/o R^{2} se pueden obtener mediante modificación de la funcionalidad en grupos previamente así introducidos, mediante reducción, oxidación, hidrólisis (por ejemplo, la conversión de un grupo acetoxi en un grupo hidroxi), sustitución nucleófila, amidación, o mediante un procedimiento relacionado, o una combinación de estos procedimientos, seguido de la desprotección en O cuando sea apropiado. Se apreciará que tales modificaciones pueden incluir modificaciones que conviertan un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1).

31

Las aminas de fórmula (3) se pueden obtener como alternativa aplicando los procedimientos descritos para la preparación de compuestos de fórmula (3a) a compuestos de fórmula (20), en los que W es NH_{2} o un átomo de nitrógeno con uno o dos grupos protectores adecuados.

32

Los compuestos de la fórmula (3), en la que r = 1, y en la que A es heteroarileno, se pueden preparar a partir de heterociclos condensados con cicloalquilos adecuadamente funcionalizados. Por ejemplo, cuando A es piridina,

33

los compuestos de fórmulas (3b) y (3c) se pueden preparar a partir del regioisómero de pirindinona correspondiente, según el Esquema 4:

Esquema 4

34

La etapa 1 se lleva a cabo sobre un compuesto conocido en la bibliografía (Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 1995, 14. documento JP 07070136). Las etapas 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 se llevan a cabo usando técnicas estándares conocidas en la técnica.

Se apreciará que los isómeros de bromopirindinona (21 a, 21 b y 21 c)

35

se podrían convertir en la correspondiente versión heterocíclica de (3), por los medios descritos en el Esquema 4. Las bromopirindinonas se pueden preparar a partir de la pirindinona correspondiente mediante técnicas estándares conocidas en la técnica. Las pirindinonas (22a, 22b, 22c) son conocidas en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.

36

El procedimiento descrito anteriormente, y mostrado en el Esquema 4, también se puede aplicar a otros heterociclos de seis miembros que contienen más de un nitrógeno.

Se apreciará que, de manera similar, los compuestos de la fórmula (3), en la que A es heteroarileno que contiene un nitrógeno cabeza de puente, se pueden preparar a partir de los heterociclos condensados con cicloalquilos adecuadamente funcionalizados apropiados.

Se apreciará que los procedimientos descritos anteriormente para la formación y modificación de Y como NR^{1}R^{2} se pueden aplicar de forma similar ya sea para obtener el compuesto de fórmula (3) antes del acoplamiento al ácido de fórmula (2), o ya sea al producto de tal acoplamiento.

Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención, por ejemplo R^{1}, se pueden introducir por reacciones estándares de sustitución aromática, o se pueden generar por modificaciones convencionales de grupos funcionales, sea antes de o inmediatamente después de los procesos arriba mencionados, y como tales están incluidos en el aspecto de procedimiento de la invención. Tales reacciones pueden convertir un compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1). Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo ácido utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio), en condiciones Friedel-Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio), en condiciones Friedel-Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel, o por tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

Se apreciará también que en algunas de las reacciones mencionadas en esta memoria puede ser necesario/deseable proteger cualesquiera grupos sensibles existentes en los compuestos. Los casos en que es necesaria o deseable protección, y los métodos adecuados para protección, son conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales, de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración, véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Así, si las sustancias reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en esta memoria.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón.

Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.

Ciertos intermedios en la preparación de un compuesto de la fórmula (1) son nuevos, y forman otro aspecto de la invención.

Como se ha expuesto anteriormente en esta memoria, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad inhibidora de la glucógeno-fosforilasa. Esta propiedad se puede evaluar, por ejemplo, utilizando el procedimiento expuesto a continuación.

Ensayo

La actividad de los compuestos se determina midiendo el efecto inhibidor de los compuestos en la dirección de la síntesis del glucógeno, la conversión de glucosa-1-fosfato en glucógeno con la liberación de fosfato inorgánico, como se describe en el documento EP 0 846 464 A2. Las reacciones se efectuaron en formato de microplacas de 96 pocillos, en un volumen de 100 \mul. El cambio de la densidad óptica debido a la formación de fosfato inorgánico se midió a 620 nm en un Lector Labsystems iEMS MF por el método general de (Nordlie R.C. y Arion W.J., Methods of Enzymology, 1966, 619-625). La reacción se efectúa en 50 mM de HEPES (N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(ácido 2-etnosulfónico); ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico), 2,5 mM de MgCl_{2}, 2,25 mM de ácido etilenglicol-bis(b-aminoetil-éter)-N,N,N',N'-tetraacético, 100 mM de KCl, 2 mM de D-(+)-glucosa, pH 7,2, que contiene 0,5 mM de ditiotreitol, la disolución del tampón de ensayo, con 0,1 mg de glucógeno tipo III, 0,15 \mug de glucógeno-fosforilasa a (GPa) de músculo de conejo, y 0,5 mM de glucosa-1-fosfato. Se pre-incuba GPa en la disolución de tampón de ensayo, con el glucógeno tipo III a 2,5 mg.ml^{-1} durante 30 minutos. Se añaden 40 \mul de la disolución de enzima a 25 \mul de disolución de tampón de ensayo, y se inicia la reacción con la adición de 25 \mul de 2 mM de glucosa-1-fosfato. Los compuestos a ensayar se preparan en 10 \mul de DMSO al 10% en disolución de tampón de ensayo, con concentración final de 1% de DMSO en el ensayo. La actividad no inhibida de GPa se mide en presencia de 10 \mul de DMSO al 10% en la solución tampón de ensayo, y la inhibición máxima se mide en presencia de 30 \muM de CP320626 (Hoover et al (1998) J. Med. Chem. 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81). La reacción se detiene después de 30 min., con adición de 50 \mul de disolución ácida de molibdato de amonio, 12 \mug.ml^{-1} en H_{2}SO_{4} al 3,48%, con laurilsulfato de sodio al 1% y 10 \mug.ml^{-1} de ácido ascórbico. Después de 30 minutos a la temperatura ambiente, se mide la absorbancia a 620 nm.

El ensayo se realiza a una concentración de ensayo del inhibidor de 10 \muM o 100 \muM. Los compuestos que demuestran inhibición significativa a una o ambas de estas concentraciones pueden evaluarse ulteriormente utilizando una gama de concentraciones de ensayo del inhibidor, para determinar un valor CI_{50}, una concentración que se predice que inhibirá la reacción enzimática en un 50%.

La actividad se calcula como sigue:

% inhibición = (1 - (DO620 del compuesto - DO620 totalmente inhibido)/(tasa DO620 no inhibido - DO620 totalmente inhibido)) * 100.

DO620 = densidad óptica a 620 nm.

Los valores CI_{50} típicos para los compuestos de la invención cuando se sometieron al ensayo anterior están comprendidos en el intervalo de 100 \muM a 1 nM.

La actividad de los compuestos se determina alternativamente midiendo el efecto inhibidor de los compuestos sobre la degradación del glucógeno, monitorizándose la producción de glucosa-1-fosfato a partir del glucógeno, mediante el ensayo multienzimático acoplado, como se describe en el documento EP 0 846 464 A2, método general de Pesce et al (Pesce, M A, Bodourian, SH, Harris, RC, y Nicholson, JF (1977) Clinical Chemistry 23, 1171-1717). Las reacciones se efectuaron en formato de microplaca de 384 pocillos, en un volumen de 50 \mul. El cambio de fluorescencia debido a la conversión del co-factor NAD en NADH se mide a 340 nm de excitación y 465 nm de emisión, en un Lector Multifuncional de Microplacas Tecan Ultra. La reacción se efectúa en 50 mM de HEPES, 3,5 mM de KH_{2}PO_{4}, 2,5 mM de MgCl_{2}, 2,5 mM de ácido etilenglicol-bis(b-aminoetil-éter)-N,N,N',N'-tetraacético, 100 mM de KCl, 8 mM de D-(+)-glucosa, de pH 7,2, que contiene 0,5 mM de ditiotreitol, la disolución de tampón de ensayo. Se pre-incuba 20 nM de glucógeno-fosforilasa a(hrl GPa) humana recombinante de hígado, en disolución de tampón de ensayo, con 6,25 mM de NAD, 1,25 mg de glucógeno tipo III a 1,25 mg.ml^{-1}, el tampón de reactivos, durante 30 minutos. Las enzimas de acoplamiento, fosfoglucomutasa y glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (Sigma) se preparan en tampón de reactivos, concentración final 0,25 Unidades por pocillo. Se añaden 20 \mul de la disolución de hrl GPa a 10 \mul de la disolución del compuesto, y se inicia la reacción con la adición de 20 \mul de la disolución de enzima de acoplamiento. Los compuestos a ensayar se preparan en 10 \mul de DMSO al 5%, en disolución de tampón de ensayo, con concentración final de 1% DMSO en el ensayo. La actividad no inhibida de GPa se mide en presencia de 10 \mul de DMSO al 5% en disolución de tampón de ensayo, y la inhibición máxima se mide en presencia de 5 mg.ml^{-1} de N-etilmaleimida. Después de 6 horas a 30ºC, se miden las Unidades de Fluorescencia Relativas (UFR), a 340 nm de excitación y 465 nm de emisión.

El ensayo se efectúa a una concentración de ensayo de inhibidor de 10 \muM o 100 \muM. Los compuestos que demuestran una inhibición significativa a una o ambas de estas concentraciones se pueden evaluar ulteriormente utilizando una gama de concentraciones de ensayo de inhibidor, para determinar un valor CI_{50}, una concentración que se predice que inhibirá la reacción enzimática en un 50%.

La actividad se calcula como sigue:

% inhibición = (1 - (UFR del compuesto - UFR totalmente inhibido)/(tasa UFR no inhibido - UFR totalmente inhibido)) * 100.

Los valores CI_{50} típicos para los compuestos de la invención cuando se sometieron al ensayo anterior están comprendidos en el intervalo de 100 \muM a 1 nM. Por ejemplo, se encontró que el Ejemplo 10 tiene una IC_{50} de 4,5 \muM.

La actividad inhibidora de los compuestos se ensayó ulteriormente en hepatocitos primarios de rata. Se aislaron hepatocitos de rata por la técnica de perfusión con colagenasa, método general de Seglen (P.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13 29-83). Las células se cultivaron en placas de cultivo Nunclon, de 6 pocillos, en DMEM (medio de Eagle modificado de Dulbeco), con alto nivel de glucosa, que contenía suero de ternero fetal al 10%, NEAA (aminoácidos no esenciales), Glutamina, penicilina/estreptomicina ((100 unidades/100 \mug)/ml), durante 4 a 6 horas. Se cultivaron luego los hepatocitos en la disolución de DMEM sin suero de ternero fetal, y con insulina 10 nM y dexametasona 10 nM. Los experimentos se iniciaron después de 18-20 horas de cultivo, lavando las células y añadiendo tampón de bicarbonato de Krebs-Henseleit que contenía 2,5 mM de CaCl_{2} y 1% de gelatina. Se añadió el compuesto de ensayo, y 5 minutos después las células se sometieron a 25 nM de glucagón. Se retiró la disolución de Krebs-Henseleit después de 60 min de incubación a 37ºC, 95% O_{2}/5% CO_{2}, y se midió la concentración de glucosa de la disolución de Krebs-Henseleit.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o suspensiones o disoluciones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una disolución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).

Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.

Los excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables para una formulación en comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes o disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en comprimidos pueden estar recubiertas o no recubiertas, ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del ingrediente activo en el tubo digestivo, o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, usando en cualquiera de los casos agentes de revestimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.

Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, en las que el ingrediente se mezcla con agua o un aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo fino, junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos con un hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos con anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo), antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes aromatizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).

Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco), o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y los agentes aromatizantes se pueden añadir para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante adición de agua, generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida, o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural tales como haba de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos con anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán), y productos de condensación de los mencionados ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerina, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente emoliente, un conservante, un aromatizante y/o un colorante.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa estéril inyectable, la cual se puede formular según procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril, en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo una disolución en 1,3-butanodiol.

Las composiciones para la administración mediante inhalación pueden estar en forma de un aerosol a presión convencional, montado para administrar el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene un sólido finamente dividido o como gotitas líquidas. Se pueden usar propelentes convencionales de aerosoles, tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos, y el dispositivo de aerosol se monta convenientemente para administrar una cantidad medida de ingrediente activo.

Para una información adicional sobre la formulación, refiérase el lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado y de la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de ingrediente activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de alrededor de 5 hasta alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación generalmente contendrán alrededor de 1 mg hasta alrededor de 500 mg de un ingrediente activo. Para una información adicional sobre rutas de administración y regímenes de dosificación, refiérase el lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

El compuesto de fórmula (1) se administrará normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto proporciona normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o una cápsula, contendrá usualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria comprendida en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, la vía particular de administración, y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. De acuerdo con ello, la dosificación óptima puede ser determinada por el médico que esté tratando a un paciente particular.

La inhibición de la actividad de glucógeno-fosforilasa descrita aquí se puede aplicar como una única terapia, o puede implicar, además del objeto de la presente invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser en un único comprimido, o en comprimidos separados. Por ejemplo, en el tratamiento de diabetes mellitus, la quimioterapia puede incluir las siguientes categorías principales de tratamiento:

1): insulina y análogos de insulina;

2): secretagogos de insulina, incluyendo sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, glipizida), y reguladores de la glucosa prandial (por ejemplo, repaglinida, nateglinida);

3): agentes de sensibilización a la insulina, incluyendo agonistas de PPARg (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona);

4): agentes que suprimen la producción de glucosa hepática (por ejemplo, metformina);

5): agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa a partir del intestino (por ejemplo, acarbosa);

6): agentes diseñados para tratar las complicaciones de hiperglucemia prolongada;

7): agentes contra la obesidad (por ejemplo, sibutramina u orlistat);

8): agentes antidislipidémicos, tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas, por ejemplo pravastatina); agonistas de PPAR\alpha (fibratos, por ejemplo gemfibrozil); agentes que secuestran el ácido biliar (colestiramina); inhibidores de la absorción del colesterol (estanoles vegetales, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácido biliar (IBATi), y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta);

9): agentes antihipertensivos, tales como \beta-bloqueantes (por ejemplo atenolol, inderal); inhibidores de ACE (por ejemplo lisinopril); antagonistas del calcio (por ejemplo, nifedipina); antagonistas del receptor de angiotensina (por ejemplo, candesartán), antagonistas \alpha y agentes diuréticos (por ejemplo, furosemida, benztiazida);

10): moduladores de la hemostasia, tales como antitrombóticos, activadores de fibrinolisis y agentes antiplaquetarios; antagonistas de trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor VIIa); agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina; y

11): agentes antiinflamatorios, tales como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, aspirina) y agentes antiinflamatorios esteroideos (por ejemplo, cortisona).

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, para uso como medicamento.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, para uso como un medicamento en el tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

De acuerdo con este otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

De acuerdo con este otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de diabetes tipo 2, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

Como se ha expuesto anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular de proliferación celular variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Se contempla una dosis unitaria comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.

Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (1), y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles también como instrumentos farmacológicos en el desarrollo y la estandarización de sistemas de ensayo in vitro y in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación para la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.

En las otras características de composición farmacéutica, procedimiento, método, uso y fabricación de medicamentos indicadas anteriormente, también son aplicables las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en esta memoria.

Ejemplos

La invención se ilustrará a continuación mediante los ejemplos no limitantes siguientes, en los cuales, a no ser que se indique otra cosa:

(i): las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se realizaron a la temperatura de la sala o temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón;

(ii): las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó utilizando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 Pascals; 4,5-30 mmHg), con una temperatura del baño de hasta 60ºC;

(iii): cromatografía significa cromatografía ultrarrápida en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; en los casos en que se hace referencia a una columna Bond Elut, esto significa una columna que contenía 10 g o 20 g o 50 g de sílice de tamaño de partículas de 40 micrómetros, estando contenida la sílice en una jeringuilla desechable de 60 ml y soportada por un disco poroso, obtenida de Varian, Harbor City, California, EE.UU., con el nombre "Mega Bond Elut SI"; "Mega Bond Elut" es una marca comercial; en los casos en los que se hace referencia a un cartucho Biotage, esto significa un cartucho que contiene sílice KP-SIL™, de 60 micrómetros, tamaño de partículas 32-63 mM, suministrado por Biotage, una división de Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, EE.UU.;

(iv): en general, el transcurso de las reacciones se siguió por TLC, y los tiempos de reacción se dan como ilustración exclusivamente;

(v): los rendimientos se dan solamente como ilustración, y no son necesariamente los que pueden se obtener por un desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repitieron en caso de que se requiera más material;

(vi): cuando se dan, los datos de RMN se expresan en la forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz utilizando perdeuterio-dimetil-sulfóxido (DMSO-\delta_{6}) como disolvente, a no ser que se indique otra cosa, e incluyendo otros disolventes (cuando se indique en el texto) cloroformo deuterado (CDCl_{3});

(vii): los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan unidades y símbolos del SI;

(viii): las presiones reducidas se dan como presiones absolutas en Pascals (Pa); las presiones elevadas se dan como presiones manométricas en bares;

(ix): las relaciones de disolvente se dan en términos volumen:volumen (v/v);

(x): los espectros de masas (MS) se efectuaron con una energía electrónica de 70 electrón-voltios, en el modo de ionización química (CI), utilizando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó por impacto de electrones (EI), bombardeo con átomos rápidos (FAB), o pulverización electrónica (ESP); se dan valores para m/z; generalmente, sólo se consignan los iones que indican la masa originaria y, a no ser que se indique otra cosa, el valor citado es (M-H);

(xi): se utilizan las siguientes abreviaturas:

SM: material de partida;

EtOAc: acetato de etilo;

MeOH: metanol;

EtOH: etanol;

DCM: diclorometano;

HOBT: 1-hidroxibenzotriazol;

DIPEA: di-isopropiletilamina;

EDCI: hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida;

Et_{2}O: éter dietílico;

THF: tetrahidrofurano;

DMF: N,N-dimetilformamida;

HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

EDAC: hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida

TFA: ácido trifluoroacético

DMTMM: cloruro de 4-(4,6-Dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio

DMA: N,N-dimetilacetamida

Ejemplo 1 2,3-Dicloro-N-[(1R,2R)-1-(formilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

37

Se disolvieron la sal del ácido trifluoroacético de la N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 8, 240 mg, 0,5 mmoles), ácido fórmico (50 \mul, 1,4 mmoles), DIPEA (174 \mul, 1,0 mmoles) y HOBT (67 mg, 0,5 mmoles) en DCM (5 ml), se agitaron durante 5 minutos, se añadió EDCI (120 mg, 0,625 mmoles), y la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadieron ácido fórmico (50 \mul, 1,4 mmoles) y EDCI (240 mg, 1,25 mmoles), la reacción se agitó durante 2 horas, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), con salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:hexano 2:1) para dar el compuesto del título (175 mg, 89%) como una espuma blanca.

RMN ^{1}H 2,86 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z 394.

Ejemplo 2 2,3-Dicloro-N-((1R,2R)-1-{[(metiloxi)acetil]-aminol-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

38

Se añadieron DIPEA (180 \mul, 1,05 mmoles), HOBT (68 mg, 0,5 mmoles), ácido metoxiacético (0,5 mmoles, 38 \mul) y EDAC (120 mg, 0,63 mmoles) a una suspensión de N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno-[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 8, 240 mg, 0,5 mmoles) en DCM anhidro (7 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), con salmuera (10 ml) y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre SiO_{2} (EtOAc:isohexano 1:1); el disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida, y se secó para dar el compuesto del título (44 mg, 20%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H 2,88 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,87 (dd, 2H), 4,73 (m 1H), 5,51 (t, 1H), 7,17 (m, 5H), 8,26 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z 439.

Los siguientes ejemplos se obtuvieron mediante el procedimiento similar al del Ejemplo 2, usando N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno-[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 8) y el ácido carboxílico apropiado, comercialmente disponible.

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Ejemplo 3 N-((1S,2S)-1-{[(3R)-3-(terc-Butoxicarbonil-amino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 4 2,3-Dicloro-N-[(1R,2R)-1-({[(4R)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 5 2,3-Dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(3-metoxipropanoil)-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6 N-{(1R,2R)-1-[(2-Acetoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7 N-{(1R,2R)-1-[(2-Carbamoilacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

\newpage

Ejemplo 55 2,3-Dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(trifluoroacetil)-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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39

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40

\newpage

Los siguientes ejemplos se obtuvieron mediante el procedimiento del Ejemplo 2, usando N-[(1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 9) y el ácido carboxílico apropiado, comercialmente disponible.

Ejemplo 8 2,3-Dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(furan-2-ilcarbonil)-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 9 2,3-Dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(furan-3-ilcarbonil)-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 10 2,3-Dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(3-tienilcarbonil)-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 11 2,3-Dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(5-nitrofuran-2-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 12 2,3-Dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(piridin-3-ilcarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 13 N-[(1S,2S)-1-(Acriloilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 14 2,3-Dicloro-N-((1S,2S)-1-{(3-hidroxifenil)-carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 15 N-[(1S,2S)-1-(Acetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 16 N-((1S,2S)-1-[(2-Carboxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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42

43

Ejemplo 17 2,3-Dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(dimetilamino)-carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

45

A una disolución de N-[(1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 9, 240 mg, 0,5 mmoles) y Et_{3}N (101 mg, 1,0 mmoles), en DCM (4 ml), se añadió una disolución de cloruro de dimetilcarbamoilo (54 mg, 0,5 mmoles), en DCM (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se lavó con NaHCO_{3} saturado (1 ml), con agua (1 ml), con salmuera (1 ml), y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, para dar el compuesto del título (50 mg, 23%) como una espuma.

RMN ^{1}H 2,81 (s, 6H), 2,83 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 7,16 (m, 5H), 8,6 (d, 1H), 12,37 (s, 1H);

MS m/z 437.

Ejemplo 18 2,3-Dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b] pirrol-5-carboxamida

46

A una disolución de N-[(1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 9, 240 mg, 0,5 mmoles) y Et_{3}N (101 mg, 1,0 mmoles), en DCM (4 ml), se añadió una disolución de cloruro de 4-metil-1-piperazincarbonilo (100 mg, 0,5 mmoles), en DCM (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se lavó con NaHCO_{3} saturado (1 ml), con agua (1 ml), con salmuera (1 ml), y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, para dar el compuesto del título (110 mg, 45%) como una espuma.

MS m/z (M-H)^{-} 491.

Los siguientes ejemplos se obtuvieron mediante el método más abajo, usando la sal del ácido trifluoroacético de la N-[(1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 9), y el isocianato apropiado comercialmente disponible: la sal del ácido trifluoroacético de la N-[(1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (0,5 mmoles) y Et_{3}N (1,0 mmoles) se disolvieron en THF seco (5 ml), se añadió el isocianato apropiado (1,0 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió EtOAc (15 ml), y la mezcla se lavó con agua (2 x 5 ml), con salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida para dar el compuesto del título como una espuma.

Ejemplo 19 2,3-Dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(etilamino)-carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 20 2,3-Dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(prop-2-en-1-ilamino)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pi- rrol-5-carboxamida

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Ejemplo 21 2,3-Dicloro-N-[(1S,2S)-1-({[(3,5-dinitrofenil)-amino]carbonil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

47

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48

Ejemplo 22 2,3-Dicloro-N-[(1S,2S)-1-(formilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

49

Se disolvieron la sal del ácido trifluoroacético de la N-[(1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 9, 240 mg, 0,5 mmoles), ácido fórmico (50 \mul, 1,4 mmoles), DIPEA (174 \mul, 1,0 mmoles) y HOBT (67 mg, 0,5 mmoles) en DCM (5 ml), se agitaron durante 5 minutos, se añadió EDCI (120 mg, 0,625 mmoles), y la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadieron ácido fórmico (50 \mul, 1,4 mmoles) y EDCI (240 mg, 1,25 mmoles), la reacción se agitó durante 2 horas, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), con salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:hexano 2:1), para dar el compuesto del título (180 mg, 97%) como una espuma blanca.

Ejemplo 23 N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-Amino-3-carbamoil-propanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

50

Se disolvió N-((1S,2S)-1-{[(3R)-3-(terc-butoxi-carbonilamino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 3; 290 mg, 0,5 mmoles) en TFA (3 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se evaporaron a presión reducida, y el material bruto se destiló azeotrópicamente con cloroformo (3 x 5 ml) para dar una goma. La goma se trituró con éter (5 ml), el sólido se recogió por filtración, se lavó con éter (2 x 5 ml), y se secó para dar la sal del trifluoroacetato del compuesto del título (270 mg, 91%) como un sólido amarillo.

RMN ^{1}H 1,24 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 5,50 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,06 (br, 3H), 8,66 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z 502 (M+Na)^{+}.

Ejemplo 24 N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-Carboxi-3-hidroxi-propanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

51

Se disolvió 2,3-dicloro-N-[(1R,2R)-1-({[(4R)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 4; 200 mg, 0,4 mmoles) en TUF (2 ml), y se añadieron agua (2 ml) y NaOH (100 mg), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió HCl 2 N hasta pH 1, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), con salmuera (10 ml), y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se trituró con Et_{2}O, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (133 mg, 69%) como un sólido marrón.

RMN ^{1}H 2,45 (obs m, 2H), 2,87 (dd, 1H), 3,26 (obs dd, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,52 (t, 1H), 7,18 (m, 5H), 8,43 (d, 1H), 6,63-(d, 1H), 12,39 (s, 1H); MS m/z 483.

Ejemplo 25 2,3-Dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(hidroxiacetil)-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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52

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Se disolvió N-{(1R,2R)-1-[(2-acetoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 6; 632 mg, 1,36 mmoles) en THF (10 ml), después se añadieron MeOH (10 ml) y K_{2}CO_{3} (100 mg), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (50 ml), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml), con salmuera (50 ml), y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida, el producto bruto se trituró (EtOAc:isohexano, 1:10), se filtró, se lavó con isohexano (5 ml), y se secó para dar el compuesto del título (428 mg, 74%) como un sólido blanco. RMN ^{1}H 2,86 (dd, 1H), 3,25 (obs dd, 1H), 3,89 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,39 (t, 1H), 5,51 (t, 1H), 7,17 (m, 5H), 8,13 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 12,35 (s, 1H); MS m/z 424.

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Ejemplo 26 2,3-Dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(metilsulfonil)-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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53

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Se disolvieron 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método 4, 236 mg, 1,0 mmoles), N-[(1S,2S)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metanosulfonamida (226 mg, 1,0 mmoles), DIPEA (174 \mul, 1,0 mmoles) y HOBT (135 mg, 1,0 mmoles) en DCM (10 ml), y se agitaron durante aproximadamente 5 minutos. Se añadió EDCI (240 mg, 1,25 mmoles), y la reacción se agitó durante 20 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, se añadió EtOAc (25 ml), la mezcla se lavó con agua (2 x 10 ml) y con salmuera (10 ml), y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida para dar el compuesto del título (430 mg, 97%) como una espuma.

RMN ^{1}H 2,83 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,21-7,34 (m, 4H), 7,87 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 12,41 (s, 1H); MS m/z (M-H)^{-} 442.

Ejemplo 27 2,3-Dicloro-N-{(1S,2S)-1-[metil(morfolin-4-ilacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]-pirrol-5-carboxamida

54

Se disolvieron 2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(cloroacetil)(metil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 10, 100 mg, 0,22 mol) y morfolina (100 mg, 12,6 mmoles) en DCM, se agitaron a temperatura ambiente durante 20 horas, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida. Se añadió EtOAc (10 ml), y la mezcla se lavó con agua (2 x 5 ml), con salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida para dar el compuesto del título (60 mg, 54%) como un polvo coloreado amarillo claro.

RMN ^{1}H 2,36 (m, 4H), 2,74 (d, 3H), 2,9-3,55 (m, 7H), 4,8 (m, 1H), 5,96 (dd, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,26 (m, 3H), 8,62 (dd, 1H); MS m/z 507.

Ejemplo 28 N-{(1R,2R)-1-[(2-Amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

55

Preparada de una manera similar a la del Ejemplo 29, usando N-{(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il-2-carboxamida (Método 8) y bromoacetamida.

RMN ^{1}H 2,69 (s, 1H), 2,8 (dd, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z (M-H)^{-} 422.

Ejemplo 29 N-{(1R,2R)-1-[(terc-Butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

56

Se añadieron DIPEA (520 \mul, 3,0 mmoles) y bromoacetato de t-butilo (150 \mul, 1,0 mmoles) a una disolución de N-{(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il-2-carboxamida (Método 8, 479 mg, 1,0 mmoles) en CH_{3}CN (15 ml). La suspensión resultante se agitó a 60ºC durante aproximadamente 2 h. Al enfriar, los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con agua (2 x 20 ml), con salmuera (20 ml) y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:isohexano 1:1) para dar el compuesto del título (100 mg, 21%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H 1,49 (s, 9H), 1,87 (brs, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,62 (d, 2H), 3,65 (dd, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 9,80 (s, 1H); MS m/z 480.

Ejemplo 30 N-[(1R,2R)-1-(Carboximetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Se disolvió N-{(1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 29; 100 mg, 0,21 mmoles) en DCM (10 ml). Se añadió TFA (1 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La evaporación a presión reducida, la coevaporación con CHCl_{3} (2 x 10 ml) y el secado dieron el compuesto del título (85 mg, 36%) como un polvo blanco.

RMN ^{1}H 2,71 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,29 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 11,62 (s, 1H); MS m/z (M-H)^{-} 422.

Ejemplo 31 N-{(1R,2R)-1-(N-Acetil-N-(carboximetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Se añadió TFA (1 ml) a una disolución de [acetil((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]acetato de 1,1-dimetiletilo (Método 18, 40 mg, 0,08 mmoles) en DCM (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida para dar el compuesto del título (35 mg, 94%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H 2,49 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,50 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 8,60 (d, 1H), 12,43, (s, 1H); MS m/z 466, 349.

Ejemplo 32 N-{(1R,2R)-1-[Acetil(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol-5-carboxamida

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59

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Se añadió cloruro de acetilo (17 \mul, 0,24 mmoles) a una disolución de N-{(1R,2R)-1-((2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 28, 100 mg, 0,24 mmoles) en THF (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), con salmuera (10 ml) y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:isohexano 1:2) para dar el compuesto del título (50 mg, 45%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H 2,49 (s, 3H), 2,98 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,29 (brs, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,70 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 8,30 (d, 1H), 12,10, (s, 1H); MS m/z 487.

Ejemplo 33 N-{(1R,2R)-1-[N-(Carboximetil)-N-(hidroxi-acetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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60

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Se añadieron carbonato potásico (20 mg) y MeOH (1 ml) a una disolución de ácido [[(acetiloxi)acetil]((1R,2R)-2-{(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]acético (Método 19, 120 mg, 0,23 mmoles) en THF (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, el residuo se disolvió en agua y se acidificó hasta pH 2,0, y después se extrajo en EtOAc (3 x 10 ml). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, para dar el compuesto del título (110 mg, 100%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H 3,07 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,82 (m, 3H), 5,96 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 8,67 (d, 1H) 12,40 (s, 1H); MS m/z 482.

Ejemplo 34 2-Cloro-N-[(1R,2R)-1-({[(2S)-5-oxo-tetrahidrofuran-2-il]carbonil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

61

Se añadieron DIPEA (180 \mul, 1,05 mmoles), HOBT (68 mg, 0,5 mmoles), ácido (2S)-5-oxotetrahidrofuran-2-carboxílico (CAS Reg. No: [21461-84-7], 0,5 mmoles, 65 mg) y EDAC (120 mg, 0,63 mmoles) a una suspensión de N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida (Método 21, 223 mg, 0,5 mmoles) en DCM anhidro (7 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (5 ml), se lavó con agua (2 x 5 ml), con salmuera (10 ml), y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se trituró (EtOAc:hexano, 1:10), se recogió por filtración, se lavó con hexano (2 x 5 ml), y se secó para dar el compuesto del título (112 mg, 56%) como un sólido marrón.

RMN ^{1}H 2,15 (m, 1H), 2,43 (m, 3H), 2,91 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 5,46 (t, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 11,85 (s, 1H); MS m/z 444, 446.

Los siguientes ejemplos se obtuvieron mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 34, usando N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida (Método 21) y el ácido carboxílico apropiado, comercialmente disponible:

Ejemplo 35 2-Cloro-N-[(1R,2R)-1-(formilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 36 2-Cloro-N-{(1R,2R)-1-[(metoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 37 N-[(1R,2R)-1-(Acetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 38 2-Cloro-N-(1R,2R)-1-[(3-metoxipropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 39 N-{(1R,2R)-1-[(2-Acetoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 40 N-((1R,2R)-1-{[(3R)-3-(terc-Butoxicarbonil-amino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 41 N-{(1R,2R)-1-[(2-(terc-Butoxicarbonil-amino)acetilamino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pi- rrol-5-carboxamida

\newpage

Ejemplo 42 N-{(1R,2R)-1-[(2-Carbamoilacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 56 N-{(1R,2R)-1-[2-(terc-Butoxicarbonil)acetil-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 57 2-Cloro-N-((1R,2R)-1-([3-hidroxi-2-(hidroximetil)propanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 43 N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-Amino-3-carbamoil-propanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

66

Se disolvió N-((1R,2R)-1-{[(3R)-3-(terc-butoxi-carbonilamino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 40, 251 mg, 0,46 mmoles) en ácido trifluoroacético (4 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los volátiles se evaporaron a presión reducida, y el material bruto se destiló azeotrópicamente con cloroformo (3 x 5 ml) para dar una goma. La goma se trituró con éter (5 ml), el sólido se recogió por filtración, se lavó con éter (2 x 5 ml), y se secó para dar la sal de trifluoroacetato del compuesto del título (239 mg, 93%), como un sólido marrón.

RMN ^{1}H 2,75 (m, 2H), 2,90 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,50 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,19 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,05 (br s, 3H), 8,56 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 11,83 (s, 1H); MS m/z 468, 469.

Ejemplo 44 N-{(1R,2R)-1-[(Aminoacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

67

Se disolvió N-{(1R,2R)-1-[(2-(terc-butoxicarbonil-amino)acetilamino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 41; 366 mg, 0,75 mmoles) en diclorometano (10 ml), y se añadió trifluoroacético ácido (0,5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Los volátiles se evaporaron a presión reducida, y el sólido bruto se destiló azeotrópicamente con cloroformo (3 x 5 ml), se trituró con éter (5 ml), se recogió por filtración, se lavó con éter (2 x 5 ml), y se secó para dar la sal de trifluoroacetato del compuesto del título (200 mg, 53%) como un sólido marrón.

RMN ^{1}H 2,90 (dd, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 5,51 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,19 (m, 5H), 8,08 (br, 3H), 8,58 (d, 1H), 8,84 (d, 1H); MS m/z 389, 391.

Ejemplo 45 2-Cloro-N-[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)-(fenilmetil)amino]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Se añadió 2-(bencilamino)etanol (160 mg, 1,06 mmoles) a una disolución de 2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(cloroacetil)-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida (Método 23; 216 mg, 0,53 mmoles) y Et_{3}N (500 ml, 3,60 mmoles) en THF anhidro (5 ml), y la reacción se agitó durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente, y después durante otras 16 h a 50ºC. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con H_{2}O (2 x 10 ml), y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se trituró (EtOAc:isohexano, 1:5), se recogió por filtración, se lavó con isohexano (10 ml), y se secó para dar el compuesto del título (100 mg, 36%) como un sólido marrón.

RMN ^{1}H 2,58 (t, 2H), 2,90 (dd, 1H), 3,09 (dd, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,50 (dd, 2H), 3,68 (dd, 2H), 4,55 (t, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,46 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23 (m, 9H), 8,38 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 11,81 (s, 1H); MS m/z 523, 525.

Los siguientes ejemplos se obtuvieron mediante el procedimiento del Ejemplo 45, usando 2-cloro-N-{(1R,2R)-1-((cloroacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno-[2,3-b]pirrol-5-carboxamida, y la amina apropiada, comercialmente disponible:

Ejemplo 46 2-Cloro-N-{(1R,2R)-1-[(morfolin-4-ilacetil)-aminol-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]-pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 47 2-Cloro-N-((1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)(metil)-amino]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno-[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 48 N-((1R,2R)-1-({[Bis(2-hidroxietil)amino-acetil)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno-[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 49 2-Cloro-N-((1R,2R)-1-({[etil(2-hidroxietil)-amino]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno-[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 50 2-Cloro-N-((1R,2R)-1-1({[(2,3-dihidroxipropil)-(metil)amino]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 51 N-((1R,2R)-1-({[Bis(2-hidroxipropil)-aminolacetil)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 52 N-{(1R,2R)-1-[(2-Amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Se calentaron en un microondas, a 180ºC durante 3 minutos, la sal del ácido trifluoroacético de la N-{(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)-2-carboxamida (Método 21, 225 mg, 0,5 mmoles), DIPEA (216 \mul, 1,5 mmoles) y bromoacetamida (70 mg, 0,5 mmoles). Se añadió EtOAc (30 ml), y la mezcla se lavó con agua (2 x 10 ml), con salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:MeOH 19:1), para dar el compuesto del título (52 mg, 27%) como una espuma blanca.

RMN ^{1}H 2,68 (s, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,24 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 11,83 (s, 1H); MS m/z 389,391.

Ejemplo 53 N-{(1R,2R)-1-[(terc-Butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Se añadieron DIPEA (350 \mul, 2,0 mmoles) y bromoacetato de t-butilo (90 \mul, 0,7 mmoles) a una disolución de N-{(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)-2-carboxamida (Método 21, 300 mg, 0,7 mmoles) en CH_{3}CN (10 ml). La suspensión resultante se agitó a 60ºC durante aproximadamente 2 h. Al enfriar, los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), con salmuera (10 ml), y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:isohexano 1:1) para dar el compuesto del título (30 mg, 10%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H 1,45 (s, 9H), 2,11 (br s, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,60 (m, 3H), 4,27 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (m, 4H), 11,35 (s, 1H); MS m/z 446, 448.

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Ejemplo 54 N-{(1R,2R)-1-(Carboximetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Se disolvió N-{(1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonil-metil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno-[2,3-b]pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 53, 100 mg, 0,22 mmoles) en DCM (5 ml). Se añadió TFA (1 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La evaporación a presión reducida, la coevaporación con CHCl_{3} (2 x 10 ml) y el secado, dieron la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título (110 mg, 99%) como un polvo gris.

RMN ^{1}H 3,1 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,9 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 9,73 (s, 2H), 12,02 (s, 1H), 13,9 (s, 1H); MS m/z (M-H)^{-} 388, 390.

Ejemplo 58 2-Cloro-N-{(1R,2R)-1-[(hidroxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

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Se disolvió N-{(1R,2R)-1-[(2-acetoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 39; 393 mg, 0,92 mmoles) en THF (5 ml), después se añadieron MeOH (5 ml) y K_{2}CO_{3} (50 mg), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (10 ml), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), con salmuera (50 ml), y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida, el producto bruto se trituró (EtOAc:isohexano, 1:5), se filtró, se lavó con isohexano (5 ml), y se secó para dar el compuesto del título (257 mg, 72%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H 2,86 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,88 (dd, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,39 (t, 1H), 5,50 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,18 (m, 5H), 8,10 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 11,81 (s, 1H); MS m/z 391, 393.

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Ejemplo 59 2,3-Dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(cloroacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Se disolvió N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 8, 602 mg, 1,6 mmoles) en diclorometano (30 ml), a esto se añadió trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmoles) y cloruro de cloroacetilo (0,14 ml, 1,8 mmoles). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después de lo cual se añadieron trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmoles) y cloruro de cloroacetilo (0,14 ml, 1,8 mmoles) antes de agitar durante 1 hora. Se añadió agua (15 ml) a la suspensión resultante, antes de filtrarla, para dar el producto del título (532 mg, 73%) como un sólido crema.

RMN ^{1}H 2,88 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 5,47 (t, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 8,63 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 12,38 (s, 1H); MS m/z 442.

Ejemplo 60 N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-Amino-3-carboxi-propanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Se añadió N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 8, 350 mg, 0,73 mmoles) a una disolución de éster alfa-t-butílico del ácido N-alfa-t-Boc-L-aspártico (232 mg, 0,80 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (123 mg, 0,80 mmoles), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (154 mg, 0,80 mmoles), 4-metilmorfolina (0,18 ml, 1,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml), las capas se separaron antes de lavarlas con HCl 2 M y después con NaHCO_{3} saturado. La evaporación dio un sólido blanco, que se redisolvió en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml), la disolución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter (2 x 10 ml), y se secó para dar el compuesto del título (210 mg, 48%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H 2,85 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,94 (t, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,45 (t, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,23 (m, 4H), 8,64 (d, 1H), 8,73 (d, 1H); MS m/z 481.

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a la del Ejemplo 60, usando N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno-[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 8) o N-{(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)-2-carboxamida (Método 21) como el componente amínico, y el ácido carboxílico apropiadamente protegido como material de partida, antes de la desprotección.

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Ejemplo 61 N-{(1R,2R)-1-[(2-Carboxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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RMN ^{1}H 2,84 (m, 1H), 3,25 (m, 3H), 4,56 (m, 1H), 5,47 (t, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 8,59 (m, 1H), 12,36 (s, 1H) MS m/z 452.

Ejemplo 62 N-{(1R,2R)-1-[(2-Carboxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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Ejemplo 63 N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-Amino-3-carboxi-propanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro6H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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80

Ejemplo 64 2,3-Dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(metilsulfonil)-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

81

Se disolvió la sal del trifluoroacetato de la N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 8, 223 mg, 0,5 mmoles) en THF (4 ml), y la disolución se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron Et_{3}N (223 \mul, 1,6 mmoles), después cloruro de metanosulfonilo (43 \mul, 0,55 mmoles), y la reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (5 ml), las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (20 ml), se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, para dar el compuesto del título (30 mg, 15%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H 2,83 (dd, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,96 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,87 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 11,90 (s, 1H); MS m/z 410, 412.

Método 1

3-Cloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno[3,2-b]pirrol

82

Se diluyó disolución metanólica de metóxido de sodio (28%) (5 ml, 25,9 mmoles) con MeOH (5 ml), y se enfrió hasta -25ºC en nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de 4-cloro-2-tiofenocarboxaldehído (J Heterocyclic Chem, 1976, 13, 393; 1,1 g, 7,5 mmol) y azidoacetato de metilo (3,0 g, 26,1 mmoles) en MeOH (20 ml), manteniendo la temperatura a -25ºC. Una vez completada la adición, se dejó calentar la disolución hasta 5ºC durante un periodo de aproximadamente 16 horas. Se añadió la disolución a cloruro de amonio acuoso saturado (250 ml), y la mezcla se extrajo utilizando DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a 0ºC. El residuo se recogió en xileno (30 ml), y esta disolución se añadió gota a gota a xileno (120 ml) a reflujo. La disolución se calentó a reflujo durante 30 minutos antes de ser enfriada y concentrada. El compuesto del título se purificó por una mezcla de cristalización (EtOAc/isohexano) y cromatografía en una columna Bond Elute, eluyendo con un disolvente gradual de 5-50% de EtOAc en isohexano (640 mg, 40%). RMN (CDCl_{3}) 9,1 (1H, br), 7,1 (2H, s), 3,9 (3H, s); m/z 214,3.

Método 2 y 2a

Los compuestos siguientes se prepararon por el procedimiento del Método 1, utilizando los materiales de partida apropiados.

Método 2

2,3-Dicloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno[3,2-b]pirrol

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Método 2a

2-Cloro-5-metoxicarbonil-6H-tieno[2,3-b]-pirrol

83

Método 3

5-Carboxi-3-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol

84

Se recogió 3-cloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Método 1; 0,61 g, 2,83 mmol) en MeOH (10 ml), y se calentó a reflujo. Se añadió hidróxido de litio acuoso en porciones (2,0 M, 3,0 ml, 6,0 mmoles) durante 45 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos antes de ser enfriada y concentrada. Se añadió agua (20 ml), y la disolución se neutralizó utilizando ácido clorhídrico acuoso (2,0 M, 3,0 ml). La disolución se extrajo utilizando EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,57 g, 100%). RMN: 12,4 (1H, br), 7,4 (1H, s), 7,0 (1H, s); m/z 200,3.

Método 4 y 4a

Los compuestos siguientes se prepararon por el procedimiento del Método 3, utilizando los Métodos 2 y 2a como los materiales de partida.

Método 4

5-Carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol

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Método 4a

5-Carboxi-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol

85

Método 5

Cis-1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonilamino]-2-hidroxiindan

86

Se disolvió cis-1-amino-2-hidroxiindano (12,0 g, 80,5 mmoles) en DCM (500 ml) y trietilamina (22,4 ml, 161 mmoles). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (22,0 g, 100 mmoles) en DCM (50 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se evaporó. Se añadió EtOAc (200 ml), la disolución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre sílice, con isohexano:EtOAc 4:1 como eluyente, para dar el compuesto del título (17,9 g, 90%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H 1,42 (s, 9H), 2,78 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,10 (m, 4H).

Método 6

Trans-2-Amino-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]indano

87

Se disolvió cis-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]-2-hidroxiindano (Método 5; 14,0 g, 56,2 mmoles) en DCM (200 ml) y trietilamina (11,8 ml, 84,3 mmoles). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (7,1 g, 61,9 mmoles) disuelto en DCM (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó, y se añadió EtOAc (250 ml). Después de lavarla con agua, y secarla sobre sulfato de magnesio, la disolución orgánica se evaporó para producir cis-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]-2-metanosulfoniloxiindano (9,7 g, 98%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H 1,45 (s, 9H), 3,15 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 5,20 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,45 (d, 1H).

Se disolvió cis-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]-2-metanosulfoniloxiindano (18,1 g, 55,3 mmoles) en dimetilacetamida seca (100 ml). Se añadió azida sódica (5,4 g, 83,0 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 90ºC durante 6 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (6 x 200 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se añadió paladio al 10% sobre carbón activado, y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La filtración a través de celita, seguida por evaporación, dio el compuesto del título (2,6 g, 98%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H: 1,45 (s, 9H), 2,50 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,30 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 7,1 (m, 5H).

Método 7

2,3-Dicloro-5-(N-{(1R,2R)-1-[N-(1,1-dimetiletoxi)carbonil-amino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol

88

Se agitaron 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método 4; 2,36 g, 10,0 mmoles), trans-2-amino-1-{N-[(1,1-dimetiletoxi)]carbonilamino}indano (Método 6; 2,5 g, 10,0 mmoles), DIPEA (1,7 ml, 10,0 mmoles) y HOBT (1,35 g, 10,0 mmoles) en DCM (75 ml) a temperatura ambiente durante 2 minutos. Se añadió EDCI (2,4 g, 12,5 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, tiempo durante el cual el producto precipitó. La reacción se filtró, se lavó con DCM (2 x 25 ml) y se secó, para dar el compuesto del título (3,7 g, 80%) como un polvo verde pálido.

RMN ^{1}H 1,40 (s, 9H), 2,81 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,35 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 12,36 (s ancho, 1H); m/z 463,7/465,7.

Método 8

N-[(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

89

Se disolvió 2,3-dicloro-5-(N-{1-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método 7; 3,7 g, 7,9 mmoles) en DCM (75 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se filtró, y el sólido aislado se lavó con DCM para dar la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título (3,1 g, 82%) como un polvo verde pálido.

RMN ^{1}H 3,05 (dd, 1H), 3,42 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 7,20(d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 8,60 (s ancho, 3H), 8,80 (d, 1H), 12,5 (s ancho, 1H).

Método 9

N-[(1S,2S)-1-Amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

90

El compuesto del título se preparó de un modo análogo al del Método 8.

RMN ^{1}H 3,05 (dd, 1H), 3,42 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 7,20(d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 8,60 (s ancho, 3H), 8,80 (d 1H), 12,5 (s ancho, 1H).

Método 10

2,3-Dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(cloroacetil)(metil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

91

Se disolvieron 2,3-dicloro-N-[(1R,2R)-1-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 11; 300 mg, 0,79 mmoles) y trietilamina (167 \mul, 1,2 mmoles) en DCM (5 ml), se añadió cloruro de cloroacetilo (73 \mul, 0,9 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y se añadió EtOAc (15 ml). La mezcla se lavó con agua (10 ml), con salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida para dar el compuesto del título (310 mg, 86%) como una espuma marrón pálido.

RMN ^{1}H 2,73 (d, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 5,77 (dd, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 8,65 (m, 1H); MS m/z 456.

Método 11

2,3-Dicloro-N-[(1R,2R)-1-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida

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92

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Se disolvió ((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metilcarbamato de terc-butilo (Método 12; 900 mg, 1,87 mmoles) en DCM (20 ml), se añadió TFA (2 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico (MeOH:agua 1:1, después MeOH:agua:NH_{4}OH 1:1:0,05) para dar, después de la evaporación, el compuesto del título (300 mg, 32%) como un polvo blanquecino.

RMN ^{1}H 2,75 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,04 (m, 1H), 12,37 (s, 1H); MS m/z 380.

Método 12

((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metilcarbamato de terc-butilo

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93

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Se disolvieron 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método 4, 472 mg, 2,0 mmoles), [(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metilcarbamato de terc-butilo (Método 13; 524 mg, 2,0 mmoles), DIPEA (348 \mul, 2,0 mmoles), HOBT (270 mg, 2,0 mmoles) y EDCI (480 mg, 2,5 mmoles) en DCM (10 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con agua (3 x 25 ml), con salmuera (25 ml), y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida para dar el compuesto del título (900 mg, 93%) como una espuma marrón pálido.

RMN ^{1}H 1,29 (m, 9H), 2,66 (s, 3H), 2,9-3,25 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,64 (m, 1H), 6,23-7,34 (m, 4H), 8,65 (m, 1H); MS m/z 480.

\newpage

Método 13

[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metilcarbamato de terc-butilo

94

Se calentaron a 90ºC durante 7 horas metanosulfonato de (1R,2S)-1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo (Método 14; 3,0 g, 8,8 mmoles) y azida sódica (2,3 g, 35,2 mmoles) en DMA seca (30 ml). La reacción se enfrió, y se añadió acetato de etilo (100 ml). La mezcla se lavó con agua (6 x 25 ml), con salmuera (50 ml), y se secó (MgSO_{4}). Se añadió paladio al 10% sobre carbón (400 mg) a la disolución orgánica, la cual se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 4 h, se filtró a través de Celite, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc y después DCM:MeOH 9:1) para dar el compuesto del título (1,2 g, 55%) como un aceite marrón pálido.

RMN ^{1}H 1,45 (m, 9H), 2,6 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,55 (dd, 1H), 7,26 (m, 4H); MS m/z 264.

Método 14 Metanosulfonato de (1R,2S)-1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo

95

Se disolvió [(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metilcarbamato de terc-butilo (Método 15; 3,0 g, 11,4 mmoles) en THF seco (40 ml) a 10ºC. Se añadió una disolución de cloruro de metanosulfonilo (1,44 g, 12,55 mmoles) en THF seco (10 ml), la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y se añadió acetato de etilo (100 ml). La mezcla se lavó con agua (2 x 50 ml), con salmuera (50 ml) y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:hexano) para dar el compuesto del título (3,1 g, 80%) como un jarabe incoloro.

RMN ^{1}H 1,46 (s, 9H), 2,61 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 7,28 (m, 4H); MS m/z 342.

Método 15

[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metilcarbamato de terc-butilo

96

Se disolvió metil[(1R,2S)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terc-butilo (Método 16; 40 g, 11,5 mmoles) en metanol (50 ml), se añadió ácido 4-toluenosulfónico, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron NaHCO_{3} saturado (50 ml), agua (100 ml), y se añadió acetato de etilo (100 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml), con salmuera (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida para dar el compuesto del título (3,0 g, 99%) como un aceite.

RMN ^{1}H 1,45 (s, 9H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 7,03-7,3 (m, 4H).

Método 16

Metil[(1R,2S)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terc-butilo

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97

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Se disolvió [(1R,2S)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terc-butilo (Método 17; 4,0 g, 12,0 mmoles) en DMA seca (25 ml) a 5ºC. Se añadió hidruro de sodio al 60% (575 mg, 14,4 mmoles), la reacción se agitó a 5ºC durante 30 minutos, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante otros 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (896 \mul, 14,4 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se vertió en agua (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (6 x 25 ml), con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida para dar el compuesto del título (4,1 g, 97%) como un aceite.

RMN ^{1}H 1,4-1,9 (m, 6H), 1,5 (s, 9H), 2,7 (dd, 3H), 2,85-3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,7-4,0 (m, 1H), 4,6-4,9 (m, 2H), 5,5-5,85 (m, 1H), 7,2 (s, 4H).

Método 17

[(1R,2S)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terc-butilo

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98

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Se disolvieron [(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metilcarbamato de terc-butilo (Método 15, 7,0 g, 28,1 mmoles) y 3,4-dihidro-2H-piran (4,7 g, 56,2 mmoles) en DCM (50 ml). Se añadió la sal de pirdinio del ácido 4-toluenosulfónico (100 mg), y la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), con salmuera (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, para dar el compuesto del título (8,9 g, 95%) como un aceite.

RMN ^{1}H 1,25-1,85 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,85-3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,35-5,1 (m, 3H), 6,8 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H).

\newpage

Método 18

[Acetil((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]acetato de 1,1-dimetiletilo

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99

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Se añadió cloruro de acetilo (7 \mul, 0,1 mmoles) a una disolución de N-{(1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 29, 50 mg, 0,1 mmoles) en THF (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (5 ml), se lavó con agua (2 x 5 ml), con salmuera (10 ml), y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:isohexano 1:1) para dar el compuesto del título (168 mg, 76%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H 1,40 (s, 9H), 2,75 (dd, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,15 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,70 (d, 1H), 9,70 (s, 1H); MS m/z 522.

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Método 19

Ácido [[(acetiloxi)acetil]((1R,2R)-2-{(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]acético

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100

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Se añadió TFA (3 ml) a una disolución de [[(acetil-oxi)acetil]((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]-acetato de 1,1-dimetiletilo (Método 20, 130 mg, 0,25 mmoles) en DCM (10 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida para dar el compuesto del título (130 mg, 99%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H 2,20 (s, 3H), 2,78 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 11,14, (s, 1H); MS m/z 524.

\newpage

Método 20

[[(Acetiloxi)acetil]((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-amino]acetato de 1,1-dimetiletilo

101

Se añadieron ácido acetoxiacético (34 mg, 0,3 mmoles) y DMTMM (81 mg, 0,3 mmoles) a una disolución de N-((1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 29, 140 mg, 0,3 mmoles) en THF (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con agua (2 x 5 ml), con salmuera (10 ml) y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, para dar el compuesto del título (145 mg, 83%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H 1,45 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,70 (d, 1H), 9,70 (s, 1H); MS m/z 580.

Método 21

N-[(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

102

Se suspendió ((1R,2R)-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]-pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato de terc-butilo (Método 22, 10,6 g, 24,5 mmoles) en DCM (200 ml), se añadió TFA (20 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se trituró con DCM (50 ml), después se filtró y se secó, para dar el compuesto del título (10,9 g, 100%) como la sal del ácido trifluoroacético.

RMN ^{1}H 3,03 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 4,7 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 8,55 (s, 3H), 8,68 (d, 1H), 11,9 (s, 1H); MS m/z (M-NH_{3})^{+} 315, 317.

Método 22

((1R,2R)-2-{[(2-Cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]-amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de terc-butilo

103

Se disolvieron 2-cloro-5-carboxi-6H-tieno[3,2-b]pirrol (Método 4a, 5,0 g, 25,0 mmoles), trans-2-amino-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]indano (Método 6, 6,25 g, 25,0 mmoles), DIPEA (4,35 ml, 25,0 mmoles) y HOBT (3,4 g, 25,0 mmoles) en DCM (200 ml), y se agitaron durante 5 minutos. Se añadió EDCI (6,0 g, 31,0 mmoles), la reacción se agitó durante 24 horas, y se evaporó a presión reducida. Se añadió EtOAc (150 ml), y la mezcla se filtró, se lavó con agua (2 x 200 ml), con salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida para dar el compuesto del título (10,6 g, 98%) como un sólido marrón.

RMN ^{1}H 1,38 (s, 9H), 2,81 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,16 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 11,82 (s, 1H).

Método 23

2-Cloro-N-{(1R,2R)-1-[(cloroacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

104

Se añadió Et_{3}N (3 ml, 21,6 mmoles) a una suspensión de N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida (Método 21, 3,11 g, 6,98 mmoles) en diclorometano anhidro (55 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La suspensión se enfrió hasta -78ºC y se añadió cloruro de cloroacetilo (611 \mul, 7,68 mmoles), y la reacción se calentó hasta 0ºC, y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Se añadió NaHCO_{3} (50 ml), las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con THF (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró (THF:isohexano, 1:5), se recogió por filtración, se lavó con hexano (20 ml), y se secó para dar el compuesto del título (1,92 mg, 68%) como un sólido marrón.

RMN ^{1}H 2,88 (dd, 1H), 3,24 (dd, 1H), 4,11 (dd, 2H), 4,61 (m, 1H), 5,46 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,20 (m, 5H), 8,55 (d, 2H), 8,73 (d, 1H), 11,84 (s, 1H); MS m/z 408, 410.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (1):

105

en la que:

Z es CH o nitrógeno;

R^{4} y R^{5}, juntos, son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;

A es fenileno o heteroarileno;

n es 0, 1 ó 2;

r es 1 ó 2; y cuando r es 1, el grupo

106

Y es -NR^{2}R^{3} o -OR^{3};

grupos de fórmulas B y B':

107

en el que NR^{2}R^{3} puede formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, en el que cada -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por -C(=O)-, y cada átomo N o S puede estar oxidado opcionalmente para formar un grupo N-óxido o SO o SO_{2}, respectivamente, y en el que el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y alquil C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2); R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, arilo, heterociclilo, (heterociclil)-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, alquilo C_{1-4} o -C(O)O-alquilo C_{1-4}), alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquilo C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH_{2}, -C(=N-OH)NH-alquilo C_{1-4}, -C(=N-OH)N(alquilo C_{1-4})_{2}, -C(=N-OH)NH-cicloalquilo C_{3-6}, -C(=N-OH)N(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, (R^{9})(R^{10})N- y -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}C(O)NR^{9}R^{10}, -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} (en el que w es 1, 2 ó 3), y -(CH_{2})_{w} CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}) (en el que w es 1, 2 ó 3);

R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y alcoxi C_{1-4};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no sea:

ii): 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

viii): 2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;

x): 2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2. Un compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, en el que:

R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), ciano-alquilo (C_{1-4}), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiopiranilo, -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido en el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, arilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}-(en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10}'), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

R^{13} se selecciona de halo, trialometilo y alcoxi C_{1-4}.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que:

R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),- CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y es NR^{2}R^{3}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es OR^{3}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} y R^{5} son, juntos, -S-C(R^{6})=C(R^{7})-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{4} y R^{5} son, juntos, -C(R^{7})=C(R^{6})-S-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A es fenileno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que A es heteroarileno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es CH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de fórmula (1) según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es un compuesto de fórmula (1B):

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, que es uno de:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso como un medicamento.

15. Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso como un medicamento en el tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

16. El uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

17. El uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de diabetes tipo 2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

18. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, procedimiento el cual comprende:

a) hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2)

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o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (3):

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y después de ello, en caso necesario:

ii) eliminar cualesquiera grupos protectores;

iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.