ES2309546T3 - Formulaciones farmaceuticas y cosmeticas para el tratamiento de las uñas. - Google Patents

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Abstract

Empleo de uno o varios compuestos de la fórmula I R - O - R1 (I), en la que R significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 5 a 8 átomos de carbono, y R1 significa un grupo formilo o un grupo acetilo, para la mejora del poder de penetración de una o varias substancias activas de tratamiento en el caso de aplicación en forma de un agente tópico para el cuidado de la uñas, conteniendo el agente, en caso dado, substancias auxiliares compatibles desde el punto de vistas fisiológico.

Description

Formulaciones farmacéuticas y cosméticas para el tratamiento de las uñas.
La presente invención se refiere a agentes aplicables por vía tópica para el tratamiento de enfermedades de las uñas y para el cuidado de las uñas con poder de penetración mejorado a través de la substancia de la uña, y a través de la piel, y reivindica el empleo de acetatos y formiatos de la fórmula (1) según las reivindicaciones 1 y 2.
El tratamiento tópico directo de enfermedades de las uñas y el cuidado de las uñas se desarrollan prácticamente sin efecto secundarios, son muy fáciles de realizar, y ocasionan apenas costes reducidos. El problema esencial de la aplicación tópica directa de preparados para uñas consiste, no obstante, en llevar los productos activos, incluyendo nutrientes y substancias estructurales, en cantidad suficiente a través de la uña a las capas de tejido más profundas y a la raíz de la uña, y destruir completamente el patógeno allí presente, abasteciendo respectivamente a las uñas de nutrientes y substancias estructurales. Con agentes convencionales se consigue ciertamente hacer desaparecer los síntomas mediante tratamiento directo tópico, pero en la mayor parte de los casos estos se presentan de nuevo una vez interrumpido el tratamiento.
Se propuso ya mejorar el éxito del tratamiento en la aplicación tópica directa de productos activos aplicándose los productos activos junto con un denominado soporte, es decir, una substancia que, además de un buen poder de disolución para el producto activo, posee un buen poder de penetración a través de la substancia de la uña, y la capacidad de transportar la substancia activa a través del tejido de la uña. A modo de ejemplo en la EP-A-0 503 988 se describen medicamentos para el tratamiento de onicomicosis, que contienen, además de una substancia activa antimicótica soluble en agua al menos parcialmente, y un alcanol con 2 a 18 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado y medio disolvente constituido al menos en un tercio por agua, al menos una substancia hidrófila que fomenta la penetración del antimicótico a través de las uñas. Como substancias que fomentan la penetración se citan especialmente glicoles, monoéteres de glicoles, diéteres de glicoles, dimetilsulfóxido, caprolactama, dimetilisosorbida, isopropilidenglicerina, dimetilimidazolidinona, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, etillactato, glicéridos de polioxietilenos con 8 a 10 átomos de carbono, polietilenglicolglicerillaurato y dimetilacetamida. Este principio de formulación descrito en la EP-A-0 503 988, debido a la solubilidad en agua parcial postulada para la substancia activa, es aplicable sólo para un número limitado de substancias activas, es decir, no es aplicable para muchas substancias activas.
En la WO-A-97 34644 se dan a conocer formulaciones tópicas para el tratamiento de ppsoriasis de las uñas, que contienen n-octanol como agente que fomenta la penetración.
En la WO-A-02 083084 publicada se describen agentes para el tratamiento de las uñas que contienen fluconazol, un soporte y rectificador de penetración, en especial alcohol caprílico, alcohol t-amílico, o bien 3-pentanol. En la publicación de Mertin, Dirk et al, en Journal of Pharmacy and Pharmacology 49(3), 241 - 245 (1997) se da a conocer una composición que contiene cloranfenicol y n-octanol, y aditivos necesarios, exclusivamente para la obtención de esmaltes. La solicitud WO-A-03 045339 da a conocer un esmalte como agente tópico para el tratamiento de micosis y bacterias, no penetrando el producto activo en las uñas, o bien todas las capas que contienen queratina. La DOS 10014673 describe un agente para el tratamiento de uñas antimicótico en forma de un esmalte con productos activos vegetales y acetato de amilo. La DOS 101 26501 da a conocer preparados que desprenden queratina, que contienen urea y alcanoles inferiores. Además es necesaria la presencia de agua. Otras publicaciones, como por ejemplo la patente canadiense 1072009, se diferencian predominantemente por distintos rectificadores de disolución, o bien penetración. En la EP-A-0179 675, o bien la WO-A-0200176 se describe la obtención de esmaltes, esmaltes grasos y
pomadas.
La solicitud SU-A-1 337 095 (véase AN 1988-110264, Derwent Publications Ltd., London, GB; Section Ch, Week 198816, Class D21) da a conocer un quitaesmaltes de uñas con acetato de isoamilo y una combinación de lípidos de tratamiento. La solicitud de patente europea EP-A-1 475 072, publicada en el 10-11-2004, reivindica la prioridad del 24-12-2002, y describe agentes para el cuidado de las uñas, que contienen como producto activo una dialquilsulfona para el fomento del crecimiento de las uñas. Además, los agentes pueden contener disolventes, como acetato de isoamilo. La solicitud de patente CH-A-299 534 da a conocer preparados de esmaltes de uñas que contienen formiato de amilo o acetato de amilo junto con pigmentos o componentes perfumados.
Ninguna de las citadas objeciones da a conocer el empleo de formiatos o acetatos de la fórmula I como acelerador de penetración para productos activos que se aplican sobre uñas.
Hasta el momento no existe ningún agente satisfactorio para el empleo para tratamiento tópico de enfermedades de las uñas o para el cuidado de las uñas tópico, que contenga un soporte que garantice el transporte de una cantidad de substancia activa necesaria para un éxito de tratamiento duradero a través de las uñas en el lecho de la uña situado por debajo y hacia la raíz de la uña (matriz).
Por lo tanto, es tarea de la presente invención solucionar los problemas constituidos en relación con el empleo para el tratamiento tópico de enfermedades de las uñas y el cuidado tópico de las uñas, y poner a disposición agentes que posibiliten un éxito de tratamiento rápido y duradero.
\newpage
Se descubrió que los compuestos de la fórmula I
(I),R-O-R_{1}
en la que
R
significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 5 a 8 átomos de carbono, y
R_{1}
significa un grupo formilo o un grupo acetilo,
poseen no sólo un poder de penetración extraordinario a través de la substancia de la uña queratínica, y a través de la piel circundante, sino que además tienen la capacidad de transportar tantos substancias activas terapéuticas, como antimicóticos, antibióticos, antisépticos y corticosteroides, como también substancias apropiadas para el cuidado de las uñas, como nutrientes y substancias estructurales, a través de las substancias de la uña queratinizada, y a través de la piel.
Por lo tanto, es objeto de la presente invención
-
el empleo de compuestos de la fórmula I para la mejora del poder de penetración de substancias activas de tratamiento en el caso de aplicación en forma de un agente tópico para el cuidado de las uñas,
-
así como el empleo de compuestos de la fórmula I para la obtención de un agente aplicable por vía tópica para el tratamiento de enfermedades de las uñas, como se define en las reivindicaciones presentes.
La anterior fórmula I comprende los formiatos y acetatos de alcanoles primarios y secundarios no ramificados con 5 a 8 átomos de carbono, así como los formiatos y acetatos de isómeros ramificados de estos alcanoles. Los representantes aislados de formiatos y acetatos de alcanoles con 5 a 8 átomos de carbono de la fórmula I son formiato de amilo, acetato de amilo, formiato de isoamilo, acetato de isoamilo, formiato de 1-hexilo, acetato de 1-hexilo, formiato de 2-hexilo, acetato de 2-hexilo, formiato de 1-heptilo, acetato de 1-heptilo, formiato de 2-heptilo, acetato de 2-heptilo, formiato de 1-octilo, acetato de 1-octilo, formiato de 2-octilo y acetato de 2-octilo. Los ésteres de alquilo preferentes con 5 a 8 átomos de carbono son acetatos de alquilo con 5 a 8 átomos de carbono. Son especialmente preferentes acetatos de alquilo con 5 a 6 átomos de carbono. Además son preferentes mezclas de varios acetatos de alquilo con 5 a 6 átomos de carbono.
Para los agentes aplicables por vía tópica según la invención entran en consideración en principio todas las substancias activas terapéuticas de origen sintético y natural, que son eficaces en enfermedades de uñas y periunguales. Además entran en consideración como substancias activas nutrientes y substancias estructurales que son eficaces en el cuidado de las uñas.
Las substancias activas terapéuticas apropiadas, que pueden estar contenidas en los agentes según la invención para el tratamiento tópico de enfermedades de las uñas, son antimicóticos de origen sintético y natural, antibióticos, antisépticos y corticosteroides, así como combinaciones de las citadas substancias activas.
Los productos activos especialmente apropiados son antimicóticos de origen sintético y natural y nutrientes y substancias estructurales, que son eficaces en el cuidado de las uñas.
Son ejemplos especiales de substancias activas terapéuticas:
-
antimicóticos y sus sales compatibles desde el punto de vista fisiológico, como por ejemplo (\pm)-cis-2,6-dimetil-4-[2-metil-3-(p-terc-pentilfenil)propil]morfolina (amorolfina), amfotericina, 6-ciclohexil-1-hidroxi-4-metil-2(1H)-piridinona (ciclopirox), bis-fenil-(2-clorofenil)-1-imidazolilmetano (clotrimazol), 1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-(4-clorobenziloxi)-etil]-imidazol (econazol), alcohol 2,4-difluor-\alpha,\alpha-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)bencílico (fluconazol), 5-fluorcitosina (flucitosina), 7-cloro-trimetoxi-metilespiro-[benzofuraN-ciclohexen]-diona (griseofulvina), 1-[2,4-dicloro-\beta-(2,6-diclorobenziloxi)-fenetil]-imidazol (isoconazol), (\pm)-1-sec-butil-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi}fenil)-1-piperazinil]fenil}-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-5-ona (itraconazol), (\pm)-cis-1-acetil-4-{4-([2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi)fenil}piperazina (cetoconazol), 1-[2,4-dicloro-\beta-(2,4-diclorobenziloxil)-fenetil]-imidazol (miconazol), (E)-N-cinamil-N-metil-1-naftilmetilamina (naftifina), nistatina, (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepteN-4-inil)-N-metil-1-naftilmetilamina (terbinafina), 1[2-{(2-cloro-3-tienil)metoxi}-2-(2,4-diclorofenil)etil]-1H-imidazol (tioconazol) y O-2-naftil-N-metil-N-(3-tolil)-tiocarbamato (tolnaftato). Los antimicóticos preferentes según la presente invención son (\pm)-cis-2,6-dimetil-4-[2-metil-3-(p-terc-pentilfenil)propil]morfolina (amorolfina), bis-fenil-(2-clorofenil)-1-imidazolilmetano (clotrimazol), 1-[2,4-dicloro-\beta-(2,6-diclorobenziloxi)-fenetil]-imidazol (isoconazol), alcohol 2,4-difluor-\alpha,\alpha-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)bencílico (fluconazol), (\pm)-1-sec-butil-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi}fenil)-1-piperazinil]fenil}-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-5-ona (itraconazol), (\pm)-cis-1-acetil-4-{4-([2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi)-fenil}piperazina (cetoconazol), 1-[2,4-dicloro-\beta-(2,4-diclorobenziloxil)-fenetil]-imidazol (miconazol), (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftilmetilamina (terbinafina), \alpha-(2,4-difluorfenil)-5-fluor-\beta-metil-\alpha-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-4-pirimidinetanol (voriconazol). Los antimicóticos especialmente preferentes según la presente invención son (\pm)-cis-2,6-dimetil-4-[2-metil-3-(p-terc-pentilfenil)propil]morfolina (amorolfin), bis-fenil-(2-clorofenil)-1-imidazolilmetano (clotrimazol), 1-[2,4-dicloro-\beta-(2,6-diclorobenziloxi)-fenetil]-imidazol (isoconazol), (\pm)-1-sec-butil-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi}fenil)-1-piperazinil]fenil}-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-5-ona (itraconazol), (\pm)-cis-1-acetil-4-{4-([2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi)fenil}piperazina (cetoconazol).
- Antimicóticos de origen natural, como por ejemplo aceites etéricos y extractos vegetales. Los antimicóticos preferentes de origen natural son aceite de árbol de té (Melaleuca alternifolia), aceite de lavanda (Lavandula officinalis chaix), australian blue cipress oil (callitis intratropica) y extracto de hojas de árbol nim (azadirachta indica). Estos antimicóticos naturales se pueden emplear como productos activos aislados, o como combinación de varios productos activos de tal naturaleza. Una combinación de productos activos preferente es una mezcla de aceite de lavanda, aceite de árbol de té y australian blue cipress oil.
- Antibióticos y sus sales compatibles desde el punto de vista fisiológico, como por ejemplo \alpha-amino-4-hidroxibenzilpenicilina (amoxicilina), D-(-)-\alpha-aminobenzilpenicilina (ampicilina), ácido 3,3-dimetil-7-oxo-6-fenilacetamido-4-tia-1-azabiciclo-[3.2.0]-heptano-2-carboxílico (benzilpenicilina), benzilpenicilin-benzatina, ácido 3-cloro-7-D(2-fenilglicinamido)-cefalosporanoico (cefacloro), ácido 7\beta-[D-2-amino-(4-hidroxi-fenil)-acetilamino]-3-metil-cefalosporanoico (cefadroxil), ácido aminofenil-acetamido-metil-cefalosporanoico (cefalexina), D(-)-treo-2-dicloroacetamido-1-(4-nitrofenil)-1,3-propanodiol (cloramfenicol), ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolincarboxílico (ciprofloxacina), ácido (Z)-(2R,5R)-3-(2-hidroxietiliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3,2,0]heptan-2-carboxílico (ácido clavulánico), 7-cloro-7-desoxi-lincomicina (clindamicina), 6-desoxi-5-hidroxitetraciclina (doxiciclina), ácido 1-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxílico (enoxacina), eritromicina, 3-(2-cloro-6-fluorfenil)-5-metil-4-isoxazolil-penicilina (flucloxacilina), canamicina, lincomicina, 7-dimetilamino-6-desoxi-6-desmetiltetraciclina (minociclina), 6-(2-etoxi-1-naftamido)-penicilina (nafcilina), ácido 1-etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico (ácido nalidixínico), neomicina, ácido1-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolincarboxílico (norfloxacina), ácido (\pm)-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzo-xazin-6-carboxílico (ofloxacina), ácido 6-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolcarboxamido)penicilánico (oxacilina), ácido 6-fenoxiacetilamino-penicilánico (fenoximetilpenicilina), 4-dimetilamino-octahidropentahidroxi-1,11-dioxo-6-metilnaftacen-2-carbamida (tetraciclina).
Antibióticos preferentes son doxiciclina, minociclina, neomicina. Antisépticos, como por ejemplo cloruro de alquilbencildimetilamonio (cloruro de benzalconio), cloruro de N-benzil-N,N-dimetil-2-{2-[p-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)-fenoxi]-etoxi}-etilamonio (cloruro de benzetonio), bromuro de cetiltrimetilamonio (bromuro de cetrimonio), 1,1'-hexametilen-bis-[5-(p-clorofenil)-biguanida] (clorhexidina), bicloruro de 1,10-decametilen-bis-(4-amino-2-metilclionolinio) (cloruro de dequalinio), N-(4-clorofenil)-N'-(3,4-diclorofenil)urea (triclocarban), 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (triclosan).
Antisépticos preferentes son 1,1'-hexametilen-bis-[5-(p-clorofenil)-biguanida] (clorhexidina).
- Corticosteroides y sus sales compatibles desde el punto de vista fisiológico, como por ejemplo 9\alpha-cloro-16\beta-metilprednisolona (beclometasona), 9-fluor-11 \beta,17,21-trihidroxi-16\beta-metil-1,4-pregnadien-3,20-diona (betametasona), 21-cloro-9-fluor-11\beta, 17-dihidroxi-16\beta-metil-1,4-pregnadien-3,20-diona (clobetasol), 17,21-dihidroxi-pregn-4-en-3,11,20-triona (cortisona), 11\beta,16\alpha,17\alpha,21-tetrahidroxi-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,17-acetonacetal (desonida), 9-fluor-11\beta-17,21-trihidroxi-16\alpha-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona (dexametasona), 9\alpha,11\beta-dicloro-6\alpha-fluor-21-hidroxi-16\alpha,17\alpha-(isopropilidendioxi)-pregna-1,4-dien-3,20-diona (flucloronida), 6\alpha,9\alpha-difluor-16\alpha,17\alpha-isopropilidendioxi-corticosterona (fluocinolonacetonida), 6\alpha,9\alpha-difluor-16\alpha,17\alpha-isopropilidendioxi-corticosteron-acetato (fluocinonida), 6\alpha-fluor-11\beta,21-dihidroxi-16\alpha,17-isopropilidendioxi-4-pregnen-3,20-diona (fludroxicortida), 3-(2-clorooetoxi)-9\alpha-fluor-6-formil-11\beta,21-dihidroxi-16\alpha,17\alpha-isopropilidendioxipregna-3,5-dien-20-on (formocortal), 21-cloro-9\alphaa-fluor-11\beta-hidroxi-16\alpha,17\alpha-isopropilidendioxi-4-pregnen-3,20-diona (halcinonida), 17\alpha-hidroxicorticosterona (hidrocortisona), 11\beta,17,21-trihidroxi-6\alpha-metil-1,4-pregnadien-3,20-diona (metilprednisolona), 11\beta,17,21-trihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona (prednisolona), 17\alpha,21-dihidroxi-pregna-1,4-dien-3,11,20-triona (prednisona), 9-fluor-16\alpha-hidroxiprednisolona (triamcinolona), triamcinolon-16\alpha,17\alpha-acetonida (triamcinolonacetonida).
Corticosteroides preferentes son 11\beta,16\alpha,17\alpha,21-tetrahidroxi-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,17-acetonacetal (desonida), 9\alpha,11\beta-dicloro-6\alpha-fluor-21-hidroxi-16\alpha,17\alpha-(isopropilidendioxi)-pregna-1,4-dien-3,20-diona (flucloronida), 6\alpha,9\alpha-difluor-16\alpha,17\alpha-isopropilidendioxi-corticosterona (fluocinolonacetonida), 6\alpha,9\alpha-difluor-16\alpha,17\alpha-isopropilidendioxi-corticosteron-acetato (fluocinonida), 6\alpha-fluor-11\beta,21-dihidroxi-16\alpha, 17-isopropilidendioxi-4-pregnen-3,20-diona (fludroxicortida), 3-(2-cloroetoxi)-9\alpha-fluor-6-formil-11\beta,21-dihidroxi-16\alpha,17\alpha-isopropilidendioxipregna-3,5-dien-20-ona (formocortal), 21-cloro-9\alpha-fluor-11\beta-hidroxi-16\alpha, 17\alpha-isopropilidendioxi-4-pregnen-3,20-diona (halcinonida), triamcinolon-16\alpha,17\alpha-acetonida (triamcinolonacetonida).
Son ejemplos especiales de combinaciones de substancias activas:
-
Combinaciones de corticosteroides, como antimicóticos, antibióticos o antisépticos. Una combinación preferente es, por ejemplo, (\pm)-cis-1-acetil-4-{4-([2-(2,4-diclorofenil)-2-(1-H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi)fenil}-piperazina (cetoconazol), y 11\beta, 16 \alpha, 17\alpha, 21-tetrahidroxi-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,17-acetonacetal (desonida).
-
Combinaciones de antimicóticos de origen sintético con antimicóticos de origen natural. Una combinación preferente es bis-fenil-(2-clorofenil)-1-imidazolilmetano (clotrimazol) con aceite de árbol de te.
-
Combinaciones de diversos antimicóticos de origen natural. Una combinación preferente es aceite de lavanda, aceite de árbol de te y Australian-Blue-Ciprés-Oil.
Como substancias activas de tratamiento apropiadas, según la presente invención entran en consideración sobre todo nutrientes y substancias estructurales. Son preferentes nutrientes y substancias estructurales que son seleccionadas a partir de los grupos de aminoácidos, de vitaminas y de substancias minerales.
Los aminoácidos preferentes son ácido (S)-2,6-diaminohexanoico (lisina), ácido (R)-2-amino-3-mercaptopropiónico (cisteína), y en especial ácido 2-pirrolidincarboxílico (L-prolina). Con L-prolina se encontró una substancia estructural que se ha mostrado especialmente apropiada para el desarrollo de uñas y para el cuidado de uñas. Hasta la fecha, L-prolina se mencionó únicamente como componente facultativo de agentes cosméticos para el cuidado de las uñas, que contienen como componente eficaz un aminoácido sulfurado o un derivado de aminoácido sulfurado (EP-A-0 534 810). Las vitaminas preferentes son cis-2-(4-carboxibutil)-3,4-ureidotetrahidrotiofeno (biotina), (\pm)-2,4-dihidroxi-N-(hidroxipropil)-3,3-dimetilbutiramida (pantenol), D(+)-2,4-dihidroxi-N-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetilbutiramida (dexpantenol).
Las substancias minerales preferentes son compuestos de calcio, magnesio y cinc inorgánicos y orgánicos, preferentemente como sales orgánicas, como por ejemplo como glicerofosfatos o lactatos.
Son combinaciones especiales de nutrientes y substancias estructurales:
Combinaciones de ácido 2-pirrolidincarboxílico (L-prolina) con uno o varios nutrientes y substancias estructurales, que son seleccionados a partir de los grupos de aminoácidos, de vitaminas y de substancias minerales. Son especialmente preferentes combinaciones de ácido 2-pirrolidincarboxílico (L-prolina) con uno o varios nutrientes y substancias estructurales, que son seleccionados a partir de ácido (S)-2,6-diaminohexanoico (lisina), ácido (R)-2-amino-3-mercaptopropiónico (cisteína), gelatinas, cis-2-(4-carboxibutil)-3,4-ureidotetrahidrotiofeno (biotina), (\pm)-2,4-dihdiroxi-N-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetilbutiramida (pantenol), D(+)-2,4-dihidroxi-N-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetilbutiramida (dexpantenol), y compuestos de calcio, magnesio o cinc inorgánicos u orgánicos.
Los agentes aplicables por vía tópica según la invención pueden contener substancias auxiliares habituales compatibles desde el punto de vista fisiológico, además de una o varias substancias activas o uno o varios compuestos de la fórmula I. Las substancias auxiliares apropiadas y disolventes de este tipo son, a modo de ejemplo, terpenos o aceites que contienen terpenos, alcoholes, cetonas, ésteres de ácidos grasos, poliglicoles, agentes tensioactivos, urea, antioxidantes, y agentes complejantes.
Los terpenos apropiados son terpenos acíclicos, monocíclicos y bicíclicos, así como aceites, que contienen estos terpenos. Son ejemplos de terpenos acíclicos hidrocarburos terpénicos acíclicos, como por ejemplo mirceno, alcoholes terpénicos acíclicos, como por ejemplo citronelol y geraniol, así como aldehídos y cetonas terpénicos acíclicos, como por ejemplo citral, \alpha-yonona y \beta-yonona. Son ejemplos de terpenos monocíclicos hidrocarburos terpénicos monocíclicos, como por ejemplo \alpha-terpineno, \gamma-terpineno y limoneno, alcoholes terpénicos monocíclicos, como por ejemplo timol, mentol, cineol y carbacrol, así como cetonas terpénicas monocíclicas, como por ejemplo mentona y carvona. Son ejemplos de terpenos bicíclicos terpenos del grupo de carano, como por ejemplo carona, terpenos del grupo de pinano, como por ejemplo \alpha-pineno y \beta-pineno, así como terpenos del grupo de bornano, como por ejemplo alcanfor y borneol. Los terpenos especialmente apropiados son alcoholes terpénicos monocíclicos, como por ejemplo timol y mentol. Son ejemplos de aceites apropiados que contienen terpenos aceite de menta, aceite de cardamomo, aceite de geranio, aceite de rosas, aceite de tuya y aceite de tomillo. Los aceites especialmente apropiados son aceites de menta, aceite de lavanda y aceite de tomillo. Los alcoholes apropiados son alcoholes ramificados y no ramificados con 1 a 3 grupos hidroxi y 2 a 4 átomos de carbono, pudiendo estar los grupos hidroxi parcial o completamente eterificados y esterificados. Alcoholes especialmente apropiados son etanol, 1-propanol, 2-propanol (isopropanol), 1,2-propanodiol (propilenglicol), 2-feniletanol (alcohol feniletílico), 1-butanol (alcohol butílico), monometiléter de etilenglicol (metoxietanol), monofeniléter de etilenglicol (fenoxietanol), 1,2,3-trihidroxipropano (glicerina), acetato de etilo, acetato de butilo, diacetato de glicerina (diacetina) y triacetato de glicerina (triacetina).
Como cetonas apropiadas entran en consideración, a modo de ejemplo, acetona y metiletilcetona (2-butanona).
Como ésteres de ácidos grasos son apropiados ésteres de ácidos grasos saturados e insaturados, ramificados y no ramificados con 8 a 21 átomos de carbono, comprendiendo el componente alcohólico alcoholes ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono. Los ésteres de ácidos grasos especialmente apropiados son tridecanocarboxilato de isopropilo, tetradecanocarboxilato de isopropilo (miristato de isopropilo), pentadecacarboxilato de metilo y éster monoglicérico de ácido 9-octadecenoico (monooleato de glicerina).
Un poliglicol apropiado es, a modo de ejemplo, polietilenglicol 400.
Los agentes tensioactivos apropiados son, a modo de ejemplo, substancias tensioactivas no ionógenas. Los agentes tensioactivos especialmente apropiados son ésteres parciales de ácidos grasos de sorbitano (Span), ésteres parciales de ácidos grasos de polioxietilensorbitano (Tween), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno (Myrj) y éteres de alcoholes grasos de polioxietileno (Brij).
Los antioxidantes apropiados son, a modo de ejemplo, butilhidroxitoluileno (BHT), butil-4-metoxifenol (BHA), tocoferoles y ascorbatos.
Como agentes complejantes son apropiados, a modo de ejemplo, ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) y ácido etilendiaminotetraacético disódico (Na_{2}-ETDA).
Como agentes aplicables por vía tópica según la invención entran en consideración, por ejemplo, disoluciones, tinturas, emulsiones, geles, pomadas (cremas) y pastas. Las formas de administración tópicas preferentes son disoluciones. En la obtención de disoluciones, algunos productos activos, por ejemplo prolina, requieren la adición de una cierta cantidad de agua en combinación con un solubilizador para el aumento de su solubilidad. Como solubilizadores son apropiados alcanoles inferiores como metanol, etanol, propanol e isopropanol, así como acetona.
Los agentes aplicables por vía tópica según la invención se pueden obtener, a modo de ejemplo, mezclándose de manera homogénea los componentes aislados, y agitándose la mezcla, en caso dado bajo calentamiento (máximo 80ºC), hasta que se ha producido una disolución homogénea de productos activos. La disolución obtenida se emplea preferentemente de manera directa como tal para la aplicación tópica. No obstante, la disolución se puede llevar también a otra forma de aplicación de administración tópica, ya indicada, mediante adición de otras substancias auxiliares de formulación compatibles desde el punto de vista fisiológico, por medio de procedimientos convencionales de disolución, mezcla y suspensión.
Los agentes aplicables por vía tópica según la invención se emplean preferentemente en forma de disoluciones. Los agentes aplicables por vía tópica preferentes contienen, según la presente invención,
un 0,1 a un 20% en peso de una o varias substancias activas,
un 1 a un 99,90% en peso de uno o varios compuestos de la fórmula I, y
un 0 a un 98,90% en peso de una o varias substancias auxiliares compatibles desde el punto de vista fisiológico.
La invención se refiere además al empleo de agentes aplicables por vía tópica según la invención para el tratamiento, prevención, tratamiento subsiguiente o tratamiento de apoyo de enfermedades de las uñas y enfermedades periunguales, así como para el cuidado de las uñas. La presente invención se refiere además al empleo de agentes según la invención para el tratamiento de infecciones fúngicas de pezuñas, garras y uñas de animales domésticos y útiles.
Los agentes aplicables por vía tópica que contienen antimicóticos son apropiados, a modo de ejemplo, para las siguientes indicaciones:
-
tratamiento, prevención y tratamiento subsiguiente de onicomicosis, ocasionada por dermatofitos, levaduras o mohos, o infecciones fúngicas,
-
tratamiento, prevención y tratamiento subsiguiente de infecciones fúngicas de las uñas en pacientes con psoriasis, diabetes o sida,
-
apoyo del tratamiento de infecciones de uñas periunguales, como por ejemplo Candida paronychium.
Los agentes aplicables por vía tópica que contienen antibióticos son apropiados, a modo de ejemplo, para la siguientes indicaciones:
-
apoyo del tratamiento y/o prevención de infecciones de uñas y periunguales, ocasionadas por bacterias.
Los agentes aplicables por vía tópica que contienen antisépticos son apropiados, a modo de ejemplo, para la siguientes indicaciones:
-
tratamiento y prevención de infecciones de uñas y periunguales, ocasionadas por patógenos inespecíficos o no identificados.
Los agentes aplicables por vía tópica que contienen corticosteroides o combinaciones de corticosteroides con antimicóticos, antibióticos o antisépticos son apropiados, a modo de ejemplo, para la siguientes indicaciones:
-
tratamiento, prevención y tratamiento subsiguiente o tratamiento de apoyo de psoriasis de uñas u otros estados inflamatorios de uñas y periunguales.
Los agentes farmacéuticos aplicables por vía tópica según la invención son apropiados para el tratamiento de enfermedades de las uñas y enfermedades periunguales en uñas de los pies y las manos, así como para el tratamiento de enfermedades de pezuñas, garras y uñas de animales domésticos y útiles. La frecuencia de aplicación de los agentes farmacéuticos se ajusta a la medida y a la localización de la enfermedad. En general es suficiente una aplicación sencilla a triple por día. En este caso, la disolución se aplica directamente sobre la uña enferma, o bien la pezuña, la garra o la uña, y en caso necesario sobre el entorno de piel circundante, afectado del mismo modo. La terapia se continuará aún aproximadamente 2 a 4 semanas después de que en el ensayo de laboratorio ya no son identificables hongos, esporas u otros patógenos, para evitar una recaída.
Los agentes cosméticos aplicables por vía tópica según la invención que contienen uno o varios nutrientes y substancias estructurales son apropiados para el cuidado de las uñas, como por ejemplo en atrofias de uñas en uñas de los pies y manos. Las atrofias de uñas comprenden, a modo de ejemplo, uñas quebradizas, frágiles y delgadas, así como manchas blancas en forma de puntas o de bandas. El preparado se aplica sobre la uña poco estética desde el punto de vista cosmético, y en caso necesario también sobre el entorno de piel circundante. La frecuencia de aplicación del preparado se ajusta a la medida y a la localización de la atrofia. En general es suficiente una aplicación sencilla a doble por día.
Los agentes aplicables por vía tópica según la invención tienen la ventaja de que penetran completamente, o bien saturan la uña afectada junto con las substancias activas en el intervalo de pocos días, y pueden desarrollar su acción en el lecho de la uña y en la raíz de la uña. Debido a la mejor penetración, y a la aparición de acción más rápida vinculada a la misma, el tratamiento de enfermedades de las uñas ha concluido generalmente después de unos dos a cuatro meses. De este modo se mejora claramente la aceptación por parte de pacientes, ya que se acorta sensiblemente el largo tiempo de tratamiento necesario en otros métodos de tratamiento. En el caso de piel afectada, en especial en entornos de piel periunguales, el proceso de curación, o bien el efecto de tratamiento, se presenta más rápidamente, ya que el producto activo penetra en la piel de manera eficiente y rápida. El cuidado de las uñas se llevará a cabo generalmente durante un mes. Para la conservación de las substancia de uña sana, el producto para el cuidado de las uñas se puede aplicar también durante un intervalo de tiempo más largo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos:
Ejemplo 1 Disolución de Australian-Blue-Cypress-Oil-aceite de árbol de te-aceite de lavanda 6%
1
La mezcla se agita hasta que se ha producido una disolución homogénea.
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Ejemplo 2 Disolución de prolina 2,0%
2
Se disuelve L-prolina en etanol y agua bajo agitación. A continuación se añade acetato de amilo, y se agita hasta que se ha producido una solución homogénea.
Ejemplo 3 Disolución de amorolfina 1%
3
Se introduce amorolfina bajo agitación en la mezcla de etanol y acetato de hexilo, y se agita hasta que se ha producido una disolución homogénea.
Ejemplo 4 Disolución de terbinafina 1%
4
Las substancias se pesan en un vaso de precipitados, y se agitan hasta que se ha producido una disolución homogénea.
Ejemplo 5 Crema con acetato de amilo
5
Se dispone H_{2}O, se dispersa carbopol bajo agitación y se deja hinchar. Se añade glicerina y se calienta a + 50ºC.
A partir de aceite de girasol, Emulgade y Lanette se obtiene una disolución clara bajo agitación y calentamiento a 70ºC. Se añade éster amílico a la fase grasa, y la mezcla se homogeneiza con la fase acuosa bajo agitación intensiva. Se incorpora fenonip. Se deja enfriar la crema y se ajusta a pH 5,5 con trietanolamina.

Claims (10)

1. Empleo de uno o varios compuestos de la fórmula I
(I),R-O-R_{1}
en la que
R
significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 5 a 8 átomos de carbono, y
R_{1}
significa un grupo formilo o un grupo acetilo,
para la mejora del poder de penetración de una o varias substancias activas de tratamiento en el caso de aplicación en forma de un agente tópico para el cuidado de la uñas, conteniendo el agente, en caso dado, substancias auxiliares compatibles desde el punto de vistas fisiológico.
2. Empleo de uno o varios compuestos de la fórmula I
(I),R-O-R_{1}
en la que
R
significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 5 a 8 átomos de carbono, y
R_{1}
significa un grupo formilo o un grupo acetilo,
para la obtención de un agente aplicable por vía tópica para el tratamiento de enfermedades de las uñas, añadiéndose los compuestos de la fórmula (I) para la mejora del poder de penetración de una o varias substancias activas terapéuticas contenidas, y conteniendo el agente, en caso dado, substancias auxiliares compatibles desde el punto de vista fisiológico.
3. Empleo según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque como solubilizador de la fórmula (I) se emplea formiato de amilo, o también acetato de amilo.
4. Empleo según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque como solubilizador de la fórmula (I) se emplea formiato de 1-hexilo o acetato de 1-hexilo.
5. Empleo según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque como solubilizador de la fórmula (I) se emplea formiato de 1-hexilo o acetato de 1-hexilo.
6. Empleo según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque como solubilizador de la fórmula (I) se emplea formiato de 2-heptilo o acetato de 2-heptilo.
7. Empleo según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque como solubilizador de la fórmula (I) se emplea formiato de 1-octilo o acetato de 1-octilo.
8. Empleo según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque como solubilizador de la fórmula (I) se emplea formiato de 2-octilo o acetato de 2-octilo.
9. Empleo según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque se emplean una o varias substancias auxiliares del grupo que contiene terpenos o aceites que contienen terpenos, alcoholes, cetonas, ésteres de ácidos grasos, poliglicoles, agentes tensioactivos, urea, antioxidantes y agentes complejantes.
10. Empleo según la reivindicación 2, caracterizado porque se emplean una o varias substancias activas terapéuticas seleccionadas a partir del grupo constituido por antimicóticos de origen sintético y natural, antibióticos, antisépticos y corticosteroides.
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