PT1680076E - Formulações farmacêuticas e cosméticas para tratamento de unhas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS E COSMÉTICAS PARA TRATAMENTO DE UNHAS" A presente invenção relaciona-se com produtos tópicos aplicáveis para o tratamento de patologias de unhas e para o tratamento de unhas com uma capacidade de penetração acrescida através do tecido da unha e através da derme e relaciona-se com a utilização de acetatos e formatos de fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1 e 2. O tratamento tópico directo de patologias de unhas e o tratamento de unhas decorrem praticamente sem efeitos se-cundários, são muito simples de realizar e são relativamente económicos. O principal problema da aplicação tópica directa de preparações para unhas consiste, contudo, em que os princípios activos, fundamentalmente produtos nutritivos e estruturais, devem ser aplicados de uma forma suficiente através da unha nas camadas de tecidos situadas em profundidade e nas raízes das unhas e afim de eliminar totalmente os agentes patológicos aí existentes, ou seja munindo a respectiva unha com produtos nutritivos e estruturais. Com os produtos tradicionais embora se consiga reduzir os sintomas pelo tratamento tópico directo, na maioria dos casos estes surgem contudo de novo após interrupção do tratamento. 2 ΡΕ1680076

Foi já proposto incrementar o sucesso do tratamento pela aplicação tópica directa de princípios activos adicionando a estes um veículo, isto é, um produto que além de uma boa capacidade de dissolução do princípio activo também possua uma boa capacidade de penetração através do tecido da unha, e tenha a capacidade de transportar o princípio activo através do tecido da unha. São desta forma descritos, por exemplo, em EP-A-0 503 988 medicamentos para o tratamento de onicomicoses, que adicionalmente a uma substância activa antimicótica pelo menos parcialmente solúvel em água e a um C2-C8_alcanol linear ou ramificado e pelo menos um meio solvente cuja terça parte é formado por água, contêm pelo menos um produto hidrófilo promotor da penetração do antimicótico através da unha. Os produtos promotores de penetração referidos são em particular glicóis, monoéteres de glicóis, diéteres de glicóis, sulfóxido de dimetilo, caprolactama, isossorbato de dimetilo, glicerina de isopropilideno, imidazolidinona de dimetilo, 2-N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, lactato de etilo, glicéridos de Cs-Cio-polioxietilenos, polietile-noglicol-laurato de glicerilo e dimetilacetamida. Este princípio de formulação descrito na EP-A-0 503 988 é apenas aplicável para um número restrito de substâncias activas, devido à parcial solubilidade atribuída à substância activa, isto é, não é aplicável para numerosas substâncias activas.

Em WO-A-9734644 são publicadas formulações 3 ΡΕ1680076 tópicas para o tratamento de psoríase de unhas, contendo n-octanol como produto promotor de penetração.

Em WO-A-02083084 publicado são descritos produtos para tratamento de unhas contendo fluconazole, um veiculo e um produto de incrementação de penetração, em particular álcool caprilico, álcool t-amilico ou 3-pentanol.

Na publicação de Mertin, Dirk et al., no Journal of Pharmacy and Pharmacology 49(3), 241-245 (1997) é publicada uma composição contendo cloranfenicol e n-octanol e os adjuvantes necessários exclusivamente para a preparação de verniz. O pedido de patente WO-A-03 045339 publica um verniz como produto tópico para o tratamento de micoses e bactérias, em que o verniz contendo o principio activo não penetra na unha ou todas as camadas contendo ceratina. A DOS 10014673 descreve um produto para tratamento de unhas antimicótico sob forma de um verniz com princípios activos vegetais e acetato de amilo. DOS 101 26501 descreve preparações separadoras de ceratina contendo ureia e alcanóis inferiores. Adicionalmente é necessária a presença de água.

Publicações adicionais como, por exemplo, a patente canadiana 1072009 distinguem-se fundamentalmente por diferentes incrementadores de dissolução ou penetração. 4 ΡΕ1680076

Em EP-A-0179 675 ou em WO-A-0200176 é descrita a preparação de vernizes, vernizes de óleos gordos e pomadas. 0 pedido de patente SU-A-1 337 095 (ver AN 1988-110264, Derwent Publications Ltd., London, GB; Section Ch, Week 198816, Class D21) publica um removedor de verniz de unhas com acetato de amilo e uma combinação de lipidos com função de tratamento. O pedido de patente europeia EP-A-1 457 072 publicado em 10.11.2004 relaciona-se com a prioridade de 24.12.2004 e descreve produtos para o tratamento de unhas, contendo uma dialquilsulfona como principio activo para a promoção do crescimento das unhas. Adicionalmente os produtos podem incluir solventes como acetato de amilo. A patente CH-A-299 534 publica preparações de verniz para unhas contendo formato de amilo ou acetato de amilo conjuntamente com pigmentos e componentes de perfumes .

Nenhuma das publicações referidas menciona a utilização de formatos ou acetatos de fórmula I como aceleradores de penetração para princípios activos que são aplicados sobre as unhas.

Até à actualidade não existe nenhum produto satisfatório para a utilização no tratamento tópico de patologias de unhas ou para o tratamento tópico de unhas, 5 ΡΕ1680076 que inclua um veículo que garanta o transporte do teor de substância activa necessária para um tratamento através da unha para o leito subjacente da unha e para a raiz da unha (matriz) do teor de princípio activo necessário para um tratamento com sucesso duradouro. O objecto da presente invenção é resolver conjuntamente os problemas resultantes da aplicação tópica de patologias de unhas e o tratamento tópico de unhas e desenvolver produtos que proporcionem um sucesso rápido e duradouro do tratamento.

Verificou-se que os compostos de fórmula I R-O-Ri (I) em que R representa um radical alquilo linear ou ramificado com 5-8 átomos de carbono, e

Ri representa um grupo formilo ou um grupo acetilo, não só possuem uma extraordinária capacidade de penetração através do tecido da unha ceratinizada e através da derme próxima, mas que adicionalmente também têm a capacidade de transportar tanto substâncias activas terapêuticas como antimicóticos, antibióticos, anti-sépticos e corticos-teróides, como igualmente substâncias adequadas para o 6 ΡΕ1680076 tratamento de unhas, como substâncias nutritivas e estruturais, através do material da unha ceratinizada e através da derme. O objecto da presente invenção é desta forma - a utilização de compostos de fórmula I para incrementar a capacidade de penetração de substâncias activas de tratamento na utilização sob forma de um produto tópico para o tratamento de unhas, - assim como a utilização de compostos de fórmula I para a preparação de um produto tópico aplicável para o tratamento de patologias de unhas, como definido nas presentes reivindicações. A fórmula I anterior inclui os formatos e acetatos de C5-C8-alcanóis primários e secundários não ramificados assim como os formatos e acetatos dos isómeros ramificados destes alcanóis.

Exemplos de formatos e acetatos de C5-C8-alcanóis de fórmula I são o formato de amilo, acetato de amilo, formato de isoamilo, acetato de isoamilo, formato de 1-hexilo, acetato de 1-hexilo, formato de 2-hexilo, acetato de 2-hexilo, formato de 1-heptilo, acetato de 1-heptilo, formato de 2-heptilo, acetato de 2-heptilo, formato de 1-octilo, acetato de 1-octilo, formato de 2-octilo e acetato 7 ΡΕ1680076 de 2-octilo. Os ésteres de Cs-Cs-alquilo preferidos são os acetatos de Cs-Cs-alquilo. Mais preferidos são os acetatos de C5-C6-alquilo. Adicionalmente preferidos são as misturas de diversos acetatos de C5-C6-alquilo.

De acordo com a invenção, os produtos topicamente aplicáveis considerados são fundamentalmente todas as substâncias activas terapêuticas de oriqem sintética e natural com eficácia em patologias de unhas e periun-quinais. Adicionalmente, são consideradas como substâncias activas, os materiais nutritivos e estruturais com eficácia no tratamento de unhas.

As substâncias activas terapêuticas adequadas que podem estar incluídas nos produtos de acordo com a invenção para o tratamento tópico de patologias de unhas são antimicóticos de origem sintética e natural, antibióticos, anti-sépticos e corticosteróides, assim como as combinações das substâncias activas referidas.

Substâncias activas particularmente adequadas são antimicóticos de origem sintética e natural e materiais nutritivos e estruturais com eficácia no tratamento de unhas.

Exemplos especiais de substâncias activas terapêuticas são: - Antimicóticos e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, ΡΕ1680076 como, por exemplo, (±)-cis-2,6-dimetil-4-[2-metil-3-(p-terc-pentil-fenil)propil]morfolina (Amorolfina), amfo-tericina, 6-ciclohexil-l-hidroxi-4-metil-2(1H)-piridi-nona (Ciclopirox), bis-fenil- (2-clorofenil)-1-imidazo-lilmetano (Clotrimazol), 1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-(4- clorobenzil-oxi)-etil]-imidazole (Econazol), álcool 2,4-difluoro-α,a-bis(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-benzílico (Fluconazol), 5-fluorocitosina (Flucitosina), 7-cloro-trimetoxi-metilespiro-[benzofurano-ciclohexen]-diona (Griseofulvin), 1-[2,4-dicloro-p-(2,6-diclorobenziloxi)- fenetil]-imidazole (Isoconazol), (±)-l-sec-butil-4-{4- [4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(1,2,4-triazol-l-ilmetil) -1,3-dioxolan-4-il]-metoxi}fenil)-1-pipera-zinil]fenil}-4,5-di-hidro-l,2,4-triazol-5-ona (Itracona-zol), (±)-cis-l-acetil-4-{4-([2-(2,4-diclorofenil)-2- (lH-imidazol-l-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi)fenil}-pipe-razina (Quetoconazol), 1-[2,4-dicloro-p-(2,4- dicloro-benziloxil)-fenetil]-imidazole (Miconazol), (E)-N-cinamil-N-metil-l-naftilmetilamina (Naftitina), Nista-tina, (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1- naftilmetilamina (Terbinafina), l[2-{(2-cloro-3- tienil)metoxi}-2-(2,4-diclorofenil)etil]-lH-imidazole (Tioconazol) e tiocarbamato de 0-2-naftil-N-metil-N-3-tolilo (Tolnaftato).

De acordo com a presente invenção os antimi-cóticos preferidos são o (±)-cis-2,6-dimetil-4-[2-metil-3-(p-terc-pentil-fenil)propil]morfolina (Amorolfina), bis-fenil-(2-clorofenil)-1-imidazolilmetano (Clotrima- 9 ΡΕ1680076 zol), 1-[2,4-dicloro-p-(2,6-diclorobenziloxi)-fenetil]- imida-zole (Isoconazol), álcool 2,4-difluoro-α,a-bis(1H— 1,2,4-triazol-l-ilmetil)-benzílico (Fluconazol) , (±) —1 — sec-butil-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi}-fenil)-1-piperazinil]fenil}-4,5-di-hidro-l,2,4-triazol-5-ona (Itraconazol), (±)-cis-l-acetil-4-{4-([2-(2,4- diclorofenil)-2-(lH-imidazol-l-ilmetil)-1, 3-dioxolan-4-il]-metoxi)feniljpiperazina (Quetoconazol), l-[2,4-dicloro-β-(2,4-diclorobenziloxil)-fenetil]-imidazole (Miconazol), (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N- metil-l-naftilme-tilamina (Terbinafina), a-(2,4-di- fluorofenil)-5-fluoro-p-metil-a- (1H-1,2,4-triazol-l-il-metil)-4-pirimidinetanol (Voriconazol).

De acordo com a presente invenção os antimicó-ticos mais preferidos são o (±)-cis-2,6-dimetil-4-[2-metil-3-(p-terc-pentil-fenil)propil]morfolina (Amorol-fina) , bis-fenil-(2-clorofenil)-1-imidazolilmetano (Clo-trimazol), 1-[2,4-dicloro-p-(2,6-diclorobenziloxi)-fene til ] -imida-zole (Isoconazol), (±)-l-sec-butil4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(1,2,4-triazol-l-ilmetil) -1,3-dioxolan-4-il]-metoxi}-fenil)-1-piperazi-nil]fenil}-4,5-di-hidro-l,2,4-triazol-5-ona (Itracona-zol), (±)-cis-l-acetil-4-{4-([2-(2,4-dicloro-fenil)-2- (lH-imidazol-l-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi)-fenil}-piperazina (Quetoconazol). - Antimicóticos de origem natural, como, por exemplo, os óleos essenciais e extractos de plantas. 10 ΡΕ1680076

Antimicóticos preferidos de origem natural são o óleo de arbusto de chá (Melaleuca alternifolia) , óleo de lavanda (Lavandula officinalis chaix), óleo de cipreste australiano azul (Callitis intratropica) e extracto da folha da árvore de neem (Azadirachta indica) . Estes antimicóticos naturais podem ser aplicados como princípios activos separadamente ou como combinação de diversos princípios activos. Uma combinação de princípios activos preferida é uma mistura de óleo de lavanda, óleo de arbusto de chá e de óleo de óleo de cipreste australiano azul. - Antibióticos e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, como, por exemplo, a a-amino-4-hidroxibenzil-penicilina (Amoxicilina), D-(-)-a-aminobenzilpenicilçina (Ampicilina), ácido 3,3-dimetil-7-oxo-6-fenilacetamido-4-tia-l-azabiciclo-[3.2.0]-hep-tano-2-carboxílico (Ben-zilpenicilina), Benzilpenici-lina-benzatina, ácido 3-cloro-7-D(2-fenilglicinamido)-cefalospórico (Cefaclor), ácido 7β-[D-2-amino(4-hidroxi-fenil)-acetilamino]-3- metil-cefalospórico (Cefadroxil) , ácido aminofenil-acetamido-metil-cefalospórico (Cefa-lexina), D(-)-treo-2-dicloroacetamido-l-(4-nitrofenil)-1,3-propanodiol (Cloranfenicol), ácido 1.ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolino-carboxílico (Ciprofloxacina), ácido (Z)-(2R,5R)-3-(2-hidroxieti-liden)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciclo[3.2.0]heptan-2-carboxí-lico (Ácido clavulânico), 7-cloro-7-desoxi-lincomicina 11 ΡΕ1680076 (Clindamicina), 6-desoxi-5-hidroxitetra-ciclina (Doxici-clina), ácido l-etil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridino-3-carbo-xílico (Enoxacina), Eritromicina, 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metil-4-isoxa-zolil-penicilina (Flucloxa-cilina), Canamicina, Linco-micina, 7-dimetilamino-6-desoxi-6-desmetiltetraciclina (Minociclina), 6-(2-etoxi-l-naftamido)-penicilina (Nafci-lina), ácido 1-etil-l, 4-di-hidro-7-metil-4-oxo-l,8-naf-tiridino-3-carboxílico (Ácido nalidixico), Neomicina, ácido l-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazi-nil)-3-quinolinocarboxí-lico (Norfloxacina), ácido (+)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazi-nil) -7-oxo-7íí-pirido- [l,2,3de]-[l,4]benzoxazino-6-carb-xílico (Ofloxacina) , ácido 6-(5-metil-3-fenil-4-isoxa-zolcarboxamido)peni-cilânico (Oxacilina), ácido 6-feno-xi-acetilamino-penicilânico (Fenoximetilpenicilina), 4- dimetilamino-octa-hidro-pentahidroxi-1,ll-dioxo-6-metil-naftaceno-2-carbamida (Tetraciclina).

Os antibióticos preferidos são a Doxiciclina, Minociclina, Neomicina. - Anti-sépticos, como, por exemplo, o cloreto de alquil-benzildimetilamónio (cloreto de benzalcónio), cloreto de N-benzil-N,N-dimetil-2-{2-[p-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenoxi]-etoxi}-etilamónio (cloreto de benzetónio), brometo de cetiltrimetilamónio (brometo de cetrimónio), 1,1'-hexametileno-bis-[5-(p-clorofenil)-biguaneto] (Clo-rohexidina), dicloreto de 1,10-decametileno-bis-(4- 12 ΡΕ1680076 amino-2-metilclionolínio (cloreto de dequalínio), N-(4- clorofenil)-N'-(3,4-diclorofenil)ureia (Triclocarban), 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (Triclosan).

Os anti-sépticos preferidos são a l,l'-hexa-metileno-bis-[5-(p-clorofenil)-biguaneto] (Clorohexidina). - Corticosteróides e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, como, por exemplo, a 9a-cloro-16p-metil-predni-solona (Beclometasona), 9-fluoro-lip,17,21-tri-hidroxi-Ιββ-metil-l,4-pregnadieno-3,20-diona (Betame-tasona), 21-cloro-9-fluoro-lip,17-di-hidroxi-16p-metil-l,4-pre-gnadieno-3,20-diona (Clobetasol), 17,21-dihi-droxi-pre- gn-4-en-3,11,20-triona (Cortisona), 11β,16α, 17a,21-te- tra-hidroxi-1,4-pregnadieno-3,20-dion-16,17-ace-tonace-tal (Desonido), 9-fluoro-llβ,17,21-tri-hidroxi-16a-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona (Dexametasona), 9α,11β- dicloro-6a-fluoro-21-hidroxi-16a,17a-(isopropili-deno-dioxi)-pregna-1,4-dien-3,20-diona (Fluocloronide), 6a,9a-difluoro-16a,17a-isopropilidendioxi-corticosterona (Fluocinolona,acetanido), acetato de 6a,9a-difluoro-16a,17a-isopropilidenodioxicorticosterona (Fluocinoni-de), 6a-fluoro-llβ,21-di-hidroxi-16a,17-isopropilideno-dioxi-4-pregnen-3,20-diona (Fludroxicortid), 3— (2— cloroetoxi) -9a-fluoro-6-formil-l^, 21-di-hidroxi-16a,17a-isopropilidenodioxipregna-3,5-dien-20-ona (Formocor-tal), 21-cloro-9α-fluoro-llβ-hidroxi-16α,17a-isopropili-denodioxi-4-pregnen-3,20-diona (Halcinonido), 13 ΡΕ1680076 17a-hidroxicorticosterona (Hidrocortisona), 11β,17,21- tri-hidroxi-6a-metil-l, 4-pregnadien-3,20-diona (Metil-prednisolona), 11β, 17,21-tri-hidroxi-pregna-l,4-dien- 3.20- diona (Prednisolona), 17a,21-di-hidroxi-pregna-l,4- dien-3,11,20-triona (Prednisona), 9-fluoro-16a-hidroxi-prednisolona (Triamcinolona), triamcinolona-16a,17a-acetonida (Triamcinolona,acetonida).

Os corticosteróides preferidos são ο 11β,16α, 17α, 21-tetra-hidroxi-l,4-pregnadieno-3,20-diona-16,17-acetona-cetal (Desonido), 9a, l^-dicloro-6a-fluoro-21- hidroxi-16a,17a-(isopropilidenodioxi)-pregna-1, 4-dien- 3.20- diona (Flucloronide), 6a,9a-difluoro-16a,17a-iso- propilideno-dioxi-corticosterona (Fluocinolona, cetonida), acetato de 6a,9a-difluoro-16a,17a-isopropili-denodioxi-corticostero-na (Fluocinonido), Ga-fluoro-ΙΙβ, 21-di-hidroxi-16a,17-isopropilideno-dioxi-4-pregnen- 3.20- diona (Fludroxicor-tido), 3-(2-cloroetoxi)-9a-fluo- ro-6-formil-l^, 21-dihi-droxi-16a, 17a-isopropilideno-dioxipregna-3,5-dien-20-ona (Formocortal), 21-cloro-9a-fluoro-11p-hidroxi-16a,17a-isopropilidendioxi-4-pregnen- 3.20- diona (Halci-nonido), triamcinolona-16a,17a-aceto-nida (Triamcinolona,cetonida)

Exemplos especiais de combinações de substâncias activas são:

Combinações de corticosteróides com antimicóticos, antibióticos ou anti-sépticos. Uma combinação preferida 14 ΡΕ1680076 é, por exemplo, o (±)-cis-l-acetil-4-{4-([2-(2,4-diclo-rofenil)-2-(lH-imidazol-l-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi)fenil}-piperazina (Quetoconazol) e ο 11β,16α, 17α,21-tetra-hidroxi-l,4-pregnadieno-3,20-diona-16,17-acetona-cetal (Desonido). - Combinações de antimicóticos de origem sintética com antimicóticos de origem natural. Uma combinação preferida é o bis-fenil-(2-clorofenil)-1-imidazolilmetano (Clotrima-zol) com óleo de arbusto de chá.

Combinações de diversos antimicóticos de natureza natural. Uma combinação preferida é óleo de lavanda, óleo de arbusto de chá e óleo de cipreste australiano azul.

As substâncias activas adequadas para tratamento de acordo com a presente invenção consideradas são principalmente elementos nutritivos e estruturais. São preferidos os elementos nutritivos e estruturais seleccionados a partir de grupos de aminoácidos, de vitaminas e de elementos minerais.

Os aminoácidos preferidos são o ácido (S)-2,6-diaminohexanóico (lisina) , ácido (R)-2-amino-3-mercap-topropiónico (cisteina) e, em particular, o ácido 2-pirrolidinocarboxílico (L-prolina). Foi verificado que é particularmente adequado o material estrutural com a L-prolina para a estruturação e tratamento de unhas. A L-prolina foi referida até à actualidade apenas como elemento 15 ΡΕ1680076 facultativo de produtos cosméticos para o tratamento de unhas, que incluíam como componentes activos um aminoácido sulfonado ou um derivado do aminoácido sulfonado (EP-A-0 534 810) .

As vitaminas preferidas são a cis-2-(4-carboxi-butil)-3,4-ureidotetratiofeno (Biotina), (±)-2,4-di-hidro- xi-N-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetilbutiramida (Pantenol), D(±)-2,4-di-hidroxi-N-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetilbuti-ramida (Dex-pantenol).

Substâncias minerais preferidas são compostos inorgânicos e orgânicos de cálcio, magnésio e zinco, preferencialmente como sais orgânicos como, por exemplo, glicerofosfatos ou lactatos.

As combinações especiais de materiais nutritivos e estruturais são:

Combinações de ácido 2-pirrolidinocarboxílico (L-prolina) com um ou mais elementos nutritivos e estruturais, seleccionados dos grupos de aminoácidos, de vitaminas e elementos minerais. Mais preferidas são as combinações de ácido 2-pirrolidinocarboxílico (L-prolina) com um ou mais elementos nutritivos e estruturais seleccionados a partir do ácido (S)-2,6-diaminohexanóico (lisina), ácido (R)-2-amino-3-mercaptopropiónico (cisteína), gelatinas, cis-2-(4-carboxibutil)-3,4-ureidotetratiofeno (biotina), (±)-2,4-di-hidroxi-N- (3-hidroxipropil)-3,3-dimetilbutiramida (pante- 16 ΡΕ1680076 nol), D (±)-2,4-di-hidroxi-N-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetil-butiramida (dexpantenol) e compostos inorgânicos ou orgânicos de cálcio, magnésio ou zinco.

Os produtos tópicos aplicáveis de acordo com a invenção podem adicionalmente a uma ou mais substâncias activas e a um ou mais compostos de fórmula I incluir auxiliares usuais fisiologicamente aceitáveis. Os auxiliares e promotores de dissolução adequados deste tipo são, por exemplo, terpenos ou óleos contendo terpenos, álcoois, cetonas, ésteres de ácidos gordos, poliglicóis, tensio-activos, ureia, antioxidantes e produtos com-plexantes.

Os terpenos adequados são terpenos aciclicos, monociclicos e biciclicos assim como óleos que contêm estes terpenos. Exemplos de terpenos aciclicos são hidro-car-bonetos terpénicos aciclicos, como, por exemplo, mirceno, álcoois terpénicos aciclicos, como, por exemplo, citronelol e geraniol, assim como aldeídos e cetonas terpénicos aciclicos, como, por exemplo, citral, α-jonona e β-jonona. Exemplos de terpenos monociclicos são hidrocarbonetos terpénicos monociclicos, como, por exemplo, α-terpineno, γ-terpineno e limoneno, álcoois terpénicos monociclicos, como por exemplo timol, mentol, cineol e carvacrol, assim como cetonas terpénicas monocíclicas, como, por exemplo, mentona e carvona. Exemplos de terpenos biciclicos são terpenos do grupo carano, como, por exemplo, carona, terpenos do grupo pinano, como, por exemplo, α-pineno e β-pineno, assim como terpenos do grupo bornano, como, por exemplo, cânfora e 17 ΡΕ1680076 borneol. Os terpenos particularmente adequados são álcoois terpénicos monociclicos, como, por exemplo, timol e mentol. Exemplos de óleos adequados contendo terpenos são o óleo de hortelã-pimenta, óleo de cárdamo, óleo de qerânio, óleo de rosa, óleo de tuja e óleo de timina. Óleos particularmente adequados são o óleo de hortelã-pimenta, óleo de lavanda e óleo de timina.

Os álcoois adequados são álcoois ramificados ou não ramificados com 1 até 3 grupos hidroxi e 2 até 4 átomos de carbono, em que os grupos hidroxi podem ser parcialmente ou totalmente eterificados e esterificados. Os álcoois especialmente adequados são o etanol, 1-propanol, 2-propanol (isopropanol), 1,2-propanodiol (propilenoglicol), 2-fenil-etanol (álcool feniletilico), 1-butanol (álcool butílico), éter monometilico de etilenoglicol (metoxi-etanol), éter monofenilico de etilenoglicol (fenoxietanol), 1,2,3-tri-hidroxipropano (glicerol), acetato de etilo, acetato de butilo, diacetato de glicerol (diacetina) e triacetato de glicerol (triacetina).

As cetonas adequadas são consideradas por exemplo a acetona e a metiletilcetona (2-butanona).

Os ésteres de ácidos gordos são ésteres de ácidos gordos saturados e insaturados, ramificados e não ramificados com 8 até 21 átomos de carbono, em que o componente álcool inclui álcoois ramificados e não ramificados com 1 até 6 átomos de carbono. Os ésteres de ácidos gordos espe- 18 ΡΕ1680076 cialmente adequados são o éster isopropílico de ácido tri-decanocarboxílico, éster isopropílico de ácido tetradeca-nocarboxílico (miristato de isopropilo), éster metílico de ácido pentadecanocarboxílico e monoéster glicérico de ácido 9-octadecénico (monooleato de glicerol).

Um poliglicol adequado é, por exemplo, o poli-etilenoglicol 400.

Os tensioactivos adequados são, por exemplo, substâncias tensioactivas não ionogénicas. Os tensioactivos especialmente adequados são o éster parcial de ácidos gordos do sorbitano (Span), éster parcial do ácido gordo do polioxietilenossorbitano (Tween), éster de ácido gordo do polioxietileno (Myrj) e éter de álcool gordo do polioxietileno (Brij).

Os anti-oxidantes adequados são, por exemplo, o butil-hidroxitolueno (BHT), butil-4-metoxifenol (BHA), tocoferóis e ascorbatos.

Os produtos complexantes considerados são, por exemplo, o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) e o ácido etilenodiaminotetracético-dissódio (Na2~EDTA).

Os produtos tópicos aplicáveis de acordo com a invenção considerados são, por exemplo, soluções, tinturas, emulsões, geles, pomadas (cremes) e pastas. As formas de realização tópicas preferidas são as soluções. Para a 19 ΡΕ1680076 preparação de soluções, para incremento da solubilidade, alguns princípios activos requerem a adição de um determinado teor de água em combinação com um promotor de dissolução. Os promotores de dissolução adequados são alcanóis inferiores, como o metanol, etanol, propanol e isopropanol, assim como a acetona.

Os produtos tópicos aplicáveis de acordo com a invenção considerados podem ser preparados, por exemplo, adicionando cada um dos componentes de uma forma homogénea e agitando a mistura opcionalmente com aquecimento (máximo 80°C) durante o tempo suficiente até obter uma solução de princípio activo homogénea. A solução obtida é aplicada preferencialmente directamente como aplicação tópica. A solução também pode contudo ser aplicada com adição de auxiliares de formulação fisiologicamente aceitáveis adicionais por processos de dissolução, mistura e suspensão convencionais numa forma de realização tópica adicional já referida.

Os produtos tópicos aplicáveis de acordo com a invenção são preferencialmente aplicados sob forma de soluções. Os produtos tópicos preferidos aplicáveis de acordo com a presente invenção contêm 0,1 até 20% em peso de uma ou mais substâncias acti vas, 1 até 99,90 % em peso de um ou mais compostos de formula I e 20 ΡΕ1680076 0 até 98, 90 % em peso de um ou mais auxiliares fisiologicamente aceitáveis. A invenção relaciona-se adicionalmente com a utilização de produtos tópicos aplicáveis de acordo com a invenção para o tratamento, prevenção, pós-tratamento ou tratamento apoiado de patologias de unhas e patologias periunguinais assim como para o tratamento de unhas. Adicionalmente, a presente invenção relaciona-se com a utilização de produtos de acordo com a invenção para o tratamento de infecções por fungos de patas, cascos e garras de animais domésticos e de utilidade.

Os produtos tópicos aplicáveis contendo antibióticos são adequados, por exemplo, para as indicações seguintes: - Tratamento, prevenção e pós-tratamento de onicomicose, provocados por dermatófitos, leveduras ou bolores ou infecções mistas

- Tratamento, prevenção e pós-tratamento de infecções por fungos em unhas em pacientes com psoríase, diabetes ou SIDA - Apoio ao tratamento de infecções de unhas periunguinais, Como, por exemplo, Candida paronychium.

Os produtos tópicos aplicáveis contendo antibióticos são adequados, por exemplo, para as indicações seguintes: 21 ΡΕ1680076 - Apoio ao tratamento e/ou prevenção de infecções de unhas e infecções periunguinais provocadas por bactérias.

Os produtos tópicos aplicáveis contendo anti-sépticos são adequados, por exemplo, para as indicações seguintes: - Tratamento e prevenção de infecções de unhas e infecções periunguinais provocadas por agentes não específicos ou não identificados.

Os produtos tópicos aplicáveis contendo corti-costeróides ou combinações de corticosteróides com antimi-cóticos, antibióticos ou anti-sépticos são adequados, por exemplo, para as indicações seguintes: - Tratamento, prevenção, pós-tratamento ou apoio ao tratamento de psoríase de unhas ou outros estados inflamatórios de unhas ou periunguinais.

Os produtos tópicos, farmacêuticos aplicáveis de de patologias de unhas e patologias periunguinais em unhas dos membros inferiores e superiores, assim como para o tratamento de patologias de patas, cascos e garras de animais domésticos e de utilidade. A frequência de utilização dos produtos farmacêuticos depende da dimensão e da localização da patologia. De uma forma geral é suficiente uma aplicação de uma a três vezes por dia. A 22 ΡΕ1680076 solução é aplicada directamente sobre a unha doente ou sobre a pata, casco ou garra e caso necessário opcionalmente sobre a derme circundante igualmente afectada. A terapia deve ser continuada adicionalmente durante 2-4 semanas após não serem detectados no teste laboratorial fungos, esporos ou outros agentes, afim de evitar o retrocesso.

Os produtos tópicos, cosméticos aplicáveis de acordo com a invenção contendo um ou mais elementos nutritivos ou estruturais são adequados para o tratamento de unhas, como por exemplo, nas atrofias da unha em unhas dos membros superiores e inferiores. As atrofias de unhas incluem, por exemplo, unhas quebradiças e finas assim como manchas pontuais ou riscas brancas. A preparação é aplicada sobre a ou as unha (s) cosmeticamente inestéticas e caso necessário também sobre a derme circundante. A frequência de aplicação depende da dimensão e da localização da atrofia. De uma forma geral é suficiente uma aplicação de uma a duas vezes por dia.

Os produtos tópicos aplicáveis de acordo com a invenção têm a vantagem de penetrar ou saturar completamente e em conjunto com as substâncias activas, a unha doente podendo actuar sobre o leito da unha e sobre a raiz da unha. De uma forma geral, o tratamento da patologia da unha termina após cerca de dois até quatro meses devido ao incremento da penetração e com o inerente inicio mais 23 ΡΕ1680076 rápido da eficácia. Verifica-se um nítido incremento da aceitação do paciente, uma vez que o tempo prolongado de tratamento necessário em outros métodos de tratamento ter sido substancialmente encurtado. No caso da derme afectada, em particular nas zonas circundantes periunguinais da derme, o processo de cura ou a eficácia do tratamento é mais rápida, uma vez que o princípio activo é introduzido mais rápida e eficientemente na derme. 0 tratamento da unha deve, de uma forma geral, ser realizado durante um mês. Para obtenção do tecido da unha saudável, o produto para tratamento da unha pode igualmente ser aplicado durante um intervalo de tempo mais prolongado. A presente invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes:

Exemplo 1: Solução a 6% de óleo de cipreste australiano azul- óleo de arbusto de chá- óleo de lavanda Óleo de cipreste australiano azul 2,0 g Óleo de arbusto de chá 2,0 g Óleo de lavanda 2,0 g Acetato de isoamilo 94,0 g A mistura é agitada até obtenção de uma solução homogénea. 24 ΡΕ1680076

Exemplo 2: Solução a 2,0% de prolina L-prolina 2,0 g Água (desionizada) 2,0 g Etanol 48,0 g Acetato de amilo 48,0 g A L-prolina é dissolvida em etanol e água com agitação. Subsequentemente é adicionado o acetato de amilo e agitado até obtenção de uma solução homogénea.

Exemplo 3: Solução a 1,0% de amorolfina 1,0 g 10.0 g 89.0 g

Amorolfina Etanol

Acetato de 1-hexilo A amorolfina é introduzida com agitação na mistura de etanol e acetato de hexilo e agita-se até obtenção de uma solução homogénea.

Exemplo 4: Solução a 1% de terbinafina

Base de terbinafina 1,0 g

Acetato de isoamilo 99,0 g

As substâncias são pesadas num "gobelet" e agitas o tempo suficiente para obtenção de uma SOLUÇÃO HOMOGÉNEA. ΡΕ1680076 25

Exemplo 5: creme com acetato de amilo H2O isenta de iões

Carbopol Ultrez 10

Glicerol

Óleo de girassol Emulgade 1000 NI 720 g 9,6 g 24 g 216 g 45,6 g

Lanette N

Este amilico

Fenonip 9.6 g 36 g 9.6 g

Trietanolamina Dispõe-se de H2O, espalha-se Carbopol com agitação e deixa-se inchar. Adiciona-se glicerol e aquece-se a +50°C. A partir de óleo de girassol, emulgade e lanette, com agitação e aquecimento a 70°C, é obtida uma solução límpida. O éster amilico é adicionado à fase gorda e a mistura é homogeneizada com a fase aquosa sob forte agitação. É aplicado o Fenonip. O creme é arrefecido e o pH ajustado a 5,5 com trietanolamina .

Lisboa, 23 de Setembro de 2008

Claims (10)

1. ΡΕ1680076 1 REIVINDICAÇÕES mula I 1. Utilização de um ou mais compostos de fór-R-O-Ri (I) em que R representa um radical alquilo linear ou ramificado com 5-8 átomos de carbono, e Ri representa um grupo formilo ou um grupo acetilo, para incremento da capacidade de penetração de uma ou mais substâncias activas para tratamento na aplicação sob forma de um produto tópico para tratamento de unhas, em que o produto opcionalmente pode conter auxiliares fisiologicamente aceitáveis. mula I
2. 2. Utilização de um ou mais compostos de fór-R-O-Ri (I) em que R representa um radical alquilo linear ou ramificado com 5-8 átomos de carbono, e Ri representa um grupo formilo ou um grupo acetilo, 2 ΡΕ1680076 para preparação de um produto tópico aplicável para tratamento de patologias de unhas, em que aos compostos de fórmula (I) para incrementar a capacidade de penetração se adiciona uma ou mais substâncias activas, e em que o produto opcionalmente pode conter auxiliares fisiologica-mente aceitáveis.
3. 3. Utilização de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizada por utilizar como promotor de dissolução da fórmula (I) o formato de amilo ou também o acetato de amilo.
4. 4. Utilização de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizada por utilizar como promotor de dissolução dafórmula (I) o formato de 1-hexilo, ou o acetato de 1-hexilo.
5. 5. Utilização de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizada por utilizar como promotor de dissolução dafórmula (I) o formato de 1-heptilo ou o acetato de 1-heptilo.
6. 6. Utilização de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizada por utilizar como promotor de dissolução da fórmula (I) o formato de 2-heptilo ou o acetato de 2-heptilo.
7. 7. Utilização de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizada por utilizar como promotor de dissolução 3 ΡΕ1680076 da fórmula (I) o formato de 1-octilo ou o acetato de 1-octilo.
8. 8. Utilização de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizada por utilizar como promotor de dissolução da fórmula (I) o formato de 2-octilo ou o acetato de 2-octilo.
9. 9. Utilização de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizada por se utilizar um ou mais auxiliares do grupo de terpenos ou óleos contendo terpenos, álcoois, cetonas, ésteres de ácidos gordos, poliglicóis, tensioactivos, ureia, antioxidantes e agentes complexantes.
10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por se utilizar um ou mais substâncias activas terapêuticas seleccionadas do grupo constituído por antimicóticos de origem sintética e natural, antibióticos, anti-sépticos e corticosteróides. Lisboa, 23 de Setembro de 2008 ι ΡΕ1680076 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WC 0295178 A SU133709SÂ EP 1475372 A CH 299534 A. EP 3534S10 A E>»SS03386A WQ S734S44 A WOC2033Q84A VVO 03045339 Â EP 0179875 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição mae&ogy,i"?. *ol. 45*3), 247-245