ES2309618T3 - Conjugados de analogos de lhrh-peg. - Google Patents
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Abstract
Uso de un conjugado de un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH)-polietilenglicol, que tiene un resto de polietilenglicol (PEG) unido covalentemente a un resto de serina del análogo de LHRH, en el que el análogo de LHRH es un antagonista de LHRH y en el que dicho conjugado es capaz de hidrólisis para liberar dicho análogo de LHRH, en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos dependientes de hormonas.
Description
Conjugados de análogos de
LHRH-PEG.
La presente invención se refiere a conjugados de
análogos de LHRH-PEG en los que la unidad de PEG
está unida covalentemente a Ser^{4}, o bien directamente o bien
por medio de una molécula bifuncional de engarce tal como un
aminoácido. Su uso en el tratamiento terapéutico, en que es
aconsejable la administración de análogos de LHRH, es un objeto de
la presente invención.
La unión covalente del polímero hidrófilo
polietilenglicol, (PEG), conocido también como poli(óxido de
etileno) (PEO), con moléculas, tiene aplicaciones importantes en
biotecnología y en medicina. En su forma más común el PEG es un
polímero lineal que posee grupos hidroxilo en cada uno de sus
extremos:
HO-CH_{2}-CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}-OH
Esta fórmula puede representarse de forma breve
como HO-PEG-OH, en la que se
entiende que -PEG- representa la cadena principal sin los grupos
terminales:
"-PEG-"
significa
"-CH_{2}-CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}-"
El PEG se emplea comúnmente como
metoxi-PEG-OH,
(m-PEG), en el que un extremo es el grupo metoxi,
relativamente inerte, mientras que el otro extremo es un grupo
hidroxilo que está sujeto a modificación química:
CH_{3}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-OH
También son de uso común PEGs ramificados. Los
PEGs ramificados pueden representarse como
R(-PEG-PH)_{m} en cuya fórmula R
representa un resto central de núcleo tal como pentaeritritol o
glicerina, y m representa el número de brazos de ramificación. El
número de brazos de ramificación (m) puede variar desde tres a cien
o más. Los grupos hidroxilo están sujetos a modificación
química.
Otra forma ramificada, tal como la descrita en
la solicitud de patente PCT, WO 96/21469, posee un solo terminal
sujeto a modificación química. Este tipo de PEG puede ser
representado como
(CH_{3}O-PEG-)_{p}R-X, en cuya
fórmula p es igual a 2 ó 3, R representa un núcleo central tal como
lisina o glicerina, y X representa un grupo funcional tal como
carboxilo que está sujeto a activación química. Todavía otra forma
ramificada, el PEG colgante posee grupos reac-
tivos, tales como carboxilo, a lo largo de la cadena principal del PEG en vez de en el extremo de las cadenas de PEG.
tivos, tales como carboxilo, a lo largo de la cadena principal del PEG en vez de en el extremo de las cadenas de PEG.
Además de estas formas de PEG, el polímero puede
prepararse también con enlaces débiles o degradables en la cadena
principal. Por ejemplo, Harris ha indicado en la solicitud de
patente de EE.UU. 06/026.716, que puede prepararse PEG con enlaces
de tipo éster en la cadena principal del polímero, que están sujetos
a hidrólisis. Esta hidrólisis da por resultado la segmentación del
polímero en fragmentos de peso molecular más bajo, según el esquema
de reacción:
-PEG-CO_{2}-PEG-
+ H_{2}O \rightarrow -PEG-CO_{2}H +
HO-PEG-
Tal como se usa en esta memoria, se entiende que
el término polietilenglicol o PEG incluye todos los derivados
anteriormente descritos.
Los copolímeros de óxido de etileno y óxido de
propileno están estrechamente relacionados con el PEG en sus
propiedades química, y pueden ser utilizados en lugar de PEG en
muchas de sus aplicaciones. Estos compuestos poseen la fórmula
general siguiente:
HO-CH_{2}CHRO(CH_{2}CHRO)_{n}CH_{2}CHR-OH
en cuya fórmula R es H o
CH_{3}.
El PEG es un polímero útil que posee la
propiedad de alta solubilidad en agua así como también alta
solubilidad en muchos disolventes orgánicos. El PEG, asimismo, no
es tóxico y no es inmunógeno. Cuando el PEG se une químicamente
(PEGilación) a un compuesto insoluble en agua, el conjugado que
resulta, por lo general, es soluble en agua así como también es
soluble en muchos disolventes orgánicos.
La hormona liberadora de la hormona luteinizante
(LHRH o GnRH) es un decapéptido secretado por el hipotálamo, capaz
de inducir la liberación de LH y FSH, ambas. Posee la fórmula
siguiente:
pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH_{2}.
La LHRH puede o bien estimular la secreción de
la gonadotropina pituitaria, o bien ser un inhibidor potente.
Cuando se administra según un patrón pulsátil preciso, la LHRH puede
restaurar la secreción normal de la gonadotropina cíclica. La
administración pulsátil de LHRH usando una bomba computerizada se ha
empleado con buenos resultados para la inducción de ovulación en
mujeres anovulatorias con disfunción hipotalámica. Cuando se ha
administrado crónicamente, la LHRH o sus agonistas han demostrado
ser inhibidores potentes de la secreción gonadotrópica,
proporcionando una hipofisectomía médica temporal (totalmente
reversible), específica, de gonadotropinas.
Hasta la fecha, han sido sintetizados miles de
análogos de LHRH, que pueden actuar o bien como agonistas o bien
como antagonistas. Con objeto de producir antagonistas de LHRH, que
actúan por ocupación del receptor, es necesario sustituir varios
aminoácidos existentes en la molécula de LHRH. Los antagonistas
requieren también características topológicas precisas para
conseguir una alta afinidad de unión al receptor. Existen muchos
análogos de LHRH sintetizados recientemente, en los que los
aminoácidos contienen grupos aromáticos u otros grupos funcionales
capaces de la denominada interacción hidrotrópica. El uso de
antagonistas de LHRH con su inhibición inmediata de la liberación
de gonadotrofina, puede ser útil en campos terapéuticos, tales como
la contracepción, y en el tratamiento de afecciones dependientes de
hormonas. En el caso de tumores dependientes de hormonas, puede ser
una ventaja particular el evitar la fase estimuladora inicial
producida por agonistas de la LHRH. Para una revisión de análogos
de la LHRH, véase Karten y Rivier, 1986.
La antida, en particular, es un antagonista
potente de la LHRH, con fórmula, actividad biológica y preparación
según se ha descrito en la patente EP 377.665, y se indica a
continuación en esta memoria.
Partiendo de estudios llevados a cabo, se ha
descubierto, por ejemplo, que la antida posee una solubilidad muy
mala en solución de NaCl al 0,9% (solubilidad 25 \mug/ml) u otros
medios isotónicos tales como solución salina tamponada con fosfato
(la solubilidad era 16 \mug/ml). Las formulaciones anteriores de
antida (por ejemplo, antida, 1 mg/ml, en glucosa al 5%) han puesto
de manifiesto mala biodisponibilidad y reproducibilidad
farmacocinética.
La unión covalente de PEG a péptidos es un
enfoque potencialmente útil para distribuir fármacos peptídicos
insolubles en agua, como ha sido indicado por Felix (A.M. Felix en
J.M. Harris y S. Zalipsky, Compiladores, Poly(ethylene
glycol) Chemistry and Biological Applications, A.C.S. Symposium
Series 680, páginas 218-238, A.C.S. Washington, DC,
1997).
La solicitud de patente JP, JP 3148298, describe
conjugados de péptidos (por ejemplo, con inclusión de
GnRH)-PEG obtenidos haciendo reaccionar con PEG el
grupo guanidino, presente, por ejemplo, en el resto de arginina, al
tiempo que se protegen los grupos amino presentes en las moléculas.
El documento WO 94/27641 se refiere a conjugados de
fármaco-polímero.
\newpage
La mención de cualquier documento en esta
memoria no se considera como una admisión de que tal documento sea
técnica anterior pertinente, o que sea un material considerado
respecto a la patentabilidad de cualquier reivindicación de la
presente solicitud de patente. Cualquier referencia en cuanto a su
contenido o a la fecha de cualquier documento está basada en la
información de que disponen los solicitantes en el momento de la
presentación y no constituyen admisión en cuanto a la exactitud de
tal referencia.
Esta invención proporciona nuevos conjugados de
análogos de LHRH-PEG, en los que una unidad de PEG
está unida covalentemente a Ser^{4}, o bien directamente, o bien
por medio de una molécula bifuncional de engarce, tal como un
aminoácido. El PEG o la molécula de engarce de PEG está unida,
específicamente, a la función alcohol del resto de serina. El
engarce entre el análogo de LHRH y el polietilenglicol o la molécula
de engarce del PEG en estos conjugados, está sujeta a hidrólisis en
un pH fisiológico (7,2 - 7,4) y está sujeta también,
preferiblemente, a hidrólisis por esterasas presentes en la
sangre.
La Figura 1 muestra un esquema de reacción para
preparar un conjugado de antida-PEG. con un engarce
de glicina insertado entre el PEG y los restos de la antida.
La Figura 2 muestra las gráficas de
Electroforesis Capilar (CE) de hidrólisis del conjugado de
antida-PEG, a 37ºC, en solución tampón de fosfato
pH 7,2, en t=0, 460 y 1395 minutos.
La Figura 3 muestra la gráfica de la cinética de
hidrólisis deducida de los datos de la Figura 2 suponiendo una
cinética de pseudo primer orden.
Los conjugados de la presente invención,
preferiblemente, exhiben una solubilidad en agua de 30 mg/ml, por
lo menos, a temperatura ambiente y pH fisiológico
(7,2-7,4), y una solubilidad en una solución salina
fisiológica de 10 mg/ml, por lo menos, en las mismas
condiciones.
En el caso de que el análogo de la LHRH sea
antida, por ejemplo, tales propiedades permiten el uso de la antida
como fármaco, mientras que, con anterioridad, el desarrollo de la
antida como fármaco ha sido considerado difícil debido a su mala
solubilidad en agua.
La expresión "análogos de la LHRH", tal
como se usa en esta memoria, se entiende que incluye un decapéptido
que es un antagonista de la LHRH. Preferiblemente, el análogo de la
LHRH es antida.
Los conjugados de la presente invención pueden
ser preparados mediante cualquiera de los métodos conocidos en la
técnica. Según una realización de la invención, el análogo de LHRH
se hace reaccionar con un agente de PEGilación, en el seno de un
disolvente adecuado, y se aísla y purifica el conjugado deseado, por
ejemplo, empleando uno o más métodos cromatográficos.
"Métodos cromatográficos" significa
cualquier técnica utilizada para separar los componentes de una
mezcla mediante su aplicación sobre un soporte (fase estacionaria)
a través de la cual circula un disolvente (fase móvil). Los
principios de separación de la cromatografía se basan en la
diferente naturaleza física de la fase estacionaria y de la fase
móvil.
Algunos tipos particulares de métodos
cromatográficos, bien conocidos en la bibliografía científica,
incluyen cromatografía líquida, cromatografía líquida de alta
presión, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de
absorción, cromatografía de afinidad, de partición, hidrófoba, de
fase invertida, filtración en gel, ultrafiltración o cromatografía
en capa fina.
El "agente de PEGilación" tal como se usa
en la presente solicitud de patente, significa cualquier derivado
de PEG capaz de reaccionar con el OH de un resto de serina o un
grupo funcional de una molécula bifuncional de engarce, tal como el
grupo amino de una molécula de un aminoácido de engarce. El otro
grupo funcional de la molécula de engarce sirve para formar un
enlace covalente con el resto de serina de un análogo de la LHRH,
es decir, el grupo carboxilo de una molécula de aminoácido de
engarce forma con la serina un enlace de tipo éster. Puede ser un
reactivo de alquilación tal como un aldehído de PEG, epóxido de PEG
o tresilato de PEG, o puede ser un reactivo de acilación, tal
como
PEG-O-(CH_{2})_{n}CO_{2}-Z, en cuya fórmula n = 1-3 y Z es un grupo N-succinimidilo u otro grupo de activación adecuado.
PEG-O-(CH_{2})_{n}CO_{2}-Z, en cuya fórmula n = 1-3 y Z es un grupo N-succinimidilo u otro grupo de activación adecuado.
El agente de PEGilación se usa en su forma
mono-metoxilada cuando solamente uno de sus
terminales está disponible para la conjugación, o en una forma
bifuncional cuando ambos terminales están disponibles para la
conjugación, tal como, por ejemplo, para formar un conjugado con
dos análogos de LHRH unidos covalentemente a un único resto de PEG.
Tiene un peso molecular entre 500 y 100.000, de preferencia entre
aproximadamente 5.000 y 40.000 (40 kDa) y más preferiblemente,
entre aproximadamente 10 kDa y 40 hDa, y, lo más preferible, entre
aproximadamente 20 kDa y 40 kDa.
Si el agente de PEGilación es un agente de
acilación, puede contener o bien un resto de norleucina o de
ornitina fijado a la unidad de PEG por medio de un enlace amídico.
Estos restos permiten una determinación precisa de las unidades de
PEG unidas, por mol de péptido (véase por ejemplo, Sartore et
al., 1991).
El disolvente para la reacción de PEGilación es,
de preferencia, un disolvente aprótico polar, tal como DMF, DMSO,
piridina, etc.
Cuando el análogo de LHRH se hace reaccionar con
el agente de PEGilación, puede tener lugar derivatización sobre el
OH del resto de serina^{4}, así como sobre el nitrógeno amídico de
otros restos, tal como, por ejemplo, sobre el grupo
\varepsilon-amino de la lisina (en el caso de la
antida, sobre el
N-Isopropil-Lys^{8}). En tales
reacciones puede tener lugar alta selectividad para la PEGilación de
aminas. Los productos formados por PEGilación sobre aminas son
amidas, y si bien las amidas de PEG pueden ser solubles en agua, el
enlace amídico puede ser estable en condiciones fisiológicas y, por
tanto, el análogo de la LHRH pudiera no ser liberado
hidrolíticamente, de modo sustancial, in vivo. Por
consiguiente, usando este método, el éster del análogo de
LHRH-PEG ha de ser separado de la amida del análogo
de LHRH-PEG utilizando cromatografía. Una limitación
de este método es, por consiguiente, el bajo rendimiento del
conjugado del análogo de LHRH-PEG deseado.
Por tanto, en una realización preferida, el
análogo de la LHRH se protege en los grupos amino que o bien podría
hacerse reaccionar con el agente de PEGilación o con una molécula
bifuncional de engarce antes de la PEGilación.
En el caso de la antida, es preferible, por
consiguiente, proteger reversiblemente el resto de
N-Isopropil-Lys^{8} con un grupo
que pueda ser separado usando métodos fotoquímicos, hidrolíticos
suaves o de hidrogenación. Con el nitrógeno protegido de este modo,
el grupo hidroxilo del resto de serina se hace reaccionar con un
reactivo de PEGilación para formar un éster de PEG y el grupo de
protección sobre el
N-Isopropil-Lys^{8} se separa
después obteniendo la antida PEGilada selectivamente sobre el grupo
hidroxilo del resto de serina mediante un enlace de tipo éster. Las
condiciones para la separación del grupo de protección del grupo
amino deben ser suficientemente suaves para evitar la segmentación
del enlace de tipo éster del conjugado de
antida-PEG. En otra realización en la que se
utiliza una molécula bifuncional de engarce o una molécula
espaciadora para enlazar un resto de PEG con un análogo de LHRH tal
como la antida, el grupo de protección se separa, preferiblemente,
después de que una molécula bifuncional de engarce sea unida
covalentemente al resto de serina de un análogo de LHRH o puede
separarse después de la PEGilación de la molécula bifuncional de
engarce unida covalentemente al análogo de la LHRH.
Los reactivos preferidos para la protección
incluyen el cloruro de benciloxicarbonilo o derivados de este
compuesto sustituidos en el anillo, ésteres de
N-hidroxisuccinimidilo ó
1-benzotriazolilo de un ácido benciloxicarbónico o
derivados sustituidos en el anillo de cloruro de
t-butoxicarbonilo o los ésteres de
N-hidroxisuccinimidilo ó
1-benzotriazolilo del ácido
t-butoxicarbónico.
En otra realización de la invención, los
conjugados de la invención pueden ser preparados usando una serina
PEGilada apropiada tal como
Fmoc-Ser(PEG)-OH o
tBoc-Ser(PEG)-OH, en lugar de
serina, durante la síntesis en fase sólida de los análogos de la
LHRH. Un ejemplo de un derivado de
Fmoc-Ser(PEG)-OH se muestra a
continuación.
Una regulación del grado de liberación in
vivo del análogo de LHRH, puede conseguirse variando n y R en
el enlace de PEG. En general, a medida que aumenta n, disminuye el
grado de liberación del análogo de LHRH, y si R es alquilo, el
grado de liberación del análogo de LHRH es menor que el grado de
liberación si R es H. En general, a medida que el tamaño de R
aumenta, el grado de liberación del análogo de LHRH, o la antida en
particular, disminuye la variación de n y R, por tanto, proporciona
sustancialmente un control preciso del grado de distribución in
vivo de la antida cuando se usa como fármaco.
Según estudios recientes, tales como la patente
de EE.UU. 5.840.900, el PEG de peso molecular más alto parece ser
importante para obtener eficacia terapéutica en ciertos casos. Para
la antida, tres conjugados de antida-PEG con
agentes de PEGilación que tienen pesos moleculares de 20 kDa o 40
kDa, han sido preparados modificando el procedimiento operatorio de
protección-desprotección. En una realización
preferida, el grado de PEGilación de la antida, en particular con
restos de PEG de peso molecular más alto, se aumenta fijando en
primer lugar a la antida una molécula de engarce, tal como glicina
y después PEGilando la molécula de engarce unida covalentemente a
la antida. El esquema de reacción para preparar una antida PEGilada
con un engarce de glicina, se muestra en la Figura 1. El esquema de
la Figura 1 puede ser utilizado para preparar, por ejemplo,
conjugados tales como
antida-glicina-PEG 20k (puede
emplearse un PEG ramificado de 20kDa),
antida-glicina-mPEG (puede emplearse
un mPEG lineal de 20 kDa), y
antida-glicina-PEG2 40 k (puede
emplearse un PEG ramificado de 40 kDa). Podrá apreciarse por lo
expertos en la técnica, que el esquema indicado en la Figura 1 no se
limita a antida o engarce de glicina sino que puede aplicarse a
otros análogos de LHRH y otras moléculas de engarce.
La molécula de engarce es, de preferencia, una
molécula bifuncional pequeña que puede reaccionar rápidamente con
el grupo OH del resto de serina de un análogo de LHRH. Esta molécula
de engarce es, preferiblemente, una molécula de engarce
heterobifuncional, tal como un aminoácido, que forma un éster con un
resto de serina de un análogo de LHRH. El segundo grupo funcional
de la molécula de engarce sirve de sitio de PEGilación por el
agente de PEGilación. El aminoácido, glicina, es la molécula de
engarce heterobifuncional preferida según la presente invención.
Otra moléculas de engarce adecuadas pueden reconocerse o
determinarse con facilidad por los expertos en la técnica.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar los conjugados en forma sustancialmente purificada con
objeto de que sean adecuados para emplear como ingrediente activo en
composiciones farmacéuticas para el tratamiento, diagnosis o
pronóstico de patologías en las que es aconsejable la administración
de análogos de LHRH. Tales composiciones farmacéuticas representan
otro objeto de la presente invención.
Si el análogo de LHRH es la antida, las
patologías anteriormente citadas incluyen endometriosis, fibroides
uterinas, cánceres dependientes de hormonas (próstata, mama), mioma
uterino, superproducción de LH en mujeres sometidas a fertilización
in vitro y todos los otros estados patológicos indicados en
el documento EP 377.665.
Otras realizaciones y ventajas de la invención
serán evidentes en la descripción que sigue.
Una realización de la invención es la
administración de una cantidad farmacológicamente activa de los
conjugados de la invención a sujetos en riesgo de desarrollar una
de las enfermedades anteriormente indicadas, o a sujetos que
manifiestan ya tales patologías.
Puede emplearse cualquier vía de administración
compatible con el principio activo. La administración preferida es
la administración parenteral, tal como inyección subcutánea,
intramuscular o intravenosa. La dosis del ingrediente activo que ha
de administrarse depende de la base de las prescripciones médicas
según la edad, el peso y la respuesta individual del paciente.
La dosis diaria para el paciente, sin tener en
cuenta el peso, puede estar entre 0,2 y 20 mg, y la dosis diaria
preferible está entre 0,2 y 10 mg.
La composición farmacéutica para administración
parenteral puede prepararse en una forma inyectable que comprenda
el principio activo y un vehículo adecuado. Vehículos para la
administración parenteral son bien conocidos en la técnica y
comprenden, por ejemplo, agua, solución salina, solución de Ringer
y/o dextrosa.
El vehículo puede contener pequeñas cantidades
de excipientes con objeto de mantener la estabilidad e isotonicidad
de la preparación farmacéutica.
La preparación de las soluciones citadas puede
llevarse a cabo según las modalidades ordinarias.
La invención se describirá ahora por medio de
los siguientes Ejemplos.
Ejemplo
1
Se disolvió antida (10 mg, 6,3 mmol) en 15 ml de
piridina anhidra y la solución resultante se destiló
azeotrópicamente, bajo vacío, a 45ºC hasta que quedaron,
aproximadamente, 8 ml de piridina. Después de enfriar la solución a
temperatura ambiente, se añadió el éster succinimidílico de mPEG
carboximetilado (93 mg, 19 mmol, Shearwater Polymers, Huntsville,
AL), y la solución se agitó durante 48 horas, bajo nitrógeno, a
temperatura ambiente. Luego se separó la piridina en vacío y se
recogió el producto mediante filtración en vacío después de
precipitación con éter (50 ml), y se secó en vacío.
El producto (50 mg) obtenido de la etapa
anterior, se disolvió en agua desionizada (1,5 ml) y la mezcla se
filtró a través de un filtro de jeringa de 0,2 ml. La solución se
cargó en una columna de cromatografía de intercambio iónico (CM
Sepharose Fast Flow, Pharmacia, Uppsala, Suecia). Los eluyentes
fueron agua desionizada y solución de NaCl 50 mM, con un gradiente
desde cero a 60% de solución de sal. Se observaron tres picos,
siendo el pico medio el del conjugado de antida-PEG
deseado, en el que la cadena de PEG está unida a la Ser^{4}.
Este conjugado se recogió por fraccionamiento y
se liofilizó. El producto puso de manifiesto que era muy soluble en
agua (>30 mg/ml).
La hidrólisis del conjugado se determinó usando
electroforesis capilar (CE). La semivida calculada en estas
condiciones es de 5,5 horas según ilustran las Figuras 2 y 3.
Claims (9)
1. Uso de un conjugado de un análogo de la
hormona liberadora de hormona luteinizante
(LHRH)-polietilenglicol, que tiene un resto de
polietilenglicol (PEG) unido covalentemente a un resto de serina del
análogo de LHRH, en el que el análogo de LHRH es un antagonista de
LHRH y en el que dicho conjugado es capaz de hidrólisis para
liberar dicho análogo de LHRH, en la fabricación de un medicamento
para tratar trastornos dependientes de hormonas.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicho resto de PEG está unido covalentemente a dicho resto de
serina del análogo de LHRH por medio de una molécula bifuncional de
engarce.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que
dicha molécula bifuncional de engarce es una molécula
heterobifuncional de engarce.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que
dicha molécula bifuncional de engarce forma un éster con dicho
resto de serina del análogo de LHRH.
5. El uso según la reivindicación 3, en el que
dicha molécula heterobifuncional de engarce es un aminoácido.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que
dicha molécula heterobifuncional de engarce es glicina.
7. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que dicho antagonista de
la LHRH es antida.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que
el medicamento es para tratar endometriosis, fibroides uterinas,
cánceres dependientes de hormonas, mioma uterino, superproducción de
LH en mujeres sometidas a fertilización in vitro.
9. Uso de una composición farmacéutica que
comprende un conjugado de análogo de LHRH-PEG según
se utiliza según una cualquiera de las reivindicaciones
1-8 en calidad de un ingrediente activo y un
excipiente o agente auxiliar farmacéuticamente aceptable en la
fabricación de un medicamento para tratar trastornos dependientes
de hormonas.
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| WO2009075788A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-18 | Semprus Biociences Corporation | Synthetic non-fouling amino acids |
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