ES2309718T3 - Compuestos heterociclicos condensados y su uso como antagonistas de los receptores metabotropicos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I: (Ver fórmula) en la que: X 1 , X 2 , X 3 , X 4 y X 5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C, CR 5 , N, O y S, en los que al menos uno de X 1 , X 2 , X 3 , X 4 y X 5 no es N; X 6 se selecciona del grupo que consiste en un enlace y CR 5 R 6 ; X 7 es CR 5 o N; X 8 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, CR 5 R 6 , NR 5 , O, S, SO y SO2; X 9 es CR 5 o N; X 10 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, CR 5 R 6 , (CR 5 R 6 )2, O, S y NR 5 ; R 1 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, halo, nitro, alquil C1 - 6halo, alquil OC1 - 6halo, alquilo C1 - 6, alquilo OC1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquenilo OC2 - 6, alquinilo C2 - 6, alquinilo OC2 - 6, alquil C0 - 6cicloalquilo C3 - 6, alquil OC0 - 6cicloalquilo C3 - 6, alquil C0 - 6arilo, alquil OC0 - 6arilo, CHO, (CO)R 5 , O(CO)R 5 , O(CO)OR 5 , O(CN)OR 5 , alquil C1 - 6OR 5 , alquil OC2 - 6OR 5 , alquil C1 - 6(CO)R 5 , alquil OC1 - 6(CO)R 5 , alquil C0 - 6CO2R 5 , alquil OC1 - 6CO2R 5 , alquil C0 - 6ciano, alquil OC2 - 6ciano, alquil C0 - 6NR 5 R 6 , alquil OC2 - 6NR 5 R 6 , alquil C1 - 6(CO)NR 5 R 6 , alquil OC1 - 6(CO)NR 5 R 6 , alquil C0 - 6NR 5 (CO)R 6 , alquil OC2 - 6NR 5 (CO)R 6 , alquil C0 - 6NR 5 (CO)NR 5 R 6 , alquil C0 - 6SR 5 , alquil OC2 - 6SR 5 , alquil C0 - 6(SO)R 5 , alquil OC2 - 6(SO)R 5 , alquil C0 - 6SO2R 5 , alquil OC2 - 6SO2R 5 , alquil C0 - 6(SO2)NR 5 R 6 , alquil OC2 - 6(SO2) NR 5 R 6 , alquil C0 - 6NR 5 (SO2)R 6 , alquil OC2 - 6NR 5 (SO2)R 6 , alquil C0 - 6NR 5 (SO2)NR 5 R 6 , alquil OC2 - 6NR 5 (SO2)NR 5 R 6 , (CO)NR 5 R 6 , O(CO)NR 5 R 6 , NR 5 OR 6 , alquil C0 - 6NR 5 (CO)OR 6 , alquil OC2 - 6NR 5 (CO)OR 6 , SO3R 5 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en C, N, O y S, en el que dicho anillo puede sustituirse por uno o más A. R 2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, alquil C1 - 6halo, alquil OC1 - 6halo, alquilo C1 - 6, alquilo OC1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquenilo OC2 - 6, alquinilo C2 - 6, alquinilo OC2 - 6, alquil C0 - 6cicloalquilo C3 - 6, alquil OC0 - 6cicloalquilo C3 - 6, alquil C0 - 6arilo, alquil OC0 - 6arilo, CHO, (CO)R 5 , O(CO)R 5 , O(CO)OR 5 , O(CN)OR 5 , alquil C1 - 6OR 5 , alquil OC2 - 6OR 5 , alquil C1 - 6(CO)R 5 , alquil OC1 - 6(CO)R 5 , alquil C0 - 6CO2R 5 , alquil OC1 - 6CO2R 5 , alquil C0 - 6ciano, alquil OC2 - 6ciano, alquil C0 - 6NR 5 R 6 , alquil OC2 - 6NR 5 R 6 , alquil C1 - 6(CO)NR 5 R 6 , alquil OC1 - 6(CO)NR 5 R 6 , alquil C0 - 6NR 5 (CO)R 6 , alquil OC2 - 6NR 5 (CO)R 6 , alquil C0 - 6NR 5 (CO)NR 5 R 6 , alquil C0 - 6SR 5 , alquil OC2 - 6SR 5 , alquil C0 - 6 (SO)R 5 , alquil OC2 - 6(SO)R 5 , alquil C0 - 6SO2R 5 , alquil OC2 - 6SO2R 5 , alquil C0 - 6(SO2)NR 5 R 6 , alquil OC2 - 6(SO2) NR 5 R 6 , alquil C0 - 6NR 5 (SO2)R 6 , alquil OC2 - 6NR 5 (SO2)R 6 , alquil C0 - 6NR 5 (SO2)NR 5 R 6 , alquil OC2 - 6NR 5 (SO2)NR 5 R 6 , (CO)NR 5 R 6 , O(CO)NR 5 R 6 , NR 5 OR 6 , alquil C0 - 6NR 5 (CO)OR 6 , alquil OC2 - 6NR 5 (CO)OR 6 , SO3R 5 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en C, N, O y S, en el que dicho anillo puede sustituirse por uno o más A; R 3 es...
Description
Compuestos heterocíclicos condensados y su uso
como antagonistas de los receptores metabotrópicos para el
tratamiento de trastornos gastrointestinales.
La presente invención se refiere a unos nuevos
compuestos heterocíclicos, a composiciones farmacéuticas que
contienen los compuestos y al uso de los compuestos en terapias
relacionadas con enfermedades mediadas por el receptor de glutamato
metabotrópico. La presente invención se refiere además a
procedimientos para la preparación de los compuestos y nuevos
intermedios usados en la preparación de los mismos.
El glutamato es el neurotransmisor de excitación
principal en el sistema nervioso central (CNS) de los mamíferos. El
glutamato produce sus efectos en las neuronas centrales mediante
enlace y activando así los receptores de la superficie celular.
Estos receptores se han dividido en dos clases principales, los
receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos, basadas en
las características estructurales de las proteínas del receptor, el
medio por el que los receptores transducen las señales en la célula,
y los perfiles farmacológicos.
Los receptores de glutamato metabotrópico
(mGluRs) son receptores unidos a la proteína G que activan una
variedad de sistemas mensajeros secundarios intracelulares después
del enlace del glutamato. La activación de los mGluRs en neuronas
intactas de mamífero provoca una o más de las siguientes respuestas:
activación de la fosfolipasa C; aumento en la hidrólisis de la
fosfoinositida (PI); liberación de calcio intracelular; activación
de la fosfolipasa D; activación o inhibición de adenilciclasa;
aumentos o disminuciones en la formación de
adenosin-monofosfato cíclico (cAMP); activación de
guanidilciclasa; aumentos en la formación de
guanosin-monofosfato cíclico (cGMP); activación de
la fosfolipasa A_{2}; aumentos en la liberación de ácido
araquidónico; y aumentos o disminuciones en la actividad de los
canales iónicos gobernados por voltaje o ligandos. Schoepp et
al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem.
Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1
(1995), Bordi y Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999). Ocho
subtipos distintos de mGluR, denominados mGluR1 hasta mGluR8, se
han identificado por clonación molecular. Nakanishi, Neuron 13:1031
(1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel
et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). Una diversidad de
receptores adicional se da por medio de la expresión de formas
montadas de forma alternativa de ciertos subtipos de mGluR. Pin
et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC
199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970
(1995).
Los subtipos de receptor de glutamato
metabotrópico pueden subdividirse en tres grupos, Grupo I, Grupo II
y Grupo III de mGluRs, en base a la homología de la secuencia de
aminoácidos, los sistemas mensajeros secundarios utilizados por los
receptores y por sus características farmacológicas. El Grupo I de
mGluR comprende mGluR1, mGluR5 y sus variantes montadas de forma
alternativa. El enlace de agonistas a estos receptores da por
resultado la activación de fosfolipasa C y la posterior
movilización de calcio intracelular.
Los intentos de elucidar los papeles
fisiológicos del Grupo I de mGluRs sugieren que la activación de
estos receptores provoca la excitación neuronal. Diversos estudios
han demostrado que los agonistas del Grupo I de mGluRs pueden
producir excitación post-sináptica en la aplicación
a neuronas en el hipocampo, corteza cerebral, cerebelo y tálamo,
además de en otras regiones del CNS. La evidencia indica que esta
excitación es debida a la activación directa de mGluRs
post-sinápticos, aunque también se ha sugerido que
la activación de mGluRs pre-sinápticos se da, dando
por resultado el aumento de liberación de neurotransmisores. Baskys,
Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int.
24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology
34:1(1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci.
15:33 (1994).
Los receptores de glutamato metabotrópico se han
implicado en un número de procesos normales en el CNS de los
mamíferos. La activación de mGluRs se ha mostrado que es necesaria
para la inducción de la potenciación a largo plazo del hipocampo y
la depresión a largo plazo del cerebelo. Bashir et al.,
Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740
(1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al.,
Cell 79:377 (1994). También se ha demostrado un papel para la
activación de mGluR en la nocicepción y la analgesia. Meller et
al., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi y Ugolini, Brain Res.
871:223 (1999). Además, se ha sugerido que la activación de mGluR
juega un papel modulatorio en una variedad de otros procesos
normales que incluyen la transmisión sináptica, el desarrollo
neuronal, la muerte neuronal apoptótica, la plasticidad sináptica,
el aprendizaje espacial, la memoria olfatoria, el control central
de la actividad cardiaca, el despertar, el control motor y el
control del reflejo vestibulo-ocular. Nakanishi,
Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1,
Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).
Además, los receptores de glutamato
metabotrópico del Grupo I, se ha sugerido que juegan papeles en una
variedad de procesos y trastornos patofisiológicos agudos y
crónicos que afectan al CNS. Estos incluyen ictus, trauma craneal,
daños anóxicos e isquémicos, hipoglucemia, epilepsia, trastornos
neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer,
trastornos psiquiátricos y dolor. Schoepp et al., Trends
Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci.
54:135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31
(1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel
et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al.,
Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr.
Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002). Mucha de
la patología en estas enfermedades se piensa que es debida a la
excesiva excitación inducida por el glutamato de las neuronas del
CNS. Porque los mGluR del Grupo I parecen aumentar la excitación
neuronal mediada por el glutamato por medio de mecanismos
post-sinápticos y la liberación mejorada de
glutamato pre-sináptico, su activación
probablemente contribuye a la patología. Por consiguiente,
antagonistas selectivos de los receptores mGluR del Grupo I pueden
ser beneficiosos terapéuticamente en todas las enfermedades
subrayadas por excitación excesiva inducida por el glutamato de las
neuronas del CNS, específicamente como agentes neuroprotectores,
analgésicos o anticonvulsionantes.
Avances recientes en la elucidación de los
papeles neurofisiológicos de los receptores de glutamato
metabotrópico generalmente, y del Grupo I en particular, han
establecido estos receptores como dianas prometedoras del fármaco
en la terapia de trastornos psiquiátricos y neurológicos agudos y
crónicos y trastornos crónicos y agudos del dolor.
El esfínter esofágico inferior (LES) es propenso
a relajarse de manera intermitente. Como consecuencia, puede pasar
fluido del estómago al esófago ya que la barrera mecánica se pierde
temporalmente en dichos momento, un evento denominado en adelante
como "reflujo".
La enfermedad de reflujo
gastro-esofágico (GERD) es la enfermedad del tracto
gastrointestinal superior más general. La farmacoterapia corriente
ayuda a reducir la secreción de ácida gástrico o a neutralizar el
ácido en el esófago. El mecanismo principal detrás del reflujo se
ha considerado que depende de un esfínter esofágico inferior
hipotónico. Sin embargo, por ejemplo Holloway & Dent (1990)
Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535, ha
mostrado que la mayoría de episodios de reflujo ocurren durante las
relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESRs),
es decir, las relajaciones desencadenadas por degluciones. También
se ha mostrado que la secreción de ácido gástrico normalmente es
normal en pacientes con GERD.
Los nuevos compuestos según la presente
invención son útiles para la inhibición de relajaciones transitorias
del esfínter esofágico inferior (TLESR) y así para el tratamiento
del trastorno de reflujo gastro-esofágico
(GERD).
El término "TLESR", relajaciones
transitorias del esfínter esofágico inferior, se define en este
documento de acuerdo con Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini,
R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal
sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp.
601-610.
El término "reflujo" se define en este
documento como fluido del estómago que es capaz de pasar al esófago,
ya que la barrera mecánica se pierde temporalmente en esos
momentos. El término "GERD", enfermedad de reflujo
gastro-esofágico, se define en este documento de
acuerdo con van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000;
Diagnosis of reflux disease. Baillière's Clin. Gastroenterol. 14,
pp. 759-774.
La significancia fisiológica y patofisiológica
de los agonistas y antagonistas de mGluR que muestran una alta
selectividad para los subtipos de mGluR, particularmente el subtipo
del receptor del Grupo I, garantizan una necesidad continua de
nuevos agonistas y antagonistas.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I:
en la Fórmula I, X^{1}, X^{2},
X^{3}, X^{4} y X^{5} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en C, CR^{5}, N, O y S, en los que al menos
uno de X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4} y X^{5} no es N;
X^{6} se selecciona del grupo que consiste en un enlace y
CR^{5}R^{6}; X^{7} es CR^{5} o N; X^{8} se selecciona del
grupo que consiste en un enlace, CR^{5}R^{6}, NR^{5}, O, S, SO
y SO_{2}; X^{9} es CR^{5} o N; y X^{10} se selecciona del
grupo que consiste en un enlace, CR^{5}R^{6},
(CR^{5}R^{6})_{2}, O, S y
NR^{5}.
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidroxi, halo, nitro, alquil C_{1-6}halo, alquil
OC_{1-6} halo, alquilo C_{1-6},
alquilo OC_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquenilo OC_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alquinilo
OC_{2-6}, alquil
C_{0-6}cicloalquilo C_{3-6},
alquil OC_{0-6}cicloalquilo
C_{3-6}, alquil C_{0-6}arilo,
alquil OC_{0-6} arilo, CHO, (CO)R^{5},
O(CO)R^{5}, O(CO)OR^{5},
O(CN)OR^{5}, alquil
C_{1-6}OR^{5}, alquil OC_{2-6}
OR^{5}, alquil C_{1-6}(CO)R^{5},
alquil OC_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
C_{0-6}CO_{2}R^{5}, alquil
OC_{1-6}CO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}ciano, alquil
OC_{2-6}ciano, alquil
C_{0-6}NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}R^{6}, alquil
C_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)NR^{5}R^{6},
alquil C_{0-6}SR^{5}, alquil
OC_{2-6}SR^{5}, alquil
C_{0-6}(SO)R^{5}, alquil
OC_{2-6}(SO)R^{5}, alquil
C_{0-6}SO_{2}R^{5}, alquil
OC_{2-6}SO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
(CO)NR^{5}R^{6}, O(CO)NR^{5}R^{6},
NR^{5}OR^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)OR^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)OR^{6},
SO_{3}R^{5} y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene átomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en C, N, O y
S, en el que dicho anillo puede sustituirse por uno o más A, como
se define debajo.
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, alquil
C_{1-6}halo, alquil
OC_{1-6}halo, alquilo C_{1-6},
alquilo OC_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquenilo OC_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alquinilo
OC_{2-6}, alquil
C_{0-6}cicloalquilo C_{3-6},
alquil OC_{0-6}cicloalquilo
C_{3-6}, alquil C_{0-6}arilo,
alquil OC_{0-6}arilo, CHO, (CO)R^{5},
O(CO)R^{5}, O(CO)OR^{5},
O(CN)OR^{5}, alquil
C_{1-6}OR^{5}, alquil
OC_{2-6}OR^{5}, alquil
C_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
OC_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
C_{0-6}CO_{2}R^{5}, alquil
OC_{1-6}CO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}ciano, alquil
OC_{2-6}ciano, alquil
C_{0-6}NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}R^{6}, alquil
C_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)NR^{5}R^{6},
alquil C_{0-6}SR^{5}, alquil
OC_{2-6}SR^{5}, alquil C_{0-6}
(SO)R^{5}, alquil
OC_{2-6}(SO)R^{5}, alquil
C_{0-6}SO_{2}R^{5}, alquil
OC_{2-6}SO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
(CO)NR^{5}R^{6}, O(CO)NR^{5}R^{6},
NR^{5}OR^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)OR^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)OR^{6},
SO_{3}R^{5} y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene átomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en C, N, O y
S, en el que dicho anillo puede sustituirse por uno o más A.
R^{3} es un anillo de 5 o 6 miembros que
contiene átomos seleccionados independientemente del grupo que
consiste en C, N, O y S, en el que dicho anillo puede sustituirse
por uno o más A.
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
hidroxi, halo, nitro, alquil C_{1-6}halo, alquil
OC_{1-6}halo, alquilo C_{1-6},
alquilo OC_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquenilo OC_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alquinilo
OC_{2-6}, alquil
C_{0-6}cicloalquilo C_{3-6},
alquil OC_{0-6}cicloalquilo
C_{3-6}, alquil C_{0-6}arilo,
alquil OC_{0-6}arilo, CHO, (CO)R^{5},
O(CO)R^{5}, O(CO)OR^{5},
O(CN)OR^{5}, alquil
C_{1-6}OR^{5}, alquil
OC_{2-6}OR^{5}, alquil
C_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
OC_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
C_{0-6}CO_{2}R^{5}, alquil
OC_{1-6}CO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}ciano, alquil
OC_{2-6}ciano, alquil
C_{0-6}NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}R^{6}, alquil
C_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)NR^{5}R^{6},
alquil C_{0-6}SR^{5}, alquil
OC_{2-6}SR^{5}, alquil
C_{0-6}(SO)R^{5}, alquil
OC_{2-6}(SO)R^{5}, alquil
C_{0-6}SO_{2}R^{5}, alquil
OC_{2-6}SO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
(CO)NR^{5}R^{6}, O(CO)NR^{5}R^{6},
NR^{5}OR^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)OR^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)OR^{6},
SO_{3}R^{5} y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene átomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en C, N, O
y S, en el que dicho anillo puede sustituirse por uno o más A.
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} y
arilo.
A se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, alquil
C_{1-6}halo, alquil
OC_{1-6}halo, alquilo C_{1-6},
alquilo OC_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquenilo OC_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alquinilo
OC_{2-6}, alquil
C_{0-6}cicloalquilo C_{3-6},
alquil OC_{0-6}cicloalquilo
C_{3-6}, alquil C_{0-6}arilo,
alquil OC_{0-6}arilo, CHO, (CO)R^{5},
O(CO)R^{5}, O(CO)OR^{5},
O(CN)OR^{5}, alquil
C_{1-6}OR^{5}, alquil
OC_{2-6}OR^{5}, alquil
C_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
OC_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
C_{0-6}CO_{2}R^{5}, alquil
OC_{1-6}CO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}ciano, alquil
OC_{2-6}ciano, alquil
C_{0-6}NR^{5}R^{5}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}R^{8}, alquil
C_{1-6}(CO)NR^{5}R^{8}, alquil
OC_{1-6}(CO)N R^{5}R^{8},
alquil C_{0-6}NR^{5}(CO)R^{8},
alquil OC_{2-6}NR^{5}(CO)R^{8},
alquil C_{0-6}NR^{5}(CO)N
R^{5}R^{8}, alquil C_{0-6}SR^{5}, alquil
OC_{2-6}SR^{5}, alquil
C_{0-6}(SO)R^{5}, alquil
OC_{2-6}(SO)R^{5}, alquil
C_{0-6}SO_{2}R^{5}, alquil
OC_{2-6}SO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}(SO_{2})NR^{5}R^{8},
alquil
OC_{2-6}(SO_{2})NR^{5}R^{8},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})R^{8},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})R^{8},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{8},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{8},
(CO)NR^{5}R^{8}, O(CO)NR^{5}R^{8},
NR^{5}OR^{8}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)OR^{8}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)OR^{8},
SO_{3}R^{5} y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene átomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en C, N, O
y S.
La variable n es 0, 1, 2, 3 o 4.
En un aspecto adicional de la invención se
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y un diluyente,
excipiente y/o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
En aún un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I para usar en el tratamiento de trastornos mediados por
el receptor mGluR5, y para usar en el tratamiento de trastornos
neurológicos, trastornos psiquiátricos, trastornos
gastrointestinales y trastornos de dolor.
En aún un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el compuesto de fórmula I para usar en terapia,
especialmente para el tratamiento de trastornos mediados por el
receptor mGluR5, y para usar en el tratamiento de trastornos
neurológicos, trastornos psiquiátricos, trastornos
gastrointestinales y trastornos de dolor.
Un aspecto adicional de la invención es el uso
de un compuesto según la fórmula I para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad y las
enfermedades relacionadas con la obesidad, además del tratamiento
de trastornos alimentarios mediante la inhibición de la ingestión
excesiva de alimento y la resultante obesidad y complicaciones
asociadas con ella.
En otro aspecto de la invención se proporcionan
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I y los
intermedios usados en la preparación de los mismos.
Estos y otros aspectos de la presente invención
se describen en mayor detalle posteriormente en este documento.
El objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos que exhiben una actividad a receptores de
glutamato metabotrópico (mGluR), especialmente a los receptores
mGluR5. Enumeradas debajo están las definiciones de diversos
términos usados en la memoria y las reivindicaciones para describir
la presente invención.
Para eludir la duda se va a entender que donde
en esta memoria se cualifica un grupo mediante definición "con
anterioridad", "definido con anterioridad" o "definido
anteriormente", dicho grupo abarca la primera definición que se
da y la más amplia además de cada una y todas de las demás
definiciones para ese grupo.
Para evitar la duda va a entenderse que en esta
memoria "C_{1-6}" significa un grupo de
carbono que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. De manera
similar, "C_{1-3}" significa un grupo de
carbono que tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono.
En el caso donde un subíndice es el número
entero 0 (cero) el grupo al que se refiere el subíndice indica que
el grupo está ausente.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena
tanto lineal como ramificada y pueden ser, aunque no se limitan a
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo, i-pentilo,
t-pentilo, neopentilo, n-hexilo o
i-hexilo, t-hexilo. El término
alquilo C_{1-3} tiene 1 a 3 átomos de carbono y
puede ser metilo, etilo, n-propilo o
i-propilo.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema anular
de hidrocarburo cíclico saturado, opcionalmente sustituido. El
término "cicloalquilo C_{3-7}" puede ser
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "alcoxi" incluye grupos alcoxi tanto lineales
como ramificados. El alcoxi C_{1-3} puede ser,
aunque no se limita a metoxi, etoxi, n-propoxi o
i-propoxi.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "enlace" puede ser un enlace saturado o
insaturado.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "halo" y "halógeno" puede ser flúor,
cloro, bromo o yodo.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "alquilhalo" significa un grupo alquilo como
se define anteriormente, que se sustituye con halo como se describe
anteriormente. El término "alquil
C_{1-6}halo" puede incluir, aunque no se
limita a fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo,
difluoroetilo o bromopropilo. El término "alquil
OC_{1-6}halo" puede incluir, aunque no se
limita a fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi
o difluoroetoxi.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo tanto
lineales como ramificados. El término "alquenilo
C_{2-6}" se refiere a un grupo alquenilo que
tiene 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces, y puede
ser, aunque no está limitado a vinilo, alilo, propenilo,
i-propenilo, butenilo, i-butenilo,
crotilo, pentenilo, i-pentenilo y hexenilo.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena
tanto lineal como ramificada. El término alquinilo
C_{2-6} tiene 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos
triples enlaces, y puede ser, aunque no está limitado a etinilo,
propargilo, butinilo, i-butinilo, pentinilo,
i-pentinilo y hexinilo.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "arilo" se refiere a un sistema anular
hidrocarburo, monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido,
que contiene al menos un anillo aromático insaturado. Ejemplos y
valores adecuados del término "arilo" son fenilo, naftilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indilo e indenilo.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema anular
monocíclico o bicíclico insaturado, opcionalmente sustituido, que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de
N, O o S. Ejemplos de "heteroarilo" pueden ser, aunque no se
limita a tiofeno, tienilo, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo,
triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo y
tiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo,
tetrahidrotriazolopiridilo, tetrahidrotriazolopirimidinilo,
benzofurilo, indolilo, isoindolilo, piridonilo, piridazinilo,
pirimidinilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo,
piridilo, imidazopiridazinilo, oxazolopiridazinilo,
tiazolopiridazinilo y purinilo.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "alquilarilo", "alquilheteroarilo" y
"alquilcicloalquilo" se refiere a un sustituyente que está
unido por medio del grupo alquilo a un grupo arilo, heteroarilo y
cicloalquilo.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema
anular hidrocarburo cíclico saturado, opcionalmente sustituido, en
el que uno o más de los átomos de carbono se sustituyen con
heteroátomos. El término "heterocicloalquilo" incluye, aunque
no está limitado a pirrolidina, tetrahidrofurano,
tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina,
tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "anillo de 5 o 6 miembros que contiene átomos
seleccionados independientemente de C, N, O o S", incluye anillos
aromáticos y heteroaromáticos además de anillos carbocíclicos y
heterocíclicos, que pueden ser saturados, parcialmente saturados o
insaturados. Ejemplos de dichos anillos pueden ser, aunque no se
limitan a furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo,
pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo,
tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo,
triazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo,
pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, fenilo, ciclohexilo,
ciclopentilo y ciclohexenilo.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "=NR^{5}" y "=NOR^{5}" incluye grupos
imino y oximo que portan un sustituyente R^{5} y pueden ser, o
ser parte de, grupos que incluyen aunque no se limitan a
iminoalquilo, iminohidroxi, iminoalcoxi, amidina, hidroxiamidina y
alcoxiamidina.
En el caso donde un subíndice es el número
entero 0 (cero), el grupo al que se refiere el subíndice, indica
que el grupo está ausente, es decir, hay un enlace directo entre los
grupos. En esta memoria, a menos que se afirme otra cosa, el
término "anillos condensados" se refiere a dos anillos que
comparten 2 átomos comunes.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "puente" significa un fragmento molecular, que
contiene uno o más átomos, o un enlace, que conecta dos átomos
remotos en un anillo, formando así sistemas o bien bi o
tricíclicos.
Una realización de la invención se refiere a
compuestos de Fórmula I y sus sales e hidratos farmacéuticamente
aceptables:
En la Fórmula I, X^{1}, X^{2}, X^{3},
X^{4} y X^{5} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en C, CR^{5}, N, O y S, en los que al menos uno de
X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4} y X^{5} no es N; X^{6} se
selecciona del grupo que consiste en un enlace y CR^{5}R^{6};
X^{7} es CR^{5} o N, preferiblemente N; X^{8} se selecciona
del grupo que consiste en un enlace, CR^{5}R^{6}, NR^{5}, O,
S, SO y SO_{2}; Preferiblemente, X^{8} es un enlace,
CR^{5}R^{6}, NR^{5}, O o S. X^{9} es CR^{5} o N y
X^{10} se selecciona del grupo que consiste en un enlace,
CR^{5}R^{6}, (CR^{5}R^{6})_{2}, O, S y NR^{5},
preferiblemente un enlace, CR^{5}R^{6},
(CR^{5}R^{6})_{2}, O o S.
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidroxi, halo, nitro, alquil C_{1-6}halo, alquil
OC_{1-6}halo, alquilo C_{1-6},
alquilo OC_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquenilo OC_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alquinilo
OC_{2-6}, alquil
C_{0-6}cicloalquilo C_{3-6},
alquil OC_{0-6}cicloalquilo
C_{3-6}, alquil C_{0-6}arilo,
alquil OC_{0-6} arilo, CHO, (CO)R^{5},
O(CO)R^{5}, O(CO)OR^{5},
O(CN)OR^{5}, alquil
C_{1-6}OR^{5}, alquil
OC_{2-6} OR^{5}, alquil
C_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
OC_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
C_{0-6}CO_{2}R^{5}, alquil
OC_{1-6}CO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}ciano, alquil
OC_{2-6}ciano, alquil
C_{0-6}NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}R^{6}, alquil
C_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)NR^{5}R^{6},
alquil C_{0-6}SR^{5}, alquil
OC_{2-6}SR^{5}, alquil
C_{0-6}(SO)R^{5}, alquil
OC_{2-6}(SO)R^{5}, alquil
C_{0-6}SO_{2}R^{5}, alquil
OC_{2-6}SO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
(CO)NR^{5}R^{6}, O(CO)NR^{5}R^{6},
NR^{5}OR^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)OR^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)OR^{6},
SO_{3}R^{5} y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene átomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en C, N, O
y S, en el que dicho anillo puede sustituirse por uno o más A, como
se define debajo. Preferiblemente, R^{1} es halo, alquil
C_{1-6}halo, alquilo C_{1-6},
alquilo OC_{1-6} o alquil
C_{0-6}ciano.
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, alquil
C_{1-6}halo, alquil
OC_{1-6}halo, alquilo C_{1-6},
alquilo OC_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquenilo OC_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alquinilo
OC_{2-6}, alquil
C_{0-6}cicloalquilo C_{3-6},
alquil OC_{0-6}cicloalquilo
C_{3-6}, alquil C_{0-6}arilo,
alquil OC_{0-6}arilo, CHO, (CO)R^{5},
O(CO)R^{5}, O(CO)OR^{5},
O(CN)OR^{5}, alquil
C_{1-6}OR^{5}, alquil
OC_{2-6}OR^{5}, alquil
C_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
OC_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
C_{0-6}CO_{2}R^{5}, alquil
OC_{1-6}CO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}ciano, alquil
OC_{2-6}ciano, alquil
C_{0-6}NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}R^{6}, alquil
C_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)NR^{5}R^{6},
alquil C_{0-6}SR^{5}, alquil
OC_{2-6}SR^{5}, alquil C_{0-6}
(SO)R^{5}, alquil
OC_{2-6}(SO)R^{5}, alquil
C_{0-6}SO_{2}R^{5}, alquil
OC_{2-6}SO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
(CO)NR^{5}R^{6}, O(CO)NR^{5}R^{6},
NR^{5}OR^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)OR^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)OR^{6},
SO_{3}R^{5} y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene átomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en C, N, O y
S, en el que dicho anillo puede sustituirse por uno o más A.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno o halo.
R^{3} es un anillo de 5 o 6 miembros que
contiene átomos seleccionados independientemente del grupo que
consiste en C, N, O y S, en el que dicho anillo puede sustituirse
por uno o más A. Preferiblemente, R^{3} es un anillo de 6
miembros.
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
hidroxi, halo, nitro, alquil C_{1-6}halo, alquil
OC_{1-6}halo, alquilo C_{1-6},
alquilo OC_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquenilo OC_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alquinilo
OC_{2-6}, alquil
C_{0-6}cicloalquilo C_{3-6},
alquil OC_{0-6}cicloalquilo
C_{3-6}, alquil C_{0-6}arilo,
alquil OC_{0-6}arilo, CHO, (CO)R^{5},
O(CO)R^{5}, O(CO)OR^{5},
O(CN)OR^{5}, alquil
C_{1-6}OR^{5}, alquil
OC_{2-6}OR^{5}, alquil
C_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
OC_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
C_{0-6}CO_{2}R^{5}, alquil
OC_{1-6}CO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}ciano, alquil
OC_{2-6}ciano, alquil
C_{0-6}NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}R^{6}, alquil
C_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)NR^{5}R^{6},
alquil C_{0-6}SR^{5}, alquil
OC_{2-6}SR^{5}, alquil C_{0-6}
(SO)R^{5}, alquil
OC_{2-6}(SO)R^{5}, alquil
C_{0-6}SO_{2}R^{5}, alquil
OC_{2-6}SO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
(CO)NR^{5}R^{6}, O(CO)NR^{5}R^{6},
NR^{5}OR^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)OR^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)OR^{6},
SO_{3}R^{5} y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene átomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en C, N, O
y S, en el que dicho anillo puede sustituirse por uno o más A.
R^{4}, cuando no es hidrógeno, preferiblemente es alquil
C_{1-6}halo o alquilo
C_{1-6}.
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} y
arilo. Preferiblemente, R^{5} y R^{6} se seleccionan de
hidrógeno y alquilo C_{1-6}.
A se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, alquil
C_{1-6}halo, alquil
OC_{1-6}halo, alquilo C_{1-6},
alquilo OC_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquenilo OC_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alquinilo
OC_{2-6}, alquil
C_{0-6}cicloalquilo C_{3-6},
alquil OC_{0-6}cicloalquilo
C_{3-6}, alquil C_{0-6}arilo,
alquil OC_{0-6}arilo, CHO, (CO)R^{5},
O(CO)R^{5}, O(CO)OR^{5},
O(CN)OR^{5}, alquil
C_{1-6}OR^{5}, alquil
OC_{2-6}OR^{5}, alquil
C_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
OC_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
C_{0-6}CO_{2}R^{5}, alquil
OC_{1-6}CO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}ciano, alquil
OC_{2-6}ciano, alquil
C_{0-6}NR^{5}R^{5}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}R^{8}, alquil
C_{1-6}(CO)NR^{5}R^{8}, alquil
OC_{1-6}(CO)NR^{5}R^{8}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)R^{8}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)R^{8}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)NR^{5}R^{8},
alquil C_{0-6}SR^{5}, alquil
OC_{2-6}SR^{5}, alquil
C_{0-6}(SO)R^{5}, alquil
OC_{2-6}(SO)R^{5}, alquil
C_{0-6}SO_{2}R^{5}, alquil
OC_{2-6}SO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}(SO_{2})NR^{5}R^{8},
alquil
OC_{2-6}(SO_{2})NR^{5}R^{8},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})R^{8},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})R^{8},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{8},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{8},
(CO)NR^{5}R^{8}, O(CO)NR^{5}R^{8},
NR^{5}OR^{8}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)OR^{8}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)OR^{8},
SO_{3}R^{5} y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene átomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en C, N, O
y S. Valores preferidos para A son hidrógeno y halo.
La variable n es 0, 1, 2, 3 o 4.
Preferiblemente, n es 0, 1 o 2.
Se entiende que a) cuando X^{2} = X^{4} =
X^{5} = N, y cualquiera de X^{8} o X^{10} es un enlace,
entonces X^{9} no es N, b) cuando X^{7} es N al menos dos de
X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4} y X^{5} no son N, y c) X^{1}
y X^{3} no son O.
\vskip1.000000\baselineskip
También se entiende que la invención no abarca
los siguientes compuestos:
8-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
8-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
8-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
8-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
8-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
8-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
8-{1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
8-[5-(5-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-furan-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
8-{1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
3-Piridin-4-il-8-[1-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
(+)-8-{(1S)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
(-)-8-{(1R)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
3-[5-(3-Piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]benzonitrilo,
3-{5-[3-(2-Metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil][1,3,4]oxadiazol-2-il}benzonitrilo,
3-{5-[3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}benzonitrilo,
3-{3-[(3-piridin-4-il-6,7-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}benzonitrilo,
3-(3-{[3-(2-metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo,
3-{5-[(3-piridin-4-il-6,7-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzonitrilo,
y
3-{5-[3-(2-Hidroxi-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un subconjunto de compuestos preferidos
corresponden a la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula II, las variables estructurales
son como se definen en la fórmula I. En este contexto, X^{7}
preferiblemente es N.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro subconjunto de compuestos preferidos
corresponden a la fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula III, las variables estructurales
son como se definen en la fórmula I. Preferiblemente, X^{3} es C
o N.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones de la invención, el
anillo que contiene X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4} y X^{5} se
selecciona del grupo que consiste en:
Preferiblemente, el anillo es cualquiera:
En estas realizaciones, X^{7} preferiblemente
es N, mientras X^{8} es preferiblemente un enlace. En un
subconjunto de compuestos, X^{9} es CR^{5}, y X^{10} es
NR^{5}, O, CR^{5}R^{6} o (CR^{5}R^{6})_{2}.
En otro subconjunto de compuestos, X^{8} es
preferiblemente S. En este escenario, X^{9} preferiblemente es
CR^{5}, mientras X^{10} es un enlace. En otras realizaciones,
X^{9} es N.
En aún otras realizaciones de la invención, el
anillo condensado que contiene X^{7}, X^{8}, X^{9} y X^{10}
se selecciona del grupo que consiste en:
y
Otras ciertas realizaciones de la invención se
representan por los siguientes compuestos ejemplares:
7-[5-(5-Cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-3-(2-tienil)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3]tiazina,
9-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
9-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
7-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol,
9-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
8-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina,
8-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina,
9-{[5-(3-clorofenil)-isoxazol-3-il]metil}-3-(3,5-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
9-{[5-(3-clorofenil)-isoxazol-3-il]metil}-3-(4-metoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
9-{[5-(3-clorofenil)-isoxazol-3-il]metil}-3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
9-{[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
9-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-(3,5-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
y
9-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-(4-metoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina
y
sales aceptables farmacéuticamente
de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones de la invención incluyen formas
salinas de los compuestos de Fórmula I. Las sales para usar en
composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente
aceptables, aunque otras sales pueden ser útiles en la producción
de los compuestos de Fórmula I. Una sal farmacéuticamente aceptable
adecuada de los compuestos de la invención es, por ejemplo, una sal
de adición de ácido, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico.
Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los
compuestos de la invención es una sal de metal alcalino, una sal de
metal alcalinotérreo o una sal con una base orgánica.
Otras sales farmacéuticamente aceptables y
métodos para preparar estas sales, pueden encontrarse en, por
ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (18ª Edición, Mack
Publishing Co.) 1990.
Algunos compuestos de fórmula I pueden tener
centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y
Z), y se va a entender que la invención abarca todos estos isómeros
ópticos, diastereoisoméricos y geométricos.
La invención también se refiere a cualquiera y a
todas las formas tautoméricas de los compuestos de Fórmula I.
La invención se refiere además a formas hidrato
y solvato de los compuestos de Fórmula I.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende como
ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de Fórmula I, o sales, solvatos o sales solvatadas del
mismo, en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o
vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.
La composición puede estar en una forma adecuada
para administración oral, por ejemplo, como un comprimido, píldora,
jarabe, polvo, gránulo o cápsula, para inyección parenteral (que
incluye intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o
infusión), como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para
administración tópica, por ejemplo, como una pomada, parche o crema
o para administración rectal, por ejemplo, como un supositorio.
En general, las composiciones anteriores pueden
prepararse de una manera convencional usando uno o más excipientes
convencionales, diluyentes y/o vehículos inertes farmacéuticamente
aceptables.
Dosis diarias adecuadas de los compuestos de
fórmula I en el tratamiento de un mamífero, que incluye al hombre,
son aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal por
administración peroral y aproximadamente 0,001 a 250 mg/kg de peso
corporal en administración parenteral. La dosis diaria típica de los
ingredientes activos varia dentro de un amplio intervalo y
dependerá de diversos factores tales como la indicación relevante,
gravedad de la enfermedad a tratar, la ruta de administración, la
edad, peso y sexo del paciente y el compuesto particular a usar, y
puede determinarse por un médico.
Se ha encontrado que los compuestos según la
presente invención, exhiben un alto grado de potencia y selectividad
para los subtipos del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR)
individuales. Por consiguiente, los compuestos de la presente
invención se espera que sean útiles en el tratamiento de
enfermedades asociadas con la activación excitatoria de mGluR5 y
para inhibir el daño neuronal provocado por la activación
excitatoria de mGluR5. Los compuestos pueden usarse para producir
un efecto inhibitorio de mGluR5 en mamíferos, incluyendo el
hombre.
El receptor mGluR del Grupo I que incluye mGluR5
se expresa muy bien en el sistema nervioso central y periférico y
en otros tejidos. Así, se espera que los compuestos de la invención
se ajusten bien para el tratamiento de trastornos mediados por
mGluR5 tal como trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y
crónicos, trastornos gastrointestinales y trastornos crónicos y
agudos de dolor.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula
I, como se definen anteriormente, para uso en terapia.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula
I, como se define anteriormente, para uso en el tratamiento de
trastornos mediados por mGluR5.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula
I, como se define anteriormente, para uso en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer, demencia senil demencia inducida por SIDA,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amilotrópica,
enfermedad de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia,
depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastornos oftalmológicos
tales como retinopatías, retinopatías diabéticas, glaucoma,
trastornos neuropáticos de audición tal como tinitus, neuropatías
inducidas por quimioterapia, neuralgia
post-herpética y neuralgia trigeminal, tolerancia,
dependencia, síndrome de X frágil, autismo, retraso mental,
esquizofrenia y Síndrome de Down.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula
I, como se define anteriormente, para uso en el tratamiento de
dolor relacionado con la migraña, dolor inflamatorio, trastornos de
dolor neuropático tal como neuropatías diabéticas, artritis y
enfermedades reumatoides, dolor de la zona baja de la espalda, dolor
post-operatorio y dolor asociado con diversas
enfermedades que incluyen angina, cólico renal o biliar,
menstruación, migraña y gota.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula
I como se definen anteriormente, para el uso en tratamiento de
ictus, trauma craneal, daños anóxico e isquémico, hipoglucemia,
enfermedades cardiovasculares y epilepsia.
Un aspecto adicional de la invención es el uso
de un compuesto según la fórmula I para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad y las
enfermedades relacionadas con la obesidad, además del tratamiento
de trastornos alimentarios mediante la inhibición de la ingestión
excesiva de alimento y la resultante obesidad y complicaciones
asociadas con ella.
La presente invención se refiere además al uso
de un compuesto de Fórmula I como se define anteriormente, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
mediados por el receptor del grupo I mGluR y cualquier otro
trastorno enumerado anteriormente.
Una realización de la invención se refiere al
uso de un compuesto según la Fórmula I en el tratamiento de
trastornos gastrointestinales.
Otra realización de la invención se refiere al
uso de un compuesto según la Fórmula I, para la fabricación de un
medicamento para la inhibición de relajaciones transitorias del
esfínter esofágico inferior, para el tratamiento de GERD, para la
prevención de reflujo G.I., para el tratamiento de regurgitación,
tratamiento de asma, tratamiento de laringitis, tratamiento de
enfermedad pulmonar y para tratamiento del retraso en el
crecimiento.
Una realización adicional de la invención se
refiere al uso de un compuesto según la Fórmula I para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
trastornos gastrointestinales funcionales, tal como dispepsia
funcional (FD). Aún otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto según la Fórmula I para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención del síndrome del intestino
irritable (IBS), tal como estreñimiento predominante por IBS,
diarrea predominante por IBS o movimiento intestinal alternante
predominante por IBS.
La invención también proporciona un método para
el tratamiento de trastornos mediados por mGluR5 y cualquier
trastorno enumerado anteriormente, en un paciente que sufre de, o
con riesgo de, dicha enfermedad, que comprende administrar al
paciente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se
define anteriormente.
La dosis que se requiere para el tratamiento
terapéutico o preventivo de un trastorno particular se variará
necesariamente dependiendo del huésped tratado, la ruta de
administración y la gravedad de la enfermedad a tratar.
En el contexto de la presente memoria, el
término "terapia" y "tratamiento" incluye la prevención o
profilaxis, a menos que haya indicaciones específicas de lo
contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente"
se construirían en consecuencia.
En esta memoria, a menos que se afirme otra
cosa, el término "antagonista" e "inhibidor" significará
un compuesto que puede por cualquier medio, parcial o
completamente, bloquear la vía de transducción que lleva a la
producción de una respuesta por el ligando.
El término "trastorno", a menos que se
afirme otra cosa, significa cualquier proceso o enfermedad asociada
con la actividad de receptor glutamato metabotrópico.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula I, sales e hidratos de los mismos, son
también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y
normalización de sistemas de ensayo in vitro e in
vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la
actividad relacionada con mGluR en animales de laboratorio tales
como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de
la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona procedimientos para preparar compuestos de Fórmula I, o
sales o hidratos de los mismos. Procedimientos para la preparación
de los compuestos en la presente invención se describen en este
documento.
A lo largo de la siguiente descripción de dichos
procedimientos se va a entender que, donde sea apropiado, se
añadirán grupos protectores adecuados, y se eliminarán
posteriormente, de los diversos reactivos e intermedios de una
manera que se entenderá fácilmente por un experto en la técnica de
síntesis orgánica. Se describen procedimientos convencionales para
usar dichos grupos protectores además de ejemplos de grupos
protectores adecuados, por ejemplo, en "Protective Groups in
Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts,
Wiley-Interscience, Nueva York, (1999). También se
va a entender que una transformación de un grupo o sustituyente en
otro grupo o sustituyentes por manipulación química puede llevarse
a cabo en cualquier intermedio o producto final en la ruta
sintética hacia el producto final, en que el posible tipo de
transformación se limita solo por incompatibilidad inherente de
otras funcionalidades que tienen la molécula en esa etapa de las
enfermedades o reactivos empleados en la transformación. Dichas
incompatibilidades inherentes, y caminos para rodearlas llevando a
cabo transformaciones apropiadas y etapas sintéticas en un orden
adecuado, se entenderán fácilmente por un experto en la técnica de
la síntesis orgánica. Se dan posteriormente ejemplos de
transformaciones, y se va a entender que las transformaciones
descritas no se limitan solo a los grupos o sustituyentes genéricos
para los que se ejemplifican las transformaciones. Se dan
referencias y descripciones en otras transformaciones adecuadas en
"Comprehensive Organic Transformations - A
Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC
Publishers, Inc. (1989). Se describen referencias y descripciones
de otras reacciones adecuadas en libros de texto de química
orgánica, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry", March, 4ª
ed. McGraw Hill (1992) u "Organic Synthesis", Smith, McGraw
Hill, (1994). Técnicas para purificación de intermedios y productos
finales incluyen por ejemplo, cromatografía de fase directa o
inversa en columna o placa rotatoria, recristalización, destilación
y extracción líquido-líquido o
sólido-líquido, que se entenderán fácilmente por el
experto en la técnica. Las definiciones de sustituyentes y grupos
son como en la fórmula I excepto donde se defina de manera
diferente. El término "temperatura ambiente" y "temperatura
ambiental" significará, a menos que se especifique otra cosa, una
temperatura entre 16 y 25ºC.
El término "reflujo" significará, a menos
que se afirme otra cosa, en referencia a un disolvente empleado,
una temperatura a o por encima del punto de ebullición del
disolvente nombrado.
- ac.
- Acuoso
- atm
- atmósfera
- BINAP
- 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
- Boc, BOC
- terc-butoxicarbonilo
- CDI
- N,N'-Carbonildiimidazol
- Dba
- Dibencilidenacetona
- DCC
- N,N-Diciclohexilcarbodiimida
- DCM
- Diclorometano
- DEA
- N,N-Diisopropiletilamina
- DIBAL-H
- Hidruro de diisobutilaluminio
- DIC
- N,N'-Diisopropilcarbodiimida
- DMAP
- N,N-Dimetil-4-aminopiridina
- DMF
- Dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- DPPF
- 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
- EA o EtOAc
- Acetato de etilo
- EDC, EDCl
- Hidrocloruro de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida
- Et
- Etilo
- Et_{2}O
- Dietiléter
- EtI
- Yodoetano
- EtOH
- Etanol
- Et_{3}N
- Trietilamina
- Fmoc, FMOC
- 9-Fluorenilmetoxicarbonilo
- h
- hora(s)
- HBTU
- Hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- Hep
- heptano
- Hex
- hexano(s)
- HetAr
- Heteroarilo
- HOBt
- N-Hidroxibenzotriazol
- HPLC
- Cromatografía líquida de alta resolución
- LAH
- Hidruro de litio y aluminio
- LCMS
- espectro de masas HPLC
- MCPBA
- ácido m-clorobenzóico
- Me
- Metilo
- MeCN
- Acetonitrilo
- MeI
- Yodometano
- MeMgCl
- cloruro de metilmagnesio
- MeOH
- Metanol
- min
- Minutos
- NaOAc
- Acetato sódico
- nBu
- Butilo normal
- nBuLi, n-BuLi
- 1-butil-litio
- NCS
- N-clorosuccinimida
- NMR
- Resonancia magnética nuclear
- t.n.
- toda la noche
- OAc
- acetato
- OMs
- mesilato o éster de metanosulfonato
- OTs
- tosilato, éster de toluenosulfonato o 4-metilbencenosulfonato
- PPTS
- p-toluensulfonato de piridinio
- pTsOH
- ácido p-toluensulfónico
- T.A., ta, t.a.
- temperatura ambiente
- sat.
- Saturado
- SPE
- extracción en fase sólida
- TBAF
- fluoruro de tetrabutilamonio
- tBu, t-Bu
- terc-butilo
- tBuOH, t-BuOH
- terc-butanol
- TEA
- Trietilamina
- THF
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos y los intermedios
correspondientes a lo largo de las rutas sintéticas no limitantes
para las que se dan posteriormente los preparados, son útiles para
la preparación adicional de compuestos de fórmula I o pueden
representar lo mismo. Otros materiales de partida están o bien
disponibles comercialmente o pueden prepararse por medio de métodos
descritos en la literatura.
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Esquema
1a
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\vskip1.000000\baselineskip
Con referencia al esquema 1a, pueden prepararse
alquilsulfonil[1,2,4]triazoles a partir de las
correspondientes [1,2,4]triazoletionas por alquilación
inicial del átomo de azufre con haluros de alquilo primarios tal
como Mel y EtI (alquilo es Me y Et respectivamente) en MeOH, EtOH,
THF, acetona o similares a -30 a 100ºC, seguido de
oxidación del átomo de azufre usando por ejemplo KMnO_{4} en
mezclas de agua y ácido acético, o mCPBA en DCM, a -20 a
120ºC, o usando cualquier otro oxidante adecuado.
\newpage
Esquema
1b
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\vskip1.000000\baselineskip
En referencia al esquema 1b, las
[1,2,4]triazoletionas, en el que R es una cadena lateral
adecuada que puede o no estar protegida como sea apropiado, se
preparan por ejemplo por N-acilación de una
tiosemicarbazida, usando cualquier agente acilante adecuado tal
como cloruros, bromuros o fluoruros de ácido (LG es Cl, Br o F) en
por ejemplo, piridina, o ácidos (LG es OH), que se activan por el
tratamiento con reactivos de activación estándar como se describe
debajo en este documento, en DMF, THF, DCM o similares a
-20 a 120ºC, seguido por cierre del anillo del
intermedio acíclico formado inicialmente o bien de forma espontánea
en las condiciones de acilación, o por calentamiento a 50 a 150ºC
en piridina o en disolventes acuosos en presencia de una base, tal
como NaHCO_{3} o Na_{2}CO_{3}, con o sin
co-disolventes tales como dioxano, THF, MeOH, EtOH o
DMF. Este intermedio acíclico puede formarse también por
tratamiento de la acilhidrazida propia con un isotiocianato
adecuado en, por ejemplo, 2-propanol, DCM, THF o
similares a -20 a 120ºC.
Esquema
2
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Con referencia al esquema 2,
[1,2,4]oxadiazoles con un carbono alfa al heterociclo,
en el que G^{1}, G^{2} y G^{3} se definen como se describe en
el esquema 2, se forman por ciclación de aciloxiimidamidas
G^{1}- y G^{2} sustituidas en disolventes tales como
piridina, DMF, o mezclas que contienen agua de los mismos, a 40 a
140ºC, de manera alternativa en disolventes alcohólicos acuosos en
presencia de acetato sódico a temperaturas de 40 a 140ºC,
prefiriéndose el último método si uno de los grupos G^{1} o
G^{2} contiene un estereocentro quiral. Las aciloxiimidamidas se
forman por acoplamiento con un agente acilante propio que tiene un
grupo saliente LG con una hidroxiamidina G^{1} sustituida.
El grupo saliente LG puede ser cloro o cualquier
otro grupo saliente adecuado como por ejemplo, generado por
tratamiento in situ del ácido correspondiente (LG es OH) con
reactivos de activación estándar como se describe debajo en este
documento. Las hidroxamidinas G^{1}-sustituidas se
forman por reacción del nitrilo correspondiente con la base libre
de hidroxilamina, o hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de
una base tal como trietilamina, piridina o carbonato sódico, en
disolventes tales como etanol, agua o piridina a temperaturas de
-20 a 120ºC.
Esquema
3
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Con referencia al esquema 3, los
amino[1,2,4]triazoles cíclicos, en los que R es
X^{6}-R^{3} como se define en la fórmula I, se
obtienen tratando
carbono-2-ona-hidrazonas
cíclicas (por ejemplo,
1,3-diazepan-2-ona-hidrazona
para n=3 o similares) con un agente acilante propio que tiene un
grupo saliente LG en disolvente adecuado tal como THF, piridina o
DMF a -20 a 100ºC. La reacción lleva inicialmente a un
intermedio abierto que o bien forma un anillo triazol de forma
espontánea o puede hacerse que se haga por calentamiento
convencional, o asistido por microondas, a 50 a 200ºC en por
ejemplo, piridina o DMF. El grupo saliente LG puede ser cloro,
bromo o flúor (LG es Cl, Br o F), el anhídrido correspondiente (LG
es O-C(=O)R) o cualquier otro grupo saliente
adecuado como por ejemplo, generado por tratamiento in situ
del ácido correspondiente (LG es OH) con reactivos de activación
estándar como se describe debajo en este documento. Las
carbono-2-ona-hidrazonas
cíclicas pueden generarse a partir de isotioureas, en que el resto
S-alquilo (por ejemplo, S-Me o
S-Et) actúa como un grupo saliente en el
tratamiento con hidrazina en disolventes tal como piridina, metanol,
etanol, 2-propanol, THF o similares a
-20 a 180ºC. El intermedio abierto puede generarse
también directamente por tratamiento de isotioureas con
acil-hidrazidas en las mismas condiciones que las
descritas para la reacción con hidrazina. Las isotioureas cíclicas
se obtienen por S-alquilación de las
correspondientes tioureas, que están disponibles comercialmente o
se preparan según los procedimientos estándar como se conocen por el
experto en la técnica, con por ejemplo MeI o EtI en acetona, EtOH,
THF, DCM o similares a -100 a 100ºC.
Esquema
4
Con referencia al esquema 4, en el que R es o
bien H o alquilo (Me, Et) y R' es X^{6}-R^{3}
como se define en la fórmula I, los [1,2,4]triazoles
carbocíclicos se obtienen por tratamiento de hidrazonas de lactama
cíclica con un agente acilante propio para llevar a un intermedio
de cadena abierta que forma el anillo triazol de manera espontánea
o por calentamiento como se describe anteriormente en este
documento. Dichas hidrazonas de lactama cíclica se generan a partir
del enoléter cíclico, cuyo resto O-alquilo (alquilo
es Me) actúa como un grupo saliente en el tratamiento con hidrazina
como se describe anteriormente en este documento. Dichos
intermedios de cadena abierta pueden formarse también directamente
por tratamiento de lactama-enol-éteres por
tratamiento con acil-hidrazidas como se describe
anteriormente en este documento. Los
lactama-enol-éteres se preparan a partir de sus
correspondientes lactamas por tratamiento con Me_{3}OBF_{4} o
dimetilsulfato [Org.Prep.Proced.Int; 24, 1992, pp.
147-158 o Tetrahedron Lett. 42, 2001, pp.
173-1776]. Las lactamas R sustituidas están o bien
disponibles comercialmente o pueden prepararse por alquilación en la
posición alfa por tratamiento con 2 equivalentes de una base fuerte
tal como n-BuLi seguido por adición de 1 equivalente
de agente alquilante, tal como haluro, mesilato o triflato de
alquilo, en unos disolventes apróticos tal como THF [J.Org. Chem.
64, 1999, pp. 6041-6048] o, alternativamente, por
medio de una lactama N-protegida, por ejemplo,
trimetilsililvalerolactama o similares, donde solo un equivalente
de base se necesita para generar el anión para la alquilación
[J.Org. Chem. 65, 2000, pp. 2684-2695]. La
alquilación da por resultado la formación de producto racémico que
puede separarse en sus formas de enantiómero puro aquí, o en una
etapa posterior de la ruta sintética mediante, por ejemplo,
cromatografía quiral.
Esquema
5
Con referencia al esquema 5, en el que Ar es
5-R^{1},2-R^{2}-fenilo
como se define en la fórmula I, los
[1,2,3]triazol-4-carbaldehídos
pueden obtenerse a partir de glucosatriazoles de arilo por rotura
oxidativa, empleando por ejemplo ácido peryódico en mezclas acuosas
de dioxano o THF a -20 a 120ºC. Pueden obtenerse
glucosatriazoles de arilo por ciclación del intermedio glucosazona
de arilo en presencia de sulfato de cobre (II) en mezclas acuosas
de, por ejemplo, dioxano o THF a -20 a 120ºC. La
glucosazona de arilo se hace sucesivamente uniendo
aril-hidrazinas con fructosa en ácido acético y agua
a -20 a 120ºC. [Buckler, R.; Hartzler, H.; Kurchacova,
E.; Nichols, G.; Phillips, B.; J. Med. Chem.; 1978; 21(12);
1254-1260, y Riebsomer, J.; Sumrell, G.; J. Org.
Chem.; 1948; 13(6); 807-814].
Esquema
6
En referencia al esquema 6, los isoxazoles se
forman por reacción y ciclación in situ de derivados de
éster dioxo-butírico con hidrocloruro de
hidroxilamina en disolventes tales como etanol,
2-propanol o DMF a temperaturas de 40 a 140ºC. Los
ésteres dioxo-butíricos se forman por la reacción de
acetofenonas con oxolatos de dialquilo (alquilo es por ejemplo, Me
o Et) en presencia de una base fuerte tal como hidruro sódico en
disolventes tal como DMF o tolueno a temperaturas de -20
a 120ºC.
Esquema
7
Con referencia al esquema 7, en el que R es H o
alquilo (Me, Et), a partir de hidrazidas ácidas, por unión de un
derivado de cloruro de ácido alifático en THF, DMF, tolueno o
similares, opcionalmente en presencia de una base tal como
trietilamina o un carbonato, lleva a la formación de un derivado de
acil-benzohidrazida, que se cicla a temperaturas
elevadas en presencia de un agente deshidratante tal como pentóxido
de fósforo en disolventes tal como tolueno o DMF o mezclas de los
mismos para dar el producto [1,3,4]oxadiazol. De manera
alternativa, los [1,3,4]oxadiazoles pueden hacerse
directamente a partir de hidrazida ácida usando
trialquil-ortoésteres o bien solos o en disolventes
tales como tolueno o xilenos a elevadas temperaturas.
Esquema
8
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Con referencia al esquema 8, en el que R es H o
alquilo (Me, Et), R' es una cadena lateral adecuada que puede o no
estar protegida como sea apropiado, y R'' es
X^{6}-R^{3} como se define en la fórmula I,
pueden prepararse triazoles unidos a oxígeno por formación de
enlace a través de sustitución nucleófila de un grupo saliente (LG)
en que un alcohol actúa como O-nucleófilo en
condiciones básicas. Se usa una base, por ejemplo, NaH o
Cs_{2}CO_{3}, a temperaturas de 0 a 80ºC en disolventes polares
apróticos tales como DMF o acetonitrilo. Son ejemplos de grupos
salientes adecuados los alquilsulfonilos, tal como metanosulfonilo y
etanosulfonilo, y halógenos, tal como cloro.
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Esquema
9
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En referencia al esquema 9, se preparan
arilsulfonilhidrazonas mediante la condensación entre aldehídos, por
ejemplo, cinnamaldehído o ácido glioxálico, con
arilsulfonilhidrazinas, tal como
4-toluensulfonilhidrazina, en un disolvente
adecuado, por ejemplo metanol, etanol, DMF o dialquiléteres, a una
temperatura entre 0 a 100ºC, de manera alternativa sin disolvente
en radiación microondas. De forma similar, pueden formarse
arilhidrazonas por la reacción de arilhidrazinas con aldehídos.
[J. Med. Chem.1980, 23, 631-634; Monatshefte
fuer Chemie 2001, 403-406; J.Med.Chem. 2000, 43,
953-970; J. Med Chem. 1978, 21,
1254-60].
\newpage
Esquema
10a
En referencia al esquema 10a, los tetrazoles, en
el que G es un grupo aceptor de electrones, tal como una olefina,
grupo carbonilo o arilo, pueden prepararse por cicloadición
1,3-dipolar de una sal de diazonio en una
aril-sulfonilhidrazona seguido por eliminación del
ácido arilsulfínico para generar el anillo tetrazol, en disolventes
próticos tales como agua y alcohol o mezclas de los mismos, en
disolventes apróticos básicos tal como piridina, o mezclas de estos
disolventes con disolventes próticos usados para generar la sal de
diazonio. [J.Med.Chem. 2000, 43, 953-970]. Las
sales de diazonio están disponibles sucesivamente a partir de una
aril o heteroarilamina sustituida adecuada usando métodos bien
conocidos, por medio de diazotización usando una fuente de nitrito
tal como nitrito sódico o nitrito de isoamilo, en presencia de una
fuente de ácido adecuada tal como ácido clorhídrico o ácido
tetrafluoro bórico en un disolvente tal como agua a temperatura
entre -10 a 0ºC. En el caso donde se emplee un contraión
X^{-} menos soluble, tal como tetrafluoroborato, la sal de
diazonio así formada puede recogerse por precipitación y usarse en
reacciones posteriores en condiciones no acuosas. Las sales de
diazonio solubles formadas usando otras fuentes de ácido pueden
precipitarse por la adición de un reactivo adecuado tal como ácido
tetrafluorobórico o tetrafluoroborato sódico.
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Esquema
10b
En referencia al esquema 10b, los tetrazoles
también pueden prepararse a partir de la reacción de una
arilhidrazona, en la que G se define como en el esquema 9 y 10, con
una arilazida en un disolvente adecuado tal como etanol o piridina.
[J. Med Chem. 1978, 21, 1254-60]. Las arilazidas
pueden formarse por ejemplo, usando azida sódica con una sal de
arildiazonio, que puede prepararse alternativamente como se describe
anteriormente a partir de una arilamina, por ejemplo anilina o
2,4,6-tribromoanilina. La arilazida
puede considerarse como un reactivo de transferencia de nitrógeno
ya que la cicloadición en la hidrazona va seguida de eliminación
para regenerar el precursor de arilamina a la sal de diazonio.
Esquema
11
Típicamente, G, como en referencia al esquema
10a y 10b, es un grupo que puede emplearse como un precursor al
resto X^{6} en compuestos de fórmula I, tal como una olefina o
ácido carboxílico o derivado de ácido. Con referencia al esquema
11, cuando G es una olefina de arilo, derivada por ejemplo de
cinnamaldehído donde R' es H, el grupo olefina puede separarse para
proporcionar un aldehído directamente en un proceso en un reactor
usando un reactivo tal como ozono por medio del diol usando un
reactivo de dihidroxilación tal como tetróxido de osmio como se
conoce por un experto en la técnica, seguido por la separación
posterior usando un reactivo tal como acetato de plomo (IV). Cuando
se emplea un cinnamaldehído sustituido, tal como
\alpha-metilcinnamaldehído, en el que R' es
metilo, podría resultar una cetona de la separación de la olefina.
[J.Med.Chem. 2000, 43, 953-970].
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Esquema
12
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Con referencia al esquema 12, alcoholes
alifáticos pueden convertirse por ejemplo, por métodos estándar a
los haluros correspondientes mediante el uso de, por ejemplo,
trifenilfosfina en combinación con o bien yoduro,
N-bromosuccinimida o
N-clorosuccinimida, o de manera alternativa, por
tratamiento con tribromofosfina o cloruro de tionilo. Los alcoholes
pueden transformarse a otros grupos salientes tales como mesilatos o
tosilatos empleando el haluro de sulfonilo o anhídrido de sulfonilo
apropiado en presencia de una base no nucleófila junto con el
alcohol para obtener los sulfonatos correspondientes. Los cloruros o
sulfonatos pueden convertirse a los bromuros o yoduros
correspondientes por tratamiento con sales de bromuro, por ejemplo
LiBr, o sales de yoduro, tal como LiI. Métodos estándar adicionales
para obtener alcoholes incluyen la reducción de los
correspondientes grupos que contienen carbonilo tal como ésteres,
aldehídos o cetonas de metilo o etilo, empleando agentes reductores
comunes tales como boranos, borohidruro de litio, hidruro de litio y
aluminio o hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de
transición tal como complejos de, por ejemplo, rutenio o iridio, o
alternativamente paladio o carbón. Las cetonas y alcoholes
secundarios pueden obtenerse por tratamiento de ésteres y aldehídos
de ácido carboxílico respectivamente, con el nucleófilo de carbono
apropiado, tal como reactivos de alquilo-Grignard o
reactivos de alquil-litio según los protocolos
estándar. Los aldehídos heteroaromáticos pueden prepararse a partir
de los alcoholes primarios correspondientes por procedimientos de
oxidación bien conocidos por el experto en la técnica, tal como el
empleo de MnO_{2} como oxidante, o por oxidación de Swern.
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Los métodos de preparación de compuestos finales
no limitantes descritos posteriormente se ilustran y ejemplifican
por dibujos en los que los grupos genéricos, u otros elementos
estructurales de los intermedios corresponden a los de fórmula I.
Se va a entender que un intermedio que contiene cualquier otro grupo
genérico o elemento estructural de los de fórmula I, pueden usarse
en las reacciones ejemplificadas, con tal que este grupo o elemento
no dificulte la reacción y que pueda convertirse químicamente al
grupo o elemento correspondiente de fórmula I en una etapa
posterior que se conoce por el experto en la técnica.
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Esquema
13
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Con referencia al esquema 13, en el que R'' es H
o alquilo (Me, Et), R es H o alquilo (Me, Et) y R' es
X^{6}-R^{3} como se define en la fórmula I, los
compuestos de fórmula I pueden, por ejemplo, prepararse por
formación de enlace a través del desplazamiento nucleófilo de un
grupo saliente (LG) en que el átomo nucleófilo sería el átomo
nitrógeno del grupo amino de una amina heterocíclica, el carbono
alfa de un anillo heteroaromático sustituido en alquilo. Loa átomos
de nitrógeno del grupo amino de aminas heterocíclicas, y los
carbonos en alfa de compuestos heteroaromáticos sustituidos en
alquilo, no son generalmente reactivos en la forma protonada neutra
y, por lo tanto, se convierten preferiblemente total o parcialmente
a formas aniónicas más nucleófilas por tratamiento con bases en
disolventes adecuados tales como LDA, HMDS-álcali o
n-BuLi en THF, dietiléter o tolueno, o NaH en por
ejemplo DMF, o K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3} en acetonitrilo o
cetonas tales como 2-butanona, o bien in
situ o justo antes de la reacción con un electrófilo adecuado
que tiene un grupo saliente a una temperatura de -100 a
150ºC. Los átomos de nitrógeno de aminas alifáticas secundarias son
generalmente suficiente nucleófilas para desplazar un grupo saliente
en las formas neutras correspondientes, aunque preferiblemente se
añade una base tal como K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, TEA, DEA
o similares para facilitar la reacción en disolventes tales como
acetonitrilo, DMF o DCM a 0 a 150ºC. Para nucleófilos de carbono,
el grupo saliente es preferiblemente bromo, para nucleófilos de
nitrógeno, ejemplos de grupos salientes adecuados LG incluyen
cloro, bromo, OMs y OTs. Opcionalmente, pueden estar presentes en la
reacción cantidades catalíticas o estequiométricas de un yoduro de
metal alcalino, tal como LiI, para facilitar lo mismo en el
desplazamiento in situ del grupo saliente por yodo.
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Esquema
14
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Con referencia al esquema 14, en el que R es H o
alquilo (Me, Et) y X es o bien S u O, los compuestos de fórmula I
pueden, por ejemplo, prepararse por formación intramolecular de
enlaces mediante el desplazamiento nucleófilo de un grupo saliente
(LG) en que el átomo nucleófilo sería el carbono en alfa de
un heteroaromato sustituido en alquilo en condiciones como se
describen en este documento anteriormente para desplazamientos
intermoleculares donde son bases preferidas, por ejemplo, LDA,
HMDS-alcali o NaH como se describe anteriormente en
este documento.
Esquema
15a
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Con referencia al esquema 15a, las
triazolopiperazinas pueden prepararse a partir de derivados de
piperazinona por N-protección inicial para dar el
intermedio II. El intermedio puede entonces hidrolizarse al ácido
III. El correspondiente 1,2,4-oxadiazol IV puede
generarse entonces como se describe anteriormente. El intermedio
triazolopiperazina VI puede obtenerse entonces convirtiendo primero
IV al imidoato cíclico, con un reactivo tal como
Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} o sulfato de dimetilo (ref: a) Sheu,
Jennline; Smith, Michael B.; Oeschger, Thomas R.; Satchell,
Jacqueline; Org.Prep.Proced.Int.; 24; 2; 1992;
147-158; b) Hutchinson, Ian S.; Matlin, Stephen A.;
Mete, Antonio, Tetrahedron Lett.; 42; 9; 2001;
1773-1776). El grupo alcoxi puede desplazarse
entonces por una acil-hidrazida (o hidrazina con un
agente acilante como se describe en el Esquema 4) seguido por una
condensación de cierre de anillo para formar el heterociclo de
triazol. Esto puede hacerse en etanol, tolueno, DMF o piridina en
condiciones térmicas con calentamiento regular o irradiación de
microondas (ref: Lawson, Edward C.; Hoekstra, William J.; Addo,
Michael F.; Andrade-Gordon, Patricia; Damiano, Bruce
P.; Kauffman, Jack A.; Mitchell, John A.; Maryanoff, Bruce E.;
Bioorg.Med.Chem.Lett.; EN; 11; 19; 2001; 2619-2622).
El grupo protector puede entonces eliminarse para dar compuestos de
fórmula A. El compuesto A puede someterse entonces a alquilación
reductora para dar compuestos de fórmula B. De manera alternativa,
los compuestos de fórmula A y B se obtienen también según la
secuencia de reacción ilustrada en el Esquema 15b como se muestra
debajo.
\newpage
Esquema
15b
Los compuestos de isoxazol de la invención
pueden prepararse como se muestra en el Esquema 16, debajo. Uno de
los grupos A y B representa el grupo fenilo sustituido, y el otro
representa el sistema anular bicíclico, de compuestos de Fórmula I;
de manera alternativa, A y B representan precursores de estos
grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
16
En más detalle, los compuestos de fórmula 16e
pueden prepararse por cicloadición 1,3-dipolar entre
compuestos de fórmula 16a y 16b en condiciones básicas, usando una
base adecuada tal como bicarbonato sódico o trietilamina a
temperaturas adecuadas (0ºC-100ºC) en disolventes
tales como tolueno. La síntesis de compuestos de tipo 16a se han
descrito previamente en la literatura, por ejemplo, Kim, Jae Nyoung;
Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57, 6649-50. La
cicloadición 1,3-dipolar con acetilenos de tipo 16b
también pueden efectuarse usando nitrometanos sustituidos de tipo
16c por medio de la activación con un reactivo electrófilo
tal como PhNCO en presencia de una base tal como trietilamina a
temperaturas elevadas (50-100ºC). Li,
C-S.; Lacasse, E.; Tetrahedron Lett. (2002) 43;
3565-3568. Diversos compuestos de tipo 16c están
disponibles comercialmente o pueden sintetizarse por métodos
estándar por un experto en la técnica.
De manera alternativa, los compuestos de fórmula
16d, que están disponibles por medio de una condensación de
Claisen de una metilcetona y un éster usando condiciones básicas
usando bases tales como hidruro sódico o
terc-butóxido de potasio, pueden dar compuestos de
fórmula 16e por medio de condensación y posterior ciclación
usando hidroxilamina, por ejemplo en forma de la sal de ácido
clorhídrico, a temperaturas elevadas
(60-120ºC).
Se entiende que para ambos métodos, la
protección de intermedios y/o las transformaciones posteriores del
grupo funcional puede ser necesaria, como se apreciará por los
expertos en la técnica. En el caso de un grupo éster, estas
transformaciones pueden incluir, aunque no están limitadas, a
cualquiera de los siguientes tres procedimientos: a) Reducción
completa usando un agente reductor adecuado tal como LAH en
disolventes tales como THF. b) Reducción parcial usando un agente
reductor selectivo adecuado tal como DIBAL seguido por alquilación
con un haluro de alquilo. c) Alquilación usando un reactivo
alquilmetálico tal como haluro de alquilmagnesio en disolventes
tales como tolueno o THF, seguido por reducción con por ejemplo
borohidruro sódico en metanol.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes.
Todos los materiales de partida están
disponibles comercialmente o están descritos anteriormente en la
literatura. Los espectros ^{1}H y ^{13}C NMR se grabaron en
espectrómetros o bien Bruker 300, Bruker DPX400 o Varian +400 que
operan a 300, 400 y 400 MHz para ^{1}H NMR respectivamente, usando
TMS o la señal residual de disolvente como referencia, en
cloroformo deuterado como disolvente a menos que se indique otra
cosa. Todos los desplazamientos químicos presentados están en ppm
en la escala delta, y el desdoblamiento fino de las señales como
aparecen en las grabaciones (s: singlete, br s: singlete ancho, d:
duplete, t: triplete, q: cuadruplete, m: multiplete). La analítica
en separaciones de cromatografía líquida en línea seguida por
detecciones de espectros de masas, se grabaron en un Waters LCMS
que consiste en un Alliance 2795 (LC) y un espectrómetro de masas de
un único cuadropolo ZQ. El espectrómetro de masas se equipó con una
fuente de iones por electropulverizador operado en un modo de ión
positivo y/o negativo. El voltaje de pulverización de iones fue
\pm3 kV y el espectrómetro de masas se exploró de m/z
100-700 a un tiempo de exploración de 0,8 s. A la
columna, X-Terra MS, Waters, C8, 2,1 x 50 mm, 3,5
mm, se aplicó un gradiente lineal de 5% a 100% de acetonitrilo en
acetato de amonio 10 mM (ac.), o en TFA al 0,1% (ac.).
La cromatografía preparativa en fase inversa se
hizo marchar en un HPLC autopreparativo Gilson con un detector de
red de diodos usando una XTerra MS C8, 19x300 mm, 7 mm como
columna.
La purificación por un cromatotrón se llevó a
cabo en láminas de vidrio recubierto de gel de sílice/yeso
rotatorias (Merck, 60 PF-254 con sulfato de
calcio), con capa de recubrimiento de 1, 2 o 4 mm usando un
cromatotrón TC Research 7924T.
La purificación de productos se hizo también
usado Columnas de Extracción de Elución Química (Varian, cat nº
1219-8002), Mega BE-SI (Bond Elut
Silica) SPE Columns (Varian, cat nº 12256018; 12256026; 12256034), o
por cromatografía ultrarrápida en columnas de vidrio rellenas de
sílice.
El calentamiento por microondas se llevó a cabo
en una cavidad de microondas de modo Sencillo del Sintetizador
Smith, produciendo irradiación continua a 2450 MHz (Personal
Chemistry AB, Uppsala, Suecia).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó N-(tioxometilen)glicinato de
metilo (2,06 g) y
tiofeno-2-carbohidrazida (2,57 g) en
isopropanol (50 ml) a 70ºC mientras se agitaba durante 16 h. La
mezcla se dejó llegar a t.a. y el precipitado formado se recogió y
se calentó a reflujo en disolución acuosa de NaHCO_{3} 1,0 M
durante 2 h. Después de enfriar a t.a. y la acidulación con HCl
(ac.) conc., el producto se extrajo en EA, que se lavó con salmuera
y después se secó sobre MgSO_{4} antes de la concentración hasta
sequedad para dar el compuesto del título en bruto que se usó
directamente en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Todo el ácido
[3-(2-tienil)-5-tioxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acético
en bruto de la etapa previa se disolvió en THF (20 ml). Esta
disolución se añadió en gotas a 0ºC a una suspensión de LAH (2 g) en
THF (80 ml) mientras se agitaba antes de dejar llegar a t.a.
durante 2 h. La m.r. se apagó después con Na_{2}SO_{4} (ac.)
sat. a 0ºC y el pH se ajustó a 3-4 antes de la
filtración a través de celite. El THF se eliminó del filtrado por
concentración y el producto se extrajo con EA de la mezcla acuosa
restante. La EA-fase se lavó entonces con salmuera
y se secó sobre MgSO_{4} antes de la concentración hasta sequedad
para dar el material en bruto que se recristalizó a partir de MeOH
para dar 485 mg del compuesto del título. ^{1}H RMN
(DMSO-d6): 13,94 (br s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,81 (d,
1H), 7,24 (dd, 1H), 5,09 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,76 (q, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-Hidroxietil)-5-(2-tienil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona
(101 mg),
5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(cloro-
metil)-1,2,4-oxadiazol (116 mg), y carbonato de potasio (86 mg) se agitó en una mezcla de DMF (2 ml) y MeCN (15 ml) a t.a. durante 3 h antes de la concentración hasta sequedad y el lavado del residuo con agua, y después con EtOAc, para dar 122 mg del compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d6): 8,04 (dd, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,22 (dd, 1H), 5,16 (t, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,64 (q, 2H).
metil)-1,2,4-oxadiazol (116 mg), y carbonato de potasio (86 mg) se agitó en una mezcla de DMF (2 ml) y MeCN (15 ml) a t.a. durante 3 h antes de la concentración hasta sequedad y el lavado del residuo con agua, y después con EtOAc, para dar 122 mg del compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d6): 8,04 (dd, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,22 (dd, 1H), 5,16 (t, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,64 (q, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-[3-({[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}tio)-5-(2-tienil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]etanol
en una mezcla de DMF (1 ml) y piridina (0,5 ml), se añadió cloruro
de metanosulfonilo (20 uL). La mezcla se agitó a t.a. durante 24 h
antes de echarla en agua (10 ml). El producto en bruto se filtró y
se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MeOH al
0-5% en DCM como eluyente para dar 43 mg del
compuesto del título, que se usó directamente en la siguiente
etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de hidroyoduro de
1,3-diazepan-2-ona-hidrazona
(1,00 g, 3,9 mmoles) y hidrocloruro de cloruro de
isonicotinoilo (695 mg, 3,9 mmoles) se calentó en un reactor de
microondas a 160ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se vertió
en una disolución saturada de Na_{a}CO_{3}, y se extrajo con
DCM. La fase orgánica se secó y se concentró. La cromatografía
ultrarrápida (DCM/MeOH 20:1) dio 1,74 g del compuesto del título en
bruto que se usó directamente en la siguiente etapa. ^{1}H NMR:
1,89 (s, 4 H), 3,15 (m, 2 H), 3,86 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 8,66
(d, 2 H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera análoga:
b)
3-(3,5-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina;
180 mg (20%) de sólido tostado; ^{1}H NMR CDCl_{3}:
1,88-1,99 (m, 4 H), 3,22-3,25 (m, 2
H), 3,90 (m, 2 H), 5,76 (bs, 1H) 6,95 (m, 1 H), 7,10 (m, 2
H).
c)
3-(4-metoxi-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina;
300 mg (34%) de sólido blanco; ^{1}H NMR CDCl_{3}: 2,03 (m, 4
H), 3,48 (m, 4 H), 5,33 (s, 3 H), 6,96 (d, 2 H), 7,87 (d, 2
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido de ácido trifluoroacético
(0,24 ml, 1,71 mmoles) a una disolución de hidroyoduro de
1,3-diazepan-2-ona-hidrazona
en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a t.a.
Los compuestos volátiles se eliminaron y el residuo se puso a
reflujo en NaHCO_{3} acuoso saturado durante 2 h. Después de
enfriar a t.a., el producto se recogió por filtración, se lavó con
agua y se secó para dar 101 mg (31%) del compuesto del título.
^{1}H NMR: 1,85-1,96 (m, 4 H), 3,17 (m, 2 H),
3,99 (m, 2 H), 5,04 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidrato de hidrazina (0,44 ml, 7,23
mmoles) a una disolución de hidroyoduro de
2-(metiltio)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3-diazepina
(1,79 d, 6,58 mmoles) en EtOH (12 ml). La mezcla de reacción se
puso a reflujo durante 5 h y se enfrió a t.a. Se añadió Et_{2}O y
el producto se recogió por filtración, se lavó con Et_{2}O y se
secó al vacío para dar 1,46 g (100%) del compuesto del título en
bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió yoduro de metilo (0,55 ml, 1,15
mmoles) a una disolución de
1,3-diazepan-2-tiona
(1,00 g, 7,68 mmoles) en acetona (8 ml). La mezcla de reacción se
puso a reflujo durante 15 min. Se añadió EtOH a la disolución
caliente para disolver los sólidos. Después de enfriar a t.a. se
añadió hex. y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con
hex. y se secó para dar 1,79 g (86%) del compuesto del título en
bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Me_{3}OBF_{4} (2,66 g, 18 mmoles)
a una disolución de 2-pirrolidinona en DCM (150 ml)
y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. La mezcla de
reacción se lavó con NaHCO_{3} ac. sat., se secó y se concentró.
El residuo se disolvió en EtOH (4 ml) y se añadió hidrazida
isonicotínica (1,37 g, 10 mmoles). Se calentó la mezcla en un
reactor de microondas, durante 1 h a 120ºC. Los compuestos volátiles
se eliminaron y el producto en bruto se purificó con cromatografía
de columna (DCM/MeOH 20:1) para dar 319 mg (11%) del compuesto del
título. ^{1}H NMR: 2,87 (m, 2 H), 3,05 (t, 2 H), 4,28 (t, 2 H),
7,72 (d, 2 H), 8,72 (d, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A. El intermedio acíclico se obtuvo de
ácido 3-clorobenzóico (2,82 g, 18 mmoles), EDC1
(3,46 g, 18 mmoles), HOBt (2,76 g, 18 mmoles) y
2-cloro-N-hidroxi-acetamidina
(1,75 g, 16,2 mmoles) [Chem. Ber. 1907, 40, 1639] en DMF (40 mL).
Etapa B: El compuesto cíclico se obtuvo de calentar en DMF (40 mL) y
se purificó por cromatografía SPE en gel de sílice usando acetona
al 2% en hex. dando el compuesto del título (1,46 g, 39% de
rendimiento en 2 etapas). ^{1}H NMR: 8,17 (m, 1H), 8,07 (dd, 1H),
7,60 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 4,69 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-(clorometil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol
(1,38 g, 6,0 mmoles) y LiBr (0,90 g, 10,3 mmoles) en THF (50 ml) se
calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno t.n. Después de
enfriar a t.a. se añadió EA y la fase orgánica se lavó con H_{2}O
y salmuera, se secó y se evaporó para dar el compuesto del título
(1,40 g, 85%). MS (M^{+}+1) 275.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 5 gotas de DMF a
1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etanol
(12,3 g, 54,9 mmoles) en SOCl_{2} (150 mL) y la reacción se
calentó a 70ºC durante 5 h. El exceso de SOCl_{2} se evaporó y el
residuo se purificó por cromatografía de columna (Hep a
Hep-EA 5:1) para dar 12,4 g (93%) del compuesto del
título. ^{1}H NMR: 1,96 (d, 3H), 5,20 (q, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,59
(m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,17 (t, 1H).
\newpage
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (40 \mul,
0,49 mmoles) a una mezcla de TEA (95 \mul, 0,67 mmoles) y
1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etanol
(100 mg, 0,45 mmoles) en DCM (5 ml). Después de agitar durante 15
min, la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró y
se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 135 mg.
^{1}H NMR: 1,9 (d, 3 H), 3,1 (s, 3 H), 5,9 (q, 1 H), 7,5 (t, 1 H),
7,6 (m, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 8,1 (t, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 27,2 g de
N'-[(3-clorobenzoil)oxi]-2-hidroxipropanimidamida
en bruto en etanol (250 mL) y se puso a reflujo durante 1 h,
seguido de adición de 14,0 g (170 mmoles) de acetato sódico en agua
(40 mL). Después de estar a reflujo t.n., enfriar a t.a. y la
adición de agua (250 mL), la mezcla se concentró al vacío
hasta aproximadamente ½ de su volumen, dando por resultado un
precipitado que se filtró y se recristalizó de EA/Hep para dar 6,45
g (25%) del compuesto del título. ^{1}H NMR: 8,14 (s, 1 H), 8,02
(d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 5,04-5,14
(m, 1 H), 2,51 (d, 1 H), 1,67 (d, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfriaron 6,45 g de
N',2-dihidroxipropanimidamida en bruto en un baño de
hielo con 23,5 mL de DEA en THF (200 mL). A esta suspensión se
añadieron 21,94 g de cloruro de 3-clorobenzoilo. La
mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante 2 h. La adición de
Et_{2}O (200 mL), el lavado con NH_{4}Cl sat. ac. y la
re-extracción de la capa ac. dio después de la
combinación y concentración de las fases orgánicas seguido de secado
al vacío de 27,24 g de compuesto del título en bruto, que se
usó directamente en la siguiente etapa. LC-MS
(M^{+}+1): 243.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 44,2 g (0,64 moles) de
hidrocloruro de hidroxilamina y 25,5 g (0,64 moles) de hidróxido
sódico en etanol (500 mL) a t.a. y se agitó durante 3 h. Después de
la filtración, se añadieron 8,11 g (0,11 moles) de
2-hidroxipropanonitrilo al filtrado, seguido de
agitación durante 4 h. Después de la concentración hasta sequedad,
se obtuvo el compuesto del título que se usó directamente en la
siguiente etapa. ^{1}H RMN (DMSO-d6): 8,88 (s, 1
H), 5,15 (s, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 4,00 (q, 1 H), 1,19 (d, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron trietilamina (9,0 mL, 64,4 mmoles)
y
di-terc-butil-dicarbonato
(7,0 g, 32,2 mmoles) a etiléster del ácido
(3-oxo-piperazin-2-il)-acético
(4,0 g, 21,5 mmoles) en 1,4-dioxano (4,0 mL) y agua
(2 mL) a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla
de reacción se concentró y después el residuo se diluyó con
diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El
residuo se trituró con hexanos, se filtró, y se secó para dar el
compuesto del título (5,66 g, 92%, sólido blanco). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta (ppm): 6,29 (bs, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,16 (m,
3H), 3,40 (m, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,28
(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido sódico 1N (11,4 mL, 11,4
mmoles) a terc-butiléster de ácido
2-etoxicarbonilmetil-3-oxo-piperazin-1-carboxílico
(2,5 g, 8,73 mmoles) en metanol (20 mL) a temperatura ambiente y
después se agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se
concentró, se aciduló con HCl 2N a pH~2 y se extrajo con
diclorometano (3 veces). La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar
el compuesto del título (1,87 g, 83%, sólido de espuma blanca).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,68 (bs, 1H), 4,78 (m,
1H), 4,19 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,49
(s, 9H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Terc-butiléster del ácido
2-carboximetil-3-oxo-piperazin-1-carboxílico
(1,87 g, 7,25 mmoles),
3-cloro-N-hidroxi-benzamidina
(1,36 g, 7,98 mmoles), HOBt (1,08 g, 7,98 mmoles) y EDCI (1,53 g,
7,98 mmoles) en DMF (20 mL) se agitaron a temperatura ambiente toda
la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se
lavó con agua (3 veces), bicarbonato sódico saturado (2 veces) y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró. El residuo se disolvió en DMF (20 mL) y después se
calentó a 135ºC durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3 veces)
y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró. La purificación se llevó a cabo por cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice usando hexanos:diclorometano (1:1)
para dar el compuesto del título (1,48 g, 52%, sólido en espuma
blanco). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,08 (m, 1H), 7,97
(m, 1H), 7,46 (m, 2H), 6,35 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,31 (m, 1H),
3,68 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 1,35 (bs, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio
(169,4 mg, 1,15 mmoles) a terc-butiléster de ácido
2-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-oxo-piperazin-1-carboxílico
(450 mg, 1,5 mmoles) en diclorometano (3 mL) en argón a temperatura
ambiente y después se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se
purificó directamente por cromatografía ultrarrápida en alúmina
básica usando acetato de etilo al 30% en hexanos para dar el
compuesto del título (284,6 mg, 61%). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,09 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 4,88 (m,
1H), 4,01 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (m, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,90
(m, 1H), 1,34 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Terc-butiléster del ácido
6-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-5-metoxi-3,6-dihidro-2H-pirazin-1-carboxílico
(284,6 mg, 0,70 mmoles) e hidrazida de ácido
4-metoxi-benzóico (116,2 mg, 0,70
mmoles) en argón en metanol (10 mL) se calentaron a reflujo durante
3 días. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó
sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando
acetato de etilo al 40-85% en hexanos dio el
compuesto del título (72,5 mg, 20%). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,07 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,47 (m,
2H), 7,05 (m, 2H), 6,04 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86
(m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 1,28 (bs, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
a) Etiléster de ácido
4-(3-cloro-fenil)-2,4-dioxo-butírico:
Se añadió hidruro sódico (60% de dispersión en aceite, 1,24 g, 31,1
mmoles) en porciones a una disolución de
3-cloroacetofenona (4,0 g, 25,9 mmoles) y oxalato
de dietilo (4,54 g, 31,1 mmoles) en DMF (32 ml) a 0ºC. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se calentó a
80ºC durante media hora. Después de enfriar, la mezcla se trató con
HCl 3N y después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con agua (3X) y salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se
purificó entonces por cromatografía de columna ultrarrápida en
sílice usando acetato de etilo al 0-10% en hexanos
para dar el etiléster de ácido
4-(3-cloro-fenil)-2,4-dioxo-butírico
(4,43 g, 67%, sólido amarillo). 1H NMR (CDCl_{3}) d (ppm): 15,12
(br s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (t, 1H),
7,05 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 1,41 (m, 3H).
b) Etiléster de ácido
5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-carboxílico:
Una disolución de etiléster de ácido
4-(3-cloro-fenil)-2,4-dioxo-butírico
(3,0 g, 11,8 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (2,46 g, 35,4
mmoles) en metanol (60 ml) se calentó a 80ºC durante 4 h. Después
de enfriar, la mezcla se filtró y se lavó con metanol frío para dar
el etiléster del ácido
5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-carboxílico
(2,0 g, 71%, sólido blanco). 1H NMR (CDCl_{3}) d (ppm): 7,82 (s,
1H), 7,72 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,03 (s, 3H). Mezcla tanto de metil
como etiléster (mayoritariamente metilo).
c)
[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-metanol:
Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (320 mg, 8,4
mmoles) a una disolución de etiléster de ácido
5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-carboxílico
(2,0 g, 8,4) en THF (100 mL) a temperatura ambiente. Después de 1
hora, la mezcla de reacción se apagó con agua y después se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró. El residuo resultante se purificó entonces por
cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo al
15-40% en hexano para dar
[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-metanol
(1,32 g, 75%, sólido amarillo). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 7,78 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,84
(d, 2H), 2,23 (t, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (965 mg, 9,5 mmoles) y
cloruro de metanosulfonilo (820 mg, 7,2 mmoles) a una disolución de
[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-metanol
(1,0 g, 4,8 mmoles) en diclorometano (50 mL) a 0ºC. Después de 1
hora, la mezcla de reacción se apagó con bicarbonato sódico saturado
frío y después la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar
5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetiléster
de ácido metanosulfónico (1,4 g, 100%, sólido marrón claro).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,80 (s, 1H), 7,70 (m,
1H), 7,45 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,16 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio acíclico se preparó a partir de
ácido
2-fluoro-5-clorobenzóico
(550 g, 3,15 mmoles), EDC1 (665 g, 3,47 mmoles), HOBT (469 g, 3,47
mmoles) y
2-cloro-N-hidroxi-acetamidina
(377 g, 3,47 mmoles) en DMF (10 mL). Para efectuar la ciclación a
oxadiazol, se añadió DMF (15 mL) al residuo de intermedio y la
mezcla se calentó durante 1 hora. El producto se purificó por
cromatografía de columna ultrarrápida usando acetato de etilo al
10% en hexano dando el compuesto del título (438 mg, 56% de
rendimiento en 2 etapas, sólido blanco). 1H NMR (CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,16 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 4,72 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de metanosulfonato de
2-[3-({[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}tio)-5-(2-tienil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]etilo
(43 mg) en DMF (2 ml) se añadió hidruro sódico (10 mg) a
-78ºC mientras se agitaba. Se dejó llegar a la mezcla a
t.a. y se agitó durante otras 3 h antes de la adición de MeOH (1 ml)
y la concentración en gel de sílice. La purificación por
cromatografía en gel de sílice usando DCM:EA:MeOH 70:30:2 como
eluyente proporcionó 2,8 mg del compuesto del título. ^{1}H NMR:
8,07 (dd, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H),
7,17-7,23 (m, 2H), 4,86 (dd, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,3
(m, 1H), 2,82 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NaH (65 mg, 0,28 mmoles) a una
disolución de
3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina
(54 mg, 0,25 mmoles) en DMF (5 ml). Después de 10 min se añadió
3-(clorometil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol
(65 mg, 0,28 mmol) a t.a. Se continuó agitando t.n. y se añadió una
disolución de NH_{4}Cl, sat., y la mezcla se extrajo con EA. La
fase orgánica se secó y se concentró. La cromatografía ultrarrápida
(DCM/MeOH 20:1) dio 56 mg (54%) del compuesto del título. ^{1}H
NMR: 1,89-2,01 (m, 4 H), 3,33-3,42
(m, 2 H), 3,90-3,98 (m, 2 H), 4,88 (s, 2 H),
7,42-7,49 (m, 3 H), 7,53 (m, 1 H), 7,98 (m, 1 H),
8,09 (m, 1 H), 8,71 (d, 2 H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera análoga:
b)
9-{[5-(3-clorofenil)-isoxazol-3-il]metil}-3-(3,5-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina;
dio 31,8 mg (61%) de sólido amarillo; ^{1}H NMR CDCl_{3}: 7,95
(s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,95 (m, 2H),
4,77 (s, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 1,93 (br,
4H).
c)
9-{[5-(3-clorofenil)-isoxazol-3-il]metil}-3-(4-metoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina;
dio 17,2 mg (45%) de sólido amarillo; ^{1}H NMR CDCl_{3}: 7,52
(br, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,01 (d, 2H),
4,77 (s, 2H), 3,89 (s, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,32 (s, 2H), 2,01 (m,
4H).
d)
9-{[5-(3-clorofenil)-isoxazol-3-il]metil}-3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina;
47,4 mg (65%) de sólido amarillo; ^{1}H NMR CDCl_{3}: 8,79 (br,
2H), 7,79 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 6,99
(s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 1,94 (m,
4H).
e)
9-{[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina;
28 mg (33%) de sólido blanco; ^{1}H NMR CDCl_{3}:
1,90-2,01 (m, 4 H), 3,37-3,41 (m, 2
H), 3,95-3,998 (m, 2 H), 4,94 (s, 2 H), 7,22 (t, 1
H), 7,49-7,59 (m, 3 H), 8,11 (q, 1 H), 8,76 (q, 2
H).
f)
9-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-(3,5-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina;
10 mg (10%) de sólido blanco; ^{1}H NMR CDCl_{3}:
1,89-2,01 (m, 4 H), 3,38-3,46 (m, 2
H), 3,90-3,98 (m, 2 H), 4,90 (s, 2 H),
6,85-6,95 (m, 1H) 7,08-7,15 (m, 2
H), 7,49 (t, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 8,14 (m, 1
H).
g)
9-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil-3-(4-metoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina;
8 mg (6%) de sólido tostado; ^{1}H NMR CDCl_{3}: 1,64 (bs, 4
H), 3,18 (m, 2 H), 3,60 (m, 5 H), 4,56 (s, 2 H), 6,87 (d, 2H), 7,26
(d, 2 H), 7,48 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,88 (m, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de manera
análoga a
9-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-piridin-4,il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina
a partir de metanosulfonato de
1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etilo
(186 mg, 0,61 mmoles),
3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina
(200 mg, 0,56 mmoles) para dar 8,1 mg (4%) del compuesto del
título. ^{1}H NMR: 1,83 (d, 3 H), 1,86-1,95 (m, 4
H), 3,16-3,27 (m, 1 H), 3,43-3,53
(m, 1 H), 3,75-3,87 (m, 1 H),
3,95-4,07 (m, 1 H), 5,54 (q, 1 H),
7,41-7,52 (m, 3 H), 7,52-7,58 (m, 1
H), 8,01 (m, 1 H), 8,12 (m, 1 H), 8,73 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió nBuLi (2,5 M, hex., 600 \mul) a una
disolución de
3-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol
(250 mg, 1,33 mmoles) en THF (13 ml) a 0ºC. Después de 10 min, la
mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se añadió
3-(bromometil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol
(400 mg, 1,46 mmoles) en THF (10 ml). Después de agitar a
-78ºC durante 30 min, la agitación se continuó a 0ºC
alcanzando la t.a. en t.n. Se añadió NH_{4}Cl ac. sat. y la
mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó y se concentró. Cromatografía ultrarrápida
(DCM/MeOH 40:1) seguida de HPLC preparativo dio 6,5 mg (1%) del
compuesto del título. ^{1}H NMR: 2,72 (m, 1 H), 3,13 (m, 2 H),
3,62 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 4,31 (m, 2 H), 7,47 (t, 1 H), 7,56
(m, 1 H), 7,74 (d, 2 H), 7,98 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 8,74 (m, 2
H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó análogo a
9-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina
a partir de
3-(clorometil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol
(89 mg, 0,39 mmoles),
3-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina
(73 mg, 0,35 mmoles). La cromatografía en columna (hep/EA 1:1) dio
85 mg (61%) del compuesto del título. ^{1}H NMR: 1,88 (m, 2 H),
1,94 (m, 2 H), 3,26-3,35 (m, 2 H),
3,98-4,07 (m, 2 H), 4,83 (s, 2 H), 7,46 (m, 1 H),
7,50-7,57 (m, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 8,09 (m, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 mL) a una
disolución de terc-butiléster de ácido
8-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-(4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-carboxílico
(72,5 mg, 0,14 mmoles) en diclorometano (1 mL) a 0ºC. La mezcla de
reacción se diluyó entonces con diclorometano. Después de 15
minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante una hora adicional, se lavó con bicarbonato sódico
saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró. La purificación se realizó por cromatografía en columna
ultrarrápida en gel de sílice usando acetato de etilo al
85-90% en hexanos a amoniaco al 2% en metanol en
diclorometano seguido por trituración con dietiléter para dar el
compuesto del título (40,6 mg, 69%). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,10 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,48 (m,
2H), 7,05 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 4,09 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,47
(m, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,83 (bs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido fórmico (0,1 mL), formaldehído (37% en
peso de disolución en agua, 0,1 mL) y cianoborohidruro sódico
(1,0 M en THF, 0,1 mL) se añadieron a una disolución de
8-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
(30 mg, 0,071 mmoles) en metanol (0,8 mL) a temperatura ambiente.
Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se
diluyó con agua y después se extrajo con cloroformo (4 veces), se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando
acetato de etilo al 50% en hexanos, acetato de etilo y amoniaco 2M
al 4% en metanol en diclorometano dio el compuesto del título (23,8
mg, 77%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,04 (m, 1H),
7,93 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,37
(m,1H), 4,07 (m, 2H), 3,89 (m, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,11 (m, 1H),
2,88 (m, 1H), 2,56 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de la invención pueden analizare usando ensayos estándar para la
actividad funcional. Ejemplos de ensayos del receptor glutamato se
conocen bien en la técnica como se describe en, por ejemplo,
Aramori et al., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al.,
Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103
(1995), Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997). La
metodología descrita en estas publicaciones se incorpora en este
documento por referencia. De manera conveniente, los compuestos de
la invención pueden estudiarse por medio de un ensayo que mide la
movilización del calcio intracelular, [Ca^{2+}]_{i} en
células que expresan mGluR5.
Para el análisis FLIPR, las células que expresan
el mGluR5d humano como se describe en el documento WO97/05252 se
siembran en placas de 96 pocillos de fondo claro recubiertas con
colágeno con los lados negros, y el análisis de la movilización de
[Ca^{2+}]_{i} se hizo 24 h después de la siembra.
Los experimentos FLIPR se hicieron usando un
equipo láser de 0,800 W y una velocidad de obturación de cámara CCD
de 0,4 segundos. Cada experimento FLIPR se inició con 160 \mul de
tampón presente en cada pocillo de la placa celular. Después de
cada adición del compuesto, la señal de fluorescencia se muestreó 50
veces a intervalos de 1 segundo seguido de 3 muestras a intervalos
de 5 segundos. Se midieron las respuestas como la altura pico de la
respuesta dentro del periodo de muestra.
Las determinaciones de EC_{50} e IC_{50} se
hicieron a partir de los datos obtenidos de curvas de respuesta de
8 puntos de concentración (CRC) llevadas a cabo por duplicado. Se
generaron agonistas CRC escalando todas las respuestas a la
respuesta máxima observada para la placa. El bloque antagonista de
la estimulación agonista se normalizó a la respuesta promedio de la
estimulación agonista en 14 pocillos de control en la misma
placa.
Se ha validado un ensayo funcional secundario
para mGluR5d como se describe en el documento WO97/05252 basado en
el movimiento del Inositol Fosfato (IP_{3}). La acumulación de
IP_{3} se mide como un índice del movimiento de fosfolipasa C
mediado por el receptor. Las células GHEK que expresan de forma
estable los receptores mGluR5d humanos, se incubaron con [3H]
mio-inositol toda la noche, se lavaron tres veces en
solución salina tamponada con HEPES y se
pre-incubaron durante 10 min con LiCl 10 mM. Se
añadieron compuestos (agonistas) y se incubaron durante 30 min a
37ºC. La actividad antagonista se determinó
pre-incubando compuestos de ensayo durante 15 min,
incubando después en presencia de glutamato (80 \muM) o DHPG (30
\muM) durante 30 min. Las reacciones se terminaron por la adición
de ácido perclórico (5%). Se recogieron muestras y se neutralizaron,
y se separaron los inositol fosfatos usando Columnas de Intercambio
Iónico Alimentados por Gravedad.
Un protocolo detallado para ensayar los
compuestos de la invención, se proporciona en el ensayo
posterior.
Para el análisis FLIPR, las células que expresan
mGluR5d humano como se describe en el documento WO97/05252 se
sembraron en placas de 96 pocillos de fondo claro recubiertas con
colágeno con lados negros, y el análisis de la movilización de
[Ca^{2+}]_{i} se hizo 24 h después de la siembra. Los
cultivos celulares en las placas de 96 pocillos se cargaron con una
disolución 4 \muM de forma acetoximetiléster del indicador
fluorescente de calcio fluo-3 (Molecular Probes,
Eugene, Oregón) en plurónico al 0,01%. Todos los ensayos se llevaron
a cabo en un tampón que contenía NaCl 127 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2}
2 mM, NaH_{2}PO_{4} 0,7 mM, CaCl_{2} 2 mM, NaHCO_{3} 0,422
mg/ml, HEPES 2,4 mg/ml, glucosa 1,8 mg/ml y BSA Fracción IV 1 mg/ml
(pH 7,4).
Los experimento FLIPR se hicieron usando un
equipo láser de 0,800 W y una velocidad de obturación de cámara CCD
de 0,4 segundos con longitudes de onda de excitación y emisión de
488 nm y 562 nm, respectivamente. Cada experimento FLIPR se inició
con 160 \mul de tampón presente en cada pocillo de la placa
celular. Una adición de 40 \mul de la placa de antagonista se
siguió por una adición de 50 \muL de la placa agonista. Después
de cada adición, la señal de fluorescencia se muestreó 50 veces a
intervalos de 1 segundo seguido de 3 muestras a intervalos de 5
segundos. Se midieron las respuestas como la altura pico de la
respuesta dentro del periodo de muestra.
Las determinaciones EC_{50}/IC_{50} se
hicieron a partir de los datos obtenidos de curvas de respuesta de
8 puntos de concentración (CRC) llevadas a cabo por duplicado. Se
generaron agonistas CRC escalando todas las respuestas a la
respuesta máxima observada para la placa. El bloque antagonista de
la estimulación agonista se normalizó a la respuesta promedio de la
estimulación agonista en 14 pocillos de control en la misma
placa.
\vskip1.000000\baselineskip
Células GHEK que expresan de manera estable el
receptor mGluR5d humano, se sembraron en placas de 24 pocillos
recubiertas con poli-L-lisina a 40 x
10^{4} células/pocillo en medios que contienen 1 \muCi/pocillo
de [3H] mio-inositol. Las células se incubaron toda
la noche (16 h), después se lavaron tres veces y se incubaron 1 h a
37ºC en solución salina tamponada con HEPES (NaCl 146 mM, KCl 4,2
mM, MgCl_{2} 0,5 mM, glucosa al 0,1%, HEPES 20 mM, pH 7,4)
suplementado con 1 unidad/ml de
glutamato-piruvato-transaminasa y
piruvato 2 mM. Las células se lavaron una vez en solución salina
tamponada con HEPES y se pre-incubaron durante 10
min en solución salina tamponada con HEPES que contenía LiCl 10 mM.
Se añadieron compuestos (agonistas) y se incubaron a 37ºC durante
30 min. La actividad antagonista se determinó
pre-incubando compuestos de ensayo durante 15 min,
después se incubaron en presencia de glutamato (80 \muM) o DHPG
(30 \muM) durante 30 min. La reacción se determinó por adición de
0,5 ml de ácido perclórico (5%) en hielo, con incubación a 4ºC
durante al menos 30 min. Se recogieron muestras en tubos Falcon de
15 ml y se separaron los inositol fosfatos usando columnas Dowex,
como se describe debajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se lavó una resina de intercambio iónico (Dowex
AG1-X8 en forma de formiato, malla de
200-400, BIORAD) tres veces con agua destilada y se
almacenó a 4ºC. Se añadieron 1,6 ml de resina a cada columna y se
lavaron con 3 ml de HEPES 2,5 mM, EDTA 0,5 mM, pH 7,4.
Las muestras se recogieron en tubos Falcon de 15
ml y se neutralizaron con HEPES 0,375 M, KOH 0,75 M. Se añadieron 4
ml de HEPES/EDTA (2,5/0,5 mM, pH 7,4) para precipitar el perclorato
de potasio. El sobrenadante se añadió a las columnas Dowex
preparadas.
Eluir
glicerol-fosfatidil-inositoles con 8
ml de formiato de amonio 30 mM. Eluir los Inositol Fosfatos totales
con 8 ml de formiato de amonio 700 mM/ácido fórmico 100 mM y recoger
el eluido en viales de centelleo. Contar el eluido mezclado con 8
ml de sustancia de centelleo.
Un aspecto de la invención se refiere al método
para inhibir la activación de mGluR 5, que comprende tratar una
célula que contiene dicho receptor con una cantidad eficaz del
compuesto de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron labradores retriever adultos de ambos
géneros, entrenados para estar en un lazo de Paulov. Se formaron
esofagostomías mucosa a piel y los perros se dejaron recuperar
completamente antes de hacerse cualquier experimento.
En breve, después de ayunar durante
aproximadamente 17 h con suministro libre de agua, se introduce un
mecanismo funda/agujero lateral multilumen (Dentsleeve, Adelaida,
Sur de Australia) a través de la esofagostomía para medir las
presiones gástrica, del esfínter esofágico inferior (LES) y
esofágica. El mecanismo se perfunde con agua usando una bomba de
perfusión manométrica de baja conformidad (Dentsleeve, Adelaida, Sur
de Australia). Un tubo perfundido con aire se pasa en la dirección
oral para medir degluciones, y un electrodo de antimonio monitorizó
el pH, 3 cm antes del LES. Todas las señales se amplifican y se
ilustran en un ordenador personal a 10 Hz.
Cuando se ha obtenido una medida de base libre a
partir de la actividad motora en fase III del ayuno gástrico/LES,
se administra un placebo (0,9% de NaCl) o compuesto de ensayo de
forma intravenosa (i.v., 0,5 ml/kg) en una vena de la pata
delantera. Diez minutos después de la administración i.v., una
harina nutriente (10% de peptona, 5% de D-glucosa,
5% de Intralípido, pH 3,0) se infunde en el estómago a través del
lumen central del mecanismo a 100 ml/min a un volumen final de 30
ml/kg. La infusión de la harina nutriente se sigue por una infusión
de aire a una velocidad de 500 ml/min hasta que se obtiene la
presión intragástrica de 10\pm1 mm Hg. La presión se mantiene
entonces a este nivel a lo largo del experimento usando la bomba de
infusión para la infusión adicional de aire o para ventilar aire
del estómago. El tiempo experimental desde el principio de la
infusión de nutrientes hasta el final del insuflado de aire es 45
min. El procedimiento se ha validado como un medio de confianza
para desencadenar los TLESRs.
El TLESRs se define como una disminución en la
presión del esfínter esofágico inferior (con referencia a la
presión intragástrica) a una velocidad de >1 mm Hg/s. La
relajación no debería estar precedida por una señal faríngea <2
s antes de su comienzo, en cuyo caso la relajación se clasifica como
inducida por la deglución. La diferencia de presión entre el LES y
el estómago sería menor que 2 mm Hg, y la duración de la relajación
completa más larga que 1 s.
- atm
- atmósfera
- ac.
- Acuoso
- BOC
- terc-butoxicarbonilo
- BSA
- Albúmina de Suero Bovino
- nBu
- Butilo normal
- CCD
- Mecanismo Acoplado de Carga
- MCPBA
- Ácido meta-cloroperoxibenzóico
- CRC
- Curva de Respuesta de Concentración
- DCM
- diclorometano
- DEAD
- azodicarboxilato de dietilo
- DHPG
- 3,5-dihidroxifenilglicina
- DMAP
- 4(N,N-dimetilamino)piridina
- DMF
- N,N-dimetilformamida;
- EA
- acetato de etilo
- EDC
- 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
- EDTA
- Ácido etilendiaminotetraacético
- FLIPR
- Lector de Placa de Formación de imágenes Fluorométrico
- GHEK
- Riñón Embrionario Humano que contiene GLAST
- GLAST
- Vehículo glutamato/aspartato
- h.
- hora
- HBTU
- Hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HEPES
- Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico (tampón)
- Hep
- heptano
- Hex
- hexano(s)
- IP_{3}
- Inositol Trifosfato
- LAH
- Hidruro de litio y aluminio
- Novozyme 435®
- Candida Antartica Lipase soportada por un polímero (Novozymes, Bagsvaerd, Dinamarca)
- t.n.
- toda la noche
- PCC
- Clorocromato de piridinio
- PPTS
- p-toluenosulfonato de piridinio
- prep
- preparativo
- t.a.
- temperatura ambiente
- sat.
- Saturado
- TBAF
- fluoruro de tetrabutilamonio
- THF
- tetrahidrofurano
- pTsOH
- Ácido p-toluensulfónico
\vskip1.000000\baselineskip
Valores típicos de IC_{50} como se mide en los
ensayos descritos anteriormente son 10 \muM o menos. En un
aspecto de la invención, el IC_{50} está por debajo de 2 \muM.
En otro aspecto de la invención, el IC_{50} está por debajo de
0,2 \muM. En un aspecto adicional de la invención, el IC_{50}
está por debajo de 0,05 \muM.
Ejemplos de valores IC_{50} para compuestos
individuales se dan debajo:
Claims (36)
1. Un compuesto de Fórmula I:
en la
que:
X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4} y X^{5} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en C,
CR^{5}, N, O y S, en los que al menos uno de X^{1}, X^{2},
X^{3}, X^{4} y X^{5} no es N;
X^{6} se selecciona del grupo que consiste en
un enlace y CR^{5}R^{6};
X^{7} es CR^{5} o N;
X^{8} se selecciona del grupo que consiste en
un enlace, CR^{5}R^{6}, NR^{5}, O, S, SO y SO_{2};
X^{9} es CR^{5} o N;
X^{10} se selecciona del grupo que consiste en
un enlace, CR^{5}R^{6}, (CR^{5}R^{6})_{2}, O, S y
NR^{5};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidroxi, halo, nitro, alquil C_{1-6}halo,
alquil OC_{1-6}halo, alquilo
C_{1-6}, alquilo OC_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquenilo
OC_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alquinilo OC_{2-6}, alquil
C_{0-6}cicloalquilo C_{3-6},
alquil OC_{0-6}cicloalquilo
C_{3-6}, alquil C_{0-6}arilo,
alquil OC_{0-6}arilo, CHO, (CO)R^{5},
O(CO)R^{5}, O(CO)OR^{5},
O(CN)OR^{5}, alquil
C_{1-6}OR^{5}, alquil
OC_{2-6}OR^{5}, alquil
C_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
OC_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
C_{0-6}CO_{2}R^{5}, alquil
OC_{1-6}CO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}ciano, alquil
OC_{2-6}ciano, alquil
C_{0-6}NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}R^{6}, alquil
C_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)NR^{5}R^{6},
alquil C_{0-6}SR^{5}, alquil
OC_{2-6}SR^{5}, alquil
C_{0-6}(SO)R^{5}, alquil
OC_{2-6}(SO)R^{5}, alquil
C_{0-6}SO_{2}R^{5}, alquil
OC_{2-6}SO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
(CO)NR^{5}R^{6}, O(CO)NR^{5}R^{6},
NR^{5}OR^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)OR^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)OR^{6},
SO_{3}R^{5} y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene átomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en C, N, O y
S, en el que dicho anillo puede sustituirse por uno o más A.
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, alquil
C_{1-6}halo, alquil
OC_{1-6}halo, alquilo C_{1-6},
alquilo OC_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquenilo OC_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alquinilo
OC_{2-6}, alquil
C_{0-6}cicloalquilo C_{3-6},
alquil OC_{0-6}cicloalquilo
C_{3-6}, alquil C_{0-6}arilo,
alquil OC_{0-6}arilo, CHO, (CO)R^{5},
O(CO)R^{5}, O(CO)OR^{5},
O(CN)OR^{5}, alquil
C_{1-6}OR^{5}, alquil
OC_{2-6}OR^{5}, alquil
C_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
OC_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
C_{0-6}CO_{2}R^{5}, alquil
OC_{1-6}CO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}ciano, alquil
OC_{2-6}ciano, alquil
C_{0-6}NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}R^{6}, alquil
C_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)NR^{5}R^{6},
alquil C_{0-6}SR^{5}, alquil
OC_{2-6}SR^{5}, alquil
C_{0-6} (SO)R^{5}, alquil
OC_{2-6}(SO)R^{5}, alquil
C_{0-6}SO_{2}R^{5}, alquil
OC_{2-6}SO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
(CO)NR^{5}R^{6}, O(CO)NR^{5}R^{6},
NR^{5}OR^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)OR^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)OR^{6},
SO_{3}R^{5} y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene átomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en C, N, O y
S, en el que dicho anillo puede sustituirse por uno o más A;
R^{3} es un anillo de 5 o 6 miembros que
contiene átomos seleccionados independientemente del grupo que
consiste en C, N, O y S, en el que dicho anillo puede sustituirse
por uno o más A;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
hidroxi, halo, nitro, alquil C_{1-6}halo,
alquil OC_{1-6}halo, alquilo
C_{1-6}, alquilo OC_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquenilo
OC_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alquinilo OC_{2-6}, alquil
C_{0-6}cicloalquilo C_{3-6},
alquil OC_{0-6}cicloalquilo
C_{3-6}, alquil C_{0-6}arilo,
alquil OC_{0-6}arilo, CHO, (CO)R^{5},
O(CO)R^{5}, O(CO)OR^{5},
O(CN)OR^{5}, alquil
C_{1-6}OR^{5}, alquil
OC_{2-6}OR^{5}, alquil
C_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
OC_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
C_{0-6}CO_{2}R^{5}, alquil
OC_{1-6}CO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}ciano, alquil
OC_{2-6}ciano, alquil
C_{0-6}NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}R^{6}, alquil
C_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
OC_{1-6}(CO)NR^{5}R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)R^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)NR^{5}R^{6},
alquil C_{0-6}SR^{5}, alquil
OC_{2-6}SR^{5}, alquil
C_{0-6}(SO)R^{5}, alquil
OC_{2-6}(SO)R^{5}, alquil
C_{0-6}SO_{2}R^{5}, alquil
OC_{2-6}SO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})R^{6},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{6},
(CO)NR^{5}R^{6}, O(CO)NR^{5}R^{6},
NR^{5}OR^{6}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)OR^{6}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)OR^{6},
SO_{3}R^{5} y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene átomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en C, N, O y
S, en el que dicho anillo puede sustituirse por uno o más A;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} y
arilo;
A se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, alquil
C_{1-6}halo, alquil
OC_{1-6}halo, alquilo C_{1-6},
alquilo OC_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquenilo OC_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alquinilo
OC_{2-6}, alquil
C_{0-6}cicloalquilo C_{3-6},
alquil OC_{0-6}cicloalquilo
C_{3-6}, alquil C_{0-6}arilo,
alquil OC_{0-6}arilo, CHO, (CO)R^{5},
O(CO)R^{5}, O(CO)OR^{5},
O(CN)OR^{5}, alquil
C_{1-6}OR^{5}, alquil
OC_{2-6}OR^{5}, alquil
C_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
OC_{1-6}(CO)R^{5}, alquil
C_{0-6}CO_{2}R^{5}, alquil
OC_{1-6}CO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}ciano, alquil
OC_{2-6}ciano, alquil
C_{0-6}NR^{5}R^{5}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}R^{8}, alquil
C_{1-6}(CO)NR^{5}R^{8}, alquil
OC_{1-6}(CO)NR^{5}R^{8}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)R^{8}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)R^{8}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)NR^{5}R^{8},
alquil C_{0-6}SR^{5}, alquil
OC_{2-6}SR^{5}, alquil
C_{0-6}(SO)R^{5}, alquil
OC_{2-6}(SO)R^{5}, alquil
C_{0-6}SO_{2}R^{5}, alquil
OC_{2-6}SO_{2}R^{5}, alquil
C_{0-6}(SO_{2})NR^{5}R^{8},
alquil
OC_{2-6}(SO_{2})NR^{5}R^{8},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})R^{8},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})R^{8},
alquil
C_{0-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{8},
alquil
OC_{2-6}NR^{5}(SO_{2})NR^{5}R^{8},
(CO)NR^{5}R^{8}, O(CO)NR^{5}R^{8},
NR^{5}OR^{8}, alquil
C_{0-6}NR^{5}(CO)OR^{8}, alquil
OC_{2-6}NR^{5}(CO)OR^{8},
SO_{3}R^{5} y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene átomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en C, N, O
y S;
n es 0, 1, 2, 3 o 4; o
\vskip1.000000\baselineskip
una de sus sales o hidratos farmacéuticamente
aceptables; a condición de que:
a) cuando X^{2} = X^{4} = X^{5} = N, y
cualquiera de X^{8} o X^{10} es un enlace, entonces X^{9} no
es N,
b) cuando X^{7} es N al menos dos de X^{1},
X^{2}, X^{3}, X^{4} y X^{5} no son N,
c) X^{1} y X^{3} no son O;
\vskip1.000000\baselineskip
y con tal que el compuesto no sea:
8-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
8-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
8-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina,
8-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
8-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
8-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
8-{1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]
triazolo[4,3-a]pirimidina,
8-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-furan-2-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
8-{1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]
triazolo[4,3-a]pirimidina,
3-Piridin-4-il-8-[1-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
(+)-8-{(1S)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
(-)-8-{(1R)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina,
3-[5-(3-Piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-il-metil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]benzonitrilo,
3-{5-[3-(2-Metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil][1,3,4]oxadiazol-2-il}benzonitrilo,
3-{5-[3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}benzonitrilo,
3-{3-[(3-piridin-4-il-6,7-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}benzonitrilo,
3-(3-{[3-(2-metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo,
3-{5-[(3-piridin-4-il-6,7-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzonitrilo,
y
3-{5-[3-(2-Hidroxi-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1, con
tal que el compuesto no sea
8-[5-(5-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-furan-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es halo, alquil C_{1-6}halo, alquilo
C_{1-6}, alquilo OC_{1-6} o
alquil C_{0-6}ciano.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es hidrógeno o halo.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es flúor.
6. El compuesto según la reivindicación 1, de
Fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto según la reivindicación 6, en el
que X^{7} es N.
8. El compuesto según la reivindicación 1, de
Fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto según la reivindicación 8, en el
que X^{3} es C.
10. El compuesto según la reivindicación 8, en
el que X^{3} es N.
11. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que el anillo que contiene X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4} y
X^{5} se selecciona del grupo que consiste en:
12. El compuesto según la reivindicación 11, en
el que el anillo se selecciona del grupo que consiste en:
13. El compuesto según la reivindicación 11, en
el que X^{7} es N.
14. El compuesto según la reivindicación 13, en
el que X^{8} es un enlace.
15. El compuesto según la reivindicación 13, en
el que X^{8} es S.
16. El compuesto según la reivindicación 14, en
el que X^{9} es CR^{5}.
17. El compuesto según la reivindicación 16, en
el que X^{10} es NR^{5}.
18. El compuesto según la reivindicación 16, en
el que X^{10} es O.
19. El compuesto según la reivindicación 16, en
el que X^{10} es CR^{5}R^{6}.
20. El compuesto según la reivindicación 16, en
el que X^{10} es (CR^{5}R^{6})_{2}.
21. El compuesto según la reivindicación 16, en
el que X^{10} es un enlace.
22. El compuesto según la reivindicación 15, en
el que X^{9} es CR^{5}.
23. El compuesto según la reivindicación 22, en
el que X^{10} es un enlace.
24. El compuesto según la reivindicación 14, en
el que X^{9} es N.
25. El compuesto según la reivindicación 11, en
el que el anillo condensado que contiene X^{7}, X^{8}, X^{9}
y X^{10} se selecciona del grupo que consiste en:
26. El compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
7-[5-(5-Cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-3-(2-tienil)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3]tiazina,
9-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
9-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
7-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol,
9-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
8-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina,
8-[3-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina,
9-{[5-(3-clorofenil)-isoxazol-3-il]metil}-3-(3,5-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
9-{[5-(3-clorofenil)-isoxazol-3-il]metil}-3-(4-metoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
9-{[5-(3-clorofenil)-isoxazol-3-il]metil}-3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
9-{[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
9-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-(3,5-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina;
9-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-(4-metoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepina,
y
sales aceptables farmacéuticamente
de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-26, y uno o más diluyentes, excipientes y/o
vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.
28. La composición farmacéutica según la
reivindicación 27, para usar en el tratamiento de trastornos
mediados por mGluR5.
29. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-26, para usar en terapia.
30. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-26, para usar en el tratamiento
de trastornos mediados por mGluR5.
31. El uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-26, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por
mGluR5.
32. El uso según la reivindicación 31, en el que
el mamífero es un humano.
33. El uso según la reivindicación 31, en el que
el trastorno es un trastorno neurológico.
34. El uso según la reivindicación 31, en el que
el trastorno es un trastorno psiquiátrico.
35. El uso según la reivindicación 31, en el que
los trastornos se seleccionan a partir de trastornos crónicos o
agudos de dolor.
36. El uso según la reivindicación 31, en el que
el trastorno es un trastorno gastrointestinal.
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