ES2310187T3 - Productos dentales que comprenden un peptido que potencia el crecimiento oseo. - Google Patents
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Abstract
Un producto dental, que comprende a) un material de base; y b) un compuesto peptídico elegido entre: (Ver secuencias)
Description
Productos dentales que comprenden un péptido que
potencia el crecimiento óseo.
La invención se refiere de forma general al
ámbito de los productos dentales y, más particularmente, a tales
productos complementados de tal manera que sean útiles para tratar
las osteopatías.
Se utiliza un amplio abanico de productos
dentales, incluidos dentífricos, colutorios e hilo dental. Por regla
general, con estos productos se intentan reducir las enfermedades
dentales. Sin embargo, está bien documentado que los trastornos de
los tejidos óseos y el metabolismo mineral causan numerosos
problemas de salud importantes que pueden ser específicos de los
problemas dentales.
En los humanos, el máximo de masa ósea se
produce entre los 15 y los 40 años y se designa como "máximo de
masa ósea". Después de tales edades de máximo de masa ósea, la
masa ósea comienza a disminuir gradualmente y, por consiguiente,
disminuye la resistencia mecánica del hueso. En consecuencia, cuando
la resistencia mecánica disminuye hasta un determinado nivel,
aumenta el riesgo de fractura ósea en el individuo. Esta
circunstancia natural se denomina osteoporosis si es lo
suficientemente intensa como para ser patógena.
La velocidad a la que se produce la osteopenia
difiere entre los individuos y, especialmente, en función del sexo.
En las mujeres, la velocidad a la que disminuye la masa ósea se
acelera inmediatamente después de la menopausia (véase la figura 1)
debido a que disminuye significativamente la cantidad de estrógenos
disponible, una hormona que desempeña una función decisiva a la
hora de mantener sano el metabolismo de los huesos. La osteoporosis
posmenopáusica constituye un problema clínico importante porque
afecta a un número importante de mujeres. En particular, la
proporción mujer:varón de los pacientes con osteoporosis es de
3:1.
La mayoría de las osteopatías se caracterizan
por la pérdida de minerales en los huesos, lo que debilita los
huesos y, por consiguiente, aumenta la frecuencia y gravedad de las
fracturas óseas, que se denominan "fractura espontánea". En la
población anciana, también tiene consecuencias sociales importantes
porque muchos de los que tienen fracturas óseas se mueven con
dificultad, lo que a menudo conduce al deterioro de otras funciones
mentales y físicas, desembocando en demencia, debilidad muscular y/o
fatiga. Además, aumentan significativamente la morbilidad y el
dolor por las trombosis, como la embolia pulmonar que se produce
como resultado de fracturas de cadera o pélvicas.
Sólo en los Estados Unidos, se afirma que 52
millones de mujeres de más de 45 años sufrirán osteoporosis hacia
el año 2000. La población actual con osteoporosis mundial es de unos
200 millones. La incidencia anual de la fractura espontánea sólo en
los Estados Unidos es de casi 1,5 millones. Se estima que los costes
médicos anuales de los pacientes con osteoporosis en los Estados
Unidos y el mundo son de 14.000 millones y 60.000 millones de
dólares, respectivamente.
La insuficiencia renal también es un problema
sanitario importante relacionado con el metabolismo mineral y la
formación de los huesos, y el número de pacientes con esta
enfermedad está aumentando rápidamente. La función renal disminuye
gradualmente en estos pacientes en un margen de pocos a diez años.
Cuando la función renal llega a ser aproximadamente un cuarto (1/4)
del nivel sano, los pacientes se clasifican dentro de la
insuficiencia renal crónica. Cuando llega a ser aproximadamente un
sexto (1/6) de la misma, necesitan empezar la diálisis y entonces
se dice que están en la insuficiencia renal terminal (IRT). En los
pacientes con insuficiencia renal crónica, la concentración sérica
de los minerales importantes, como el calcio y el fosfato, pierde su
homeostasia normal, lo que da lugar a anomalías óseas. Se llama
osteodistrofia renal (ODR), que es una osteoporosis ocasionada por
la insuficiencia renal. La ODR también puede causar fractura
espontánea, como la osteoporosis. La prevalencia de la
insuficiencia renal terminal en los Estados Unidos está aumentado
rápidamente y casi alcanzará los 300.000 en el año 2000. Como la
IRT es una parte de la insuficiencia renal crónica, debe haber un
número mucho mayor de pacientes con ODR.
Hay otras enfermedades del tejido óseo y del
metabolismo mineral tales como enfermedad de Paget, raquitismo,
ostepetrosis, hiperparatiroidismo, etc., y numerosos pacientes están
afectados por dichas enfermedades.
Metabólicamente, el hueso es un órgano muy
activo con resorción y formación ósea continua (remodelación). La
resorción ósea está facilitada por los osteoclastos, que se
diferencian de la estirpe celular de los monocitos/macrófagos. Los
osteoclastos se adhieren a la superficie del hueso y degradan el
tejido óseo mediante la secreción de ácidos y enzimas. Los
osteoblastos facilitan la formación ósea al adherirse al tejido óseo
degradado y al secretar proteínas de la matriz ósea, que se
mineralizan principalmente con calcio y fosfato. Los osteoblastos
se diferencian en células óseas (osteocitos) y se convierten en una
parte del tejido óseo.
Se han intentado numerosos abordajes
experimentales para acelerar la formación ósea o disminuir la
resorción ósea. Por ejemplo, se sabe que los factores del
crecimiento tales como las proteínas morfogénicas del hueso (BMP
por su nombre en inglés), el factor \beta de crecimiento
transformante (TGF\beta), el factor de crecimiento insulinoide
(IGF) y el factor de crecimiento fibroblástico (FGF) tienen una
actividad biológica potente para la formación de los huesos. En
particular, unas pocas moléculas de la subfamilia de las BMP, como
la BMP-2, se consideran uno de los factores de
crecimiento más potentes para el tejido duro. Sin embargo, estos
factores no se han desarrollado como fármacos terapéuticos para las
osteopatías sistémicas. Esto se debe a que ninguno se puede dirigir
selectivamente al hueso y algunos de estos factores, como las BMP,
convierten las partes blandas en tejido duro. Se denomina
calcificación ectópica y es un efecto adverso decisivo para los
huesos cuando se utilizan sistémicamente. Además, los procesos de
formación y resorción óseas están muy conectados, y esto contribuye
a que el aumento selectivo de la formación ósea o la inhibición
selectiva de la resorción ósea sean extremadamente difíciles.
En la actualidad, existe la necesidad de un
tratamiento eficaz contra la osteopenia. Fármacos terapéuticos
tales como los estrógenos, la calcitonina, la vitamina D, el
fluoruro, la ipriflavona, los bisfosfonatos y otros pocos no han
conseguido proporcionar unos medios de tratamiento satisfactorios
(Gennari et al., Drug. Saf. [1994] 11[3]:
179-95).
179-95).
Los estrógenos y sus análogos se administran con
frecuencia a los pacientes con osteoporosis posmenopáusica. El
tratamiento de sustitución de los estrógenos implica la
administración del estrógeno justo antes o después del comienzo de
la menopausia. Sin embargo, como a menudo ocurre con las hormonas
esteroideas, el uso a largo plazo de los estrógenos tiene efectos
adversos significativos, tales como cáncer de mama y otros cánceres
ginecológicos (Scheneider et al., Int. J. Fertil. Menopausal
Study [1995] 40[1]: 40-53).
La calcitonina, una hormona endógena producida
por la tiroides, se une selectivamente a los osteoclastos a través
de su receptor y los inactiva. Dado que el osteoclasto es la única
célula que puede disolver el tejido óseo, la unión de la
calcitonina puede bloquear o ralentizar la degradación ósea causada
por el osteoclasto. Sin embargo, este mecanismo biológico tiene una
vida muy corta, ya que los osteoclastos se vuelven tolerantes a
este fármaco con relativa rapidez. Por lo tanto, la utilización de
la calcitonina no proporciona una opción terapéutica eficaz.
Se ha demostrado que el fluoruro aumenta la masa
ósea cuando se administra a los humanos. Sin embargo, mientras que
la masa ósea aumenta, la resistencia mecánica no. Por lo tanto, a
pesar del claro aumento de la masa ósea, se mantiene el riesgo de
fractura (Fratzl et al., J. Bone Mineral Res. [1994]
9[10]: 1541-1549). Además, la administración
de fluoruro plantea riesgos importantes para la salud.
La ipriflavona se ha utilizado para tratar la
osteoporosis en unas pocas zonas del mundo. No obstante, la
eficacia real de este compuesto es cuestionable y no está totalmente
aceptado que sea un fármaco terapéutico útil para las
osteopatías.
Los bisfosfonatos son compuestos derivados del
pirofosfato. Su síntesis implica reemplazar un átomo de oxígeno
situado entre dos átomos de fósforo por carbono y modificar el
carbono con varios sustituyentes. Aunque se sabe que los
bisfosfonatos suprimen la resorción ósea, tienen pocos efectos sobre
la formación del hueso. Además, los bisfosfonatos se adhieren a la
superficie ósea y permanecen ahí durante mucho tiempo, lo que causa
una disminución del recambio del tejido óseo a largo plazo . Ya que
el tejido óseo necesita cambiar continuamente, esta disminución del
recambio finalmente da lugar al deterioro de los huesos (Lufkin
et al., Osteoporos. Int. [1994] 4[6]:
320-322; Chapparel et al., J. Bone Miner.
Res. [1995] 10[1]: 112-118).
Otro problema significativo con los fármacos
descritos anteriormente es que, a excepción del fluoruro y la
ipriflavona, no son adecuados para la administración oral y, por lo
tanto, se deben administrar por vía parenteral. Dado que las
alteraciones óseas a menudo son crónicas y requieren tratamiento a
largo plazo, es importante que los fármacos terapéuticos sean
adecuados para la administración oral.
En resumen, existe una necesidad importante de
un fármaco terapéutico que pueda prevenir o tratar la osteopenia.
En particular, es muy deseable que exista un nuevo fármaco que pueda
aumentar selectivamente la formación y/o el número de osteoblastos
sin afectar la resorción ósea o las partes blandas.
Otro problema sanitario importante relacionado
con el esqueleto y el metabolismo mineral es el de los dientes.
Sólo en los Estados Unidos, se estima que 67 millones de personas
están afectadas por una enfermedad periodóntica y que el coste
anual de su tratamiento era de unos 6.000 millones de dólares en el
año 2000. Se dice que el 90% la población padece alguna caries
dental a lo largo de la vida. El coste anual para tratarlos es de
unos 50.000 millones de dólares al año sólo en los Estados
Unidos.
La caries dental es una enfermedad universal y
afecta a los niños y a los adultos. La enfermedad periodóntica, por
otra parte, afecta principalmente a los adultos y, en particular, a
los ancianos. En muchos casos, la encía del paciente se inflama y
se destruye, con lo que se deteriora el hueso alveolar que sostiene
el diente. El cemento que compone el núcleo de la raíz también se
daña y, a la postre, se cae el diente. Uno de los tratamientos más
corrientes de la pérdida de dientes se realiza mediante un implante
dental. Se coloca un implante artificial (implantes dentales
osteointegrados) en el espacio en el que se ha perdido el diente. En
los casos graves, los implantes reemplazan toda la dentadura. Sin
embargo, los implantes se pierden con frecuencia o se caen porque
la fijación en el hueso alveolar no siempre es exitosa. Dado que el
hueso alveolar está algo dañado en estos pacientes, el implante no
siempre se queda bien sujeto por el hueso alveolar. Cuando el hueso
alveolar está gravemente dañado, se realiza un autotrasplante óseo.
En este caso, un trasplante óseo tomado de otro tejido óseo del
mismo paciente se inserta en el área alveolar dañada de tal forma
que el tejido duro se regenera y se construye en él un seno. Dado
que estos tratamientos requieren unos materiales biocompatibles
caros y/o técnicas muy especializadas, el coste del tratamiento
resulta por lo general muy elevado.
Se cree que la caries dental está causada por
condiciones ácidas en la cavidad bucal. Por ejemplo, los azúcares
se convierten en ácido y disuelven la superficie del diente. Aunque
en muchos casos sólo resultan afectados el esmalte y una parte de
la dentina, el daño puede alcanzar la cavidad pulpar en los casos
graves, lo que causa un dolor importante. El tratamiento más típico
es rellenar la lesión causada por la caries con materiales no
degradables tales como metales u óxidos metálicos. El tratamiento de
la caries dental depende principalmente de estos materiales y de
las técnicas utilizadas por los odontólogos, que a menudo resultan
caras.
Aunque en el área dental se han desarrollado y
utilizado unos pocos fármacos terapéuticos, por lo general sólo son
antiinflamatorios, analgésicos y antibióticos. No se ha desarrollado
ningún fármaco eficaz de forma general que mejore directamente los
tejidos duros. La patente internacional WO 99/60017 describe la
secuencia de aminoácidos del elemento fosfatúrico excretado por
tumores metastásicos (MEPE). Los péptidos derivados del MEPE que
comprenden los motivos RGD y SGDG o solo la secuencia RGD se
describen también explícitamente en este documento. El motivo de
unión a la integrina (RGD) y la secuencia de adhesión a los
glucosaminoglucanos (SGDG) se dice que median interacciones
importantes con el hueso y la matriz mineral dental, y desempeñan
una función importante en la mineralización del hueso. Se sugiere la
utilización de los péptidos mencionados anteriormente, que
comprenden estos motivos, para inducir el crecimiento del hueso.
Obviamente, existe una demanda importante de un fármaco terapéutico
que promueva la regeneración del hueso alveolar y/o el diente, y
que aumente el número y la actividad de los
odontoblastos/osteoblastos que ayudan a formar los tejidos
dentales.
Se describen productos dentales, incluidos
dentífricos, colutorios e hilo dental, los cuales comprenden un
material de base y un compuesto que potencia el crecimiento del
hueso. El compuesto es un péptido elegido entre las SEQ ID n.º 44 y
46 que es útil para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con
la osteopenia o con la debilidad ósea. La secuencia de aminoácidos
de la SEQ ID n.º 44 ó 46 comprende una secuencia del motivo de
unión a la integrina que puede estar en la conformación D o L. El
resto de unidades monoméricas (la secuencia no tiene el motivo de
unión a la integrina) en el compuesto son aminoácidos que se
producen de forma natural que tienen una secuencia que es
sustancialmente la misma que una secuencia de aminoácidos contigua
a la secuencia RGD en la proteína que se produce de forma natural,
la fosfoglucoproteína extracelular de la matriz (Rowe et al.,
Genomics [2000] 67:56-68).
Un aspecto de la invención es un péptido que
consiste en la SEQ ID n.º 44 ó 46.
Otro aspecto de la invención es proporcionar
dentífrico que comprenda una cantidad suficiente de un compuesto de
la invención para mejorar el crecimiento del diente y/o del hueso
alveolar en las áreas donde se ha producido el deterioro.
Otro aspecto más de la invención es proporcionar
un colutorio que comprenda una concentración suficiente de un
compuesto de la invención para reforzar el crecimiento de los
dientes y/o del hueso alveolar en áreas en las que se ha producido
el deterioro.
Otro aspecto más de la invención es un hilo
dental que está recubierto por encima y/o incluido dentro un
compuesto de la invención en una cantidad de tal forma que al
aplicarlo repetidamente a los dientes y/o el hueso alveolar dé
lugar a un aumento del crecimiento del diente y/o del hueso alveolar
en las áreas en las que se ha producido el deterioro.
Una característica de la invención es que un
compuesto de la invención comprende una secuencia del motivo de
unión a la integrina en una conformación D o L.
Una ventaja de la invención es que un compuesto
de la invención mejora el crecimiento de los huesos.
Otra ventaja de la invención es que un compuesto
de la invención refuerza la cantidad de osteoblastos, y posiblemente
de odontoblastos, sobre la superficie del hueso nuevo en
crecimiento.
Otro aspecto de la invención es proporcionar una
formulación para uso terapéutico que comprende una concentración
suficiente de un compuesto de la invención y que se puede inyectar
en la pulpa de los dientes, el espacio entre la raíz del diente y
la encía, o el hueso alveolar para prevenir el daño del diente y/o
del hueso alveolar o regenerar el tejido duro en el diente y/o el
hueso alveolar dañado. Un objeto de la invención es proporcionar
una composición para utilizarla en un método para tratar la
osteopenia mediante la administración/aplicación de alguna
formulación/composición de la invención.
Estos y otros objetos, aspectos, características
y ventajas serán evidentes para los expertos en la técnica después
de leer esta descripción.
La figura 1 es un gráfico que muestra la
relación entre la masa ósea y la edad en los humanos.
La figura 2 es un dibujo esquemático de una
fosfoglucoproteína extracelular de la matriz, en la que el área
designada como "A" incluye secuencias que son idénticas a los
péptidos de la presente invención y el área designada como "B"
es un motivo muy homólogo a un grupo de fosfoglucoproteínas de la
matriz del diente o el hueso como la osteopontina (OPN), la
sialofosfoproteína de la dentina (DSPP), la proteína 1 de la matriz
de la dentina (DMP1) y la sialoproteína II del hueso (IBSP).
Las figuras 3A, 3B, 3C y 3D son fotografías
reales de secciones transversales del hueso (de un estudio de
cultivo de órganos de la bóveda craneal de un ratón de siete días)
que muestra los efectos de un control (figura 3A), del factor 1 de
crecimiento fibroblástico (FGF-1) (figura 3B), y dos
péptidos de la invención citados como D-00004 y
D-00006 (figuras 3C y 3D, respectivamente).
La figura 4 es un gráfico que compara los
efectos de diferentes compuestos sobre la bóveda craneal.
Antes de describir los dentífricos, colutorios,
productos de hilo dental, péptidos, formulaciones y usos de la
presente invención, hay que entender que esta invención no se limita
a ninguna realización particular descrita, ya que pueden, por
supuesto, variar. También se debe comprender que la terminología
utilizada en la presente memoria solo tiene el propósito de
describir realizaciones particulares, y no pretende limitar el
alcance de la presente invención, que estará limitada sólo por las
reivindicaciones anexas.
Cuando se proporciona un intervalo de valores,
se entiende que también se describe específicamente cada valor
intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior,
a menos que el contexto dictamine claramente lo contrario, entre
los límites superior e inferior de ese intervalo. Cada intervalo más
pequeño entre cualquier valor declarado o valor intermedio en un
intervalo declarado y cualquier otro valor declarado o intermedio
en este intervalo declarado se incluye dentro de la invención. Los
límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden
estar incluidos o excluidos independientemente en el intervalo, y
cada intervalo, en el que alguno, ninguno o ambos límites están
incluidos en los intervalos más pequeños también está incluido
dentro de la invención, sujeto a cualquier límite excluido
específicamente en el intervalo declarado. Cuando el intervalo
declarado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen
alguno o ambos límites incluidos también están incluidos en la
invención.
A menos que se defina de otro modo, toda la
terminología técnica y científica utilizada dentro de la presente
memoria tiene el mismo significado que entendería habitualmente el
experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque
cualquier método y materiales similares o equivalentes a los
descritos en la presente memoria se pueden utilizar en la práctica
de la presente invención o su verificación, a continuación se
describen los métodos y materiales preferidos. Todas las
publicaciones mencionadas en la presente memoria describen los
métodos y/o los materiales en conexión con las publicaciones que se
citan.
Se debe advertir que, tal y como se utilizan en
la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas
singulares "un", "y" y "el" incluyen los plurales de
lo que hacen referencia, a menos que el contexto dictamine
claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un
péptido" incluye muchos de tales péptidos y la referencia a "el
método" incluye la referencia a uno o más métodos y equivalentes
al mismo que conozcan los expertos en la técnica, y así
sucesivamente.
Las publicaciones tratadas en la presente
memoria se proporcionan únicamente para su descripción antes de la
fecha de registro de la presente solicitud. Nada dentro de la
presente memoria se debe entender en el sentido de admitir que la
presente invención no está facultada para anteceder tal publicación
en virtud de la invención anterior. Además, las fechas de
publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de
publicación reales que podrían tenerse que confirmar por
separado.
La terminología "producto dental" se
refiere a todos y cada uno de los productos utilizados en la boca.
Preferiblemente, el producto es utilizado con regularidad por los
usuarios, tal como dentífrico, colutorio e hilo dental. No
obstante, la terminología incluye productos utilizados únicamente
por los cirujanos bucales y odontólogos, tales como implantes
dentales y materiales utilizados para rellenar caries dentales.
La terminología "tratar", "que trata",
"tratamiento" y similares se utilizan intercambiablemente
dentro de la presente memoria y significan que se obtiene un efecto
farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser
profiláctico en términos de prevenir completa o parcialmente una
enfermedad o síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en
términos de curar parcial o completamente una enfermedad y/o efecto
adverso atribuido a la enfermedad, tal como reforzar el efecto de la
vitamina D. "Que trata", tal y como se utiliza en la presente
memoria, cubre tratar una enfermedad en un vertebrado y, en
particular, un mamífero y, lo más particularmente, un humano, e
incluye:
a) evitar que se produzca la enfermedad en un
sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero al que no
se le ha diagnosticado todavía;
b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su
desarrollo; o
c) mitigar la enfermedad, es decir, causar la
regresión de la enfermedad.
La invención se refiere en particular a los
péptidos descritos dentro de la presente memoria que hacen posible
el tratamiento de los pacientes que han experimentado osteopenia o
de los que se esperaría que sufrieran osteopenia y, por lo tanto,
se dirige particularmente a prevenir, inhibir o mitigar los efectos
de la osteopenia. Un sujeto se "trata" siempre y cuando el
sujeto experimente un efecto terapéuticamente detectable y
beneficioso que se puede medir basándose en una serie de criterios,
incluidos el aumento del crecimiento óseo, el aumento de la
resistencia osea u otras características generalmente conocidas por
los expertos en la técnica por ser deseables en relación con el
tratamiento de enfermedades relacionadas con el hueso.
La terminología "anticuerpo" se refiere a
una proteína inmunoglobulínica capaz de unirse a un antígeno. La
terminología "anticuerpo" tal y como se utiliza en la presente
memoria pretende incluir fragmentos de anticuerpos (por ejemplo,
F(ab')_{2}, Fab' y Fab) capaces de unirse a un antígeno o
fragmento antigénico de interés.
La terminología "se une específicamente"
significa gran avidez y/o gran afinidad de unión de un anticuerpo
por un péptido específico, concretamente un péptido de la invención.
La unión del anticuerpo a su epítopo diana específico es más fuerte
que la unión del anticuerpo a otros epítopos sobre el péptido o a
otros epítopos de otros péptidos. Los anticuerpos que se unen
específicamente a un péptido de interés pueden ser capaces de
unirse a otros péptidos a un nivel débil pero detectable (por
ejemplo, 10% o menos de la unión mostrada con el péptido de
interés). Tal unión débil, o unión de fondo, es fácilmente
distinguible de la unión especifica del anticuerpo al péptido de
interés, por ejemplo, mediante el uso de controles adecuados.
La terminología "osteopenia" se refiere a
cualquier situación en la que la masa, sustancia o matriz ósea, o
cualquier componente del esqueleto, como calcio y fosfato,
disminuye, o en la que el hueso está debilitado de tal forma que
presenta menos resistencia a la rotura.
La terminología "esqueleto" incluye el
hueso y los dientes. Del mismo modo, la terminología "ósea" se
refiere al hueso y los dientes.
La terminología "osteoporosis" pretende
referirse a cualquier enfermedad que implica osteopenia, es decir,
que implica una disminución de la masa o sustancia ósea por
cualquier motivo. La terminología particularmente da lugar a una
osteopenia que se debe a la desmineralización del hueso, disminución
de estrógenos posmenopáusica o perimenopáusica, o a lesión
nerviosa.
La terminología "sujeto" se refiere a
cualquier vertebrado, particularmente un mamífero y, lo más
particularmente, incluye los sujetos humanos.
En general, la invención comprende cualquier
producto dental que comprenda un compuesto como el descrito dentro
de la presente memoria que potencie el crecimiento óseo. El producto
es preferiblemente un dentífrico, colutorio o hilo dental. El
compuesto es un péptido elegido entre las SEQ ID n.º 44 y 46. Los
aminoácidos son uno de los veinte L-aminoácidos que
se producen de forma natural. Sin embargo, los
D-aminoácidos pueden estar presentes al igual que
los análogos de los aminoácidos. Una secuencia de la invención
comprenderá un motivo de unión a la integrina tal como la secuencia
RGD tanto en la forma L como en la D, pero preferiblemente en la
conformación L. El péptido de la invención se puede amidar o no
amidar en su extremo carboxilo, o carboxilar o no carboxilar en su
extremo amino. El péptido de la invención contiene un motivo de
unión a glucosaminoglucanos, tal como la secuencia SGDG, en forma
de isómero L o D. Un compuesto de la invención se caracteriza además
por la actividad biológica, es decir, potencia el crecimiento óseo
así como el crecimiento, o el reclutamiento de los osteoblastos u
odontoblastos sobre la superficie del nuevo hueso en
crecimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención es ampliamente aplicable a
todos los tipos de productos dentales y es particularmente útil en
conexión con los productos utilizados por los usuarios de forma
regular, como dentífrico, colutorio e hilo dental.
Ejemplos específicos de dentífricos que se
podrían modificar por tener un compuesto de la invención disuelto,
suspendido o mezclado en el mismo incluyen las composiciones de
dentífrico descritos y revelados en las patentes de los EE.UU. n.º
6.045.780; 5.951.966; 5.932.193; 5.932.191; y 5.876.701. Estas
patentes, así como las patentes y las publicaciones citadas en
estas patentes, tienen el propósito de describir y revelar varias
composiciones de dentífrico que se pueden utilizar en conexión con
la presente invención.
Los compuestos de la invención también se pueden
utilizar en combinación con todos los tipos de colutorios. Los
diferentes compuestos que incluyen los péptidos específicos
descritos en la presente invención se pueden disolver o dispersar
dentro de un amplio abanico de composiciones diferentes, incluidas
las composiciones de colutorio descritas y reveladas en las
patentes de los EE.UU. n.º 5.993.785; 5.817.295; 5.723.106;
5.707.610; 5.549.885; 5.470.561; 5.466.437; 5.455.023; 5.407.664;
5.328.682; y 5.256.401 junto con las patentes y publicaciones
citadas en las mismas para describir y revelar varias composiciones
de colutorio útiles en conexión con la presente invención.
Los compuestos de la invención también pueden
recubrir o absorberse en varios tipos de materiales filamentosos
utilizados como hilos dentales. Ejemplos específicos de materiales
para hilos dentales que se pueden utilizar en combinación con la
presente invención incluyen los descritos y revelados en las
patentes de los EE.UU. n.º 6.102.050; 6.080.481; 6.027.592;
6.026.829; 6.016.816; 5.967.155; 5.937.874; 5.915.392; 5.904.152;
5.875.797; y 5.845.652 junto con las patentes y publicaciones
citadas dentro de éstas para describir y revelar materiales
filamentosos para hilo dental que se pueden utilizar en combinación
con la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos específicos de otros péptidos descritos
dentro de la presente memoria comprenden de 7 a 47 aminoácidos a
cualquier lado de la secuencia RGD de la secuencia de la
fosfoglucoproteína extracelular de la matriz que se produce de forma
natural. Por lo tanto, ejemplos de estos péptidos que comprenden
secuencias se pueden tomar de la siguiente secuencia e incluyen la
secuencia RGD mostrada en negrita:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos específicos de péptidos que comprenden
la secuencia RGD como la secuencia terminal incluye los
siguientes:
Ejemplos específicos de péptidos que comprenden
el RGD internamente incluyen los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos o cualquiera de los aminoácidos en las
secuencias anteriores pueden estar en la conformación D o L y se
pueden sustituir con análogos equivalentes. Preferiblemente, las
secuencias anteriores comprenden los aminoácidos que se producen de
forma natural en la conformación L.
Todas o cualquiera de las secuencias anteriores
pueden estar amidadas o sin amidar en su extremo carboxilo, o
carboxiladas o sin carboxilar en su extremo amino.
La fosfoglucoproteína extracelular de la matriz
se clonó y se caracterizó a partir de un tumor humano que causaba
osteomalacia en los pacientes. Este tipo extremadamente raro de
tumor, denominado tumor de osteomalacia hipofosfatémica oncogénica
(OHO), se sabe que causa un escape de fosfato renal, hipofosfatemia
(concentraciones bajas de fosfato en el suero), concentraciones
bajas de calcitriol (1,25-vitamina D3) en el suero,
y anomalías en la mineralización ósea (osteomalacia). En los
pacientes con un tumor de OHO, la extirpación de los tumores da
lugar a la remisión de todos los síntomas anteriores y se ha
propuesto que un factor fosfatúrico en circulación secretado por el
tumor de OHO resulta importante para la osteomalacia. Se propuso que
la fosfoglucoproteína extracelular de la matriz era una candidata
para este factor fosfatúrico fosfoglucoproteico (Rowe et al.,
Genomics (2000) 67: 56-68).
El fosfato desempeña una función central en
muchos de los procesos básicos esenciales para la célula y la
mineralización del esqueleto. En particular, la mineralización ósea
es dependiente de la regulación del fosfato y del calcio en el
cuerpo, y cualquier alteración en la homeostasia
fosfato-calcio puede tener repercusiones graves
sobre la integridad del hueso. En el riñón, el fosfato se pierde
pasivamente en el filtrado glomerular y se reabsorbe activamente a
través de un cotransportador de fosfato dependiente de sodio
(Na^{+}). En el intestino, el fosfato se absorbe de los
alimentos. Se encontró que un cotransportador de fosfato dependiente
de sodio (Na^{+}) se expresaba en el intestino y se clonó
recientemente (Hilfiker, PNAS 95(24) (1998),
14564-14569). El hígado, la piel y los riñones están
implicados en la conversión de la vitamina D3 a su metabolito
activo, el calcitriol, que desempeña un papel activo en el
mantenimiento del equilibrio del fosfato y la mineralización
ósea.
La deficiencia de vitamina D causa raquitismo en
los niños y osteomalacia en los adultos. Ambas enfermedades se
caracterizan por no calcificarse el osteoide, que es la matriz del
esqueleto.
Por lo tanto, todas las funciones humorales de
la fosfoglucoproteína extracelular de la matriz, es decir, la
pérdida del fosfato renal, la hipofosfatemia (concentración baja de
fosfato en el suero), y la concentración baja de calcitriol
(1,25-vitamina D3), son perjudiciales para la
formación de huesos sanos.
La fosfoglucoproteína extracelular de la matriz
es un gran polipéptido de 525 aminoácidos con una secuencia señal
en el extremo amino. Por lo tanto, es muy probable que esta molécula
se secrete en las células productoras en el líquido corporal y la
circulación. Además de su secuencia de 525 aminoácidos, el motivo de
23 aminoácidos del extremo carboxilo mostró gran similitud con un
grupo de fosfoglucoproteínas de la matriz mineral de huesos y
dientes, tales como la osteopontina (OPN), la sialofosfoproteína de
la dentina (DSPP), proteína 1 de la matriz de la dentina (DMP1) y
sialoproteína II del hueso (IBSP). Se ha propuesto que estas
fosfoproteínas de la matriz mineral de huesos y dientes pueden
desempeñar funciones importantes en la mineralización ósea.
De todos modos, las observaciones anteriores
sobre la fosfoglucoproteína extracelular de la matriz, una secuencia
peptídica más pequeña que contiene el motivo de unión a la
integrina que está localizado dentro de la secuencia de aminoácidos
y lejos de su secuencia carboxiterminal, con un elevado grado de
similitud a otras fosfoglucoproteínas de la matriz mineral de
huesos y dientes, potenció la actividad de formación de huesos y
aumentó el número de osteoblastos sobre tal superficie de formación
de hueso. La potencia de tales actividades fue equivalente al
factor de crecimiento fibroblástico (FGF). Fue sorprendente que en
esos pequeños motivos dentro de una gran proteína que tiene
funciones destructoras sobre los huesos mostrara una potente
actividad de formación de huesos, y que tales motivos estuvieran
localizados lejos de la secuencia que mostró homología con otras
proteínas conocidas de la matriz de huesos y dientes.
Otro hecho sorprendente fue que los motivos de
la potente formación ósea de la invención contenían un motivo de
unión a la integrina, en particular, la secuencia RGD. Se ha
descrito que un péptido sintético que contiene la secuencia RGD
inhibía la formación y la resorción ósea en un sistema de cultivo de
órganos mineralizante del esqueleto de rata fetal [Gronowicz et
al., "Journal of Bone and MIneral Research", 9 (2):
193-201 (1994)], que es un método experimental muy
similar utilizado para comprobar el objeto de la presente
invención.
Además, la actividad de formación de huesos que
proporcionan los péptidos pequeños de la invención era tan potente
como la de un factor de crecimiento intacto como el FGF.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes se ofrecen para
proporcionar a los expertos en la técnica una descripción y
revelación completas de cómo fabricar y utilizar la presente
invención, y no pretenden representar que los experimentos que
siguen sean todos o los únicos experimentos realizados. Se han hecho
esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a las cifras
utilizadas (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero hay
que tener en cuenta la existencia de algunos errores y desviaciones
experimentales. A menos que se indique de otro modo, las partes son
partes en peso, la masa molecular es la masa molecular media de la
masa, la temperatura está en grados Celsius y la presión es la
atmosférica o cercana a ella.
\newpage
Se sintetizaron manualmente seis péptidos
diferentes mediante la estrategia del
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y se preparó en la
forma amida del extremo carboxilo. Los seis péptidos son los
siguientes:
Los derivados de aminoácidos y las resinas se
compraron a Bachem, Inc., Torrance, CA., y Novabiochem, La Jolla,
CA. Los respectivos aminoácidos se condensaron manualmente de un
modo progresivo utilizando la resina
4-(2',4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)-fenoxi.
Se utilizó de disolvente la
N-metil-pirrolidona durante la
síntesis. Para la condensación, se empleó
diisopropilcarbodiimida/N-hidroxibenzotriazol, y
para la desprotección de los grupos
N^{\alpha}-Fmoc, se utilizó piperidina al 20% en
N-metil-pirrolidona. Se utilizaron
los siguientes grupos protectores de cadenas laterales: tritilo para
Asn y Gln; t-butilo para Asp, Glu, Ser y Thr;
2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo
para Arg; y t-butoxicarbonilo para Lys. Se
desprotegieron las resinas peptídicas protegidas resultantes y se
escindieron de la resina utilizando un ácido
trifluoroacético-tioanisol-m-cresol-etanoditiol-H_{2}O
(80:5:5:5:5, v/v) a 20ºC durante 2 h. Los péptidos brutos
resultantes se precipitaron y se lavaron con etiléter y luego se
purificaron mediante cromatografía líquida de gran resolución en
fase inversa (con una columna Vydac 5C18 y un gradiente de
agua/acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%).
Todos los péptidos se obtuvieron con un rendimiento del 5 al 20% (a
partir de la resina de partida). Se confirmó la pureza de los
péptidos mediante cromatografía líquida de gran resolución
analítica. Se confirmó la identidad de los péptidos mediante un
espectrómetro de masas de pulverización de iones cuadrúpolo triple
Sciex API IIIE.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adquirió el FGF-1 a Peprotech
Inc. (Rocky Hill, NJ). Los RGD-1, 2, 3, 4, 5 y 6
(citados aquí como D-00001, D-00002,
D-00003, D-00004,
D-00005 y D-00006) los proporcionó
el Dr. Nomizu (Hokkaido University, Japón).
\vskip1.000000\baselineskip
Las ratonas ICR gestantes se compraron a SLC
Japan Co. Ltd. (Shizuoka, Japón).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó el cultivo de órganos de la bóveda
craneal de ratón como se describió en Mundy G et al.,
Science, 286: 1946-1949, 1999 y Traianedes K
et al. "Endocrinology", 139: 3178-3184,
1998. Se extirparon las bóvedas craneales de ratones de 4 días y se
cortaron por la mitad a lo largo de la sutura sagital. Cada mitad
de la bóveda craneal se colocó sobre una rejilla de acero inoxidable
en una placa de cultivo de 12 pocillos (Asahi Glass Techno Corp.,
Funabashi, Japón). Cada pocillo contenía 1,5 ml del medio BGj
(Sigma, St. Louis, MO) complementado con albúmina de suero bovino
al 0,1% (Sigma) y cada compuesto. Se utilizó el
FGF-1 como un control positivo, tal y como se
describe en Mundy et al. Se cambió el medio los días 1 y 4, y
se terminó el análisis el día 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Se fijó la bóveda craneal con formol tamponado
neutro al 10%, se descalcificó con EDTA al 4,13% y se incluyó en
parafina. Se realizaron secciones de 4 mm de grosor y se tiñeron con
hematoxilina y eosina. Se midió la nueva área del hueso utilizando
Image-Pro Plus (Media Cybernetics, Silver Spring,
MD).
A los seis péptidos del ejemplo 1 se les analizó
su capacidad para mejorar el crecimiento óseo, realizando los
análisis como se describió anteriormente en el ejemplo 2. Los
péptidos que no incluían la secuencia RGD no dieron resultados
positivos. Los otros cuatro péptidos mostraron resultados positivos,
y los mejores resultados se obtuvieron con las secuencias
Los mejores resultados se encuentran en la
figura 3 (específicamente las figuras 3C y 3D). Los datos de estos
resultados se muestran gráficamente en la figura 4.
<110> Yoneda, Toshiyuki
\hskip1cmNomizu, Motoyoshi
\hskip1cmKumagai, Yoshinari
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Productos dentales que comprenden el
péptido potenciador del crecimiento del hueso
\vskip0.400000\baselineskip
<130> BEAR-007WO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> Sin asignar
\vskip0.400000\baselineskip
<141> - -
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/225.897
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2000-08-16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> FastSEQ para Windows, versión
4.0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 97
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> péptido del producto dental
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> péptido del producto dental
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> péptido del producto dental
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 47
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> péptido del producto dental
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<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> péptido del producto dental
\newpage
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<210> 6
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<211> 44
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> péptido del producto dental
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<400> 6
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<210> 7
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<211> 37
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> péptido del producto dental
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<400> 7
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> péptido del producto dental
\newpage
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<400> 8
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<210> 9
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<211> 27
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> péptido del producto dental
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
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<210> 10
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<211> 38
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> péptido del producto dental
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<400> 10
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<210> 11
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<211> 24
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> péptido del producto dental
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<400> 11
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<210> 12
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<211> 32
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> péptido del producto dental
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<400> 12
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<210> 13
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<211> 21
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> péptido del producto dental
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<400> 13
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<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> péptido del producto dental
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 14
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<210> 15
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<211> 18
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> péptido del producto dental
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<400> 15
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<210> 16
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<211> 25
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> péptido del producto dental
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 16
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<210> 17
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<211> 15
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> péptido del producto dental
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 17
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
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<211> 19
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> péptido del producto dental
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<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> péptido del producto dental
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\hskip1cm
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<210> 40
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<211> 10
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<220>
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<400> 40
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\hskip1cm
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<210> 41
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<211> 15
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> D-00001
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<400> 41
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<210> 42
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<211> 35
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<223> D-00002
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<221> AMIDACIÓN
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\hskip1cm
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<210> 43
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<211> 15
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> D-00003
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<221> AMIDACIÓN
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<222> 15
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<400> 43
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
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<210> 44
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> D-00004
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<221> AMIDACIÓN
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<222> 15
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<400> 44
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<210> 45
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<211> 15
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> D-00005
\vskip1.000000\baselineskip
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<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 15
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<400> 45
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> D-00006
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 46
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (7)
1. Un producto dental, que comprende
a) un material de base; y
b) un compuesto peptídico elegido entre:
2. El producto dental de la reivindicación 1,
que comprende la secuencia
3. El producto dental de la reivindicación 1 ó
2, en el que el material de base es una pasta y el producto dental
está formulado como un dentífrico.
4. El producto dental de la reivindicación 1 ó
2, en el que el material de base es una pasta de un dentífrico, un
líquido de un colutorio o una fibra de un hilo dental.
5. El producto dental de la reivindicación 1 ó
2, en el que el material de base es una disolución aromatizada
acuosa y el producto dental está formulado como un colutorio.
6. Un péptido que consiste en la secuencia de
aminoácidos que se muestra en la SEQ ID n.º 44 o en la SEQ ID n.º
46.
7. La utilización del péptido de la
reivindicación 6 para la preparación de una composición farmacéutica
para tratar la osteopenia.
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