ES2310211T3 - Derivados de acido 5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo(c)fluoren-6-carboxilico sustituidos como antagonistas de nmda. - Google Patents
Derivados de acido 5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo(c)fluoren-6-carboxilico sustituidos como antagonistas de nmda. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de ácido 5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico sustituidos de fórmula general I (Ver fórmula) en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, o en forma de sus solvatos; en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; donde R 1 , R 2 , R 3 y R 4 se seleccionan, independientemente entre sí, ente H, F, Cl, Br, I; CN, NH2, CH3, C2H5, n-propilo, i-propilo, i-butilo, sec-butilo, n-butilo, t-butilo, CF3, CHF2, SH, OH, OCH3, OC2H5, C(O)OH C(O)OCH3 o C(O)OC2H5, y R 5 = H, R 6 = H, R 7 = H, R 8 = Cl, R 9 = H y R 10 = Cl.
Description
Derivados de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituidos como antagonistas de NMDA.
La presente invención se refiere a derivados de
ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituidos y también a procedimientos para su preparación, a
medicamentos que contienen estos compuestos y a su utilización para
la producción de medicamentos para determinadas indicaciones, en
particular para el tratamiento del dolor.
El tratamiento de estados de dolor crónicos y no
crónicos tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad
mundial de terapias eficaces para el tratamiento satisfactorio del
paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos,
debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y
satisfactorio para los pacientes. Esto se pone de manifiesto en la
gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente
en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación
fundamental sobre la nocicepción.
Los opioides clásicos, como la morfina, son
eficaces para la terapia de los dolores fuertes a muy fuertes. Sin
embargo, su utilización está limitada por sus conocidos efectos
secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación,
estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además son poco eficaces
en caso de dolores neuropáticos o incidentales, padecidos en
particular por pacientes de tumores.
Los opioides despliegan su efecto analgésico
mediante su unión con receptores de membrana que pertenecen a la
familia de denominados receptores acoplados a la proteína G. La
caracterización biomédica y farmacológica de los subtipos de estos
receptores ha dado ahora la esperanza de que existan opioides
específicos de los subtipos que dispongan de un perfil de
efecto/efectos secundarios diferentes a los de la morfina. Entre
tanto, otras investigaciones farmacológicas han demostrado la
probable existencia de varios subtipos de estos receptores opioides
(\mu_{1}, \mu_{2}, \kappa_{1}, \kappa_{2},
\kappa_{3}, \delta_{1} y \delta_{2}). Además existen
otros receptores y canales de iones que desempeñan un papel esencial
en el sistema de origen del dolor y de su transmisión. En este
contexto es especialmente importante el canal de iones de NMDA: a
través de él se desarrolla una parte esencial de la comunicación
sináptica. A través de este canal se controla el intercambio de los
iones calcio entre una célula neuronal y su entorno.
Mediante el desarrollo de la técnica
"patch-clamp" se han obtenido conocimientos
sobre la importancia fisiológica de sustancias selectivas del canal
de iones. Por ejemplo, se puede determinar de forma inequívoca el
efecto de los antagonistas de NMDA en la influencia de los iones
calcio en el interior de la célula. También se ha comprobado que
estas sustancias disponen de un potencial antinociceptivo autónomo
(por ejemplo cetamina). Lo importante es que el mecanismo de acción
es muy diferente de por ejemplo el de los opiáceos, ya que a través
de los antagonistas de NMDA se actúa directamente en el control del
calcio de las células, decisivo durante la transmisión del dolor.
Por ello, por primera vez existe la posibilidad de llevar a cabo con
éxito el tratamiento de dolores de tipo neuropático.
En los artículos J. Med. Chem. (1992) 35,
1954-1968, J. Med. Chem. (1992) 35,
1942-1953 y Med. Chem. Res. (1991) 1,
64-73, y también en las solicitudes de patente EP
386 839, WO 97/12879 A1, WO 98/07704 A1 y WO 98/42673 A1 se han
descrito diferentes antagonistas de NMDA, tratándose en este caso de
derivados de tetrahidroquinolina. En especial en las solicitudes de
patente se señalan numerosas indicaciones posibles, entre otras
también la terapia del dolor. Sin embargo, la determinación de la
eficacia y la aplicabilidad de estas sustancias sigue pendiente, por
lo que todavía existe una necesidad de otras sustancias.
Un objetivo de la invención consistía en poner a
disposición sustancias de efecto analgésico, en particular
antagonistas de NMDA, que fueran adecuadas para la terapia del
dolor, en particular también para la terapia del dolor crónicos y
neuropáticos. Además, estas sustancias debían presentar los menores
efectos secundarios posibles, por ejemplo náuseas, vómitos,
dependencia, depresión respiratoria o estreñimiento.
Correspondientemente, un objeto de la invención consiste en
derivados de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
de fórmula general I
en la forma representada o en forma
de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de
sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en
particular de hidratos; en particular en forma de sales
fisiológicamente compatibles con cationes o bases o con aniones o
ácidos; en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros
puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de
mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de
mezcla;
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
se seleccionan, independientemente entre sí, ente H, F, Cl, Br, I,
CN, NH_{2}, CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-propilo,
i-propilo, i-butilo,
sec-butilo, n-butilo,
t-butilo, CF_{3}, CHF_{2}, SH, OH, OCH_{3},
OC_{2}H_{5}, C(O)OH C(O)OCH_{3} o
C(O)OC_{2}H_{5},
y
- R^{5} =
- H,
- R^{6} =
- H,
- R^{7} =
- H,
- R^{8} =
- Cl,
- R^{9} =
- H, y
- R^{10} =
- Cl.
Los derivados de ácido
1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico
según la invención tienen un claro efecto analgésico y también son
antagonistas de NMDA que actúan selectivamente en el sitio de unión
de la glicina.
Por el concepto "sal" se ha de entender
cualquier forma del principio activo según la invención en la que
éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un
contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este
concepto también se han de entender complejos del principio activo
con otras moléculas e iones, en particular complejos formados
mediante interacciones iónicas.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la
invención - en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado) -
como anión, con como mínimo un catión preferentemente inorgánico,
que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de
utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes
las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con
NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o
(di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de
magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la
invención - en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en
el nitrógeno - como catión, con como mínimo un anión, que son
fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización
en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta
invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un
ácido fisiológicamente compatible, es decir sales del principio
activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean
fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización
en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente
compatibles de determinados ácidos se mencionan las sales de los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico,
1,1-dioxo-1,2-dihidro1b6-benzo[d]isotiazol-3-ona
(ácido sacárico), ácido monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
a-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico,
ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato es
especialmente preferente.
Algunos objetos preferentes de la invención son
en particular los siguientes derivados de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituidos así como sus sales:
- ácido
1,3-dicloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-10-metoxi-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]
fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-8-metil-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-8-etil-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-8-flúor-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3,8-tricloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
8-bromo-1,3-dicloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
8-yodo-1,3-dicloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoreno-6,8-dicarboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-10-metil-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-10-flúor-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3,10-tricloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
10-bromo-1,3-dicloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]
fluoren-6-carboxílico,
- ácido
10-yodo-1,3-dicloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6,10-dicarboxílico
o
- ácido
1,3-dicloro-10-ciano-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico.
Son especialmente preferentes los ácidos
carboxílicos libres o las sales de los derivados de ácido
1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico
sustituidos de fórmula I según la invención en forma de sus sales
alcalinas, preferentemente de sales de potasio o de sodio, o en
forma de sales de ácidos inorgánicos, preferentemente de
clorhidrato.
Otro objeto de la invención consiste en
procedimientos para la preparación de las sales según la invención
de un derivado de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituido.
En la literatura se han descrito diferentes
procedimientos para la preparación de tetrahidroquinolinas, el
núcleo de los compuestos según la invención:
- \bullet
- una carga en fase sólida (WO 98/34111),
- \bullet
- procesos multietapa (WO 98/42673; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters Vol. 2, p. 371, 1992; Journal of Heterocyclic Chemistry Vol. 25, p. 1831, 1988; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I (1989), página 2245) o
- \bullet
- un procedimiento "en un solo recipiente" catalizado por ácido de Lewis (Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1999, p. 651; Journal of the American Chemical Society, vol. 118, p. 8977, 1996).
Sin embargo, todos estos procedimientos
presentan claramente algunas desventajas.
A diferencia de éstos, el denominado
procedimiento básico aquí descrito es un procedimiento mediado por
ácido trifluoroacético - preferentemente un procedimiento "en un
solo recipiente" - en el que en cada caso reaccionan entre sí un
componente amina, un componente aldehído y un componente olefina
rico en electrones.
En el procedimiento básico se preparan derivados
de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituidos de fórmula I. Para ello se someten a reacción las
anilinas de fórmula II
con ácido glioxílico de fórmula III
y un benzofurano de fórmula IV, donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen, en cada caso, independientemente entre sí, uno de
los significados ya indicados en relación con la fórmula I o están
provistos de un grupo
protector,
en presencia de ácido trifluoroacético, a una
temperatura de entre 0ºC y 100ºC. En este contexto es preferible
que la reacción dure de 0,25 a 12 h, preferentemente como máximo 2
h, y que la reacción tenga lugar a una temperatura de entre 20ºC y
40ºC, preferentemente a temperatura ambiente, y/o que la reacción
sea una reacción "en un solo recipiente".
Una ventaja decisiva del procedimiento según la
invención consiste en que el procedimiento conduce a los sistemas
deseados a modo de una reacción en dominó (formación de imina y
posterior reacción de
Aza-Diels-Alder) de forma muy
selectiva y con altos rendimientos.
Sin necesidad de realizar ningún paso de unión o
disociación - como en el caso de la carga en fase sólida - y
también sin purificación de las etapas intermedias - como en el caso
de la química en solución arriba descrita - el procedimiento según
la invención se diferencia por su método de purificación además de
por su facilidad de realización. Generalmente, mediante un lavado
reiterado con disolventes apolares, por ejemplo
n-hexano, se pueden obtener los productos con una
alta pureza. En otro caso, la purificación tiene lugar mediante
cromatografía en columna. En particular, los compuestos de fórmula I
se pueden obtener en forma de diastereoisómeros puros mediante
procesos de lavado con disolventes apolares, por ejemplo
n-hexano, o mediante cristalización de sus
sales.
En general, en una forma favorable del
procedimiento de preparación, una vez finalizada la formación de un
compuesto de fórmula I, dicho compuesto se pone en contacto con una
base o ácido, que puede contener previamente el catión o anión
deseado, y a continuación se purifica la sal formada.
La mayoría de los reactivos aquí utilizados, en
particular los de fórmulas II, III y IV, se pueden adquirir
comercialmente o se pueden preparar mediante pasos de síntesis
sencillos conocidos por los especialistas.
Los grupos OH, SH y NH_{2} pueden experimentar
reacciones secundarias no deseables bajo muchas de las condiciones
de reacción arriba mencionadas. Por ello es preferible dotarlos de
grupos protectores, o en el caso del NH_{2} sustituirlo por
NO_{2}, y antes de la purificación del producto final disociar el
grupo protector o reducir el grupo NO_{2}, respectivamente. Por
consiguiente, otro objeto de la solicitud consiste en una
modificación del procedimiento arriba descrito, en la que en los
compuestos de partida como mínimo un grupo OH ha sido sustituido
por un grupo OSi(Ph)_{2}terc-butilo,
como mínimo un grupo SH ha sido sustituido por un grupo
S-p-metoxibencilo y/o como mínimo un
grupo NH_{2} ha sido sustituido por un grupo NO_{2}, y antes de
la purificación del producto final como mínimo uno y
preferentemente todos los grupos
OSi(Ph)_{2}terc-butilo se disocian
con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, y/o como
mínimo uno y preferentemente todos los grupos
p-metoxibencilo se disocian con una amina metálica,
preferentemente con amina de sodio, y/o como mínimo uno y
preferentemente todos los grupos NO_{2} se reducen a NH_{2}.
Además, en determinadas circunstancias, los
grupos ácido carboxílico o tiocarboxílico pueden no ser estables
bajo las condiciones de reacción arriba mencionadas, por lo que es
preferible utilizar sus metil ésteres en las reacciones y
saponificar a continuación el producto del procedimiento con una
disolución de KOH o de NaOH en metanol, a una temperatura de
40ºC-60ºC. Por consiguiente, otro objeto de la
invención consiste en una modificación del procedimiento arriba
descrito, en la que, antes de purificar el producto final, un
producto de procedimiento se saponifica con como mínimo un grupo
C(O)OCH_{3}, OC(O)OCH_{3} y/o
C(S)OCH_{3}, con una disolución de KOH o de NaOH,
en metanol o etanol, a una temperatura de 0ºC-100ºC,
preferentemente de 40ºC-60ºC.
Para preparar derivados de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituidos según la fórmula I con R^{5} = H, también puede
resultar conveniente utilizar, para el procedimiento básico,
productos de partida según la fórmula III en los que R^{5} \neq
H y siendo R^{5} preferentemente alquilo, en particular CH_{3}
y C_{2}H_{5}. Después del procedimiento básico y también de las
posibles reacciones secuenciales subsiguientes, el producto de
reacción se saponifica con una base correspondiente, preferentemente
NaOH o KOH, en etanol o metanol, a temperaturas de entre 0ºC y
100ºC, preferentemente de entre 40ºC y 60ºC (Organikum, 1990, p.
418).
Para preparar las sales, en particular las sales
fisiológicamente compatibles con cationes o bases, se procede de la
siguiente manera:
Un equivalente de un compuesto de fórmula I,
preferentemente un ácido imínico, o un ácido carboxílico, en
particular con R^{3} = H, se suspende en un poco de agua y se
añade un equivalente de lejía acuosa 1N, por ejemplo NaOH o KOH. En
caso de mala solubilidad, se añade gota a gota metanol hasta que se
complete la disolución. Después de agitar la mezcla a temperatura
ambiente, ésta se concentra en un evaporador rotativo y la solución
restante se congela a bajas temperaturas en una mezcla
isopropanol/hielo seco y se liofiliza. Las sales, en particular de
los ácidos imínicos o ácidos carboxílicos, preferentemente sales de
sodio o potasio, se obtienen en forma de sólidos incoloros en la
mayoría de los casos. Alternativamente, las sales de potasio o de
sodio también se pueden preparar con trimetilsilanolato de potasio
o sodio (E. D. Laganis, B. L. Chenard; Tetrahedron Letters 25,
5831-5834 (1984)). En este caso, el
trimetilsilanolato de potasio o de sodio se disuelve, bajo
atmósfera de nitrógeno, en un disolvente orgánico (por ejemplo
diclorometano, tolueno, THF) y después se añade el éster o el ácido
de una sola vez. La mezcla de reacción se agita durante varias horas
a temperatura ambiente y se filtra. El sólido, en la mayoría de los
casos incoloro, se lava y se seca en vacío. Se obtienen las sales de
potasio o sodio en forma sólida.
\newpage
Los derivados de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituidos según la invención son toxicológicamente inocuos, de
modo que son adecuados como principios activos farmacéuticos para
medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en un medicamento que contiene como principio activo como
mínimo un derivado de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituido de fórmula I según la invención, en la forma
representada o en forma de ácido o base o en forma de sus sales, en
particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus
solvatos, en particular de hidratos; en particular en forma de sus
sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases o con
aniones o ácidos; en caso dado en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla; y que en caso dado también contiene aditivos
y/o sustancias auxiliares adecuados y/o dado el caso otros
principios activos.
Los medicamentos según la invención se pueden
administrar como medicamentos líquidos en forma de soluciones para
inyección, gotas o jugos, como medicamentos semisólidos en forma de
granulados, tabletas, pastillas, parches, cápsulas, emplastos o
aerosoles, y, dependiendo de la forma galénica, además de como
mínimo un derivado de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituido según la invención también contienen en caso dado
materiales vehículo, materiales de carga, disolventes, diluyentes,
colorantes y/o ligantes. La elección de las sustancias auxiliares y
de las cantidades a utilizar de las mismas depende de si el
medicamento se ha de administrar por vía oral, peroral, parenteral,
intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular,
intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones de
la piel, las mucosas o los ojos. Para la administración oral son
adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas,
granulados, gotas, jugos y jarabes, y para la administración
parenteral, tópica o por inhalación son adecuadas las soluciones,
suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles.
Los derivados de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituidos según la invención en un depósito en forma disuelta o
en un emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de la
penetración en la piel, son preparados adecuados para la
administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o
percutánea pueden liberar de forma retardada los derivados de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituidos según la invención. La cantidad de principio activo a
administrar a los pacientes varía en función del peso del paciente,
del tipo de administración, de la indicación y de la gravedad de la
afección. Normalmente se administran entre 2 y 500 mg/kg de como
mínimo un derivado de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituido de fórmula I según la invención.
Preferentemente, los derivados de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituidos según la invención se utilizan para el tratamiento del
dolor, en particular del dolor crónico y neuropático, pero también
para la migraña, de modo que otro objeto de la invención consiste en
la utilización de como mínimo un derivado de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituido de fórmula I según la invención, en la forma
representada o en forma de ácido o base o en forma de sus sales, en
particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus
solvatos, en particular de hidratos; en particular en forma de sus
sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases o con
aniones o ácidos; en caso dado en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla; para producir un medicamento para el
tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático y/o
crónico y/o para el tratamiento de la migraña.
Además, debido a la afinidad del receptor NMDA,
existen otros campos de utilización, ya que, como es sabido, los
antagonistas de NMDA tienen, entre otros, un efecto neuroprotector
y, en consecuencia, también se pueden utilizar de forma adecuada en
caso de cuadros clínicos acompañados de degeneración y deterioro
neurológico, por ejemplo en la enfermedad de Parkinson y la
enfermedad de Huntington, etc. Otras indicaciones de los
antagonistas de NMDA según la invención son epilepsia, glaucoma,
osteoporosis, ototoxicidad, síndromes de abstinencia por abuso del
alcohol y/o de drogas, apoplejía cerebral y también las
consiguientes isquemias cerebrales, infartos cerebrales, edema
cerebral, hipoxia, anoxia, y también la utilización para el
tratamiento ansiolítico y/o la anestesia. Por consiguiente, otro
objeto de la invención consiste en la utilización de como mínimo un
derivado de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituido de fórmula I según la invención; en la forma
representada o en forma de ácido o base o en forma de sus sales, en
particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus
solvatos, en particular de hidratos; en particular en forma de sus
sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases o con
aniones o ácidos; en caso dado en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla; para producir un medicamento para el
tratamiento/la profilaxis de la epilepsia, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, glaucoma, ototoxicidad, síndromes de
abstinencia por abuso del alcohol y/o de drogas, apoplejía
cerebral, isquemias cerebrales, infartos cerebrales, edema cerebral,
hipoxia, anoxia, y/o para el tratamiento ansiolítico y/o la
anestesia.
Sorprendentemente se ha comprobado que los
derivados de ácido
1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico
sustituidos según la invención también son muy adecuados para otras
indicaciones, en particular para el tratamiento de la incontinencia
urinaria, el prurito, el tinnitus aurium y/o la diarrea. En
consecuencia, otro objeto de la solicitud consiste en la
utilización de como mínimo un derivado de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituido de fórmula I según la invención; en la forma
representada o en forma de ácido o base o en forma de sus sales, en
particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus
solvatos, en particular de hidratos; en particular en forma de sus
sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases o con
aniones o ácidos; en caso dado en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla; para producir un medicamento para el
tratamiento de la incontinencia urinaria, el prurito, el tinnitus
aurium y/o la diarrea.
Pero los compuestos según la invención también
son eficaces para otras indicaciones. Por consiguiente, otro objeto
de la invención consiste en la utilización de como mínimo un
derivado de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituido de fórmula I según la invención; en la forma
representada o en forma de ácido o base o en forma de sus sales, en
particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus
solvatos, en particular de hidratos; en particular en forma de sus
sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases o con
aniones o ácidos; en caso dado en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla; para producir un medicamento para el
tratamiento/la profilaxis de la esquizofrenia, la enfermedad de
Alzheimer, psicosis debidas a un alto nivel de aminoácidos, demencia
por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia
perinatal, reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, abuso
de drogas y/o alcohol, gastritis, diabetes, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos y/o
enfermedades mentales.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para tratar un mamífero no humano o a una persona que
requiera el tratamiento de síntomas médicos importantes mediante la
administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un derivado
de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituido de fórmula I según la invención; en la forma
representada o en forma de ácido o base o en forma de sus sales, en
particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus
solvatos, en particular de hidratos; en particular en forma de sus
sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases o con
aniones o ácidos; en caso dado en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla; o de un medicamento según la invención. La
invención se refiere en particular a los procedimientos
correspondientes para el tratamiento del dolor, en particular del
dolor neuropático y/o crónico, y/o para el tratamiento de la
migraña, para el tratamiento de la incontinencia urinaria, prurito,
tinnitus aurium y/o diarrea, para el tratamiento/la
profilaxis de la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Huntington, glaucoma, osteoporosis, ototoxicidad,
síndromes de abstinencia por abuso del alcohol y/o de drogas,
apoplejía cerebral, isquemias cerebrales, infartos cerebrales,
edema cerebral, hipoxia, anoxia, y/o para el tratamiento
ansiolítico y/o la anestesia, o para el tratamiento/la profilaxis de
la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, psicosis debidas a un
alto nivel de aminoácidos, demencia por SIDA, encefalomielitis,
síndrome de Tourette, asfixia perinatal, reacciones inflamatorias y
alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o de alcohol, gastritis,
diabetes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías
respiratorias, tos y/o enfermedades mentales.
La invención se explica más detalladamente a
continuación por medio de ejemplos, sin limitarla a los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos muestran compuestos
según la invención y su preparación y también estudios de eficacia
realizados con los mismos.
En general son aplicables las siguientes
indicaciones:
Las sustancias químicas y los disolventes
utilizados se han adquirido comercialmente de los proveedores
habituales (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge,
Merck, Sigma, TCI, etc.) o se sintetizan de acuerdo con
procedimientos de preparación generales conocidos por los
especialistas. Sobre todo algunos de los benzofuranos, pero también
otros compuestos utilizados, se sintetizan como componentes de
síntesis de acuerdo con especificaciones de síntesis ya conocidas
antes de la síntesis básica abajo descrita.
Los análisis por cromatografía de capa fina se
llevan a cabo mediante placas preparadas HPTLC, Kieselgel 60 F 254,
de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los rendimientos de los compuestos producidos no
han sido optimizados.
El análisis se realiza mediante espectroscopía
de masas ESI.
Los compuestos están numerados, correspondiendo
la indicación entre paréntesis siempre al número del compuesto
asignado.
\vskip1.000000\baselineskip
a) Un equivalente del derivado de anilina y un
equivalente de ácido trifluoroacético se disuelven, bajo agitación,
a temperatura ambiente, en 6 ml/mmol de acetonitrilo y a
continuación se añaden 1,1 equivalentes de glioxalato de etilo (50%
en tolueno) o 1,1 equivalentes de monohidrato de ácido glioxálico.
Diez minutos después se añaden 3 equivalentes del componente de
benzofurano y el desarrollo de la reacción se controla mediante
cromatografía de capa fina (sistema eluyente: dietil éter/hexano,
1:1). La reacción finaliza en 2 horas (control DC). La carga de
reacción se mezcla con un exceso de una disolución acuosa saturada
de bicarbonato sódico y la fase orgánica se extrae tres veces con
dietil éter. La fase orgánica se lava de forma neutra con agua, se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se lava con dietil éter
y, después de concentrarla, se aísla por recristalización o
cromatografía en gel de sílice. La caracterización del éster de
ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
tiene lugar mediante espectrometría de masas ESI.
\vskip1.000000\baselineskip
El éster de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
descrito arriba (1 equivalente) se disuelve en 4 ml/mmol de etanol
y se mezcla, bajo agitación, a temperatura ambiente, con 1,2
equivalentes de hidróxido sódico acuoso 6N. El desarrollo de la
saponificación de éster se controla mediante cromatografía de capa
fina (sistema eluyente: dietil éter/hexano, 1:1) y finaliza en 30
minutos (control DC). La mezcla de reacción se concentra en un
evaporador rotativo, se recoge en aproximadamente 10 ml de agua y se
ajusta a pH 1 con HCl al 32%. La solución acuosa se extrae cinco
veces con dietil éter y, después de secarla sobre sulfato de
magnesio, se concentra.
\vskip1.000000\baselineskip
Un tubo de vidrio de fondo redondo (diámetro 16
mm, longitud 125 mm) con rosca se equipó con un agitador y se cerró
con una tapa roscada con diafragma. El tubo se colocó sobre el
bloque agitador regulado a una temperatura de 20ºC. A continuación
se añadieron con pipeta sucesivamente los siguientes reactivos:
1 ml de una disolución de ácido trifluoroacético
0,1M, y componente anilina 0,1M en acetonitrilo;
1 ml de una disolución 0,11M de aldehídos en
acetonitrilo;
1 ml de una disolución 0,3M de benzofuranos en
acetonitrilo.
En este contexto, por "aldehído" se ha de
entender tanto el ácido glioxálico como el éster glioxalato,
preferentemente el alquil éster, en particular el etil o metil
éster. La mezcla de reacción se agitó durante 10 h a 20ºC en uno de
los bloques de agitación. Después se filtró la solución de reacción.
En este proceso, el tubo se lavó dos veces con 1,5 ml de una
disolución de NaHCO_{3} al 7,5% cada vez.
La mezcla de reacción se combinó y agitó con 2
ml de acetato de etilo en un Vortexer. Después se centrifugó
brevemente en la centrifugadora para formar el límite de fases. El
límite de fases se detectó ópticamente y la fase orgánica se retiró
con pipeta. En el siguiente paso, la fase acuosa se mezcló de nuevo
con 2 ml de acetato de etilo, se agitó, se centrifugó y la fase
orgánica se retiró con pipeta. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre 2,4 g de MgSO_{4} (granulado). El disolvente se
retiró en una centrifugadora de vacío.
La caracterización del ácido libre
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
o del éster se realiza mediante espectrometría de masas ESI.
En principio, en los compuestos con R^{3}
\neq H, tanto después del procedimiento básico automático como
después del procedimiento básico normal se puede llevar a cabo una
saponificación mediante métodos conocidos por los especialistas,
por ejemplo con una disolución de KOH o de NaOH, en metanol o
etanol, a una temperatura de 0ºC-100ºC,
preferentemente de 40ºC-60ºC.
El compuesto 1 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
el benzofurano no sustituido, saponificándose en un último paso el
éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 2 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
5-metoxibenzofurano, saponificándose en un último
paso el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 3 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
7-metilbenzofurano, saponificándose en un último
paso el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 4 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
7-etilbenzofurano, saponificándose en un último paso
el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 5 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
7-metoxibenzofurano, saponificándose en un último
paso el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 6 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
7-fluorobenzofurano, saponificándose en un último
paso el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 7 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
7-clorobenzofurano, saponificándose en un último
paso el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 8 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
7-bromobenzofurano, saponificándose en un último
paso el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 9 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
7-yodobenzofurano, saponificándose en un último paso
el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 10 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
ácido benzofuran-7-carboxílico,
saponificándose en un último paso el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 11 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
5-metilbenzofurano, saponificándose en un último
paso el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 12 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
5-fluorobenzofurano, saponificándose en un último
paso el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 13 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
5-clorobenzofurano, saponificándose en un último
paso el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 14 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
5-bromobenzofurano, saponificándose en un último
paso el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 15 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
5-yodobenzofurano, saponificándose en un último paso
el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 16 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
ácido benzofuran-5-carboxílico,
saponificándose en un último paso el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 17 se preparó de acuerdo con el
procedimiento básico según el Ejemplo 0 a partir de
3,5-dicloroanilina, etil éster de ácido glioxálico y
5-cianobenzofurano, saponificándose en un último
paso el éster formado.
\vskip1.000000\baselineskip
Un equivalente del compuesto según uno de los
Ejemplos 1 a 17, preferentemente un ácido imínico, se suspende en
un poco de agua y se añade un equivalente de lejía acuosa 1N, por
ejemplo NaOH o KOH. En caso de mala solubilidad, se añade gota a
gota metanol hasta que se complete la disolución. Después de agitar
la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente, ésta se
concentra en un evaporador rotativo y la solución restante se
congela a -60ºC en una mezcla isopropanol/hielo seco y se
liofiliza. Las sales, en particular de los ácidos imínicos,
preferentemente las sales de sodio o potasio, se obtienen en forma
de sólidos incoloros en la mayoría de los casos.
Alternativamente, las sales de potasio o de
sodio también se pueden preparar con trimetilsilanolato de potasio
o sodio (E. D. Laganis, B. L. Chenard; Tetrahedron Letters 25,
5831-5834 (1984)). El trimetilsilanolato de potasio
o sodio se disuelve bajo atmósfera de nitrógeno en un disolvente
orgánico (diclorometano, tolueno, THF) y después se añade el éster
o el ácido de una sola vez. La mezcla de reacción se agita durante
cuatro horas a temperatura ambiente y se filtra. El sólido, en la
mayoría de los casos incoloro, se lava con dietil éter y se seca en
vacío. Se obtienen las sales de potasio o sodio en forma sólida.
Los compuestos de los Ejemplos 19 a 35 son sales
sódicas de los compuestos 1 a 17 preparadas de acuerdo con estas
instrucciones a modo de ejemplo, y los compuestos de los Ejemplos 36
a 52 son las sales potásicas preparadas correspondientemente.
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El compuesto 19 se preparó a partir del
compuesto 1 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 20 se preparó a partir del
compuesto 2 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 21 se preparó a partir del
compuesto 3 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 22 se preparó a partir del
compuesto 4 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 23 se preparó a partir del
compuesto 5 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 24 se preparó a partir del
compuesto 6 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 25 se preparó a partir del
compuesto 7 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 26 se preparó a partir del
compuesto 8 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 27 se preparó a partir del
compuesto 9 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 28 se preparó a partir del
compuesto 10 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 29 se preparó a partir del
compuesto 11 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 30 se preparó a partir del
compuesto 12 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 31 se preparó a partir del
compuesto 13 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 32 se preparó a partir del
compuesto 14 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 33 se preparó a partir del
compuesto 15 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 34 se preparó a partir del
compuesto 16 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 35 se preparó a partir del
compuesto 17 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 36 se preparó a partir del
compuesto 1 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 37 se preparó a partir del
compuesto 2 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 38 se preparó a partir del
compuesto 3 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 39 se preparó a partir del
compuesto 4 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 40 se preparó a partir del
compuesto 5 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 41 se preparó a partir del
compuesto 6 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 42 se preparó a partir del
compuesto 7 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 43 se preparó a partir del
compuesto 8 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 44 se preparó a partir del
compuesto 9 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 45 se preparó a partir del
compuesto 10 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 46 se preparó a partir del
compuesto 11 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 47 se preparó a partir del
compuesto 12 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 48 se preparó a partir del
compuesto 13 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 49 se preparó a partir del
compuesto 14 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 50 se preparó a partir del
compuesto 15 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 51 se preparó a partir del
compuesto 16 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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El compuesto 52 se preparó a partir del
compuesto 17 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18.
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Un equivalente del compuesto según uno de los
Ejemplos 1 a 17 se disuelve en aproximadamente 10 ml por cada gramo
de sustancia de 2-butanona. Después se añade medio
equivalente molar de agua seguido de 1,1 equivalentes molares de
clorotrimetilsilano. A continuación, la mezcla se agita durante una
noche. Si no se forma ningún clorhidrato, ni siquiera enfriando la
mezcla a aproximadamente 4ºC, la carga de precipitación se recoge en
el doble de volumen de agua, se lava con tres porciones pequeñas de
éter, la fase acuosa se ajusta a un valor alcalino con un poco de
hidróxido sódico al 30% aproximadamente y se extrae tres veces con
éter ("extracción ácido-base"). Estos últimos
extractos se reúnen y se someten a una nueva precipitación de
clorhidrato.
Los compuestos de los Ejemplos 54 a 70 son sales
clorhidrato de los compuestos 1 a 17 preparadas de acuerdo con estas
instrucciones a modo de ejemplo.
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El compuesto 54 se preparó a partir del
compuesto 1 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 55 se preparó a partir del
compuesto 2 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 56 se preparó a partir del
compuesto 3 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 57 se preparó a partir del
compuesto 4 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 58 se preparó a partir del
compuesto 5 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 59 se preparó a partir del
compuesto 6 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 60 se preparó a partir del
compuesto 7 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 61 se preparó a partir del
compuesto 8 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 62 se preparó a partir del
compuesto 9 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 63 se preparó a partir del
compuesto 10 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 64 se preparó a partir del
compuesto 11 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 65 se preparó a partir del
compuesto 12 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 66 se preparó a partir del
compuesto 13 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 67 se preparó a partir del
compuesto 14 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 68 se preparó a partir del
compuesto 15 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 69 se preparó a partir del
compuesto 16 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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El compuesto 70 se preparó a partir del
compuesto 17 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53.
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Los análisis para determinar la afinidad de los
compuestos de fórmula I según la invención con respecto al sitio de
unión de la glicina del canal receptor NMDA se llevaron a cabo en
homogenados de membrana cerebral (homogenado de área de corteza e
hipocampo de cerebro de ratas macho, cepa Wistar) [B.M. Baron, B.W.
Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C. Hawes y P. Towers, Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 279, página 62,
1996].
Para ello, se preparó corteza e hipocampo de
cerebros de rata recién extirpados y se homogeneizó en 5 mmol/l de
tampón TRIS-acetato, 0,32 mol/l de sacarosa, pH 7,4
(10 ml/g peso fresco) con un homogeneizador Potter (firma
Braun/Melsungen 10 carreras de émbolo a 500 rpm), bajo enfriamiento
con hielo, y a continuación se centrifugó durante 10 minutos a
1.000g y 4ºC. Después se recogió el primer sobrenadante y el
sedimento se homogeneizó de nuevo con 5 mmol/l de tampón
TRIS-acetato, 0,32 mol/l de sacarosa, pH 7,4 (5 ml/g
del peso fresco original) con el homogeneizador Potter (10 carreras
de émbolo a 500 rpm) bajo enfriamiento con hielo, y se centrifugó
durante 10 minutos a 1.000g y 4ºC. El sobrenadante resultante se
reunió con el sobrenadante de la primera centrifugación y se
centrifugó a 17.000g durante 20 minutos a 4ºC. El sobrenadante
resultante de esta centrifugación se desechó y el sedimento de
membrana se recogió con 5 mmol/l de tampón
TRIS-acetato, pH 8,0 (20 ml/g del peso fresco
original) y se homogeneizó con 10 carreras de émbolo a 500 rpm. A
continuación, el homogenado de membrana se incubó durante 1 hora a
4ºC y se centrifugó durante 30 minutos a 50.000g y 4ºC. El
sobrenadante se desechó y el tubo de centrifugación con el sedimento
de membrana se cerró con Parafilm y se congeló durante 24 horas a
-20ºC. El sedimento de membrana se descongeló al día siguiente y se
recogió con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato muy
frío, 0,1% de saponina (p/v), pH 7,0 (10 ml/g de peso fresco
original), se homogeneizó con 10 carreras de émbolo a 500 rpm y a
continuación se centrifugó durante 20 minutos a 50.000g y 4ºC. El
sobrenadante resultante se desechó y el sedimento se recogió en un
pequeño volumen con 5 mmol/l de tampón
TRIS-acetato, pH 7,0 (aproximadamente 2 ml/g del
peso fresco original) y se homogeneizó de nuevo con 10 carreras de
émbolo a 500 rpm. Después de determinar el contenido de proteínas,
el homogenado de membrana se ajustó con 5 mmol/l de tampón
TRIS-acetato, pH 7,0, a una concentración de
proteínas de 10 mg de proteína/ml y se congeló en partes alícuotas
hasta la realización de los ensayos.
Para el ensayo de unión al receptor se
descongelaron partes alícuotas y se diluyeron 1:10 con 5 mmol/l de
tampón TRIS-acetato, pH 7,0, se homogeneizaron con
10 carreras de émbolo a 500 rpm con el homogeneizador Potter (10
carreras de émbolo a 500 rpm), bajo enfriamiento con hielo, y se
centrifugaron durante 60 minutos a 55.000g a 4ºC. El sobrenadante
se decantó y el sedimento de membrana se ajustó con 50 mmol/l de
tampón TRIS-acetato muy frío, pH 7,0, a una
concentración de proteínas de 1 mg/ml, se homogeneizó de nuevo con
10 carreras de émbolo a 500 rpm y se mantuvo en suspensión en el
baño helado bajo agitación en un agitador magnético. En el ensayo
de unión al receptor se utilizaron en cada caso 100 \mul de este
homogenado de membrana por cada ml de carga (0,1 mg de proteína/ml
en la carga final).
En el ensayo de unión, como tampón se utilizó 50
mmol/l de tampón TRIS-acetato, pH 7,0, y como
ligando radiactivo se utilizó 1 nmol/l de
(^{3}H)-MDL 105.519 (B.M. Baron y col. 1996). La
proporción de unión no específica se determinó en presencia de 1
mmol/l de glicina.
En otras cargas, los compuestos según la
invención se añadieron en series de concentraciones y se determinó
el desplazamiento del ligando radiactivo de su unión específica al
sitio de unión de la glicina del canal receptor NMDA. Las cargas
triples en cada caso se incubaron durante 120 minutos a 4ºC y a
continuación se recogieron por filtración a través de esteras de
filtro de fibra de vidrio (GF/B) para determinar el ligando
radiactivo unido al homogenado de membrana. La radiactividad
retenida en los filtros de fibra de vidrio se midió en un
\beta-Counter después de añadir escintilador.
La afinidad de los compuestos según la invención
con respecto al sitio de unión de la glicina del canal receptor
NMDA se calculó como IC_{50} (concentración con un 50% de
desplazamiento del ligando radiactivo de su unión específica) de
acuerdo con la ley de acción de masas, mediante regresión no lineal,
y se indica en la Tabla 1 después de su conversión (según la
relación de Cheng-Prussoff) al valor Ki (valor medio
de 3 ensayos independientes) o en forma de porcentaje de ligando
radiactivo previamente unido (véase más arriba) que es desplazado de
su unión específica con una concentración de 10 \mumol/l de la
sustancia según la invención a analizar.
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Las investigaciones para determinar el efecto
antinociceptivo de los compuestos de fórmula I según la invención
se llevaron a cabo según el ensayo con formalina en ratas macho
(Sprague-Dawley, 150-170 g). En el
ensayo con formalina se distingue entre la primera fase (temprana)
(0-15 minutos después de la inyección de formalina)
y la segunda fase (tardía) (15-60 minutos después de
la inyección de formalina) (D. Dubuisson, S.G. Dennis, Pain 4,
161-174 (1977)). La fase temprana representa un
modelo de dolor agudo como reacción directa a la inyección de
formalina, mientras que la fase tardía se considera un modelo de
dolor persistente (crónico) (T.J. Coderre, J. Katz, A.L. Vaccarino,
R. Melzack, Pain, Vol. 52, p. 259, 1993). Los compuestos según la
invención se examinaron en la segunda fase del ensayo con formalina
para obtener información sobre los efectos de la sustancia sobre el
dolor crónico/inflamatorio. Mediante una única inyección subcutánea
de formalina (50 \mul, al 5%) en la parte dorsal de la pata
trasera derecha se indujo una reacción nociceptiva en animales de
experimentación con libertad de movimiento, que se representa en los
siguientes parámetros de comportamiento: levantamiento y
mantenimiento de la pata en cuestión (puntuación 1), sacudidas y
contracciones (puntuación 2), lametones y mordiscos (puntuación 3).
Las diferentes conductas provocadas por la inyección de formalina
se registran de forma continua mediante la observación de los
animales en la fase tardía del ensayo con formalina y se ponderan
de forma diferente en una evaluación. El comportamiento normal, en
el que el animal carga las cuatro patas por igual, se registró como
puntuación 0. El momento de la administración de los compuestos
según la invención antes de la inyección de formalina se eligió en
función del tipo de administración de dichos compuestos
(intraperitoneal: 15 minutos; intravenosa: 5 minutos). Después de la
inyección de las sustancias que tienen eficacia antinociceptiva en
el ensayo con formalina, las conductas descritas (puntuación
1-3) de los animales se redujeron y en algunos
casos incluso se eliminaron. La comparación se realizó con animales
control que habían recibido un vehículo (disolvente) antes de la
administración de formalina. El comportamiento nociceptivo se
calculó como el denominado "índice de dolor"
(Pain-Rate, PR). Los diferentes parámetros de
comportamiento obtuvieron una valoración diferente (factor 0, 1, 2,
3). El cálculo se realizó a intervalos parciales de 3 minutos de
acuerdo con la siguiente fórmula:
PR = [(T_{0}
x 0) + (T_{1} x 1) + (T_{2} x 2) + (T_{3} x 3)] /
180,
correspondiendo T_{0}, T_{1},
T_{2} y T_{3} en cada caso al tiempo en segundos en el que el
animal mostró las conductas 0, 1, 2 ó 3. Los grupos con
administración de sustancia y con administración de vehículo
incluyen en cada caso n = 10 animales. En base a los cálculos de PR
se determinó el efecto de la sustancia como la variación con
respecto al control, en porcentaje. Los cálculos de ED_{50} se
realizaron mediante análisis de
regresión.
Todos los compuestos según la invención
analizados mostraron una inhibición de intensidad media a fuerte de
la nocicepción inducida por formalina.
\newpage
La siguiente tabla resume los resultados de
análisis seleccionados del ensayo de formalina en ratas.
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38,5 g del compuesto 1 se disuelven a
temperatura ambiente en 1 l de agua para inyección y a continuación
la solución se ajusta a condiciones isotónicas para inyección
mediante adición de glucosa anhidra.
Claims (11)
1. Derivados de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituidos de fórmula general I
en la forma representada o en forma
de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, o en forma de sus
solvatos; en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, o en
forma de mezcla de estereoisómeros, en cualquier proporción de
mezcla;
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan, independientemente entre sí, ente H, F, Cl, Br, I; CN,
NH_{2}, CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-propilo,
i-propilo, i-butilo,
sec-butilo, n-butilo,
t-butilo, CF_{3}, CHF_{2}, SH, OH, OCH_{3},
OC_{2}H_{5}, C(O)OH C(O)OCH_{3} o
C(O)OC_{2}H_{5}, y
R^{5} = H,
R^{6} = H,
R^{7} = H,
R^{8} = Cl,
R^{9} = H y
R^{10} = Cl.
2. Derivados de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque
se trata de enantiómeros o diastereoisómeros puros, o porque los
enantiómeros o diastereoisómeros se encuentran en cualquier
proporción de mezcla.
3. Derivados de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituidos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados
porque se trata de los siguientes compuestos o sus sales:
- ácido
1,3-dicloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-10-metoxi-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-8-metil-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-8-etil-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-8-flúor-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3,8-tricloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
8-bromo-1,3-dicloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
8-yodo-1,3-dicloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6,8-dicarboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-10-metil-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-10-flúor-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3,10-tricloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
10-bromo-1,3-dicloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
10-yodo-1,3-dicloro-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico,
- ácido
1,3-dicloro-5,6,6a,1b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6,10-dicarboxílico
o
- ácido
1,3-dicloro-10-ciano-5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico.
4. Derivados de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizados porque se encuentran en forma de sus sales
alcalinas, preferentemente de sales de potasio o sodio, o en forma
de sales de ácidos inorgánicos, preferentemente de clorhidrato.
5. Procedimiento para la preparación de
derivados de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituidos según la reivindicación 1, caracterizado porque
se somete a reacción 3,5-dicloroanilina de fórmula
II
con ácido glioxílico de fórmula III
y un benzofurano de fórmula IV, teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} en cada caso, independientemente entre sí, uno de los
significados indicados en la reivindicación 1, en presencia de ácido
trifluoroacético a una temperatura entre 0ºC y
100ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la reacción dura 0,25-12
horas, preferentemente como máximo 2 horas, la reacción tiene lugar
preferiblemente a una temperatura entre 20 y 40ºC, preferentemente a
temperatura ambiente, y/o la reacción es una reacción "en un solo
recipiente".
7. Medicamento que contiene como principio
activo como mínimo un derivado de ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 3 y que, en caso
dado, también contiene aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados
y/o dado el caso otros principios activos.
8. Utilización de como mínimo un derivado de
ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la
producción de un medicamento para el tratamiento del dolor y/o para
el tratamiento de la migraña.
9. Utilización de como mínimo un derivado de
ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituido según la reivindicación 8 para la producción de un
medicamento para el tratamiento del dolor neuropático y/o
crónico.
10. Utilización de como mínimo un derivado de
ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la
producción de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia
urinaria, el prurito, el tinnitus aurium y/o la diarrea.
11. Utilización de como mínimo un derivado de
ácido
5,6,6a,11b-tetrahidro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carboxílico
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la
producción de un medicamento para el tratamiento/la filaxis de la
epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington,
glaucoma, osteoporosis, ototoxicidad, síndromes de abstinencia por
abuso de alcohol y/o de drogas, apoplejía cerebral, isquemias
cerebrales, infartos cerebrales, edema cerebral, hipoxia, anoxia,
y/o para el tratamiento ansiolítico y/o la anestesia.
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