AT398421B

AT398421B - Neue penamderivate und deren salze, verfahren zur herstellung derselben und dieselben enthaltende antibakterielle mittel

Info

Publication number: AT398421B
Application number: AT0133390A
Authority: AT
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1989-06-22
Filing date: 1990-06-22
Publication date: 1994-12-27
Also published as: NL9001403A; ES2021556A6; NL193660C; ATA133390A; CA2019260A1; US5300497A; AU627895B2; DE4019960A1; GB9013896D0; CA2019260C; DE4019960C2; US5185330A; IT1247696B; CH680794A5; AU5756690A; IT9048080A0; NL193660B; GB2233330A; BE1005009A5; IT9048080A1

Description

AT 398 421 B

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Penam-Derivat und auf ein Salz hiervon, insbesondere auf ein Penam-Derivat der später beschriebenen Formel [I] oder ein Salz hiervon, auf ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein bakteriostatisches Mittel, welches dasselbe enthält.

Die bisher bekannten Penam-Derivate, wie sie beispielsweise in der japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nr. 183588/1988 geoffenbart sind, haben ein breites bakteriostatisches Spektrum. Jedoch sind die bakteriostatischen Wirkungen der Verbindungen gegen resistente Bakterien unbefriedigend.

Unter solchen Umständen war die Entwicklung von Penam-Derivaten wünschenswert, die ein breites bakteriostatisches Spektrum besitzen, gegen ^-Lactamasen beständig sind und eine starke bakteriostatische Wirkung gegen resistente Bakterien zeigen.

Die Erfinder dieser Erfindung haben ausgedehnte Forschungen bezüglich der Entwicklung einer Verbindung unternommen, welche zur Lösung des vorgenannten Problems befähigt ist, und haben als Folge hiervon die Penam-Derivate der allgemeinen Formel [I] und deren Salze gefunden.

Ein Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung einer neuen Verbindung, die zu Verwendung als Arznei für menschliche Lebewesen und Tiere brauchbar ist und ein breites bakteriostatisches Spektrum besitzt, nämlich eine ausgezeichnete bakteriostatische Wirkung gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien aufweist und, insbesondere, gegen /S-Lactamasen stabil ist und eine starke bakteriostatische Wirkung gegen resistente Bakterien zeigt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung einer Verbindung, die als Zwischenprodukt für die oben genannten Penam-Derivate brauchbar ist.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung von Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Penam-Derivate.

Weiters ist noch ein Gegenstand der Erfindung die Schaffung eines bakteriostatischen Mittels, welches die vorgenannten Penam-Derivate enthält.

Weitere Gegenstände und Vorteile der Erfindung sind aus der folgenden Beschreibung ersichtlich.

Erfindungsgemäß wird ein Penam-Derivat der allgemeinen Formel [I] oder ein Salz hiervon geschaffen:

[13 worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine Acylgruppe darstellt; R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedrig Alkylgruppe darstellt; R3 ein Wasserstoffatom, eine niedrig Alkoxygruppe, eine niedrig Alkylthiogruppe oder eine Formamidogruppe darstellt; R4 eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe oder eine Carboxylatgruppe darstellt; R eine Gruppe der Formel -NHR5 oder -NR5R6 (worin R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, für geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Sulfogruppen oder unsubstituierte oder substituierte niedrig Alkyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl, niedrig Alkylsulfonylgruppen oder heterocyclische Gruppen stehen), oder eine Gruppe der Formel -N = CR7R8 (worin R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, Cyanogruppen oder substituierte oder unsubstituierte niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl-, niedrig Alkinyl-, Aryl-, Amino-, Acyl-, Acyloxy-, Carbamoyl-, Carbamoyloxy-, Sulfamoyl-, niedrig Alkylthio-, Ureido- oder heterocyclische Gruppen darstellen, oder R7 und R8 mit dem Kohlenstoffatom, an welches R7 und R8 gebunden sind, einen Cycloalkenring oder einen heterocyclischen Ring bilden können) bedeutet; und n für 1 oder 2 steht.

In der vorliegenden Beschreibung haben die folgenden Ausdrücke, soweit nicht anders angegeben, die folgenden Definitionen.

Der Ausdruck 'Halogenatom' bedeutet ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Jodatom; der Ausdruck 'niedrig Alkylgruppe* bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Ci -5Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isöbutyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder Pentyl; der Ausdruck 'niedrig Alkenylgruppe' bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige C2 -5 Alkenylgruppe, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl oder 2

AT 398 421 B 2-Pentenyl; der Ausdruck 'niedrig Alkinylgruppe' bedeutet eine C2-sAlkinylgruppe, wie Ethinyl oder 2-Propinyl; der Ausdruck ’Cycloalkylgruppe' bedeutet eine C3-7Cycloaikyigruppe, wie Cyclopropyl, Cyclobu-tyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; der Ausdruck 'niedrig Alkoxygruppe' bedeutet eine Ci -5 Alkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy oder Propoxy; der Ausdruck 'niedrig Alkylthiogruppe' bedeutet eine Ci -5 Alkylthiogrup-pe, wie Methylthio, Ethylthio oder Propylthio; der Ausdruck 'niedrig Alkylthio-niedrig-alkylgruppe' bedeutet eine Ci -5Aikylthio-Ci -5 alkylgruppe. wie Methyithiomethyl, Ethylthiomethyl oder Ethyithioethyl; der Ausdruck 'Halogen-niedrig-aikyigruppe' bedeutet eine durch Halogen substituierte Ci-5 Alkylgruppe, wie Chlormethyl, Brommethyl oder Trifluormethyl; der Ausdruck 'Hydroxy-niedrig-alkylgruppe' bedeutet eine Hy-droxy-Ci-salkylgruppe, wie Hydroxymethyi, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl; der Ausdruck ’Amino-niedrig-alkylgruppe' bedeutet eine Amino-Ci -5 alkylgruppe, wie Aminomethyl, 2-Aminoethyl oder 3-Amino-propyl; der Ausdruck 'Carboxy-niedrig-alkylgruppe' bedeutet eine Carboxy-Ci -5 alkylgruppe, wie Carbox-ymethyl, 2-Carboxyethyl oder 3-Carboxypropyl; der Ausdruck 'niedrig Alkoxycarbonyl-niedrig-alkrlgruppe'be-deutet eine Ci -5Alkyl-O-CO-Ci-5 alkylgruppe, wie Methoxycarbonylmethyi, Ethoxycarbonylmethyl oder 2-Ethoxycarbonylethyl; der Ausdruck 'Cyano-niedrig-alkylamino-niedrig-alkylgruppe' bedeutet eine NC-C1 -5 Al-kyl-NH-Ci-salkylgruppe, wie Cyanomethylaminomethyl oder 2-Cyanoethylaminomethyl; der Ausdruck 'N,N-Di-niedrig-alkylaminogruppe' bedeutet eine N,N-Di-Ci-salkylaminogruppe, wie Ν,Ν-Dimethyiamino; der Ausdruck 'niedrig Alkylsulfonylgruppe' bedeutet eine Ci-sAlkylsulfonylgruppe, wie Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl; der Ausdruck 'Sulfamoyl-niedrig-alkylgruppe bedeutet eine Sulfamoyl-Ci -5-alkylgruppe, wie Sulfamoylmethyl oder 2-Sulfamoylethyl; der Ausdruck 'niedrig Aikoxycarbonylaminogruppe' bedeutet eine Ci-sAlkyl-O-CO-NH-gruppe; der Ausdruck 'niedrig Alkoxyiminogruppe' bedeutet eine Ci -sAlkoxy-O-N = gruppe; der Ausdruck 'Cycloalkoxyiminogruppe' bedeutet eine C3-7Cykloalkyl-0-N= gruppe; der Ausdruck 'niedrig Alkylidengruppe' bedeutet eine Ci-sAlkylidengruppe, wie Methyliden oder Ethyliden; der Ausdruck 'niedrig Alkenylidengruppe' bedeutet eine Ci-sAlkenylidengruppe, wie Ethenyliden oder Propenyliden; der Ausdruck 'niedrig Alkoxymethylengruppe' bedeutet eine C2-sAlkyl-0-CH = Gruppe, der Ausdruck 'Halogenmethylengruppe' bedeutet eine durch Halogen substituierte Methylengruppe, wie Chlormethylen oder Brommethylen; der Ausdruck 'niedrig Alkanoyloxygruppe' bedeutet eine Ci-sAlkyl-CO-O- gruppe; der Ausdruck 'niedrig Alkoxycarbonylgruppe' bedeutet eine Ct-sAlkyl-O-CO-gruppe; der Ausdruck Carboxy-niedrig-alkoxygruppe bedeutet eine HOOC-Ci -5 alkoxygruppe; der Ausdruck 'Carboxy-niedrig-alkylthiogrup-pe' bedeutet eine HOOC-Ci -5 alkylthiogruppe; der Ausdruck 'Acylgruppe' bedeutet eine Formylgruppe, C2-5-Alkanoylgruppe, wie Acetyl oder Propionyl, C3-5 AlkenoyIgruppe, wie Acryloyl oder Crotonoyl, eine Aroylgruppe, wie Benzoyl oder Naphthoyl, oder eine heterocyclische Carbonylgruppe, wie Thienoyl, Furoyl, Isonicotinoyl, Nicotinoyl, 1,4-Dihydropyridin-2-ylcarbonyl oder 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyl; der Ausdruck 'Acyloxygruppe' bedeutet eine Acyl-O- gruppe; der Ausdruck 'Acylaminogruppe' bedeutet eine Acyl-NH- gruppe; der Ausdruck Arylalkylgruppe' bedeutet eine Benzylgruppe, Phenetylgruppe, 4-Methyl-benzylgruppe oder Naphthylmethylgruppe; der Ausdruck 'Arylgruppe' bedeutet eine Phenylgruppe, Naphth-ylgruppe oder Indanylgruppe; der Ausdruck 'Halogenarylgruppe' bedeutet eine durch Halogen substituierte Arylgruppe; der Ausdruck ’Ν,Ν'-Di-niedrig-alkylaminoarylgruppe' bedeutet eine N.N-Di-Ci-sAlkylaminoaryl-gruppe, wie Ν,Ν-Dimethylaminophenyl; der Ausdruck 'Arylaminogruppe’ bedeutet eine Aryi-HH- gruppe; der Ausdruck 'Arylcarbonylaminogruppe' bedeutet eine Aryl-CO-NH- gruppe; der Ausdruck ’Sulfamoylarylami-nogruppe' bedeutet eine H2NSC>2-aryl-NH- gruppe; der Ausdruck ’Aralkyloxyiminogruppe’ bedeutet eine Aralkyl-O-N = gruppe; der Ausdruck ’Cycloalken' bedeutet Cs-6Cycloalken, wie Cyclopenten oder Cyclo-hepten; der Ausdruck ’heterocyclische Gruppe' bedeutet eine 4- bis 7-gliedrige oder kondensierte oder überbrückte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 5 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen, wie Azetidinyl, Thieny I, Furyl, Pyrrolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, 1,3-Dithiolanyl, Pyridyl, 1-Hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridyl, 1,4-Dihydropyridyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, 2-Oxazolinyl, Imidazolinyl, Furazanyl, Isothiazolyl, 4,5-Dihydrothiazolyl, 2,3-Dihydrofuryl, 2,5-Dihydrafuryl, Tetrahydrofuryl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1.3.4- Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 3-Pyrrolinyl, 4,5-Dihydropyrazolyl, Isoxazolyi, Isoxazolidinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropy-razinyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 2H-3,4-Dihydropyranyl, 2H-5.6-Dihydropyranyl, 1,4-Oxazinyl, Pyridazinyl, 2H-Thiazinyl, Perhydrooxazinyl, Dihydrooxazinyl, Chromenyl, Benzothienyl, Benzoisothiazolidinyl, lmidazo[1,2-b][1,2,4]triazinyl, Thieno[3,2-b]thienyl, Benzotriazolyl, 1,2,3-Benzothiadiazolyl, Tetrazolo[5,1-b]pyridazinyl, 2,1,3-Benzoxydiazolyl, lmidazo[1,2-a]pyridyl, lmidazo[1,2-a]-pyrimidinyl, lmidazo[1,2-b][1,3]-thiazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridyl, lmidazo[1,2-a]pyrazinyl, 1.4- Benzomorpholfnyl, Benzothiazolyl, Isoindolinyl, Benzofuranyl, 1,4-Benzothiamorpholinyl, 1,3-Benzoxazo-lidinyl, Triazolo[1,5-a]pyrimidinyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzoisoxazolyl, Purinyl, Isochinolyl, Chinolyl, 1,8-Naphthyridinyi, 1,5-Naphthyridinyl, 1,2-Dioxo-1,2-benzoisothiazolidinyl, 1,2-Dihydro-4H-3,1-ben-zoxazinyl, 1,2-Benzoxazinyl, Chinoxalinyl, Chinoxazolinyl, Cinnolinyl, Indolyl, Chinuclidinyl, Perhydroazaepi- 3

AT 398 421 B nyl oder 3-Pyrrolin-2-yl; der Ausdruck 'heterocyclische Aminogruppe' bedeutet eine heterocyclischer Ring-NH- gruppe; der Ausdruck 'heterocyclische Oximinogruppe’ bedeutet eine heterocyclischer Ring-0-N = gruppe; der Ausdruck 'heterocyclische Thiogruppe’ bedeutet eine heterocyclischer Ring-S- gruppe; und der Ausdruck 'heterocyciischer Ring' bedeutet eine heterocyclisch-H- gruppe. Gegebenenfalls kann die ein Stickstoffatom als Heteroatom enthaltende heterocyclische Gruppe quaternisiert sein.

In der Definition von R3 umfaßt der Substituent für die substituierte niedrig Alkylgruppe, niedrig Alkenylgruppe, Aryigruppe oder heterocyclische Gruppe Halogenatome, die Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, Amino-niedrig-alkylgruppen, Acyloxygruppen, die Carboxylgruppe, niedrig Alkoxygruppen, die Urei-dogruppe, Acylaminogruppen, die Cyanogruppe, Sulfogruppe, Carbamoyloxygruppe, Sulfamoyigruppe, Ni-trogruppe, Oxogruppe, heterocyciische Gruppen u. dgl. Wenigstens eine hiervon kann an die nierdig Alkylgruppe, niedrig Alkenylgruppe, Arylgruppe oder heterocyciische Gruppe für die Gruppe R9 gebunden sein.

In der Definition von R10 umfaßt der Substituent für die substituierte Arylgruppe, Arylcarbonylamino-gruppe, heterocyciische Aminogruppe oder heterocyciische Gruppe beispielsweise Halogenatome, eine Hydroxylgruppe, Oxogruppe, niedrig Alkylgruppen, Halogen-niedrig-alkylgruppen, niedrig Alkylthiogruppen, niedrig Alkylthio-niedrig-alkylgruppen, Arylgruppen, Halogenarylgruppen, Cycloalkylgruppen, Arylaminogruppen, niedrig Alkylsulfonylgruppen und Sulfamoylarylamlnogruppen. Wenigstens eine hiervon kann an die Arylgruppe, Arylcarbonylaminogruppe, heterocyciische Aminogruppe oder heterocyciische Gruppe für R10 gebunden sein.

Der Substituent für die substituierte niedrig Alkoxyiminogrupe, Cycloalkyloxyiminogruppe, Aralkyloxyi-minogruppe, niedrig Alkylidengruppe, niedrig Alkenylidengruppe, niedrig Alkoxymethylengruppe, Halogenmethylengruppe oder heterocyciische Oxyiminogruppe, welche Y1 und Y2, wenn zusammen genommen, bilden können, umfaßt beispielsweise Halogenatome, Acyloxygruppen und geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen. Wenigstens eine hiervon kann an die Gruppe, welche Y1 und Y2 bilden können, gebunden sein.

In der Definition von R1 umfaßt die Acylgruppe der Formel

Y1 Ya

worin R9, Y1, Y2 und Z wie oben definiert sind, speziell 4-Aminomethylphenylacetyl, Hydroxyacetyl, Phenoxyacetyl, 1-Tetrazolyla-cetyl, Cyanomethylthioacetyl, Carboxyethylthioacetyl, (2-Thienyl)acetyl, a-Brom-a-(2-thienyl)acetyl, a-Ami-no-a-(2-thienyl)acetyl, (5-Methoxy-2-thienyl)acetyl, Phenylacetyl, (3-Bromphenyl)acetyl, e-Aminophenylace-tyl, a-Amino-o-(p-hydroxyphenyl)acetyl, a-Amino-a-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl, a-Sulfamino-a-(4-acetylox-yphenyl)acetyl, a-Hydroxyphenylacetyl, α-Carboxy phenylacetyl, a-Carboxy-e-(p-hydroxyphenyl)acetyl, a-Carboxy-a-(o-hydroxyphenyl)acetyl, a-Carboxy-a-(m-hydroxyphenyl)acetyl, a-Carboxy-a-(p-fluorphenyl)-acetyl, e-Carboxy-a-(p-acetyloxyphenyl)acetyl, a-Carboxy-a-(p-carbamoyloxyphenyl)acetyl, a-Carboxy-a-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)acetyl, e-Carboxy-e-(3,4-dihydroxyphenyl)-acetyl, e-Carboxy-a-(o-chlorphenyl)acetyl, e-Carboxy-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetyl, a-Carboxy-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)acetyl, e-Carboxy-e-(3,4-diacetyloxy-6-chlorphenyl)acetyl, a-Carboxy-a-(2-thienyl)acetyl, e-Carboxy-e-(3-thienyl)acetyl, a-Sul-fophenylacetyl, a-Sulfo-o-(p-acetyloxyphenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(m~acetyloxyphenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(p-nitro-phenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(p-aminophenyl)acetyl, e-Sulfo-a-(2-chlor-5-nitrophenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(3,4-dih-ydroxyphenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(3,4-diacetyloxyphenyl)acetyl, a-Sulfo-e-(4-acetyloxy-3-fluorphenyl)acetyl, a-Sulfo-e-(3,4-diacetyloxy-5-chlorphenyl)acetyl, e-Sulfo-a-(3,4-diacetyloxy-6-chlorphenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(4,5-diacetyloxy-2-chlorphenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(5-amino-2-chlorphenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(4-acetyloxy-3-chlor-6-fluorphenyl)acetyl, e-Sulfo-a-(4-acetyloxy-6-fiuorphenyl)acetyl, a-Sulto-a-(3,4-diacetyloxy-6-fluorphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(o-chlorphenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(p-chlorphenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl, e-Sulfo-(3,4-diacetyloxy-5,6-dichlorphenyi)acetyl, e-Sulfo-a-(p-hydroxyphenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)acetyl, a-Sulfo-e-(4-acetyloxy-2-chlorphenyl)acetyl, e-Sulfo-e-(4-acetyloxy-3-chlorphenyl)-acetyl, e-Sulfo-a-(3,4-diacetyloxy-5-fluorphenyl)acetyl, e-Sulfo-a-(4-acetyloxy-3-nitrophenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(4-acetyloxy-2,5-dich!orphenyl)acetyl, a-Sulfo-e-(4-acetyloxy-2-chior-5-methoxyphenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(2-chlor-4-nitrophenyl)acetyl, e-Sulfo-a-(4-amino-2-chlorphenyl)acetyl, e-Sulfo-a-(4-ureidophenyl)acetyl, a-Sul-fo-a-(3-acetylamino-4-hydroxyphenyl)acetyl, a-Sulfo-e-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)acetyl, a-Sulfo-e-(2-fiuor-4-hydroxyphenyl)acetyl, e-Sulfo-a-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(2-chlor-4-ureidophenyl)acetyl, a-Sulfonylamino-a-(4-acetyloxyphenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(4,5-diacetyloxy-3-fluorphenyl)acetyl, a-Sulfo-e-(3-flu-or-4,5-dihydroxyphenyl)acetyI, e-Sulfo-e-(2-chlor-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)acetyl, a-Sulfo-a-(4-acetylami- 4 ΑΤ 398 421 Β nocarbonyloxy-3-fluorphenyl)actyl, α-Formyloxy-a-phenylacetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxami-do)-o-phenylacetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)acetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-acetyloxyphenyl)acetyl„ a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(methylthio)acetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(3,4-dihydroxyphenyl)acetyl, a-(4-Ethyl- 2.3- dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(3,4-diacetyloxyphenyl)acetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxa-mido)-o-(3,4-diacetyloxy-6-chlorphenyl)acetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(3,4-diacety-loxy-6-fluorphenyi)acetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-«-(6-chlor-3,4-dihydroxyphenyl)-acetyl,, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(6-fluor-3,4-dihydroxyphenyl)acetyl„ a-(4-Cyclopro-pyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetyl, e-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-e-(2-thienyljacetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-a-(3-benzothienyl)acetyl, «-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l -piperazincarboxamido)-a-(2-naphthyl)acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Aminothia-zol-4-yl)-2-fluorethoxyimino)acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1 -carboxy-1 -methylethoxyimino)acetyl„2-(2-Aminothiazol-4-yl-2-[1 -carboxy-1 -(3,4-diacetyloxyphenyl)methoxyimino]acetyl, a-(2-Oxo-l-imidazolidincarboxamido)-a-phenylacetyl, a-(3-Methyl-sulfonyl-2-oxo-1-imidazolidincarboxamino)-a-phenylacetyl, a-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-a-phenylacetyl, a-(4-Phenyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetyl, a-[4-(2,4-dichlorphenyl)-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido]-a-phenylacetyl, a-[(1,4-Dihydroxy-4-oxopyridazin-2-yl)-carboxamido-]-a-phe-nylacetyl, «-[(5-Hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)carboxamido]-a-phenylacetyl, e-[(5-Hydroxy-4-oxo- 1.4- dihydropyridin-2-yl)carboxamido]-e-(p-hydroxyphenyl)acetyl, a-[(1,5-Dihydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)carboxamido]-a-(p-hydroxyphenyl)acetyl, a-(2-Aminothiazol-4-yl)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbo-xamido)acetyl, a-(2-Aminothiazol-4-yl)-a-[(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)carboxamido]acetyl, a-[(4-Oxo-4H-thiopyran- 3-yl)carboxamido]-a-phenylacetyl u. dgl.

In der Definition von R4 umfaßt die Schutzgruppe für die geschützte Carboxylgruppe jene Carboxyl-schutzgruppen, die in herkömmlicher Weise auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet bekannt sind, z.B. esterbildende Gruppen, die durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder Behandlung unter anderen milden Bedingungen entfernt werden können; esterbildende Gruppen, die leicht in einem lebenden Körper entfernt werden können; und Organosilylgruppen, Organophosphorgruppen und Organozinngruppen, die leicht durch Behandlung mit Wasser oder Alkoholen entfernt werden können; und dgl. Von diesen Schutzgruppen sind niedrig Alkylgruppen, wie Methyl, Propyl, tert-Butyl u. dgl.; Arylgruppen, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 4-Hydroxy-3,5-di(tert-butyl)benzyl, Phenetyl, Diphenyl-methyl, Triphenylmethyl, Bis(methoxyphenyl)methyl u. dgl.; die Phthalidylgruppe; Halogen-niedrig-alkyl-gruppen, wie 2-lodethyl, 2,2,2-Trichlorethyl u. dgl.; Acyloxy-niedrig-alkylgruppen, wie Acetyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Pivalyloxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acety-loxyethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Acetyloxy-n-propyl, 1-Pivalyoloxy-n- propyl u. dgl.; 5-niedrig Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl- niedrig-alkylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl- methyl, u. dgl.; niedrig Alkoxy-niedrig-alkylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl u. dgl.; niedrig Alkox-ycarbonyloxy-niedrig-alkylgruppen, wie Methoxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethox-ycarbonyloxyethyl, 1-Propoxycarbonyloxyethyl u. dgl.; usw. bevorzugt.

In den Definitionen von R5, R6, R7 und R8 können andere Gruppen als ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, Cyanogruppe und Sulfogruppe durch wenigstens einen Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Halogen-niedrig-alkylgruppen, niedrig Alkylgruppen, niedrig Alkoxygrup-pen, Carboxy-niedrig-alkoxygruppen, niedrig Alkylthiogruppen, Carboxy-niedrig-alkylthiogruppen, niedrig Alkanoyloxygruppen, niedrig Alkoxyxcarbonylgruppen, Diphenylmethyloxycarbonylgruppen, Aryloxycarbo-nylgruppen, Hydroxy-niedrig-alkylgruppen, niedrig Alkoxyiminogruppen, die Iminogruppe, Amino-niedrig-alkylgruppen, Carboxy-niedrig-alkylgruppen, niedrig Alkoxycarbonyl-niedrig-alkylgruppen, niedrig Alkoxycar-bonylaminogruppen, Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppen, Cyano-niedrig-alkylamino-niedrig-alkylgruppen, N,N-Di-niedrig-Alkylaminogruppen, niedrig Alkylsulfonylgruppen, Sulfamoyl-niedrig-alkylgruppen, Arylgruppen, Aralkylgruppen, die Carbamoylgruppe, Sulfogruppe, Acylgruppen, die Oxogruppe, Carboxylgruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Ureidogruppe, Aralkylgruppen, die Sulfamoyl-gruppe, Thioxogruppe, Methylendioxygruppe, heterocyclische Carbonylgruppen, heterocyclische Gruppen und heterocyclische Thiogruppen u. dgl., substituiert sein.

Der Substituent für jede der Gruppen R5, R6, R7 und R8 kann weiters durch wenigstens einen Substituenten, ausgewählt aus niedrig Alkylgruppen, der Aminogruppe, Oxogruppe, Hydroxylgruppe, Carbamoylgruppe, Hydroxy-niedrig-alkylgruppen, Carboxy-niedrig-alkylgruppen, N,N-Di-niedrig-alkylaminogrup-pen, Acylaminogruppen, heterocyclische Gruppen, die Ureidogruppe, Trimethylammonioacetylgruppen und Guanidinogruppe u. dgl., substituiert sein.

Wenn jede der Gruppen R1 und R4 bis R8 eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe aufweist oder wenn jede der Gruppen R1 und R4 bis R10 und die Gruppe, welche Y1 und 5

AT 398 421 B Y2, wenn zusammen genommen, bilden, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe aufweisen, so können diese Gruppen durch eine herkömmliche, bekannte Schutzgruppe geschützt sein. Die Aminoschutzgruppe umfaßt beispielsweise dieselben Aminoschutzgruppen, wie sie in der Definition von R1 erwähnt wurden; die Hydroxylschutzgruppe umfaßt beispielsweise Formyi, Acetyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Tetrahydropyranyl, Benzyloxycarbonyl, TrimethyIsilyI u. dgl. Desgleichen umfaßt die Carboxylschutzgruppe beispielsweise dieselben Carboxylschutzgruppen, wie sie in der Definition von R4, erwähnt wurden.

Die Salze der Penamderivate der allgemeinen Formel [I] umfassen herkömmliche, bekannte Salze in den basischen Gruppen, wie der Aminogruppe u. dgl., und in den sauren Gruppen, wie der Carboxyl-, Sulfo- und Hydroxylgruppe u. dgl.

Die Salze in den basischen Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure u. dgl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Zitronensäure, Trichlores-sigsäure, Trifluoressigsäure u. dgl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toiuolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure u. dgl., und die Salze in den sauren Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium u. dgl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Kalzium, Magnesium u. dgl.; Ammoniumsalze, und Salze mit Stickstoff enthaltenden organischen Basen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-jS-phenethylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin u. dgl.

Wenn die Penamderivate der allgemeinen Formel [I] und deren Salze Isomere besitzen (z.B. ein optisches Isomer, ein geometrisches Isomer, ein Tautomer u. dgl.), so umfaßt die vorliegende Erfindung auch diese Isomere , wie sie auch alle Kristallformen, Hydrate und Solvate umfaßt.

Die Penamderivate der allgemeinen Formel [I] und deren Salze können auch intermolekulare Salze bilden.

Eine Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend gegeben.

Ein Penamderivat der allgemeinen Formel [I] und dessen Salz kann nach an sich bekannten Verfahren oder deren entsprechenden Kombinationen beispielsweise nach den folgenden Produktionsrouten hergestellt werden. 6

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In den obigen Formeln sind R, R\ R2, R3, R4, R7, R8 und n wie oben definiert, R1aCO- bedeutet dieselbe Acylgruppe wie in der Definition von R1, R3a bedeutet dieselbe niedrig Alkoxygruppe, niedrig Alkylthio oder Formamidogruppe wie in der Definition von R3, R4a bedeutet dieselbe geschützte Carboxyigruppe wie in der Definition von R4, R11CO- bedeutet dieselbe substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe wie in den Definitionen von R5 und R6, R12S02- bedeutet dieselbe substituierte oder unsubstituierte niedrig Alkylsulfo- 8

AT 398 421 B nyigruppe wie in den Definitionen von R5 und R6, R13 bedeutet ein Wasserstoffatom oder denselben Substituenten für die Carbamoyigruppe wie in den Definitionen von R5 und R6, und X1 bedeutet eine entfernbare Gruppe.

Die Penamderivate der allgemeinen Formeln [Ib] und [IV] sind wichtige Zwischenprodukte für die 5 Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln [la], [Ib], [Ic] und [IV] umfassen dieselben Salze wie die, welche als Salze für die Verbindung der allgemeinen Formel [I] erwähnt wurden.

Die Salze der Verbindung der allgemeinen Formel [VIII] umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium u. dgl. und Salze mit Erdalkalimetallen, wie Kalzium, Magnesium u. dgl. io Die entfernbare Gruppe von X1 umfaßt Halogenatome; niedrig Alkylsulfonyloxygruppen, wie Methylsulfo-nyloxy, Ethylsulfonyloxy u. dgl.; Arylsulfonyloxygruppen, wie Phenylsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy u. dgl.; Acyloxygruppen, wie Acetyloxy, Benzoyloxy u. dgl.; usw.

Die in der Aminogruppe reaktiven Derivate der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel [Ib] oder [IV] umfassen die reaktiven Derivate, die oft in der Acylierung verwendet werden, wie Schiff'sche Basen (Isomer 15 oder Iminoart oder Enaminart), hergestellt durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel [Ib] oder [IV] oder eines Salzes hiervon mit einer Carbonylverbindung, wie einem Aldehyd, einem Keton od. dgl.; Silylderivate, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel [Ib] oder [IV] odereines Salzes hiervon mit einer Organosilylverbindung, wie N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsi-lylacetamid, Timethylsilylchlorid od. dgl.; Phosphorderivate, hergesteilt durch Umsetzung der Verbindung 20 der allgemeinen Formel [Ib] oder [IV] oder eines Salzes hiervon mit einer Phosphorverbindung, wie 2-Chlor-1,3,2-dioxaphosphoran. 2-Chlor-4-methyl-1,3,2-dioxaphosphoran, 2-Chlor-1,2,3-dioxaphosphorinan, Chlor-diethyloxyphosphin, Chlordiethylphosphin, Phosphortrichlorid od. dgl., oder Zinnderivate, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel [Ib] oder [IV] oder eines Salzes hiervon mit einer . Zinnverbindung, wie Chlortriethylstannan od. dgl. 25 Die in der Carbonsäure reaktiven Derivate der allgemeinen Formel [III] umfassen spezifisch Säurehalogenide, Säureanhydride; gemischte Anhydride mit Monoalkylcarbonaten, wie Monoethylcarbonat, Monoiso-butylcarbonat u. dgl.; gemischte Anhydride mit gegebenenfalls halogensubstituierten niedrig Alkansäuren, wie Pivalinsäure, Trichloressigsäure u. dgl.; aktive Säureamide, wie N-Acylimidazol, N-Acylbenzoylamid, Ν,Ν'-Dicyclohexyl-N-acylharnstoff, N-Acyisulfonamid u. dgl.; aktive Ester, wie Cyanomethylester, substituier-30 te Phenylester, substituierte Benzylester, substituierte Thienylester u. dgl.; und reaktive Derivate, hergestellt durch Umsetzung der Carbonsäure der allgemeinen Formel [III] mit einem Vilsmeier-Reagens (erhalten durch Umsetzung eines Säureamids, wie Ν,Ν-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosgen, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorox-ychlorid, Phosphorpentachiorid, Trichlormethylchlorformiat, Oxalylchlorid od. dgl.); usw. 35 Eine detailliertere Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel [I] wird nachstehend unter Hinweis auf die vorgenannte Reaktionsroute gegeben. (1) Ringschluß 40 Die Verbindung der allgemeinen Formel [I] oder deren Salz kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel [II] einer Ringschlußreaktion in Gegenwart einer Base unterwirft.

Das in dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt, beispielsweise, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform u. dgl.; Ether, wie Tetrahydrofuran u. dgl.; Nitrile, wie Acetonitril u. dgl.; Amide, 45 wie N.N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid u. dgl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid u. dgl.; Phosphorsäureamide, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid u. dgl.; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder mehreren verwendet werden.

Die in dieser Reaktion zu verwendende Base umfaßt anorganische und organische Basen, z.B. Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u. dgl.; Alkalihydrogencarbonate, wie Natriumhydro-50 gencarbonat u. dgl.; Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat u. dgl.; Metallhydride, wie Natriumhydrid, Calciumhydrid u. dgl.; Alkaliacetat, wie Natriumacetat u. dgl.; Kalium-tert-butoxid; Diethylamin; Triethylamin; Lithiumdiispropylamid; Lithium-bis(trimethylsilyl)amid; Cyclohexylamin; Pyridin; 2,6-Lutidin; N-Methylpiperi-din; N-Methylmorpholin; Tetramethylguanidin; 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; Methylmagnesiumbromid; 2,4,6-Trimethylphenylmagnesiumbromid; u. dgl.. 55 Die Base wird in einer Menge von 1 - 5 Molen, vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Molen pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formei [II] eingesetzt.

Die Reaktionstemperatur Und die Reaktionszeit sind nicht kritisch; gewöhnlich kann jedoch die Reaktion bei -60 bis 30 * C, vorzugsweise -40 bis 5 ° C während 5 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt werden. 9

AT 398 421 B

Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [la] oder deren Salz kann als solche ohne weitere Abtrennung in der nachfolgenden Reaktion verwendet werden. in der obigen Reaktion kann, wenn an die Verbindung der allgemeinen Formel [II] eine Gruppe mit einem sauren Proton, wie eine Amidogruppe od. dgl. gebunden ist, ein Silylierungsmittel, beispielsweise N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid od. zugesetzt werden, um die Ausbeute zu erhöhen. (2) Deacylierung

Die Verbindung der allgemeinen Formel [Ib] oder deren Salz kann erhalten werden, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel [la] oder deren Salz einer herkömmlichen Deacylierung (beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel [la] oder deren Salz mit Phosphorpentachlorid zwecks Bildung eines Iminochlorids und nachfolgende Umsetzung mit einem Alkohol unter Bildung eines Iminoethers und darauffolgende Hydrolyse desselben) unterwirft.

Diese Deacylierung kann im Zuge einer Deacylierungsmethode durchgeführt werden, wie sie in bekannter Weise auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet angewendet wird, beispielsweise nach der Methode, die in Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 89, S. 1081 (1973) oder in der Japanischen Patentanmeldung Kokoku Nr. 38.954/1980 beschrieben ist, oder nach einer hierzu ähnlichen Methode.

Die im Zuge der obigen Umsetzung erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [Ib] oder deren Salz kann ais solche ohne weitere Abtrennung in der nachfolgenden Reaktion verwendet werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel [la] oder deren Salz kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel [Ib] oder deren Salz oder eines in der Aminogruppe reaktiven Derivats mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel [III] hergestellt werden.

Die Acylierung kann gewöhnlich in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.

Das in dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt, beispielsweise, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform u. dgl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl.; Amide, wie N,N-Dimethylfor-mamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid u. dgl.; Ketone, wie Aceton u. dgl.; Wasser; u. dgl. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder mehreren verwendet werden.

Die Base, die in der obigen Reaktion gegebenenfalls eingesetzt werden kann, kann dieselbe wie die oben unter (1) genannte sein.

Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel [III] in Form einer freien Säure eingesetzt wird, so wird ein geeignetes Kondensationsmittel verwendet. Ein solches Kondensationsmittel umfaßt z.B. ein N,N'-disubstituiertes Carbodiimid, wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid od. dgl.; 1,1’-Carbonyldiimidazol; Dehydratisierungsmittel, wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2- dihydroxychinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylen od. dgl.; und 2-Halogenpyridiniumsalze, wie 2-Chlorpyridiniummethyliodid, 2-Fluorpyridiniummethyliodid u. dgl.

Die Menge an eingesetzter Carbonsäure der allgemeinen Formel [III] oder von deren reaktivem Derivat beträgt 1,0 bis 1,5 Mole pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [Ib] oder von deren Salz oder in der Aminogruppe derselben reaktivem Derivat.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch; gewöhnlich kann jedoch die Reaktion bei -50 bis 40° C während 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden. (ii) Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel [la] oder deren Salz auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel [IV] oder deren Salz oder ein in der Aminogruppe derselben reaktives Derivat hiervon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [V] oder einer Verbindung der allgemeinen Formel [VI] oder [VII] oder deren Salze oder reaktiven Derivate oder einer Verbindung der allgemeinen Formel [VIII] oder deren Salz oder Schwefeltrioxid umsetzt.

Diese Reaktionen können nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch die vorstehend in (3)(i) erwähnte Acylierung, nach der in Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms and Structures, 2. Ausgabe, S. 382-388 und 823 (1977), the Journal of Antibiotics, Bd. 31, S. 546-560 (1978) und id., Bd. 42, S. 1418 (1988) und Journal of American Chemical Society, S. 5349-5351 (1956) u. dgl. beschriebenen oder einer ähnlichen Methode.

In jeder der oben genannten Herstellungsrouten ist es, wenn die Verbindungen eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe besitzen, möglich, vorher diese Gruppen mit einer herkömmlichen Schutzgruppe zu schützen und die Schutzgruppe, falls erforderlich, nachher im Zuge an sich bekannter Methoden zu entfernen.

Die Verbindung der allgemeinen Formeln [Ic] oder deren Salz, worin R3a eine niedrig Alkylgruppe ist, kann von einer Verbindung der allgemeinen Formel [la] oder deren Saiz in herkömmlicher Weise abgeleitet 10

AT 398 421 B werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel [Ic] oder deren Salz, worin R3a eine niedrig Alkylthiogrup-pe ist, kann erhalten werden, indem man die Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel [Ib] oder deren Salz z.B. mit der oben genannten Aminoschutzgruppe schützt, hierauf eine niedrig Alkylthio-gruppe einführt und, falls erforderlich, die Schutzgruppe entfernt und sodann das Produkt der vorstehend in 5 (3)(i) erwähnten Acylierung unterwirft. Die Verbindung der allgemeinen Formel [Ic] oder deren Salz, worin R33 eine Formamidogruppe ist, kann durch Formamidierung beispielsweise einer Verbindung der allgemeinen Formel [Ic] oder eines Salzes hiervon, worin 3a eine niedrig Alkylthiogruppe ist, erhalten werden. Die Einführung einer niedrig Alkylthiogruppe und die Formamidierung können nach der z.B. in der japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nr. 38.288/1983 beschriebenen oder einer ähnlichen Methode durch-io geführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln [la], [Ib] und [Ic], worin R4 eine Carboxylgruppe ist, können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formeln [la], [Ib] bzw. [Ic], worin R4 eine geschützte Carboxylgruppe ist, der an sich bekannten Entfernung der Carboxylsohutzgruppe unterwirft.

Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen können in andere erfindungsgemäße Verbindun-15 gen übergeführt werden, indem man erstere in an sich bekannter Weise herkömmlichen Reaktionen oder entsprechenden Kombination hiervon, wie beispielsweise einer Veresterung, Hydrolyse, Additionsreaktion, Acylierung, Oxidation, Reduktion, Cyclisierung, Halogenierung, Alkylierung, Amidierung, Alkylidenierung, Wittig-Reaktion u. dgl. unterwirft. Diese Reaktionen können nach speziell beispielsweise in Russ. Chem. Revs., Bd. 33, S. 66-77 (1964) u. dgl. beschriebenen Methoden oder einer ähnlichen Methode hergestellt 20 werden.

Wenn Isomere der Verbindung der allgemeinen Formel [la] oder von deren Salz; der Verbindung der allgemeinen Formel [II]; der Verbindung der allgemeinen Formel [Ib] oder [IV] oder von deren Salz oder reaktivem Derivat in der Aminogruppe hiervon; der Carbonsäure der allgemeinen Formel [III oder [VI] oder von deren Salz oder reaktivem Derivat; und der Verbindung der allgemeinen Formel [VII] oder deren 25 reaktivem Derivat (beispielsweise optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere u. dgl.) vorliegen, so können alle diese Isomere verwendet werden. Außerdem können alle Kristallformen, Hydrate und Solvate verwendet werden.

Die so erhaltene, erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel [I] oder deren Salz kann nach herkömmlichen Verfahren, wie Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatographie u. dgl. isoliert wer-30 den.

In der Folge wird eine Erläuterung eines Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel [II] und der Verbindung der allgemeinen Formel [IV] oder von deren Salz oder raktivem Derivat in deren Aminogruppe, welche das Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung ist, gegeben. 35 Die Verbindung der allgemeinen Formel [IV] oder deren Salz oder reaktionsfähiges Derivat in der Aminogruppe kann nach einer an sich bekannten, beispielsweise in Tetrahedron Leiters, S. 375-378 und 4917-4920J1972) beschriebenen Methode oder einer ähnlichen Methode erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel [II] können nach an sich bekannten Verfahren oder deren geeigneten Kombinationen erhalten werden. Beispielsweise können sie nach der folgenden Herstellungsrou-40 te hergestellt werden. 45 50 11 55 V Λ

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In den obigen Formeln sind R2, R3, R1aCO-, R4a, X1 und n wie oben definiert; Ra bedeutet eine Aminogruppe, eine Gruppe der Formel -NHR5 oder -NRSR6, worin R5 und R5 wie oben definiert sind, oder eine Gruppe der Formel -N = CR7R8, worin R7 und R8 wie oben definiert sind; X2 bedeutet dieselbe entfernbare Gruppe wie im Zusammenhang mit X1 definiert.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln [IX], [X], [XI], [XII] und [XIII] umfassen dieselben Salze, wie sie im Zusammenhang mit der Verbindung der allgemeinen Formel [I] erwähnt sind.

Die in der Aminogruppe reaktiven Derivate der Verbindung der allgemeinen Formel [XIII] und deren Salz umfassen dieselben reaktiven Derivate, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln [Ib] und [IV] und deren Salzen erwähnt wurden. 13

AT 398 421 B

In der Folge wird eine detaillierte Erläuterung der obigen Herstellungsroute für die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel [II] gegeben.

In der obigen Herstellungsroute kann die Umsetzung mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel [III] oder deren reaktiven Derivat und die Deacylierung in derselben Weise, wie oben in (2) Deacylierung und (3)(i) Acylierung erläutert, durchgeführt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel [II] kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel [XII] oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel, einem Sulfonierungsmittel oder einem Acylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umsetzt.

Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt und das zu verwendende Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Das Lösungsmittel umfaßt, beispielsweise, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform u. dgl.; Ether, wie Tetrahydrofuran u. dgl.; Nirile, wie Acetonitril u. dgl.; und Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid u. dgl. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder mehreren eingesetzt werden.

Das in der Reaktion zu verwendende Halogenierungsmttel umfaßt, beispielsweise, Thionylhalogenide, wie Thionylchlorid, Thionylbromid u. dgl.; das in der Reaktion zu verwendende Sulfonierungsmittel umfaßt, beispielsweise, niedrig Alkansulfonylchloride, wie Methansulfonylchlorid, und Arylsulfonylchloride, wie p-Toluolsulfonylchlorid; und das in der Reaktion zu verwendende Acylierungsmittel umfaßt, beispielsweise, Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, und Säurechloride, wie Acetylchlorid, Benzoylchlorid u. dgl.

Die Base, welche gegebenenfalls in der obigen Reaktion eingesetzt werden kann, umfaßt dieselben anorganischen und organischen Basen, wie sie in (1) Ringschluß erwähnt wurden.

Die jeweiligen Mengen an eingesetztem Halogenierungsmittel, Sulfonierungsmittel und Acylierungsmittel und die Menge an gegebenenfalls eingesetzter Base beträgt 1 bis 5 Mole, vorzugsweise 1,0 bis 1,2 Mole, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [XII] oder von deren Salz.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionzeit sind nicht kritisch; die Reaktion kann jedoch bei -30 bis 500 C, vorzugsweise 0 bis 30 · C, während 5 Minuten bis 1 Stunde durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel [IX], [XI] und [XII] und deren Salze können beispielsweise nach der in der japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nr. 183.588/1988 beschriebenen oder ähnlichen Methode hergestellt werden.

Weiters kann die Verbindung der allgemeinen Formel [lla] in eine Verbindung der allgemeinen Formel [lla], in welcher die Gruppe entsprechend Ra eine Aminogruppe ist, umgewandelt werden, indem man erstere einem allgemein bekannten Verfahren, wie Entfernung der Aminoschutzgruppe, Reduktion od. dgl., unterwirft.

In jeder der vorgenannten Herstellungsrouten ist es, wenn die Verbindungen eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe aufweisen, möglich, vorerst diese Gruppen mit einer herkömmlichen Schutzgruppe zu schützen und, nach der Umsetzung, die Schutzgruppe, falls erforderlich, im Zuge einer an sich bekannten Methode zu entfernen.

Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formeln [IX], [X], [XI] und [XII] und deren Salze und die Verbindung der allgemeinen Formel [XIII], deren Salz und in der Aminogruppe reaktive Derivate Isomere aufweisen (beispielsweise optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere u. dgl.), so können alle diese Isomere verwendet werden. Es können auch alle Kristallformen, Hydrate und Solvate eingesetzt werden.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln [IX], [XI], [XII] und [XIII] können als solche, ohne isoliert zu werden, in den nachfolgenden Reaktionen verwendet werden.

Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als Arzneistoff verwendet wird, so kann sie in entsprechender Weise mit einem bei der Herstellung der Präparate üblicherweise verwendeten Hilfsstoff, wie einem pharmazeutisch zulässigen Träger od. dgl., vermischt werden. Die Verbindung kann oral oder parenteral als Tablette, Hart- oder Weichkapsel, Pulver, Sirup, Granulat, Feingranulat, Pille, Suspension, Emulsion, Lösung, Suppositorium, Salbe oder subcutan, intramuskulär, intravenös oder als Tropfsuspension verabreicht werden.

Der Verabreichungsweg, die Dosis und die Anzahl der Verabreichungen der erfindungsgemäßen Verbindung kann je nach dem Alter, dem Gewicht und dem Symptom eines Patienten entsprechend variieren und üblicherweise kann die Verbindung einem erwachsenen Patienten oral oder parenteral (beispielsweise durch Injektion, Tropf, rectale Verabreichung od. dgl.) in einer Menge von 1 bis 250 mg/kg/Tag in einem oder mehreren Anteilen verabreicht werden.

Nachstehend werden die bakteriostatischen Wirkungen von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert. 14

AT 398 421 B 1. Bakteriostatische Wirkung Testmethode

Nach Chemotherapy, Bd. 29, Nr. 1, S. 76-79 (1981) wurde das Bakterium in einer Pepton-Brühe, hergestellt von Eiken Kagaku K.K. bei 37 · C während 20 Stunden, gezüchtet, um eine Bakterienlösung con 108 Zellen/ml zu erhalten. Eine Platinösevoll der Bakterienlösung wurde in ein einen Arzneistoff enthaltendes Heart Infusionsagarmedium (hergestellt von Eiken Kagaku K.K.), gezüchtet bei 37* C während 20 Stunden, inoculiert, wonach das Bakterienwachstum beobachtet wurde. Die Minimumkonzentration, bei welcher das Bakterienwachstum verhindert wurde, wurde als MIC (ug/ml) angegeben.

Die verwendeten Testverbindungen sind in der Tabelle 1 und die Ergebnisse in der Tabelle 2 angegeben.

Die in der Tabelle 1 verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Ac: Acetylgruppe, Me: Methylgruppe, Et: Ethylgruppe. R1a und R in Tabelle 1 beziehen sich auf die in der folgenden Formel für die Testverbindungen: 0

A

N-R o COONa 15

AT 398 421 B

TabeIle 1 ^^Substituent Verbindung^ Nr. \ Rla R 1 <g^CH- <DL> C02Na """Ο 2 ·· 3 N 0 0 ^^ -NHC-N N-Et II x—f 0 4 « /0H -N=CH-/o)-OH 5 H rV°H •Brr o H 6 1« .SMe -N=C ^SMe 7 «1 -NHCH II 0 16

AT 398 421 B

TabeIle 1 (Forts.)

8 rz.Λ (DL) -NHCCNH- III C02Na 00 9 •1 -N=CHC02Na 10 44 -n=chch=ch2 11 <« -N=CHCH=CHC02Na 12 M -N=CHCH=CHCH2S03Na 13 hq~(5)>~ch~(dl) -NHCCF- 1 C02Na 0 14 H 0 0 -NHC-N^_N-Et 0 15 H -NHCCH.CO.Na II 2 2 0 16 H -NHSO^Na 17 41 -NHCNHMe II 0 18 *· -N=CHCH=CH2 19 n -N=CHC^CH 17

AT 398 421 B

Tabelle 1 (Forts.) 20 ycl /—( (DL) ACO-CO)-™- AcO SOjNa -NHCNH- II 2 0 21 CI (DL) HO S03Na M 22 AC°v_ (DL) Ac0“\OV*CH“ CI SO^Na M 23 H°v (DL) C02Na --0 24 -NHCNH- II 2 0 25 (DL) HO-©-“1- HO C02Na II 26 (DL) ^H- S03Na ~0 27 Ac0\_ (DL) Ac0-^CH- S03Na « 18

AT 398 421 B

Tabelle 1 (Forts.) 28 AC°>V (DL) AC° -\OV CH" S03Na -NHCNH_ II 2 0 29 (DL> AcO-/0\— CH- S03Na H 30 _ (DL) S03Na M 31 <DL) <g>-CH- C02Na -N=CHCH=CHCW 32 M -N=CHCNH0 1 2 0 33 «< -N=CHCH=CHCNH. II 2 0 34 CI (D) ac0-^O/-ch- AcO S03Na -N=CHCH=NNHCNH_ II 2 0 35 h2n^^-ch- <D) S03Na -NHCNH. II 2 0 36 /CI \ (D) h0nchn-<0)~ch- 2 II 1 0 S03Na u 19

AT 398 421 B

Tabelle i (Forts.) 37 /C1 (D) H0~\O)~CH- S03Na -NHCNH_ II 2 0 38 <D) ho^O^ch- S03Na N 39 ho-^ch. <D> S03Na M 40 0» H°-<OV-cH- S03Na N 41 HO V“\ (D) H0“(O/”CH" ' ' 1 S03Na II 42 HO V-\ (°) \ S03Na CI H 43 H -N=CHCH=NNHCNH_ II 2 0 44 /~\ (°L) HO\0/ ?H" C02Na -NHS02NH2 20

AT 398 421 B

TabeIle i (Forts.) 45 <DL) HO —(0/ fH' '-' C02Na -nhcoch=ch2 46 (DL) C02Na N=N -n=ch-4 i V.N-Me 47 N — "η—C— 1J11 Η N NS N0Me -0 48 H\ (Bl) \ S0-Na CI -5 -N=CHCH=CHC02Na 49 H -n=chch=ch2 '50 (DL) @-r C02Na -.-0 51 Kontrol1 Verbindung 50 21 55 5

AT 398 421 B

Tabelle 2 MIC (ug/ral) 10 ^"--«^Verbindung Nr. Stamm 1 2 3 4 5 E. coli TK-3* 0.39 0.39 0.78 6.25 3.13 S. marcescens W-8* 0.1 0.39 0.78 6.25 3.13 15

TabeIle 2 (Forts.) 20 25 ^'''\Vexbindung Nr. Stamm 6 7 8 9 10 E. coli TK-3* 3.13 12.5 3.13 25 0.1 S. marcescens W-8* 1.56 6.25 1.56 12.5 0.05 30

Tabelle 2 (Forts.) 45 ^^\Verbindung Nr. Stamm 11 12 13 14 15 E. coli TK-3* 0.2 0.78 12.5 3.13 12.5 S. marcescens W-8* 0.1 0.1 3.13 3.13 12.5 35 50 55

AT 398 421 B 15 30

Tabelle 2 (Forts.) 20 25 ^^^Verbindung Nr. Stamm’ ------ 21 22 23 24 25 E. coli TK-3* 0.39 6.25 3.13 25 6.25 S. marcescens W-8* 0.39 12.5 3.13 12.5 12.5

Tabel1e 2 (Forts.) '^'\>>Verbindung Nr. Stamm -------- 16 17 18 19 20 . E. coli TK-3* 12,5 1.56 in ö • o VII in o • o VII 0.78 S. marcescens W-8* 12.5 1.56 0.1 SO. 05 0.78

Tabelle 2 (Forts.) ^\^Verb i ndung Nr. Stamm — 26 27 28 29 30 E. coli TK-3* rH O VII 1.56 6.25 6.25 6.25 S. marcescens W-8* 0.39 - 3.13 3.13 1.56 50 23 55

AT 398 421 B

Tabelle 2 (Forts.) ^\^Verbindung Nr. Stamm —— 31 32 33 34 35 E. coli TK-3* 0.2 1.56 0.39 0.2 1.56 S. marcescens W-8* 0.1 0.78 0.2 0.39 0.78 15 20 25 30 35 40 45 50

TabeIle 2 (Forts.) ^"'''^Verbindung Nr. Strain"— 36 37 38 39 40 E. coli TK-3* 12.5 0.78 1.56 3.13 3.13 S. marcescens W-8* 1.56 0.2 0.78 0.78 0.78

Tabe11e 2 (Forts.) ^^\Verbindung Nr-Stamm 1 41 42 43 44 45 E. coli TK-3* 3.13 0.2 0.2 6.25 3.13 S. marcescens W-8* 1.56 0.39 0.2 6.25 3.13 24 55

AT 398 421 B

TabeIle 2 (Forts.) "'-.^Verbindung Nr. Stamm 46 47 48 49 50 E. coli TK-3* 12.5 0.78 0.1 £0.05 0.39 S. marcescens W-8* 6.25 6.25 0.1 £0.05 0.1

TabelIe 2 (Forts. ) ^‘"'^Verbindung Nr. Stamm "" — 51 E. coli TK-3* >200 S. marcescens W-8* >200

Bemerkung: * bedeutet ß-Lactamase-produzierende Bakterien.

Kontro11 Verbindung: Natriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6- CD-{(- (4-ethy 1 -2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido) -((-pheny lacetami do ] -3- (3-methy 1 -2-oxoimidazolidin-i-yl)-7-oxo-4-thia-l-azabi cyc1o-[3.2.Olheptan (Verbindung Nr. 72 in Beispiel 9 der japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nr. 183.588/1988).

Wie die obigen Ergebnisse deutlich zeigen, kann die erfindungsgemäße Verbindung als bakteriostatisches Mittel verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend im einzelnen unter Hinweis auf Bezugsbeispiele und Beispiele beschrieben. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

In den Beispielen wurde als Träger in der Säulenchromatographie Kieselgel 60, Art. 7734, erzeugt von Merck Co., verwendet; als Träger in der Unkehrphasen-Saulenchromatographie wurde LC-SORB SP-B-ODS, erzeugt von Chemco Co., verwendet; als Träger im der lonenaustausch-Säulenchromatographie 25

AT 398 421 B wurde Amberlite IR-120B, erzeugt von Rohm und Haas Co., verwendet. Das Mischverhältnis im gemischten Lösungsmittel ist in allen Fällen auf das Volumen bezogen.

Die in den Bezugsbeispielen und in den Beispielen verwendeten Symbole haben die folgenden Bedeutungen:

Me: Methylgruppe, Et: Ethylgruppe, n-Pr: n-Propylgruppe,

Ac: Acetylgruppe, Ph: Phenylgruppe, Bzl: Benzylgruppe, PNB: p-Nitrobenzylgruppe, PMB: p-Methoxybenzylgruppe, DPM: Diphenylmethyigruppe.

Die IR-Wellenzahl zeigt die Absorption von Carbonyl an. D und L in Bezugsbeispiel 3 und jedem der Beispiele 5, 13, 24, 26, 35, 36, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 und 48 sind geschätzt. Bezugsbeispiel 1

Die durch die folgende Herstellungsroute

Herstellungsroute

[R und n haben dieselben wie oben gegebenen Bedeutungen und Ru bedeutet dieselbe Carboxylschutz-gruppe, wie sie für R4 beschrieben wurde] veranschaulichte Umsetzung wurde nach der in der japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nr. 183588/1988 beschriebenen Methode durchgeführt, um die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen zu erhalten.

In Tabelle 3 stehen R und Ru jeweils für einen Substituenten der folgende Formel und n bedeutet, wie in Tabelle 3 gezeigt, 1 oder 2.

R-ΚΓ 'N-CH-COOR14

W I OH [xi a] 26

AT 398 421 B

TabeIle 3 R R14 n IR(KBr) cm"1: Verbindung [Xla] Verbindung [XIIc] -0 PNB 1 1750, 1710 1750, 1700 -ch^5> w «· 1735/ 1680 1750, 1690 0 4 W U II 53 1 «1 4« 1745/ 1695 1760, 1750, 1715, 1680 -N=CH-<^))-Cl M H 1740, 1700 1750, 1710, 1670 -n=chch2ci «« H - 1760, 1740, 1720, 1660 SMe xSMe H M 1750, 1680 1760, 1750, 1700 •n=0 DPM 1 1755, 1725 1760, 1740, 1700, 1670 27

AT 398 421 B

Tabelle 3 (Forts.) -N=CH-@ DPM 1 1750/ 1705 1770, 1740, 1710, 1680 ff PNB 2 1755, 1680, 1660 1750, 1670 -N=cH-jgi DPM 1 1750, 1700 1770, 1740, 1705, 1670, 1640 -N=CH—^—OMe w M 1760, 1700 - -N=CHHg>-Me «· M 1745, 1710 -

Bezugsbeispiel 2 15 g (2-Chlor-4,5-diacetoxyphenyl)essigsäure wurden in 75 ml Methylenchlorid gelöst. Es wurden 9,67 g eines Schwefeltrioxid-Dioxankomplexes unter Eiskühlung hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Sodann wurden unter Eiskühlung 225 ml Ethanol und 18,75 ml einer wässerigen Lösung, enthaltend 16,38 g Natriumacetat-Trihydrat, zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 150 ml Ethanol hinzugefügt und das Gemisch bei derselben Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Das resultierende Gemisch wurde auf 5-10 °C gekühlt. Die Fällung wurde durch Filtration aufgenommen und getrocknet, um rohe Kristalle des Dinatriumsalzes von DL-a-(2-Chlor-4,5-diacetoxyphenyl)-a-sulfoessigsäure zu erhalten. Sodann wurden die rohen Kristalle in 155 ml Methanol suspendiert und die Suspension wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit 15,5 ml einer wässerigen Lösung enthaltend 10,24 g Natriumacetat-Trihydrat versetzt und das Gemisch wurde bei 30 °C 8 Stunden lang gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit 16 ml Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 11,10 g (Ausbeute 65,0%) des Dinatriumsalzes von DL-o-(2-Chlor-4,5-dihydrox-yphenyl)-a-sulfoessigsäure zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1610,1580.

Bezugsbeispiel 3 (1) 50 g des Dinatriumsalzes von DL-a-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoessigsäure wurden in 400 ml Wasser gelöst. Es wurde ein lonenaustauscherharz (Amberlite IR-120B, H+-Type) zugesetzt, um den pH-Wert auf 2,1 einzustellen. Das lonenaustauscherharz wurde durch Filtration entfernt und zwei Mal mit 28

AT 398 421 B je 100 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt. Die resultierende Lösung wurde mit 40,1 g Cinchonidin bei 90-95 * C innerhalb 30 Minuten versetzt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 3 Stunden lang gerührt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wurden in 300 ml Ethanol suspendiert und erwärmt, um eine Lösung zu erhalten. Es wurden 600 ml heißes Wasser von etwa 60 · C hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die resultieren* den Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 51,2 g (Ausbeute 38,8%) des Dicinchonidinsalzes von a-(2-Chlor- 4.5- dihydroxyphenyl)-a-sulfoessigsäure zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1655,1590, 1570 (2) 20,0 g des Dicinchonidinsalzes von a-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoessgsäure wurden in einem gemischten Lösungsmittel bestehend aus 40 ml Methanol und 40 ml Chloroform gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu einem Gemisch von 30 ml einer wässerigen Lösung, enthaltend 4,60 g Kaliumhydrogencarbonat und 40 ml Chloroform, hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, zwei Mal jeweils mit 40 ml Chloroform gewaschen und mit einem lonenaustauscherharz (Amberlite IR-120B, H+-Type) vermischt, um den pH-Wert auf 2 einzustellen. Das lonenaustauscherharz wurde durch Filtration entfernt und mit 30 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschfiüssigkeiten wurden vereinigt und auf etwa 30 ml unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der lonenaustausch- Säulenchromatographie (H+-Type, Elutionsmittel: Wasser) unterworfen. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Acetonitril gelöst. Es wurden tropfenweise 8,48 ml Tri-n-butylamin hinzugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 10,2 g (Ausbeute: 67,7%) des Di-tri-n-butylaminsalzes von D-a-(2-Chlor- 4.5- dihydroxyphenyl)-a-sulfoessigsäure zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1605 [β]§® : -3,5 MC = 3,0, Methanol)

Bezugsbeispiel 4 4,0 g des Dinatriumsalzes von DL-a-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoessigsäure wurden der lonen-austausch-Säulenchromatographie (H+-Type, Elutionsmittel: Wasser) unterworfen. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Acetonitril gelöst. Es wurden tropfenweise 5,72 ml Tri-n-butylamin unter Eiskühlung hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und, unter vermindertem Druck getrocknet, um 5,0 g (Ausbeute: 62,5%) des Di-tri-n-butylaminsalzes von DL-a-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl-a-sulfoessigsäure zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1610

Beispiel 1:

In 420 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 30,00 g (3R,4R)-4-[1-(3-Benzylidenamino-2-oxoimida-zolidin-1 -yl)-1 -(p-nitrobenzyloxycarbonyl)methylthioj-l -hydroxymethyl-3-phenylacetamidoazetidin-2-on gelöst. Zur Lösung wurden, unter Eiskühlung, 6,72 ml 2,6-Lutidin und 3,95 ml ml Thionylchlorid in dieser Reihenfolge hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 600 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde mit 13,6 ml N.O-Bis(trimethylsilyl)acetamid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und auf -60’C gekühlt. Zum Reaktionsgemisch wurden bei -40“C oder darunter 40,4 ml Hexamethyiphosphor-triamid und 69,6 ml Tetrahydrofuranlösung, enthaltend Lithium-bis(trimethyisilyl)amid (0,8 mMol/ml), in dieser Reihenfolge hinzugefügt. Die Temperatur des Gemisches wurde in einer Stunde auf -15 “C erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3,16 ml Essigsäure versetzt, während die Temperatur auf -15'C gehalten wurde. Das Gemisch wurde zu einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 500 ml Wasser und 500 ml Ethylacetat, hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde auf pH 2,0 mit 6 n Salzsäure eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure von pH 2,0 gewaschen, mit 200 ml Wasser vermischt und mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser 29

AT 398 421 B

Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat - 1/1 bis 2/1), um 13,32 g (Ausbeute: 45,7%) (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-l-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-6-phenylacetamido)-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptan zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1780,1720,1660

Die in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 4 stehen R und R1* jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel und bedeutet n, wie ein der Tabelle 4 gezeigt, 1 oder 2.

30

AT 398 421 B

TsbeIle 4 R R14 n IR(KBr) cm”1: O PNB 1 1780, 1710, 1660 -N=CH-<^)- CI »« M 1780, 1720, 1660 -N=CH—llQjl M ·« 1780, 1720, 1670 -n=chch2ci H M 1780, 1720, 1660 ,SMe -NaC "SMe «« N 1780, 1730, 1705, 1670 DPM «« 1780, 1710, 1665 -N=CH-<(0) «1 M - 31

AT 398 421 B

Tabelle 4 (Forts.) -M=CH-^Ο^- OMe DPM 1 1790, 1740, 1730, 1680 «1 w 1790, 1740, 1725, 1680 -n=ch-jqi H N 1785, 1735, 1690, 1670 -N=CH—(ζ)) PNB 2 1780, 1740, 1680, 1665

Beispiel 2

In 132 ml Methylenchlorid wurden 6,6 g (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-6-phenylacetamido-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]-heptan gelöst. Die Lösung wurde auf -60 'C gekühlt. Es wurden 4,66 ml Ν,Ν-Dimethylanilin und 3,3 g Phosphorpentachlorid hinzugefügt. Das Gemisch, wurde bei -40 bis -20'C eine Stunde lang gerührt und auf -60 *C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 13,8 ml wasserfreiem Methanol versetzt. Die Temperatur des Gemisches wurde auf 0*C in 30 Minuten erhöht und mit 66 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und in einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 50 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid, suspendiert. Die Suspension wurde auf pH 7,5 mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um 4,5 g (Ausbeute: 84,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yi)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-azabicyclo[3.2.0]heptan zu erhalten. IR (KBr) cm“1: 1770, 1720

Die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 5 stehen R und R14 jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel. 0

32

AT 398 421 B

TabeIle 5 R R14 IR(KBr) cm“1: -N=CH-(|0) DPM 1775/ 1725/ 1710 /Sn. 1780/ -N=<^ ^ PNB 1740/ 1705 1775/ M DPM 1730/ 1710 1775/ -N=CHCH-C1 PNB 1735/ 2 1710

Beispiel 3 (1) In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 200 ml Methylenchlorid und 70 ml Methanol, wurden 31,2 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycar-bonyl)-7-oxo-4-thia-azabicyclo[3.2.0]heptan gelöst. Es wurden 10,3 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin und 9,83 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in dieser Reihenfolge hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration entfernt. Die unlöslichen Anteile wurden mit einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 60 ml Methylenchlorid und 20 ml Methanol, gewaschen. Die Waschflüssigkeiten und das vorher gewonnene Filtrat wurden vereinigt und mit 50 ml Wasser vermischt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 30 ml Wasser vermischt und mit 6 n Salzsäure auf pH 1,2 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Diese wässerige Schicht und die vorher erhaltene wässerige Schicht wurden vereinigt und auf pH 7 mit Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Es wurde Natriumchlorid bis zur Sättigung hinzugefügt. Sodann wurde die wässerige Schicht mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Schicht wurde weitere 7 Mal jeweils mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit der vorher erhaltenen organischen Schicht vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 50/1 bis 15/1), um 8,93 g (Ausbeute: 81.8%) (3R,5R,6R)-6-Amino-(3-amino-2-oxo-imidazolidin-1 -yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan zu erhalten. IR (KBr) cm"1: 1775, 1740,1700 NMR (CDCI3/D2O) $: 3,29(1 H, dd, J = 1 Hz, J = 13Hz), 3,53(4H, s), 4,54(1 H, dd, J = 1Hz, J=4Hz), 4,88(1 H, d, J = 13Hz), 5,30(2H, s), 5,45(1 H, d, J = 4Hz), 7,56(2H, d, J = 9Hz), 8,24(2H, d, J = 9Hz)

In derselben Weise wurde (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-amino-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethylox-ycarbonyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten. 33

AT 398 421 B IR (KBr) cm“1: 1775,1720, 1700 (2) In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 30 ml Wasser und 30 ml Methanol, wurden 5,00 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-amino-2-oxoimidazolidin-1 -yi)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan gelöst. Zur Suspension wurden 2,96 ml konzentrierte Salzsäure unter Wasser-5 kühlung hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wurde mit 1,36 g Natriumcyanat in 10 Minuten versetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde drei Mal jeweils mit 30 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden mit der vorher erhaltenen wässerigen Schicht vereinigt. Die vereinigte wässerige Lösung wurde 7o mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 6,9 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde vier Mal azeotrop mit Ethanol entwässert. Der erhaltene Rückstand wurde mit einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 50 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol, versetzt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloro-75 form/Methanoi) = 10/1 bis 5/1), um 4,29 g (Ausbeute 77,9%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(p-nitrobenzylox-ycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazoidin-1-yl)-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptan zu erhalten. IR (KBr) cm-1: 1775,1720,1680 NMR (56-DMS0/D20) S: 3,15-3,80(5H, m), 4,57(1 H, d, J = 4Hz), 20 4,59(1 H, d, J = 13Hz), 5,27(2H, s), 5,48(1 H, d, J = 4Hz), 7,65(2H, d, J = 9Hz), 8,23(2H, d, J = 9Hz)

In derselben Weise wurde (3R,5R,6R)-6-Amino-3-diphenylmethyloxycarbonyl-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimida-zolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten. 25 IR (KBr) cm"1: 1780,1720, 1680

In derselben Weise wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3R,5R,6R)-6-Methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbo-nyl)-6-[DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-a-phenylacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten. IR (KBr) cm-1: 1775, 1720, 1680 30

Beispiel 4 34 1

In 8 ml Methylenchlorid wurden 300 mg (3R,5R,6R)-3-e3-(2-Furfurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin-1-yle-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-6-phenylacetamido-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan gelöst. Die 35 Lösung wurde auf -50 *C gekühlt. Es wurden 0,18 ml Ν,Ν-Dimethylanilin und 141 mg Phosphorpenta-chlorid in dieser Reihenfolge hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei -40 bis -20 *C eine Stunde lang gerührt und auf -60 "C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1,4 ml wasserfreiem Methanol versetzt und das resultierende Gemisch bei -10 bis 0*C 30 Minuten lang gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 5 ml Wasser hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten lang unter 40 Eiskühlung gerührt und mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um eine Methylenchloridlösung von (3R,5R,6R)-6-Amino-3-e3-(2-furfurylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1 -yle-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan zu erhalten. 45 (2) In 13 ml Methylenchlorid wurden 190 mg D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenyles- sigsäure gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung mit einer katalytischen Menge N,N-Dimethylforma-mid und 0,05 ml Oxalylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)phenylacetylchlorid zu erhalten. Diese Verbindung wurde in 3 ml so Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde sodann tropfenweise zu der oben in (1) hergestellten Lösung bei -30 bis -20 °C hinzugefügt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei derselben Temperatur 20 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. 55 Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 9/1 bis 4/1), um 260 mg (Ausbeute: 66,8%) (3R,5R,6R)-6-[D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetamidol-3-[3-(2-furfuryldenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan zu erhalten.

AT 398 421 B IR- (KBr) cm“1: 1780, 1710, 1680 NMR (CDCLa) S: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,28(1 H, d, J = 13HZ), 3,30-4,30(10H, m), 4,57(1 H, d, J = 13Hz), 5,20-5,80(5H, m), 6,49(1 H, dd, J=2Hz, J=3,5Hz), 6,73(1 H, d, J = 3,5Hz), 7,20-7,65(9H, m), 7,97(1 H, d, J = 9,5Hz), 8,18(2H, d, J = 9Hz), 9,95(1 H, d, J = 6Hz)

Die in Tabelle 6 angegebenen Verbindung wurden in derselben Weise erhalten, wobei die Acylierung unter Verwendung von Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel, einem gemischten Anhydrid, einem Säurechlorid od. dgl. durchgeführt wurde.

In Tabelle 6 stehen R1a, R14, und R jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel und bedeutet n, wie in der Tabelle 6 gezeigt, 1 oder 2.

35

AT 398 421 B labe Ile 6

Rla R vj* l—1 n IR(KBr) cm“1: NH I C=0 l /NyO 1 Et N=\S) PNB 1 1780, 1720, 1680 gLcH-(D) s 1 NH 1 C=0 /NyO ^N^O 1 Et ·· ·« H 1780, 1710, 1680 (D) NH l 1780, C=0 1 Et •1 «4 «< 1710, 1670 36

AT 398 421 B

Tabelle 6 (Forts.) -7«· <DL> aco-<5)-ch- NH AcO | C=0 CX° 1 Et -n<s) PNB 1 1770, 1710, 1680 ci(DL> Ac0-/OVCH~ 3 ' NH AcO | C=0 /Νγ*0 ^N^O 1 Et N II 19 1775, 1720, 1705, 1680 (D) NH 1 co2pnb II M H 1780, 1720, 1680 (D) NH 1 C=0 /ΝγΟ \N^O 1 Ph •1 1« 1· 1780, 1720, 1680 37

AT 398 421 B

Tabeile 6 (Forts.) _ (D) NH I co2pnb -<!) PNB 1 1780, 1705/ 1680 (DL) MeS-CH- l NH I C=0 l I^Nn-ss 0 ^N^O I Et H •1 «1 1780, 1730, 1710, 1670 (DL) C02PNB M «1 H 1780, 1740, 1720, 1670 _ (D> 0 I CH 0 «1 II •1 1780, 1710, 1680 (DL) CT'H- . s co2pnb N o H 1780, 1720, 1700, 1670 N-π-C- Asi1 » Η,!Τ N z OMe N II M 1780, 1720, 1700, 1660 N—jr-C- AgJ1 1 H-N N 2 '0 CH2CH2F II II 1« 1780, 1730, 1710, 1660 38

AT 398 421 B

Tabelle 6 (Forts.) N-rr-C- Asi “ H_N N 2 I CH« I 2 C02DPM n<D PNB 1 1780, 1740 1750, 1680 (D) ho-(0)-ch- NH I C=0 ' N-OH o^V OBzl *1 II «< 1780, 1720, 1700, 1675 N-π-C- JLJ « Η N N λ xOMe -CH-® ♦1 N 1780, 1720, 1670 <§)-«- (DL) C02PNB H H H 1780, 1730, 1720, 1670 (D) NH I C=0 II H 1« 1780, 1720, t /Νγ: 0 I Et 1670 39

AT 398 421 B

TabelIe 6 (Forts.) _ <D) tu rn I c=o (T Et -N=CH-(0) PNB 1 1780, 1710, 1670 (DL> C02PNB -N=CH-A0Jl •1 M 1780, 1720, 1670 _ (D) <§Hh- NH I co2pnb H • It It 1780, 1715, 1680 (DL) ©CTäT I C=0 ^Ν\γΟ i Et II , II M 1780, 1730, 1705, 1670 (DL) (§©-£ I c=o /ΚγΟ I Et ·· •I M 1780, 1730, 1710, 1680 40

AT 398 421 B

TabeIle 6 (Forts.) _ (D) NH t C=0 I ^Nv^O \Ν^Ο I Et -Ν=0Η-^^-01 PNB 1 1780, 1710, 1765 « SMe -N=< SMe « «1 1780, 1710, 1680 (DL) C02PNB M M tl 1780, 1730, 1710, 1675 Λ-λ <D> <ö>-?H- NH I C=0 /N\^0 ^N^O l Et -N=CH-^0) DPM •4 1780, 1710, 1760 (DL) CI ACOTOV CH- _ ' NH AcO | C=0 ^Νγ*0 ^N^O I Et • 1 PNB M 1780, 1720, 1680 41

AT 398 421 B

TabeIle 6 (Forts.) _ <DL) Ac°^Q)-ch- ACC/ f c=o I Et PNB 1 1780, 1720, 1680 (DL) N-η—CH- Xs» I H_N ö NH 2 I C02PNB -N<S^) H M 1780, • 1720, 1675 (DL) QrT co2pnb -N=CH-(0) tl n 1785, 1720, 1675 (DL) F~^2/ iH_ C02PMB «· M H 1790, 1725, 1675, 1625 (DL) ^-CCH- C02PMB ·· 1« «1 1785, 1720, 1680, 1625 (DL) 0 C02PMB M <« H 1785, 1725, 1680 42

AT 398 421 B

Tabe11e 6 (Forts.> N—η— C — Xj 8 Η,Η^ B N 2 '0 ! Me-C-Me 1 C02DPM -N=CH-{o) PNB 1 1785, 1725, 1680 __ 0» NH co2pnb •t n ff 1780, 1720, 1680 N — "(i......C~ N '0 jür?8 yXX CO-DPM AcO^ ' ^ ACU OAC -<!) >· H 1770, 1740, 1720, 1680 N-π— C- 11 H,N^ ö N 2 xo 1 iS' Me-c-yjr 1 ^ co2dpm tf m n 1780, 1710, 1670 (DL) C02PNB -n=ch-<0> DPM tf - 43

AT 398 421 B

Tabelle 6 (Forts.) 5 10 15 20 25 <D> ico^oycK- NH 1 c=o ^Ν·^0 l Et PNB 1 - (D) NH 1 C=0 1 ^Νγ*0 ^N^==0 1 Et H tt 2 1785, 1740, 1710, 1675 30 (DL) N-rr—CH- 1780, 35 *· 1 -N«CHCH0C1 t» 1 1710, C=0 | 1680 /ΝγΟ 1 Et 45

Beispiel 5 DL-a-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-a-[4-(p-methoxybenzyloxy)phenyi]essigsäure und (3R,5R,6R)-6-Amino-3-[3-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-so azabicyclo[3.2.0]heptan wurden einer Kondensationsreaktion unter Verwendung von N-Hydroxysuccinimid und Ν,Ν'-Dicyclohexyioarbodiimid unterworfen, um (3R,5R,6R)-3-[3-(1,3-Dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimi-dazolidin-1-yl]-6-eDL-a-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-a-[4-(p-methoxybenzyloxy)phenyl]acetamidoe-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-l -azabicyclo[3.2.0]heptan zu erhalten. IR (KBr) cm~1: 1785, 1720, 1670 55 Die in Tabelle 7 angegebenen Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 7 stehen R1a, Ru und R jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel. 44

AT 398 421 B

RlaCONH

COOR

TabeHe 7

Rla R R14 IR(KBr) cm 1: /—\ <DL> Ho-to)-™- HC; C02PNB -Kl) PNB 1780, 1730, 1680 /—\ (DL) PMBO ~( O/ CH“ ci co2pnb -NHCNH I! 2 0 «f 1785, 1725, 1680 ΓΓ\ (DL) H2Kf°iQ)-CH-0 CO,PNB M M 1780, 1730, 1680 /—Λ (DL) PMB0-/O)“ CH" co2pmb «4 W 1780, 1725, 1680 CI <DL> HO C02PNB M H 1775, 1725, 1670 _/7^\ <DL> PMBO-Uj)—CH- F C02PMB M M 1780, 1720, 1680 45

AT 398 421 B

Tafaelle 7 (Forts.) (DL) ho-/0/-ch_ HCL C02PNB -NHCNH- II 2 0 PNB 1780, 1725, 1675 (DL) PMBCT C02PMB M M 1780, 1720, 1680 (D) A°0-©-CH- C02PMB M < 1790, 1720, 1705 (DL) ©r C02DPM -N=CH-<^0) DPM 1785, 1720, 1670 (DL) HO-<O^CH- co2pmb M «· 1780, 1720, 1675 (DL) PMBOH^O^)—CH- C02PMB «1 PNB 1770, 1725,' 1710, 1675 €4 «4 DPM 1780, 1720, 1680 (DL) C02PNB t» ·· -

Beispiel 6

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 30 ml Methylenchlorid und 15 ml Methanol, wurden 3,00 g (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-6-phe-nylacetamido-4-thia-1-azabizyclo[3.2.0]heptan gelöst. Die Lösung wurde mit 1.89 g 2,4-Dinitrophenylhydra- 46

AT 398 421 B zin und 850 mg p-Toluolsulfonsäure Monohydrat in dieser Reihenfolge versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur geröhrt. Sodann wurden die unlöslichen Anteile durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 30 ml Methylenchlorid und 7 ml Methanol, vermischt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 100/1 bis 25/1) gereinigt, wobei 1,56 g (Ausbeute: 60.5%) (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbo-nyl)-7-oxo-6-phenylacetamido-4-thia-1 -azabizyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm"1 : 1780, 1720, 1700,1670 NMR (CDCls) 5: 3,30(1 H, d, J = 13Hz), 3,48(4H, s), 3,59(2H, s), 4,69(1 H, d, J = 13Hz), 5,14(2H, s), 5,47(1 H, d, J=4Hz), 5,66(1 H, dd, J = 4Hz, J = 8Hz), 6,66(1 H, d, J=8Hz), 7,29(5H, s), 7,49(2H, d, J=9Hz), 8,23(2H, d, J = 9Hz)

Die in Tabelle 8 gezeigtin Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 8 stehen R1a und RH jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel, und n ist, wie in Tabelle 8 gezeigt, 1 oder 2.

47

AT 398 421 B

Ta.be I : e 8

Rla R14 n IR(KBr) cm“1: NH I c=o /Νγ*0 ^N^O I Et PNB 1 1780 / 1710, 1680 (D) ho-((5)-ch- NH I c=o I f'NyzO \N^O I Et u II 1780, 1710, 1670 N-„-C- ÄsJ II H,N^ ö N NOMe II H 1775, 1720, 1690, 1665 (DL) C02PNB TI tt 1780, 1730, 1770, 1680 48

AT 398 421 B 'abei i e 2- o r t s. 5 (DL) /C1 10 ÄC°-(O)-c ' nh AcO | C=0 j PNB 1 1775, 1710, 1680 15 x'N'wO ^N^O I Et 20 (DL) PMBOCH- M «1 1780, 1720, 1670, 1650 25 co2pmb 30 35 /—\ (D) NH I C=0 I /N^O ^N^O DPM <1 1785, 1715, 1680 1 Et 40 45 N-π-C- JXj « H~N^ ö N Δ \ 0 PNB 1« 1780, 1730, 1680 1 Me-C-Me 50 co2dpm 49 55

AT 398 421 B

Ts.be ! c π orte. (DL) C02PNB DPM 1 1785/ 1725, 1680 (DL) C02DPM M H 1780, 1720, 1680 (DL) HO-«©»-«1- C02PMB II N 1780, 1720, 1680 (DL) H0_(O)~CH“ C02PNB H II 1780, 1725, 1680, 1660 ©-r m NH 1 C=0 1 /N^-sO ^N^O 1 Et PNB 2 1780, 1740, 1710, 1670 (DL) Ac°-^)-CH- . / NH AcO | C=0 1 /Νγ 0 ^N^ 0 1 Et II 1 50

AT 398 421 B

Tabe Me8 (D) AC0^>-CH- NH I C=0 I /ΝγΟ \Ν^Ο I Et PNB 1 - (DL) grr C02PNB 4* «4 1785, 1735, 1680' (DL) *-(§>-CÜ- C02PMB M H 1785, 1720, 1680 (DL) C02PMB ff *4 1785, 1720, 1680 (DL) H2NCO^>-ΟΠΟ C02PMB M If 1780, 1730, 1675 PMB-O- DPM «· 1785, 1720 (DL) PMB-0-/Ο)- CH_ COOPMB M H 1785, 1725

Weise wie in Beispiel 6 wurde (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl :ycarbonyl)-6-[DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-a-phenylacetamido]-7-oxo-4-thi 51

AT 398 421 B azabizyclo[3.2.0]heptan erhalten. IR (KBr) cm"1: 1780, 1740, 1680

Beispiel 8

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Methanol, wurden 500 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1 -yl)-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-«-phenylacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-l -azabizyclo[3.2.0]heptan gelöst. Die Lösung wurde mit 100 mg 5-Formyl-1,2,3-thiadiazol und einer katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chioroform/Aceton = 10/1 bis 4/1) gereinigt, wobei 400 mg (Austbeute:70,7%) (3R,5R,6R)-6-[D-a-(4-Ethyl 2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-[2-oxo-3-(1,2,3-thiadiazol-5-ylmethylidenamino)imidazolidin-1 -yl]-4-thia-1 -azabizyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm-1: 1780,1710,1670 NMR (CDCls) S: 1,25(3H, t, J = 7Hz), 3,32(1 H, d, J »13Hz), 3,20-4,30(10H, m), 4,63(1 H, d, J = 13Hz), 5,26(2H, s), 5,20-5,80(3H, m), 7,37(5H, s), 7,52(2H, d, J = 9Hz), 7,78(1 H, d, J = 9Hz), 7,94(1 H, s), 8,16(2H, d, J = 9Hz), 8,79(1 H, s), 9,95(1 H, d, J = 6Hz)

Die in Tabelle 9 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 9 stehen R1a, Ru und R jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel, und n ist, wie in Tabelle 9 gezeigt, 1 oder 2.

52

AT 398 421 B e 5 Ela R R14 n IR(KBr) cm-1: 10 15 <§^h-<D) NH I c=o \N'^5s0 -N=CH—(Qn PNB 1 1780, 1710, 1680 I Et 20 M -N=CH— II II 1780, 1710, 1680 25 II -N=CH-Ac 44 •1 1780, 1715, 1680 30 14 -N=CH-(o)-OH H II 1780, 1720, 1680 35 II -N=CH-<^-OH OH •4 II 1780, 1720, 1680 40 4t -N=CH—^0 ) 1« • I 1780, 1720, 1670 45 50 53 55

AT 398 421 B l 3. f p- r ^ \ s Γ C Γ a · y <^?h-<D> NH I c=o I ^•Nn^O ^N^O 1 Et /—\ ^Me -n=ch-(o>-nv N—' Me PNB 1 1785, 1715, 1680 It -N=CHC02PNB H ·· 1780, 1760, 1720, 1680 It -N=CH-^0)- N02 H M 1785, 1720, 1680 •1 -N=CH—\ N H K M 1785, 1720, 1680 <1 -n=ch-^0)-no2 DPM I« 1785, 1715, 1680 II -n=ch-ch=chA0J II H 1780, 1720, 1680 1« -N=CH-CH=CH—^QN M 1« 1780, 1720, 1680 54 55

AT 398 421 B 7 3 b e 1 i e 9 (Forts.) 5 10 NH I c=o /Nn^O 1 Et -N=CHC= C-<0) DPM 1 1785 / 1720 / 1680 15 20 M -n=chch=ch2 II M 1780, 1720, 1680 25 «c -N=CHCξCH l( M 1785, 1720, 1680 30 II -N=CH-^) HO •t «f 1785, 1720, 1685 35 ·» H % «· M 1780, 1720, 1680 40 45 II -N=CHlf^) PNB II 1780, 1710, 1680 50 «1 -N=CH-(Ο N \n-/ M II 1780, 1715, 1680 55 55 5 10 15 20 30 35 40 45 50

AT 398 421 B ;e : ! e ü <£>VD> NH 1 1780/ C=0 -N=CHC sCH PNB 1 1715, 1 1680 • Et 1780, ·< -N=CHCH0C1 t« ·· 1715, Δ 1680 -N=CH-(p) 1785, It «1 2 1740, 1710, 1675 (DL) A^0Bz1 -n=chX^T H 1« 1 1780, 1730, 1680 C02PNB OH / 1780, 41 -N=CH-/o)-0H M II 1730, 1710, 1680 * 1780, 1» -N=CHCH=CHCH.SO_H «4 M 1720, l 6 1670 1785, l( -N=CHC02DPM DPM M 1740, 1720, 1680 56 55

AT 398 421 B -.eile S (Fcrts. > (DL) C02PNB 0. H Y-N -N=/ ^=0 >“N 0 H PNB 1 1680, 1740, 1715, 1680 (DL) C02DPM -n=chch=ch2 DPM II 1780, 1720, 1670 H * -N=CHCH=CHC02H H H 1790, 1710, 1650 (DL) C02PMB -n=chch=ch2 II H 1785, 1720, 1680 H -N=CHC = CH M M 1785, 1725, 1675 N-π—C- As^ » Η N & N ^ sOMe -N=CH—^pN PMB II 1780, 1720, 1655 /~\ (D) hoXO^ch- NH I C=0 I xNv^tö ^•N A0 I Et | OBzl -n=chV H PNB M 1780, 1720, 1675 57

AT 398 421 B

. w · t.· <T* i C 5 ho^ch-(D) 10 NH I c=o -N=CH-CO^ PNB 1 1780, 1710, 1670 15 1 Et 20 M -N=CH—(^θΝ M H 1780, 1710, 1675 OH 25 II -N=CH— M II 1790, 1710, 1670 30 •t -N=CHCsCH «1 11 1780, 1720, 1680 35 » I« -N=CHCH_C1 M H 1780, 1710, 2 1675 40 «« JL/0Bz1 -n=chJLT N M II 1780, 1720, 1705, 1 OBzl 1675 50 58 55 5

AT 398 421 B 9 (Forts, 70 75 20 25 30 35 40 45 50 (DL) CI Ac<3 ' f c=o I /ΝγΟ I Et OH -n=ch-(^5^-oh PNB 1 - (DL> Ac0~(0/-CH- *r.r/ NH AcO | C=0 I /Nn-ssO I Et -N=CHCH2C1 «« M 1770, 1710, 1680 (DL) C02PNB °0BZ1 -n=ch-ILnI I OBzl M M 1785, 1730, 1680 (DL) pmbo-^Q^-ch- co2pmb -N=CH-CHO DPM ·« 1785, 1735, 1685 1785, PMB-O- «< «· M 1720, 1685 59 55

AT 398 421 B 'afce I 1 (DL) ©T C02DPM -N=CH-CHO DPM 1 17851 1735/ 1685 (DL) C02PNB M PNB ·· 1785/ 1740/ 1680 (DL) ©-f- C02DPM -N=CH-C02H DPM II - H --Q H M - (DL) ©"f- C02PNB N=N -N=CH—4 | ^—N-Me PNB M 1780/ 1720, 1675

Anmerkung *; Ein Gemisch aus cis- und trans-Formen

Beispiel 9

In 7 ml Methylenchlorid wurden 300 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-{DL-a-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-a-[4-(p-methoxybenzyloxy)phenyl]acetamido}-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan gelöst. Die Lösung wurde mit 0.035 ml Methansulfonylchlorid, 0.042 ml Pyridin und einer katalytischen Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin versetzt. Das Gemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Wasser vermischt und mit 1 n Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 5 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromaiographie (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat = 10/1 bis 3/2) gereinigt, wobei 250 mg 60

AT 398 421 B (Ausbeute: 76,2%) (3R,5R,6R)-3-(3-Methansulfonylamino-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-6-{DL-a-(p-methoxybenzy-loxycarbonyl)-a-[4 (p-methoxybenzyloxy)phenyl]acetamido}-3-(p-nitrobenzyioxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabizyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm"1: 1785, 1720, 1670

Die in Tabelle 10 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten, wobei die in Tabelle 10 gezeigten Reaktanten verwendet wurden.

In Tabelle 10 stehen R1a, R1* und R jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel.

r-i 1 s o ✓"V S-l 03 « öS M 1780/ 1710/ 1670 1780/ 1710/ 1675 m H SS • öS ft •r5 M ύ <U Ό öS s O s fcl z o ft 0=0 < X X z 1 z 1 D 0 O i o \_II X X il / \ JJ o-z—o-z z—ω CO 1—( öS c -P o G o O z CN] 1 O CU < ε 61 5 10 15 20 25 30 E-- 35 40 45 50

AT 398 421 B * ·» ^ % * *» o in o o in o ο o in o in ο o CO CO CO 00 cs CO CO S1 H CO CO CO CO C" Γ" vo r» c-· so r~ r·' γ- o C" lO rH i—t r—! rH rH rH Η Η Η H i—1 rt H a z 5 s s N X) CQ H o I V Ov Z 'S 0=/ 3 X I) o w o z X ! l ü U Ü-O u = o < X X X X Z Z z z 1 1 l 1 X Q ~ ffl Z & 1 cs X O o—u I : s = <-i X CN * o * rH o o u o u o f==^ o S X o=< Z X V 's CJ T I o 1 )== cs o / u 1 o 0 N < ü rH 1 < N -u m m 62 55 5 10 15 20 0 U. 25 di

U 30 35 40 45 50 ο o in xne Ρ~ IO rl H rt o in o co n oo vo

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AT 398 421 B

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O ü < X z Γ0 b O ü* X z o

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63 55

AT 398 421 B

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Cfc. 25

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AT 398 421 B

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ΟΟ o σι co co r- r- vo rH i—t cH

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CN O U Xz CN Xα o α rHu 65 55 i

AT 398 421 B

Ar.inerkur.g *1: Acylierur.g wurde unter Verwendung von N.N’-

Dicyclohexylcarbodiimld und N-Hydroxysuccin iiüid bewirkt. *2: Als Ease wurde ausschließlich Pyridin ver- *3: Acylierur.g wurde unter Verwendung von N.N’ Ddicyclohexy1carbodiimid bewirkt. »4: Acyiierung wurde unter Verwendung von 1.1’-Carbcny1 diimidazo1 bewirkt.

Beispiel 10

In 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 390 mg (3R,5R,6R)-3-[3-(2-Chlorethylidenamino)-2-oxoimidazoli-din-1-yl]-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabizycio[3.2.0]heptan gelöst. Die Lösung wurde mit 70 mg des Natriumsalzes von 5-Mercapto-1,2,3-thiadiazol und einer katalytischen Menge von Natriumiodid in dieser Reihenfolge versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 5/1 bis 1/1) gereinigt, wobei 190 mg (Ausbeute: 44,8%) (3R,5R,6R)-6-[D-e-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-3-{3-[2-(1,2,3-thiadiazol 5-ylthio)ethylidenamino]-2-oxoimidazolidin-1 -yl}-l -azabizyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm-1: 1780,1710,1670

Die in Tabelle 11 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 11 stehen R1a und R jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel.

O

66

AT 398 421 B

Beispiel 11.

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Methanol, wurden 400 mg (3R,5R,6R)-6-[D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-«-phenylacetamido]-3-(p-nitrobenzy-loxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-propylidenamidazolidin-1 -yl)-4-thia-l -azabizyclo[3.2.0]heptan gelöst. Die Lösung wurde mit 110 mg des Natriumsalzes von 5-Mercapto-1,2,3-thiadiazol und 198 mg des Pyridinsalzes der p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Acceton = 20/1 bis 3/2) gereinigt, wobei 290 mg (Ausbeute: 63.6%) (3R,5R,6R)-6-[D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-{2-oxo-3-[3-(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)allylidenamino]imidazolidin-1-yl}-4-thia-1 -azabizyclo[3.2.0]heptan (ein Gemisch aus cis- und trans-Formen) erhalten wurden. IR (KBr) cm-1: 1780,1710,1675

Die in Tabelle 12 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 12 stehen R1a und R jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel. 67

R la

AT 398 421 B o

N N-R 0

COOPNB V Ä 1 * a ISwC 1 * ©

Rla R IR(KBr) cm"1: (D> * (oy?H- NH N—N 1780, i=o -N=CHCH=CHS —l Me 1710, 1680 1 Et II * -N=CHCH=CHS ~^0n 1780, 1710, 1680 (D) * NH * 1 1780, c=o M 1710, /Νγ*0 1670 ^N^O 1 Et ,ί-ηηerkling: *: Ein Gemisch aus cis—und trans-Formen

Beispiel 12

Ein gemischtes Lösungsmittel, bestehend aus 5 ml Ethylacetat und 5 mi Wasser, wurde mit 200 mg 5% Palladium-Kohle und 220 mg (3R,5R,6R)-6-[D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenyla-cetamido]-3-[3-(2-furfurylidenamino)-2-oxoimidazolin-1-yl]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabizyclo[3.2.0]heptan versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei 50 mg (Ausbeute:26,5%) des Natriumsalzes von (3R,5R,6R)- 68

AT 398 421 B 3-Carboxy-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetamido]-3-[3'(2-furfurylidenamino)· 2-oxoimidazoiin-1 -yl]-7-oxo-4-thia-1 -azabizyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm“1: 1770, 1710, 1670, 1620 NMR (D20) δ: 1,17(3H, t, J = 7Hz), 3,20-4,20(1 H, m), 5.40- 4(1 H, d, J = 4Hz), 5,48(1 H, s), 5,54(1 H, d, J = 4Hz), 6,58(1 H, dd, J = 2Hz, J = 3Hz), 6,80(1 H, d,J = 3Hz), 7,48(5H, s), 7.40- 7,70(2H, m)

Die in Tabelle 13 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten. in Tabelle 13 stehen R1a, R15 und Ra jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel, und n ist, wie in Tabelle 13 gezeigt, 1 oder 2.

69

AT 398 421 B

Tabelle 13

Rla R3 E15 n IR(KBr) cm“1: (°) NH 1 C=0 1 Et -<D Na 1 1770, 1705, 1670, 1620 C^3-ch-(d) b 1 NH 1 C=0 I I^Nnys 0 \N^O 1 Et *« H II 1780, 1710, 1670, 1650 ho^ch- <D) NH 1 C=0 1 /Ny 0 0 I Et ·« H 1770, 1700, 1660 70

AT 398 421 B

Tabeile 13 (Forts.) 5 10 /—\ (DL) ACO-/0V CH- , ' NH AcO « C=0 ^N"^0 «o, V z 1 H 1 1770/ 1710/ 1670/ 1650 Et 15 20 25 CI <Dt> Ac0-(O)-CH-AcO I c=o 1 /NNjss*" 0 N ff M 1775/ 1705/ 1680/ 1650 1 Et 30 _ (°) ©f- nh2 •f «1 1« 1765/ 1680, 1610 35 /—\ (D) NH 1 c=o w 1« «« 1780, 1705, 1690 40 ^Nv^O Ph 45 50 (D> ho-ZoV-ch- nh2 H H II 1765, 1680, 1605 71 55

AT 398 421 B

Q U, I I c.t. r . «, < C - H0-<p)-|i:H-<D, NH 1 C=0 f^N-OH Zf 0 in -n<D H 1 1770/ 1700/ 1680, 1605 N-WC- XJ» Η,ΪΓ ö N s0Me -n=ch-(Q) H 1« 1775, 1700, 1660, 1620 (DL) co2H ·< N •V 1775, 1720, 1680 /“Γ\ (D) NH 1 C=0 i 0 0 1 Et t« M II 1780, 1710, 1680 1· H Na 2 1770, 1710, 1670, 1615 (DL) C02h -N=CHJlQJ H 1 1780, 1715, 1650 72

AT 398 421 B

Tsbi11= 13 (Forts. ' _ (D) <O^CH- nh2 -N=CH— H 1 1770, 1685, 1610 · (DL) ©JT 1 c=o 1 Et M Na 4t 1775, 1710, 1675, 1620 (DL) 1 c=o 1 0 1 Et M H tt 1770, 1710, 1675, 1620 (DL) <2Hh- NH 1 c=o 1 Et -N=CH—CI M M 1770, 1710, 1660, 1610 *· SMe 'N=< x SMe H «· 1780, 1710, 1675 _ (D) ©-Γ co2H M *« •1 1775, 1715, 1670 73 AT 398 421 6

Taballe 13 (Forts (DL) h°-(0>-ch- HO^ CO^Na -<D Na 1 1760, 1710, 1660, 1610 (DL> H2NC°^g)-CH. 0 C02Na -NHCNH- li 0 M «t 1770, 1730, 1670, 1600 CI <DL) H0 ck- HO^ C02Na M H H 1760, 1710, 1660, 1600 (DL) H0 HO C02Na H H 1« 1765, 1705, 1660, 1600 CI (DL) AcO—(OVCH-A AcO | C=0 c*x° ^ N^O 1 Et -n=ch-/Q)“0H ' ^ OH « ·« 1770, 1710, 1690, 1675, 1600 74

AT 398 421 B . WÄ tut; (For 5 ®VD) NH -n=ch-<Qn 1770, 70 1 c=o 1 Na 1 1700, 1670, /Ny 0 ^N^5“ 0 1620 75 I Et -n=ch^O) 1770, N II M 1705, 1670, 20 1610 1780, 25 M -N=CH-Ac 1« H 1720, 1670, 1615 30 M -n=ch-^O)“0h H M 1780, 1715, 1675 35 M =N=CH-/0/“°h V0H «t •I 1780, 1715, 1680 40 II -N=CH^g) Na II 1770, 1705, 1670, 45 1615 /-\ Μθ -N=CH^O><Me 1775, H 1· II 1715, 1675, 50 1605 75 55

AT 398 421 B

Tabelle 13 (Forts.) @VD> NH 1 c=o ^N'^O 1 Et -N=CH-C02Na Na 1 1770, 1710, 1670, 1600 «« -n=ch-(^)-nh2 M H 1770, 1710, 1670, 1600 II -N=CH-/lJ \N/ H M ir 1775, . 1710, 1680, 1610 1« -NHCNHMe II 0 H M 1780, 1710, 1665 «1 -NHAc U H 1780, 1710, 1670 H -N=CH-^> HO Na M 1775, 1710, 1675, 1615 *1 -n=chch2s-<^n «1 II 1775, 1710, 1670, 1620 76

AT 398 421 B

Tsbelle 13 (Forts.) /~\ (D) NH 1 C=0 1 /Nv^ss; 0 'ΊΙ'^Ο 1 Et * NTTN -N=CHCH=CHS Λ^Λ-Me Na 1 1770, 1710, 1675, 1615 «1 * -N=CHCH=CHS —(Qk M •t 1780, 1720, 1680, 1620 M Θ CI OTS -h-cuO Η M 1775, 1710, 1680, 1610 M -N=CH—(θ*1 N—( Na H 1775, 1710, 1675, 1620 ACO^CH- (D> NH I c=o 1 /Nv^O ^N-'^O 1 Et 0 tl •I 1775, 1710, 1670, 1610 HO^CH- <D> NH 1 c=o 1 1 Et rY°H -n=ch-An^ Η II II 1770, 1710, 1670, 1610 77 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

AT 398 421 B

Tabel1e (Forts, ΓΓ\ (°) H0^(O)-ch- NH i c=o 1 j/Nv-ss 0 \N^==0 1 Et |-N -N=CH-k~>N Na 1 1775/ 1710/ 1670/ 1610 1« -N.CH-@ 44 M 1770/ 1710, 1670, 1610 H j—r- OH -N=CHH(O/-0H «1 «4 1765, 1705, 1670, 1600 44 Jö-? -N=CHCH2S N H 44 1780, 1710, 1680, 1610 •4 JO“ -N=CH-iy ! OH •1 44 1770, 1710, 1670, 1605 n -N=CHCH2S—(^N • 1 «< 1770, 1710, 1670, 1615 »♦ <£s -N=CHCH2-N Qn 41 44 1775, 1710, 1670, 1610 78 55

AT 398 421 B > T abe e 13 (For- ho-<0>-ch-(D) NH 1 C=0 \N^“0 t Et * -N=CHCH=CHS “(On Na 1 1765 / 1705, 1670, 1620 «1 -nh2 «t M 1770, 1710, 1670, 1600 N-irC- xj II H-N b N z NOMe -N=CH--^On H N 1775, 1710, 1660, 1620 (DL) co2H -N=CH-/0)“ 0H \)H •1 II 1770, 1720, 1700 (DL) <0>-cH- C02Na -nh2 Na •I 1770, 1695, 1660, 1610 (DL) gr ö C02Na M (4 II 1770, 1710, 1660, 1600 (DL) C02H OAc -nhc-/oV0Ac II 7 0 H II 1775, 1730, 1705, 1660 79 5 50

AT 398 421 B

Tabelle 13 (Forts.) 10 15 20 25 30 35 40 45 (DL) C02Na ifV°H •"rr 0 H Na 1 1770, 1710, 1660, 1610 M 0 0 }—( -NHC-N N-Et 0 M M 1770, 1720, 1675, 1600 «< -NHAc M M 1760, 1710, 1620, 1605' «1 -NHCHO «< •1 1770, 1710, 1660, 1600 fl -NHC-CNH, 8 II 2 0 0 1« H 1770, 1670, 1600 u -NHCNHOH il 0 t« N 1770, 1710, 1660, 1600 H ° H %-N _N=/ )=0 y-N 0 H «1 •f 1765, 1700, 1660, 1600 80 55

AT 398 421 B ;abs; le 13 (Forts. (DL) C02Na -NHS03Na Na 1 1760/ 1700/ 1660/ 1600 NH 1 OO /Ny 0 -K=CH-lO^N M w 1770/ 1710/ 1670/ 1610 ^N'^a== 0 Et

Anmerkung: *: £ sch aus cis- und trans-Foraien

Die Verbindungen, bei welchen R1S ein Wasserstoffatom ist, wurden nach der Hydrierung durch Entfernen der unlöslichen Anteile durch Filtration, Zugabe eines gemischten Lösungsmittels aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran zum Filtrat, Einstellen des erhaltenen Gemische mit 1 n Salzsäure auf pH 2,0. Abtrennen der organischen Schicht und Waschen der organischen Schicht mit Wasser, Trocknen über wasser freiem Magnesiumsulfat und Destillieren zur Entfernung des Lösungsmittels, erhalten.

Beispiel 13

Die in Tabelle 14 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 12 erhalten.

In Tabelle 14 stehen Ra und R1a jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel.

RlaCONH- 0

W

.N y\ COONa 81

AT 398 421 B

Rla Ra IR(KBr) cm"1: (DL) h°-(oy- ch~ C02Na I OH 1770/ 1700/ 1600 (DL) C02Na -N=CHCH=NOMe 1770, 1610 (D) aco^-ch- NH I S03Na -nhconh2 1750, 1660-1600 (D) AcO^)>-CH- nh2 <« 1765, 1710, 1700, 1680-1660, 1600 (DL) ©-r C02Na N = N -N=CH—£ ! ^—N-Me 1765, 1700, 1650, 1610

Beispiel 14

In derselben Weise wie in Beispiel 12 wurde das Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-a-carboxy-a-phenyiacetamido]-6-methoxy-7-oxo-3-(2oxo-3-ureidoimidazolidin-l-yi)-4-thia-l-azabizydo[3.2.0]-heptan erhalten. IR (KBr) cm“1: 1770, 1670, 1600 82

AT 398 421 B

Beispiel 15 (1) In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 1 ml Methylenchlorid und 1 ml Anisol, wurden 210 mg (3R,5R,6R)-3-Dipheny Imethy loxycarbony l-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-a-phenylacetamido]-3-[3-(4-nitrobenzyIidenamino)-2-oxoimidazolin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabi2yclo[3.2.0]-heptan gelöst. Die Lösung wurde auf -300 C gekühlt. (2) 95 mg wasserfreies Aiuminiumchlorid wurden in 1 ml Anisol gelöst. Diese Lösung wurde zu der oben in (1) bereiteten Lösung bei -30 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde bei -20 °C 20 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem, gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 10 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser, zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 1 n Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei 120 mg (Ausbeute: 72,5%) des Natriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetamido]-3-[3-(4-nitrobenzylidenamino)-2-oxoimidazolin-1 -yl]-7-oxo-4-thia-1 -azabizyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm“1: 1770, 1710, 1675, 1615

Die in Tabelle 15 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 15 stehen R1a, R1S und R jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel, und n ist, wie in Tabelle 13 gezeigt, 1 oder 2.

O

83 5

AT 398 421 B e 1 i - 10 15 20 25 30 35 40 45 R13 R R15 IR(KBr) cm 1z /ΓΓ\ (D) NH 1=0 1 1 Et * -N=CH-CH=CH-10J Na 1780/ 1710/ 1680/ • 1620 N * -N=CH-CH=CH—(Qn tf 1780/ 1720/ 1675/ 1610 «« -N=CHCs C-<^0) M 1780/ 1710/ 1680, 1620 «1 -n=chch=ch2 II 1770, 1705, 1675, 1605 ·· -N=CHCsCH II 1770, 1710, 1670, 1620 «I -N=v % H 1780, 1710, 1670 50 84 55

AT 398 421 B

Fd • β wb i (DL) H0^O)-CH- C02Na -N=CHCH=CH2 Na 1770, 1700, 1650, 1600 t« -N=CHCsCH M 1770, 1705, 1655, 1600 (DL) C02Na * -N=CHCH=CHC02Na 1« 1770, 1690, 1660, 1610 H -N=CHCH=CH2 M 1770, 1700, 1650, 1600 •t -N=CHCH=N0CH2C02Na M 1770, 1705, 1600 (DL) ΗΟ-^-εΗ- co2Na -n=chch=nnhconh2 «1 1760, 1660, 1600 1* -N=CHCH=NNHCHO «< 1765, 1680, 1600 85

AT 398 421 B <DL) C02Na © ,Me -N=CHCH=NNHCOCH N— Me θ Me Cl^ Na 1770 / 1690, 1620 M -N=CHCH=NNHCNH_ ! 2 NH H 1760, 1600 «I -NHC0NHS02NH2 t< 1760, 1600 (DL) C02Na -N=CHCH=CHCN H 1765, 1705, 1600 ·* -n=chconh2 M 1770, 1720, 1660, 1600 «< -n=chch=chconh2 «1 1765, 1700, 1660, 1600 fl -N=CHC = N 41 1770, 1720, 1660, 1610 ·« -»Q «1 1770, 1710, 1690, 1660, 1610 86

AT 398 421 B

Tabelle 15 )it: (DL) „o^g^cH- C02Na -NHCO —<^)N Na 1770 / 1710, 1680 r 1660, 1600 M -nhcoch=ch2 M 1770, 1710, 1680 ; 1650, 1600 M -nhso2nh2 H 1760, 1700, 1650, 1620, 1600 M -N=CHCH=CHCH=CHCON^) H 1770, 1700, 1600

Anmerkung: *: Eine Mischung aus eis- und trans-Fornen

Beispiel 16 (1) in 6 ml Methylenchlorid wurden 300 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazalidin-1-yl)-6-{DL-a-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-e-[4-(p-methoxybenzyloxy)phenyl]acetamido}-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicylclo[3.2.0]heptan gelöst. Die Lösung wurde auf -30 ”C gekühlt. Die Lösung wurde tropfenweise mit 2 ml einer Anisollösung, enthaltend 280 mg wasserfreies Aluminiumchlorid, versetzt, währenddem die Reaktionstemperatur bei -20 *C oder darunter gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei -10 bis 0°C 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 10 ml Wasser. 15 ml Ethylacetat und 10 ml Tetrahydrofuran, zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Diese wurde mit 15 ml Ethylacetat und 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation under vermindertem Druck entfernt, wobei 160 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-a-carboxyoxy-a-(p-hydroxyphenyi)acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1 -azabicylclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. (2) In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 3 ml Wasser, 3 ml Methanol und 3 ml Tetrahydrofuran, wurden 160 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-a-carboxy-oxy-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicylclo[3.2.0]heptan 87

AT 398 421 B gelöst. Die Lösung wurde mit 150 mg 5% Palladium-Kohle versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat versetzt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, durch Säulenchromatographie mit umgekehrten Phasen (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei 120 mg (Ausbeute: 64.2%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazolidin-1 -yl)-3-carboxy-6-[DL-a-carboxy-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia"1-azabicylclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm“1: 1770,1710,1650,1600

Die in Tabelle 16 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 16 stehen R1a und R jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel.

O A

88

AT 398 421 B i 3 ! e 18 R IR(KBr) cm"1: (DL) H0~{O)-CH- C02Na -NHCNHMe II 0 1770/ 1710/ 1660/ 1600 1765/ « -NHCCF, II 0 1690, 1655, 1605 1770, «· -NHCEt II 0 1710, 1660, 1600 1760, fl -NHS02Me 1700, 1650, 1600 ^ II 0 0 )—( -NHC-N N-Et II W 0 1760, 1720, 1660, 1600 1770, 1710, 1« -NHCCHoC0oNa 1660, i 2 2 1625, 0 1600 89

AT 398 421 B IS CFcrts . ; (DL) -NHCCH_NH0 1770, 1710, CO„Na II 2 2 0 1660, 2 1610 1760, H -nh2 1690, 1650, 1610 -H<S) 1770, H 1700, 1660, 1600 N-n— C- Asi1 « H-N^ N H 1770, 1710, 2 \ 1660, u l 1600 Me-C-Me C02Na 1760, l( -nh2 1705, 1660, . 1600 (DL) ρ-©-^ »1 1770, 1710, 1660, 1610 CO^Na (DL) 1760, 1710, 1! — 1 1650, 0 C02Na 1600 90

AT 398 421 B

Tai :-s 1 c- / CI (DL) C02Na CM s 1 1770, 1710, 1660, 1605 HO (DL) ©-f C02Na -NHCNH. II 2 0 1765, 1705, 1670, 1600 CI (DL) C02Na M 1770, 1715, 1670, 1600 (DL) HO-^CH- C02Na »1 1765, 1710, 1665, 1600 (DL) ©-f C02Na -N=CHC02Na 1765, 1700, 1650, 1600 N-n-C- xU ii H0tT b N 2 \ 0 jSp?1 /V CO-Na ArO ' Z ACU OAc -<D 1770, 1660, 1600 91

AT 398 421 B

TabeIle iS <Forts.)

Beispiel 17 (1) An Stelle von (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxolmidazolidin-1-yl)-6-{DL-a-(p-methoxybenzyloxycar-bonyl)-a-[4-(p-methoxybenzyloxy)phenyl]acetamido}-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicylclo[3.2.0]heptan wurde (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-{DL-a-(p-methoxybenzy-loxycarbonyl)-«-[4-(p-methoxybenzyloxy)phenyl]*acetamido}-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicylclo[3.2.0]heptan derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 16 (1) unterworfen, wobei (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin>1-yl)-6-[DL-a-carboxy-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1 -azabicylclo[3.2.0]heptan erhalten wurde. IR (KBr) cm"1: 1780,1720, 1670 (2) in 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 250 mg (3R,5R,6R)-3-(3) Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-a-carboxy-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyi)-7-oxo-4-thia-1-azabicylclo[3.2.0]-heptan gelöst. Die Lösung wurde mit 130 mg eines Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplexes versetzt und das Gemisch wurde 1 Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 5 Minuten in 10 ml Wasser gegossen, während das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,0 bis 7,0 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 10 ml Wasser und 10 ml Ethyiacetat, gelöst. Die Lösung wurde mit 1 n Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,0 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt, wobei 30 mg (Ausbeute: 9.9%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[DL-a-Carboxy-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido] 3-(p-nitrobenzylox-ycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-sulfoaminoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicylclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm-1: 1780,1740, 1710, 1655, 1600

Beispiel 18

Ein gemischtes Lösungsmittel, bestehend aus 2 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Methanol und 2 ml Wasser, wurde mit 200 mg Eisenpulver, 200 mg Ammoniumchlorid und 100 mg (3R,5R,6R)-3-(p-Nitrobenzyloxycarbo-nyl)-6-[DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-o-phenylacetamido]-7-oxo-3-[2-oxo-3-(4-sulfo-2-butenylidenamino)-imidazolidin-1-yl]-4-thia-1-azabicylclo[3.2.0]heptan versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5 ml Ethyiacetat und 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und durch Umkehrsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt, wobei 30 mg (Ausbeute: 39,5%) die Trinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-(DL-a-carboxy-a-phenylacetamido)-7-oxo-3-[3-(4-sulfo-2-butenylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-ylH-thia-1-azabicylcio-[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm“1: 1770, 1710, 1660, 1600 92

AT 398 421 B

Beispiel 19

In 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 300 mg (3R,5R,6R)-3-[3-(2-Chlorethylidenamino)-2-Qxoimidazo-lin-1 -yl]-6-[D-a-(4 ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-nltrobenzy-loxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicylclo[3.2.0]heptan gelöst. Die Lösung wurde mit 3 ml Pyridin und einer katalytischen Menge Natriumiodid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 5 ml Wasser, 5 ml Methanol und 5 ml Ethylacetat, gelöst. Die Lösung wurde mit 300 mg 5% Palladium-Kohle versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wurden 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, durch Umkehrphasensäulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril = 9/1 bis 6/1) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei 67 mg (Ausbeute: 25,3%) (3R,5R,6R)-6-[D-e-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)- acetamido]-7-oxo-3*(2-oxo-3-[2-(1-pyridinium)ethylidenamino]imidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicylclo[3.2.0]-heptan-3-carboxylat erhalten wurden. IR (KBr) cm"1: 1770,1710,1665,1615

Die in Tabelle 17 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 17 stehen R1a und R jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel.

O

93

AT 398 421 B

Rla R IR(KBr) cm X: <D) NH J C«0 @ .Me -N=CHCH„N—Me 1775 / 1715, -I /Nn^sssO z xMe 1670, 1620 I Et 0 1770, N ®r^\ Λ, -N=CHCH2 -NQ)- N_NH 1705, 1670, 1630, 1610 -N=CHCH2-§0)— Me 1770, II 1705, 1665, 1610 -N=CHCH2-N/0\ N— 1770, II 1700, 1670, 1605 ^ NHAc ’ -N=CHCH2-N^) 1775, II 1710, 1670, 1615 Me 94

HO ' (D) NH I C=0 ^*N'^aa5!iO I Et

AT 398 421 B

Tsbe)1e i *~ :-orts.

-N=CHCH2-nO

Me 1775, 1710, 1670, 1620 -n=chch2-n^\^ 1770, 1710, 1670, 1620 -N=CHCH,

-D

Me 1770, 1710, 1670, 1620 -N=CHCH2-N 0 N-Me 1770, 1710, 1670, 1615 -n=chch2 conh2 1780, 1710, 1675, 1620

-N=CHCH2-N Q NCH2CH2OH 1770, 1705, 1670, 1605 -n=chch2-nQ^ NH- 1770, 1720, 1670, 1620, 1600 95

AT 398 421 B

Tabelle 17 (Forts.) /—v (D) ηολ2/?»- NH 1 C=0 t'NwO 1 Et eroToi—0H -n=chch.-nwJLw1 ^ OH 1770, 1710, 1670, 1620 II Me ®Jk -N=CHCH.-Np,N-Me 2 \^!/ 1770, 1750, 1665, 1610 «t Me -n=chch2-i^0^n^ 1775, 1710, 1670, 1650, 1610 «· @/\ -N=CHCH2-NQ N-n-Pr 1770, 1710, 1670, 1610 •4 Θ/Χ -N=CHCH2-NQ NCH2C02Na 1770, 1710, 1670, 1615 ·· -N=CHCH_-NO N-Et 2 nU/ 1770, 1710, 1670, 1610 96

AT 398 421 B (Forts,

TabfelIfe /TT\ (D) Ac0“\O/“CH- ' NH AcO | C=0 1 /NVO 1 Et -N=CHCH2-n(5) 1780/ 1720/ 1680, 1620 N -N=CHCH0-NΓ)N-Me 2 1770, 1710, 1670, 1610 <0)-ch- <« NH 1 C=0 j^Nn^O ^N-^O 1 Et H 1775, 1710, 1670, 1620 N-Π—CH- (DL) Λ*-» 1 H-N^ ö NH 2 1 C=0 1 /NN-jssO 1 Et -N=CHCH2-nO) 1770, 1710, 1670, 1620

Beispiel 20 (1) 250 mg p-Acetoxyphenylessigsäure wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskülung mit einer katalytischen Menge Ν,Ν-Dimethylformamid und 0,12 ml Oxalylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei p-Acetoxyphenylacetylchlorid erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit 260 mg eines Schwefeltrioxid-Dioxan-Komplexes unter Eiskühlung versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei DL-2-(p-Acetox-yphenyl)-2-sulfoacetylchlorid erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. (2) In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser, wurden 300 mg (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia- 97

AT 398 421 B 1-azabicyclo-[3.2.0]heptan gelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise mit der Tetrahydrofuranlösung des oben in (1) bereiteten DL-2-(p-Acetoxyphenyl)-2-$ulfoacetylchlorids unter Eiskühlung versetzt, währenddem der pH mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,0 bis 7,5 gehalten wurde. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch 10 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 5 ml Ethylacetat versetzt und mit 1 n Salzsäure auf pH 6,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Das Wasser wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographie (Elutionsmittel: Was-ser/Acetonitril = 1/0 bis 9/1) gereinigt, wobei 340 mg (Ausbeute: 70,8%) des Natriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[DL-a-(p-Acetoxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo-[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm-1: 1775, 1720, 1670

Die in Tabelle 18 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 18 stehen R1a und R jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel.

O

O 98

AT 398 421 B T_ _ * « »^c:

Ria R IR(KBr) cm-i: ®r S03Na -necnh2 1 0 1770, 1710, 1660, 1620 tl -N=chJU tl s. -N=< ) s AcO^_ (DL) AcO ~iö)-CH-\ f j SOßNa 11 11 -NHCNH2 !! 0 1770, 1715, 1670 AcCL _ iDL) AcO —(Ο)-CH- ' ( 1 CI S03Na fl 1770, 1710, 1670, 1620 99

AT 398 421 B :ace1:s < Fi + e. 5 (DL) N°2-~{0)r~CH- S03Na -NHCNH2 II 0 10 p (DL) ΡΝ-Λ 1770, 1725, 1670 15 AcO —/0/ CH“ I 11 so3Na 20 AcO (DL) aco -\θ)- ff 1770, 1720, 1670 25 Ci S03Na 30 AcO. _ (DL) ©“f“ II 1775, 1730, 1675 S03Na 35 CI (DL) ' 0-r 11 1780, 1725, 1685 40 O2N S03Na 45 F (DL) aco-^CH- II 1780, 1720, 1680 / 1 Ci S03Na 50 100 55

AT 398 421 B n o r C· J. *—1 1 * F (DL) Aco-(^-ra- S03Na -NHCNH2 I 0 1770, 1720, 1670 p (OL) Ac0-U3/~<j®-AcO S03Na M 1770, 1720, 1680 ci (°L) <&T S03Na l< 1775, 1725, 1670 (DL) XjT H2N S03Na II 1770, 1705, 1660, 1600 CI_ ci (DL) AcO S03Na 11 1780, 1720, 1670 F (DL) Ac0 ~ AcO S03Na «t 1760, 1720, 1705, 1675

Beispiel 21 (3R,5R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0.]heptan wurden mit DL-o-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-a-phenylessigsäure an Stelle von (3R,5R,6R)-6*Amino-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0.]heptan in derselben Weise wie in Beispiel 20 umgesetzt, wobei (3R,5R,6R)-3-(3- 101

AT 398 421 B

Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-6-[DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-a-phenylacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan erhalten wurde. IR (KBr) cm”1: 1780,1740, 1710, 1690

Beispiel 22 10 ml Wasser wurden zu 150 mg 5% Palladium-Kohle und 330 mg des Natriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[DL-a-(p-Acetoxyphenyl)-«-sulfoacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration entfernt. 10 ml Ethylacetat wurden zum Filtrat zugesetzt und das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,0 eingestelllt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Das Wasser wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dar Rückstand wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei 210 mg (Ausbeute: 47,1%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[DL-a-(p-Acetoxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabiayclo-[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm"1: 1760, 1710, 1670, 1610

Die in Tabelle 19 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 19 stehen R1a und R jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel.

O

O 102

AT 398 421 B

Ria R IR(KBr) cm-ls S03Na -NHCNH2 II 0 1770, 1710, 1660, 1620 l( 1770, 1660, 1620 '1 --O s 1770, 1670, 1620 AcOn (DL) AcO S03Na II 1760, 1660, 1620 tt -NHCNH2 II 0 1760, 1705, 1670, 1615 AcO_ (DL) AcO —(Ο /-CH- ' ( 1 CI S03Na II 1770, 1710, 1670, 1620 103

AT 398 421 B

Tabelle 19 (Forts*)

104 55

AT 398 421 B

Ts.be ! ’ e 13 i Forts . P <DL) aco-^-ch- S03Na -NHCNH2 1 0 1760, 1700, 1670, 1610 p U>L) AcO-^-CH-AcO S03Na II 1760, 1710, 1670, 1620 • CI <DL) S03Na II 1765, 1705, 1665, 1615 (DL) N —n~ CH- Xj I H2N S03Na II 1770, 1710, 1670, 1610 <DL) ACO —'j'0-AcO S03Na II 1770, 1720, 1700, 1670, 1610 p (DL) AcO AcO S03Na II 1770, 1710, 1675, 1620

Beispiel 23

In 5 ml Wasser wurden 200 mg des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimida2olidin-l-yl)-3-carboxy-6-(DL-a-carboxy-aphenylacetamido)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[3.2.0]heptan gelöst. Die Lösung wurde mit 0,5 ml 1 n Salzsäure und 31 mg Natriumcyanat versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 105

AT 398 421 B 6,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstwand wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei 160 mg (Ausbeute: 73,7%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-(DL-a-carboxy-a-phenylaceta-mido)-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo-[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm-1: 1760, 1705, 1660, 1600 NMR (D20) S: 3,60 (4H, s), 5,48-5,64 (2H, m), 7,40 (5H, s)

Die in Tabelle 20 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 20 steht R1a für einen Substituenten der folgenden Formel.

O

106

AT 398 421 B

107

AT 398 421 B άteile 20 (Forts.) H2NCO -(5)- CH- <DL) ii w l 0 C02Na 1770/ 1730, 1670, 1600 (DL) grr C02Na 1760, 1710, 1660, 1600 „ (DL) *-®~r C02Na 1765, 1710, 1660, 1600 CI (DL) <Örf- C02Na 1770, 1710, 1665, 1600

Beispiel 24

Die in Tabelle 21 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 23 erhalten. In Tabelle 21 stehen R und R1a jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel. 0 Λ

RlaCONH-

v N N“R

J— N ^ COONa 108

AT 398 421 B

Tsbe:1e 2:

Ria R IR(KBr) cm-i: (DL) CI HO SOsNa -NHCONH2 (D) CI HO —CH-HO S03Na II 1765, 1700-1660, 1620 (DL) C02Na -NHCOCH2NHCONH2 1770, 1730-1660, 1600 35 Beispiel 25

In 2 ml Ν,Ν-Dimethyiformamid wurden 53 mg l,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarbonsäure, 40 mg N-Hydroxysuccinimid und 71 mg N,N-Dicyclohexy!carbodiimid gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 mg (3R,5R,6R)-6-(D-«-Amino-a-40 phenylacetamido)-3-carboxy-43-[3-(1,3-dithio!an-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1 -yl5-7-oxo-4-thia-1 - azabicyclo-[3.2.0]heptan und 0,06 ml Triethyiamin in dieser Reihenfolge versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurden 15 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumh-45 ydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Das Wasser wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril = 1/0 bis 9/1) gereinigt undgefriergetrocknet, wobei 35 mg (Ausbeute: 17,9%) des Natriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-[3‘(1,3-Dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazoli-din-l-yi]-3*carboxy-6-{D-a-[(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)carboxamido]-a-phenylacetamido}-7-so oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm"1: 1770, 1710, 1660, 1610

Die in Tabelle 22 gereigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 22 steht R1a für einen Substituenten der folgenden Formel. 109 55

RlaCONH'

AT 398 421 B Λ

s 110

AT 398 421 B

kung: #: Eine Umsetzung wurde in wässerigem Tetrahydro-unter Verwendung vor. (a) (4-Ethy 1 -2, 3-dioxo-l-piperazir.) -nylchiorid an Stelle von 5-Hydroxy-A-oxc-l,4-dihydro-2-mcarfconsäure und (b) Natriumhydrogencarbonat nach dem er.-Baumann-Ver fahren durchgef Uhrt. pyrid 3h·:·

Beispiel 26

In 20 ml Wasser wurden 100 mg des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[DL-e-(p-Acetoxyphenyl)-sulfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-y!)-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,8 eingestellt. Hierzu wurden unter Eiskühlung 20 mg einer Esterase (hergestellt von Boehringer Mannheim) zugesetzt, welche unter Verwendung eines kontinuierlichen Gegenstromdialysators (Zeineh Dialysator, hergestellt von 111

AT 398 421 B

Funakoshi Co.) entsalzt worden waren. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei 35* C gerührt, währenddem das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,5 bis 6,8 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde einer Ultrafiltration unter Verwendung einer Hohlfasermembran (Membrantyp: Hl, hergestellt von ASAHI CHEMICAL INDUSTRY, CO., LTD.) unterworfen. Das Filtrat wurde mit 0,1 n Salzsäure auf pH 5,0 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei 62,5 mg (Ausbeute: 67,0%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-a-(p-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm”1: 1760,1705, 1665, 1600

Die in Tabelle 23 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 23 steht R1a für einen Substituenten der folgenden Formel. Λ r X »s/ v

RlacONH- N-NHCNH2

y I

COONa O

Tabelle 23

Ria IR(KBr) cur1: ho-^-ch- S03Na U0 1770, 1720, 1660, 1600 (D) 1770, 1670, 1610 HO HP/" CH" (D) 1770, 1700, 1670, 1620 I so3Na S03Na (L) 1770, 1700, 1670, 1620 (D) 1765, 1700, 1670, 1620 HÖVcn- (I») 1770, 1700, 1660, 1620 / 1 p S03Na (D) 1765, 1700, 1670, 1620 112

AT 398 421 B

Tabelle 23 (Forts.) HO S03Na (D) 1770, 1720, 1670, 1610 H0 y2/ HO S03Na <L) 1770, 1720, 1670, 1615 (D) 1765, 1700-1660, 1620 (DL) 1765, 1720, 1700, 1670, 1620 r<C1 HO-^0/-MeO S03Na (D) 1765, 1700, 1665, 1610

Beispiel 27

In derselben Weise wie in Beispiel 26 wurde das Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-suifoacetamide]-7-oxo-3-(2-oxo-3-semicarbazonoethylidenanninoimidazolidin-l-yl)-4-thia-1 -azabicyclo-[3.2.0]heptan erhalten. IR (KBr), cm-1: 1765, 1720, 1700, 1670, 1620

Beispiel 28

In 664 ml Methylenchlorid wurden 83,0 g (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-7-oxo-6-phenylacatamido-4-thia-1 -azabicyclo-[3.2.0]-heptan gelöst. Die Lösung wurde auf -60 · C abgekühlt Die Lösung wurde mit 55,8 ml Ν,Ν-Dimethylanilin und 39,3 g Phosphorpenta-chlorid in dieser Reihenfolge versetzt. Die Temperatur dieses Gemisches wurde in 30 Minuten auf -20* angehoben und sodann wieder auf -60 "C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 66,3 ml wasserfreiem Methanol versetzt und das Gemisch wurde in 30 Minuten auf 0 · C erwärmt und 30 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. 664 ml Ethylacetat wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zweimal jeweils mit 83 ml Methylenchlorid und einmal mit 83 ml Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 57,5 g (Ausbeute: 79,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenami-no-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm-1: 1790, 1720, 1705

Die in Tabelle 24 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 24 stehen R und R1* jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel. 113

5 AT 398 421 B

10 R RH IR(KBr) cm-1: -N=CH —^Q^Me DPM 1790, 1725, 1710 -N=CH —^Q^~OMe II 1790, 1725, 1710 g -»-<3 s PHB 1790, 1710

IS 20 25 30 35 Beispiel 29 (1) 60,o (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzyiidenamino-2-oxo-imidazolidin-1 -yl)-3-diphenylmethyloxycarbo-nyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-Hydrochlorid wurden in einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 450 ml Methylenchlorid, 63 ml Anisol und 80 ml Nitromethan, suspendiert. Die Suspension 40 wurde auf -30 · C abgekühlt. (2) 31,8 g wasserfreies Aluminiumchlorid wurden in 70 ml Nitromethan gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise bei «30 "C zu der oben in (1) bereiteten Suspension zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei -20 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1,2 Liter 1,5 n Salzsäure gegossen. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 20% wässeriger Natriumcar- 45 bonatlösung auf pH 1,5 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in 2,4 Liter Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit konzentriertem wässerigem Ammoniak auf pH 9,0 eingestellt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration mit Celite entfernt. Das Filtrat wurde mit 500 ml Ethylacetat gewaschen, mit 6 n Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt und 15 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei so 36,0 g (Ausbeute: 92,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenarnino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm-1: 1780, 1705, 1640

Die in Tabelle 25 gereigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 25 steht R für einen Substituenten der folgenden Formel. 114 55

AT 398 421 B

R IR(KBr) cm-1: -N=CH —^Q^-Me 1780, 1710, 1640 -N-CH —^Q^-QMe 1780, 1710, 1640

Beispiel 30

In 150 ml Methanol wurden 10,0 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan suspendiert. 9,2 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Hydrochlorid wurden bei 20-25 * C hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde mit konzentriertem wässerigem Ammoniak auf pH 8,0 eingestellt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde langsam mit konzentrierter Salzsäure versetzt, um das Filtrat auf pH 1,5 einzustellen. Das Filtrat wurde mit 2,5 g Aktivkohle versetzt und das Gemisch 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Aktivkohle wurde durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und das erhaltene Gemisch während 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 3,9 g Natriumcyanat versetzt, währenddem das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,6 bis 2,1 gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in 50 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit konzentriertem wässerigem Ammoniak versetzt, um den pH auf 9,0 einzustellen. Sodann wurden 0,4 g Aktivkohle zugesetzt und das Gemisch 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Aktivkohle wurde durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen. Konzentrierte Salzsäure wurde zu einem Gemisch der Waschflüssigkeit und des vorher erhaltenen Filtrates zugesetzt, um den pH auf 4,5 einzustellen. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 5,81 g (Ausbeute: 66,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm-1: 1770, 1710, 1660, 1620 (3R,5R,6R)-6-Amino-3-carboxy-3-[3-(p-methylbenzylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl3-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan und (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-anisylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-7-oxo-4-thia-1-azabicycio[3.2.0]heptan wurden inderseiben Weise behandelt, um (3R,5R,6R)-6-Amino-3-car-boxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften (IR) dieses Produkts waren ident mit jenen des oben erhaltenen Produkts. 115

AT 398 421 B

Beispiel 31

In 80 ml Methylenchlorid wurden 7,50 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan gelöst. 5 g S-p-Methoxybenzylox-ycarbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidin zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 80 ml Wasser vermischt und das erhaltene Gemisch mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 einge stellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magne siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 1/0 bis 25/1) gereinigt, wobei 8,36 g (Ausbeute: 85,2%) (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm”1: 1795,1710

Beispiel 32

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol, wurden 0,20 g (3R,5R,6R)-3-(3-Formylmethylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-6-[DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-a-phenylacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan gelöst. 26 mg Me-thoxyamin-Hydrochlorid wurden hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 20/1 bis 10/1) gereinigt, wobei 0,15 g (Ausbeute: 72,1%) (3R,5R,6R)-3-(p-nitrobenzy-loxycarbonyi)-6-[DL-a-(p-nitrobenzyloxycar bonyl)-a-phenylacetamido]-3-[3-(N- methoxyiminoethylidenamino)-2-oxoimidazoiidln-1 -yl]-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm"1: 1700,1710

Die in Tabelle 26 gereigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 26 stehen Ria und R jeweils für einen Substituenten der folgenden Formel.

O Λ

R 116

AT 398 421 B

Ria R IR(KBr) cm-ls ©-Γ COODPM -n=chch=noch2co2dpm 1785/ 1725, 1670 f-v PMBO —( O/ CH~ ' * i COOPMB -n=chch=nnhconh2 1780, 1720, 1680 tf -N=CHCH=NNHCHO 1790, 1730, 1680 .. Θ /Me I=CHCH=NNHCOCH2N —Me CI® Me 1780, 1720, 1680 fl -n=chch=nnhcnh2 li NH 1790, 1740, 1680 PMB-O- -n=chch=nnhconh2 1785, 1730, 1720, 1690

Beispiel 33

In 7 ml Methylenchlorid wurden 0,70 g (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxyimidazolidin-l-yl)-3-diphenylmethy-loxycarbonyl-6-{DL-a-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-a-[4-(p-methoxybenzyloxy)phenyllacetamido}-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan gelöst. Die Lösung wurde auf -30 ”C abgekühlt und mit 0,085 ml Chlorsulfo-nylisocyanat vermischt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Sodann wurden 0,2 ml einer 16% Ammoniak-Methanollösung unter Eiskühlung zum Reaktionsgemisch zugesetzt und das erhaltene Gemisch 30 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. 5 ml Wasser wurden zum Reaktionsgemisch zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 1 n Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 30/1 bis 10/1) gereinigt, wobei 0,60 g (Ausbeute: 77,7%) (3R,5R,6R)-3-[3-(3-Aminosulfamoylureido)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6-{DL-a-(p-methoxybenzyl-oxycarbonyl)-a-[4-(p-methoxybenzyloxy)phenyl]acetamido}-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]-heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm"1: 1790, 1710 117

AT 398 421 B

Beispiel 34

In 5 ml Benzol wurden 0,23 g (3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-a-diphenylmethyloxycar-bonyl-a-phenylacetamido)-3-(3-formylmethyiidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yi)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan gelöst. 0,12 g Triphenylphosphoranylidenacetonitril wurden hinzugesetzt. Das Gemisch wurda 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat vermischt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dar Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat = 3/1 bis 2/1) gereinigt, wobei 0,10 g (Ausbeute: 42,4%) (3R,5R,6R)-3-[3-(3-Cyano-2-propenylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-a-diphenylmethyloxycarbonyl-a-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cnr1: 1790,1710

Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten. (3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-[DL-o-diphenylmethyloxycarbonyl-a-(p-methoxybenzyloxyphenyi)-acetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-(5-piperidinocarbonyl-2,4-pentadienylidenamino)-imidazolidin-1 -yl]-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan IR (KBr) cm"1: 1785, 1720, 1605

Beispiel 35

In 5 ml Methylenchlorid wurden 320 mg (3R,5R,6R)-6-[D-a-(p-Acetoxyphenyl)-a-(p-methoxybenzylox-ycarbonylamino)acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan gelöst. Die Lösung wurde auf -20 °C abgekühlt. 0.78 ml einer Anisollösung, enthaltend 160 mg wasserfreies Aluminiumchlorid, wurden bei -20 bis -10 *C tropfenweise zugesetzt. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten lang bei -10 bis 0”C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 10 ml Wasser und 15 ml Ethylacetat, zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit 10 ml Ethylacetat und 10 ml Tetrahydrofuran vermischt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigtan wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 140 mg (Ausbeute: 54,9%) (3R,5R,6R)-6-[D-a-(p-Acetoxyphenyl)-a-aminoacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden.

Beispiel 36

In 22 ml Methylenchlorid wurden 220 mg (3R,5R,6R)-6-[D-a-(p-Acetoxyphenyl)-a-aminoacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyi)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicycio[3.2.0]heptan suspendiert. 110 mg eines Schwefeltrioxid-Pyridinkomplexes wurden bei Raumtemperatur hinzugesetzt und das Gemisch 3 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 15 ml Ethylacetat und 15 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und durch Umkehrphasensäulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril = 1/0 bis 10/1) gereinigt, wobei 40 mg (Ausbeute: 15,7%) des Natriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[D-a-(p-Acetoxyphenyl)-e-sulfoaminoacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm“1: 1770, 1710, 1670, 1600

Beispiel 37

In 5 ml Methylenchlorid wurden 170 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Carboxymethylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-«-diphenylmethyioxycarbonyl-a-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptan gelöst. Die Lösung wurde auf -20 bis -10 °C abgekühlt. 0,034 ml Triethylamin und 0,023 ml Ethylchlorcarbonat wurden in dieser Reihenfolge zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei -20 bis -10 "C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,14 ml einer 7,4 n Ammoniak- 118

AT 398 421 B

Methanollösung bei einer Temperatur von -20 * C oder darunter versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser, zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 2 n Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlo-5 ridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 10/1 bis 2/1) gereinigt, wobei 150 mg (Ausbeute: 88%) (3R,5R,6R)-3-(3-Carbamoylmethylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-a-diphenylmethyloxycarbonyl-a-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. io IR (KBr) cm"1: 1780, 1720, 1670

Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten. (3R,5R,6R)-3-[3-(3-Carbamoyl-2-allyliden)amino-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6- (DL-a-diphenylmethyloxycarbonyl-a-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan. IR (KBr) cm~1: 1790,1730,1670 15

Beispiel 38

In 10 ml Methylenchlorid wurden 280 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Carbamoyimethylidenamino-2-oxoimidazoli-din-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-o-diphenylmethyloxycarbonyl a-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-20 1-azabicycio[3.2.0]heptan gelöst. 0,095 ml Trifluoressigsäureanhydrid und 0,108 ml Pyridin wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minute lang bei Raumtemperatur gerührt. 5 ml Wasser wurden zum Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 1 n Salzsäure auf pH 3,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem 25 Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 10/1 bis 5/1) gereinigt, wobei 110 mg (Ausbeute: 40,1%) (3R,5R,6R)-3-(3-Cyanomethylidenamino-2-oxoimida-zolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-a-diphenylmethyloxycarbonyl-oi-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. 30 Beispiel 39 (1) 6,0 g DL-(4-Acetoxy-2-chlorphenyl)essigsäure wurden in 90 ml Methylenchiorid suspendiert. 2,75 ml Oxalylchlorid und 50ul Ν,Ν-Dimethylformamid wurden unter Eiskühlung hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter 35 vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 90 ml Methylenchlorid gelöst. 5,30 g eines Schwefeldioxid-Dioxankomplexes wurden unter Eiskühiung zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. (2) In 100 ml Wasser wurden 5,70 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin- 4o 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan suspendiert. Eine 20% wässerige Natriumcarbonatlösung wurde unter Eiskühlung hinzugerügt, um den pH auf 9,0 einzustellen, um eine einheitlich Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde während 40 Minuten mit der oben in (1) bereiteten Acetonitriliösung unter Eiskühiung versetzt, währenddem das Reaktionsgemisch mit einer 20% wässerigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7,0 bis 7,5 gehalten wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. 50 45 ml Ethylacetat wurden zugesetzt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit 2 n Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei beide Isomere (Diastereomere an der 6-Position) des Dinatriumsalzesvon (3R,5R,6R)-6-[o-(4-Acetoxy-2-chlorphenyl)-«-sulfoa-cetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten so wurden. - L-Form [Zuerst durch Umkehrphasensäuienchromatographie n eluiert. 2,18 g (Ausbeute: 20,0%)] IR (KBr) cm“1: 1765, 1700, 1690, 1670, 1620 - D-Form [Später durch Umkehrphasensäulenchromatographie n eluiert. 2,38 g (Ausbeute: 21,8%)] IR (KBr) cm"1: 1765, 1700, 1685, 1670, 1620 55 Die in Tabelle 27 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

In Tabelle 27 steht R1a für einen Substituenten der folgenden Formel. 119 0

AT 398 421 B

Ria IR(KBr) cm-l; S03Na (L) 1770, 1705, 1670, 1620 (D) 1770, 1700, 1670, 1620 Ac° —(ÖV |Ξ~ S03Na (L) 1760, 1700, 1670, 1620 (D) 1760, 1700, 1670, 1620 p)r AcO S03Na (L) (D) 1765, 1720, 1700, 1665, 1610 »2N-^)-ch- S03Na (L) 1700, 1720, 1705, 1665, 1620 (D) 1760, 1705, 1685, 1605 AcO —(O^-CH- S03Na (M 1765, 1720, 1700, 1670, 1610 (D) 120

AT 398 421 B

Ac°~{öy~ cn- p S03Na (L) 1760, 1700, 1670, 1620 (D) 1760, 1705, 1670, 1620 AcQ~~(oy~ c( S03Na (L) 1765, 1705, 1670, 1620 (D) 1765, 1705, 1685, 1670, 1620 AcO-(py~ AcO S03Na (L) 1765, 1700, 1670, 1620 (D) 1765, 1710, 1680, 1670, 1620 AcO—(5)~ ^2- O2N/ S03Na (L) 1770, 1710, 1690, 1670, 1620 (D) 1760, 1705, 1690, 1670, 1620 CI AcO —(θ^~ ^Η_ AcO S03Na (L) 1760, 1700, 1670, 1620 (D) 1760, 1705, 1670, 1620 AcO-<^5^ CH-CI S03Na (L) 1775, 1700, 1690, 1680, 1620 (D) 1775, 1700, 1690, 1680, 1620 AcO^_ AcO—(Ο/ CH~ F7 I CI S03Na (L) 1760, 1700, 1665, 1610 (D) 1760, 1700, 1670, 1610 121

AT 398 421 B a=o-^ch- ci SOsNa (L) 1770, 1705, 1690, 1670/ 1620 (D) 1770, 1705, 1690, 1670, 1610 AcO —CH-MeO SC>3Na (L) 1765, 1705, 1670, 1620 (D) 1770, 1710, 1680, 1620 -(py <=- '—' I S03Na (L) 1770, 1705, 1670, 1625 (D) 1770, 1705, 1670, 1620 {Q)-ca2- 1770, 1720, 1710, 1670, 1610

Beispiel 40

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 15 ml Methylenchlorid und 2,2 ml Anisol, wurden

1.5 g (3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-7-oxo-3-[2-oxo-3-(2-semicarbazonethylidenamino)imidazolidin-1 -yl]-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan suspendiert. Die Suspension wurde auf -30'C abgekühlt. 7 ml einer Nitromethanlösung, enthaltend 1,4 g wasserfreies Aluminiumchlorid, wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei -30 "C gerührt. 10 ml Wasser wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 8.5 eingestellt. Die ausgefällten unlöslichen Anteile wurden durch Filtration mit Celite entfernt. Die wässerige Schicht des Filtrates wurde abgetrennt. Die abgetrennte wässerige Schicht wurde während 20 Minuten mit 10 ml einer Acetonitrillösung, enthaltend 1,23 g DL-a-(4,5-Diacetoxy-2-chlorphenyl)-«-suIfoacetylchlorid, das in derselben Weise wie in Beispiel 39 (1) hergestellt wurde, unter Eiskühlung versetzt, währenddem das Reaktionsgemisch mit einer 20% wässerigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7 bis 8 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit 1 n Salzsäure auf pH 6 eingestellt. 10 ml Ethylacetat wurden hinzugefügt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril = 20/1 bis 10/1) gereinigt, wobei beide Diastereomere von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[a-(4,5-Diacetoxy-2-chlorphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-[2-oxo-3-(2-semicarbazonethylidenamino)imidazolidin-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan erhalten wurden. - L-Form [Zuerst durch Umkehrphasensäulenchromatagraphie eluiert. 0,15 g (Ausbeute: 9,2%)] IR (KBr) cm-1: 1770, 1710, 1680, 1620 - D-Form [Später durch Umkehrphasensäulenchromatographie eluiert. 0,20 g (Ausbeute: 12,3%)] IR (KBr) cm“1: 1765,1710,1680,1620 122

AT 398 421 B

Beispiel 41 ln 10 ml Wasser wurden 460 mg des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-e-(4-nitrophenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan gelöst. 200 mg 5% Palladium-Kohle wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen Anteile durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch durch Umkehrphasensäulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei 300 mg (Ausbeute: 68,5%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[D-a-(4-Aminophenyl)-a-sulfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm-1: 1770, 1700, 1660, 1615

Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten.

Das Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-a-(4-Amino-2-chlorphenyl)-a-sulfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan. IR (KBr) cm“1: 1765, 1705, 1660, 1620

Beispiel 42

In 5 ml Wasser wurden 150 mg des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[D-e-(4-Aminophenyl)-a-sulfoace-tamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4*thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan gelöst. 120 mg Natriumcyanat wurde in kleinen Anteilen unter Eiskühlung hinzugefügt, währenddem das Reaktionsgemisch mit 1 n Salzsäure auf pH 4 bis 5 gehalten wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch durch Umkehrphasensäulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei 120 mg (Ausbeute: 74,5%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazoli-din-1 -yl)-6-[D-a-suifo-a-(4-ureidophenyl)-acetamido]-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm"1: 1770, 1700, 1660, 1605

Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten.

Das Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4-ureidophenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimida2olidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan IR (KBr) cm-1: 1760, 1700,1660,1610

Beispiel 43

In 20 ml Methanol wurden 200 mg des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[D-a-(4-Acetoxy-3-nitrophe-ny!)-a-sulfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan gelöst. 0,14 ml Essigsäureanhydrid und 150 mg 5% Palladium-Kohle wurden in dieser Reihenfolge hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen Anteile durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit 50 ml Wasser vermischt Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rücksrand wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt, wobei 160 mg (Ausbeute: 78,4%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[D-a-(3-Acetamido-4-hydroxyphenyl)-a-sulfoa-cetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm-1: 1770,1660, 1615

Beispiel 44 (1) 3,27 g des Di-tri-n-butylaminsalzes von D-e-(2-Chlor4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoessigsigsäure wurden in 16,4 ml Methylenchlorid suspendiert. 1,30 ml Trimethylchlorsilan und 2,73 ml Tri-n-butylamin wurden unter Eiskühlung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. 0,60 ml Isopropylchlorcarbonat wurden bei -15 bis -10 *C hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei der selben Temperatur gerührt, wobei eine Lösung gemischter Anhydride erhalten wurde. (2) In 16,4 ml Methanol wurden 1,75 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazoli-din-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan suspendiert. Die Suspension wurde mit 1,70 ml Tri-n-butylamin versetzt, wobei eine Lösung erhalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise mit der Lösung aus gemischten Anhydriden, die oben in (1) bereitet wurde, bei einer Temperatur von -50 *C oder 123

AT 398 421 B darunter versetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur angehoben und 1 Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2,86 ml Essigsäure und 4,5 ml einer Methanollösung, enthaltend 1,50 g Natriumacetat-Trihydrat, in dieser Reihenfolge versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, in 10 ml Wasser gelöst und durch Umkehrphasensäulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt, wobei 2,08 g (Ausbeute: 65,2%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm"1: 1760,1700,1670, 1610

Die folgenden Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.

Das Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan IR (KBr) cm“1: 1760, 1720, 1700, 1660, 1615

Das Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxo-imidazolidin-1 -y l)-3-carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan Das Natriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-a-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-3-diphenylmethy-loxycarbonyl-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptan

Das Natriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dih-ydroxyphenyl)-ö-sulfoacetamido]-3-diphenylmethyloxycarbonyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan

Beispiel 45

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 55 ml Acetonitril und 18,5 ml Wasser, wurden 3,70 g des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[D-a-{2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-«-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan gelöst. 2,54 g 2,4-Dini-trophenylhydrazin-Hydrochlorid wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 37 ml Wasser versetzt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration entfernt und mit 8 ml Wasser gewaschen. Das Rltrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und mit 50 ml Ethylacetat vermischt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit 50 ml Ethylacetat gewaschen und mit 1 n Salzsäure auf pH 4,0 eingestellt. 370 mg Aktivkohle wurden hinzugefügt und das Gemisch wurde 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Aktivkohle wurde durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt. Der Rückstand wurde tropfenweise zu 100 ml Ethanol hinzugefügt.

Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 10 ml Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 2,04 g (Ausbeute: 63,3%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[D-«-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm-1: 1765, 1700, 1665, 1615

Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten.

Das Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxaimidazolidin-1 -yl)-3-carboxy-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dih-ydroxyphenyl)-e-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan IR (KBr) cm~1: 1765, 1720, 1700-1660, 1615

Beispiel 46 (3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-oi-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-a-[4-(p-methoxybenzyloxy)phenyl]acetamido)-3-[3-p-nitrobenzyloxycarbonylaminomethylcarbonylamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4 thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan wurde in derselber Weise wie in Beispiel 16 und sodann in derselben Weise wie in Beispiel 12 umgesetzt, wobei das Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Aminomethylcarbonylamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)*3-carboxy-6-[DL-a-carboxy-ct-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0]heptanerhalten wurde. IR (KBr) cm"1: 1770, 1720-1660, 1600 124

AT 398 421 B

Beispiel 47 in einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 1 ml Wasser und 1 ml Acetonitril, wurden 100 mg des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dih-ydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hepian gelöst. 0,022 ml Acrolein und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure wurden in dieser Reihenfolge hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographie (Elutionsmittel: Was-ser/Acetonitril = 1/0 bis 97/3) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei 64 mg (Ausbeute: 60,0%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido)-7-oxo-3-(2-oxo-3-allylidenaminoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-l -azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm-1: 1770,1720,1700-1660,1620,1600

Unter Verwendung der cis-jS-Formylacrylsäure an Stelle von Acrolein wurde das Trinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-[3-(3-Carboxy-2-allylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-carboxy-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten. IR (KBr) cm"1: 1770,1720,1710,1630,1620

Beispiel 48 in 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 0,64 g des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-«-(2-chlor-4,5-dihydroxypheπyl)-α-sulfoacetamidol·7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan gelöst. 0,12 ml Benzylbromid wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 5 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat, gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und Der Rückstand wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographierten (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril = 93/7 bis 90/10) gereinigt, wobei 0.32 g (Ausbeute: 45,2%) des Natriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Benzyloxycarbonyl-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-l-yl)-4-thia-1 azabicyclo[3.2.0]-heptan erhalten wurden. IR (KBr) cm-1: 1775, 1720, 1700, 1670

Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten.

Das Natriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-a-(2-Chlor-4,5-dihydrophenyl)-e-sulfoacetamido]-3-methoxycarbo-nyl-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan IR (KBr) cm-1: 1770, 1710, 1670, 1650

Beispiel 49, 30 ml Bezol wurden zu 1,00 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan und 0,46 g 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd hinzugefügt. Das Gemisch wurde azeotropisiert und 1 Stunde lang unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluß dehydratisiert. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 1,40 g (Ausbeute: 98,6%) (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden.

Beispiel 50

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 3,2 ml 1,2-Dichlorethan und 9,6 ml wasserfreiem Benzol, wurden 640 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-(3,5-di-tert-butyl-4-hy-droxybenzylidenamino)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan gelöst. 640 mg wasserfreies Magnesiumsulfat und 980 mg Nickeiperoxid wurden in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Anteile wurde durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 5 ml Methanol und 5 ml Methylenchlorid, gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt, wobei 580 mg (Ausbeute: 87,1%) (3R,5R)-3-(3-Benzylidena- 125

Claims

AT 398 421 B mino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan erhalten wurden. IR (KBr) cnr1: 1770,1720 5 Beispiel 51 In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 15 ml Methanol, 6 ml Tetrahydrofuran, 1.5 ml Wasser und 6 ml Methylenchlorid, wurden 740 mg (3R,5R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-io azabicyclo[3.2.0]heptan gelöst. 240 mg eines Girard-Reagens (2-Hydrazin-N,N,N-trimethyl-2-oxoethanamini-umchlorid) wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und 15 über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel : Ben-zol/Ethylacetat = 5/1 bis 1/1) gereinigt, wobei 320 mg (Ausbeute: 60,6%) (3R,5R)-6-Amino-3-(3-benzylide-namino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]-heptan erhalten wurden. 20 IR (KBr) cm"1: 1770, 1710 Zubereitungsbeispiel 1 Eine wässerige Dinatriumsalzlösung von (3R,5R,6R)-3-Carboxy6-[D-a-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-a-sul-25 foacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan wurde nach herkömmlicher Weise behandelt, wobei ein gefriergetrocknetes und keimfreies Dinatriumsalz erhalten wurde. Ein Gramm (Potenz) des Dinatriumsalzes wurde in 20 ml physiologischer Salzlösung gelöst, um eine Injektion zu erhalten. 30 Zubereitungsbeisplel 2 Eine wässerige Dinatriumsalzlösung von (3R,5R,6R)-3-Carboxy6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-l -azabicyclo[3.2.0]heptan wurde nach herkömmlicher Weise behandelt, wobei ein gefriergetrocknetes und keimfreies Dinatriumsalz erhalten wurde. 35 Ein Gramm (Potenz) des Dinatriumsalzes wurde in 20 ml physiologischer Salzlösung gelöst, um eine Injektion zu erhalten. Patentansprüche 1. Penamderivat, der folgenden Formel oder ein Salz hiervon:

45 50 worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine Acylgruppe darstellt; R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedrig Alkylgruppe darsteilt; R3 ein Wasserstoffatom, eine niedrig Alkoxygruppe, eine niedrig Alkylthiogruppe oder eine Formamidogruppe darstellt; R4 eine geschützte oder unge-55 schützte Carboxylgruppe oder eine Carboxylatgruppe darstellt; R eine Gruppe der Formel -NHR5 oder -NR5RS (worin R5 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, für geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen, Cyanogruppen. Sulfogruppen oder unsubstituierte oder substituierte niedrig Alkyi , Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl, niedrig Alkylsulfonylgruppen oder heterocyclische Gruppen ste- 126 AT 398 421 B hen), oder eine Gruppe der Formel -N = CR7RS (worin R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, Cyanogruppen oder substituierte oder unsubstituierte niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl-, niedrig Alkinyl-, Aryl-, Amino-, Acyl-, Acyloxy-, Carbamoyl-, Carbamoyloxy-, Sulfamoyl-, niedrig Aikylthio-, Ureido- oder heterocyclische Gruppen bedeuten oder R7 und R8 mit dem Kohlenstoffatom, an welches R7 und R8 gebunden sind, einen Cycloalkenring oder einen heterocyclischen Ring bilden können) bedeutet; und n für 1 oder 2 steht.
2. Penamderivat oder dessen Salz nach Anspruch 1, worin R2 und R3 Wasserstoffatome sind.
3. Penamderivat oder dessen Saiz nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 eine Acyigruppe ist.
4. Penamderivat oder dessen Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R eine Gruppe der Formel -NHR5 ist, in welcher R5 wie in Anspruch 1 definiert ist.
5. Penamderivat oder dessen Salz nach Anspruch 4, worin R5 eine Sulfogruppe oder eine Acyl-, Sulfamoyl, niedrig Alkylsuifonyl- oder Carbamoylgruppe ist, die durch zumindest einen Substituenten der aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer niedrig Alkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Ureido-gruppe und einer Sulfamoylgruppe, ausgewählt ist.
6. Penamderivat oder dessen Saiz nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R für eine Gruppe der Formel -N = CR7R8 steht, wobei R7 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind.
7. Penamderivat oder dessen Salz nach Anspruch 6, worin R7 ein Wasserstoffatom ist.
8. Penamderivat oder dessen Salz nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R8 für eine geschützte ungeschützte Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl-, niedrig Alkinyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, oder heterocyclische Gruppe steht, die durch zumindest einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Oxogruppe, einer Nitrogruppe, einer Sulfogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer niedrig Alkylgruppe, einer niedrig Alkoxygruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxyniedrig-alkylgruppe, einer geschätzten oder ungeschätzten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxyniedrig-alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer niedrig Alkoxyiminogruppe, einer Di-niedrig-alkylaminogruppe, einer trninogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Acyigruppe, einer heterocyclischen Gruppe und einer heterocyclischer Ring-Thiogruppe, substituiert sein kann; wobei die niedrig Alkyl-, niedrig Alkoxy-, geschützte oder ungeschützte Hydroxy-niedrig-alkyl-, geschützte oder ungeschützte Carboxy-niedrig-alkyl-, niedrig Alkoxyimino-, Imino-, Carbamoyl-, Acyl-, hetercyclische und heterocyclischer Ring-Thiogruppe für den Substituenten von R8 durch zumindest einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer niedrig Alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Oxogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niedrig-aikylgruppe, einer N,N-Di-niedrig-alkylaminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxy-niedrig-alkylgruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Trimethylammonioacetylgruppe, einer Ureido-gruppe und einer Guanidinogruppe, substituiert sein kann.
9. Penamderivat oder dessen Salz nach Anspruch 6, worin R7 und R8 einen heterocyclischen Ring mit dem Kohlenstoffatom, an welches R7 und R8 gebunden sind, bilden.
10. Penamderivat oder dessen Saiz nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin n 1 ist.
11. Penamderivat oder dessen Salz nach Anspruch 10, worin die Acyigruppe für R1 eine Gruppe der folgenden Formel ist: 127 AT 398 421 B R9 - Z - C - CO - /\ γΐ Y2 worin R9 für eine niedrig Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht, die durch zumindest einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützter oder ungeschützten Amino-niedrig-alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer niedrig Alkoxygruppe, einer Ureidogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carbamoyloxygruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann; Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Bindung steht; Y1 für ein Wasserstoffatom steht; Y2 für ein Wasserstoffatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfoami-nogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel R10CONH-, worin R10 eine heterocyclische Gruppe ist, die durch zumindest einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer niedrig Alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Cycloaikylgruppe oder einer niedrig Alkylsulfonylgruppe, substituiert sein kann, steht; und Y1 und Y2, wenn zusammengenommen, eine niedrig Alkoxyimino- oder Aralkyloxyiminogruppe bilden, die durch zumindest einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom und einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, substituiert sein können. 12. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-allyiidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon. 13. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-semicarbazonethylidenaminoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon. 14. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-(3-[(1,5-dihydroxy-4-oxo-1,4 dihydropyridin-2-yl)methylidenarnino]-2-oxoimida-zolidin-1-yl)-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon. 15. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-[3-(3-carboxyallylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon. 16. (3R,5R,6R)-6-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-carboxy-3-[3-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2 oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon. 17. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-e-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-e-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon. 18. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-<*-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon. 19. (3R,5R,6R)-3-Cait>oxyiat-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[3-[2-(3-methyl-1-imidazolidinium)ethylidenamino]-2-oxoimidazolidin-1-yl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon. 20. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-ylcarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[3-(1,3-dithlolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon. 128 AT 398 421 B 21. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a'(4-ethyl-2,3*dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetamido)-7-oxo-3-[3-(3,4-dihydroxybenzyIidenamino)-2-oxoimidazolidin-1 -y!]-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon. 22. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon. 23. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-o-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon. 24. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-4-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon. 25. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(3,4-dihydroxyphenyl)-cr-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon.
26. Verfahren zu Herstellung eines durch folgende allgemeine Formel dargestellten Penamderivats oder eines Salzes hiervon:

R2 worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine Acylgruppe darstellt; R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedrig Alkylgruppe darstellt; R3 ein Wasserstoffatom, eine niedrig Alkoxygruppe, eine niedrig Alkylthiogruppe oder eine Formamidogruppe darstellt; R4, eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe oder eine Carboxylatgruppe derstellt; R eine Gruppe der Formel -NHR5 oder -NR5R6 (worin R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, für geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen, Cyanogruppen. Sulfogruppen oder unsubstituierte oder substituierte niedrig Alkyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl, niedrig Alkylsulfonylgruppen oder heterocyclische Gruppen stehen), oder eine Gruppe der Formel -N = CR7R8 (worin R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, Cyanogruppen oder substituierte oder unsubstituierte niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl-, niedrig Alkinyl-, Aryl-, Amino-, Acyl-, Acyloxy-, Carbamoyl-, Carbamoyloxy-, Sulfamoyl-, niedrig Alkylthio-, Ureido- oder heterocyclische Gruppen bedeuten oder R7 und R8 mit dem Kohlenstoffatom, an welches R7 und R8 gebunden sind, einen Cycloalkenring oder einen heterocyclischen Ring bilden können) bedeutet; und n für 1 oder 2 steht, dadurch gekennzeichnet, da0 man (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel oder ein reaktives Derivat hiervon: R1aCOOH worin R1aCO- die gleiche Acylgruppe wie in der Definition für R1 bedeutet, mit einer Verbindung der folgenden Formel: 129 AT 398 421 B

worin R, R2, R* und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, (B) eine Verbindung der Formel: RlaCONH

S

R4a CHXl R2 worin R4a für eine geschützte Carboxylgruppe steht: X1 für eine entfembare Gruppe steht; und R, R1aCO-, R2, R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, einer Ringschlußreaktion unterwirft, oder (C) eine Verbindung der Formel:

worin R1aCO-, R2, R3, R* und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel:

0 worin R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einer Verbindung der Formel oder einem rektiven Derivat hiervon: R^CO-OH worin R11CO- dieselbe substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe wie in den Definitionen von R5 und R5 darstellt, oder mit einer Verbindung der Formel oder einem reaktiven Derivat hiervon: R12S02-0H worin R12S02- dieselbe substituierte oder unsubstituierte niedrig Alkylsulfonylgruppe wie in der Defini- 130 AT 398 421 B tion von R5 und RG darstellt, oder mit einer Verbindung der folgenden Formel oder deren Salz: R13NCO worin R13 für ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten der Carbamoylgruppe steht, oder mit Schwefeltrioxid nach den Stufen (A), (B) oder (C) umsetzt, falls erforderlich die Schutzgruppe oder die Acylgruppe für R1 entfernt, um die Verbindung zu erhalten, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, oder die Acylgruppe für R1 entfernt und die resultierende Aminogruppe schützt, wobei die Verbindung, worin R1 eine Aminoschutzgruppe ist, erhalten wird.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 Wasserstoffatome sind.
28. Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Acylgruppe ist.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel -NHR5 ist, worin Rs wie in Anspruch 26 definiert ist.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R5 für eine Sulfogruppe oder eine Acyl-Sulfamoyl-, niedrig Alkylsulfonyl- oder Carbamoylgruppe steht, die durch zumindest einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer niedrig Alkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Ureidogruppe und einer Sulfoamoylgruppe, ausgewählt wird.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Gruppe der Formel -N = CR7R8 steht, worin R7 und R8 wie in Anspruch 26 definiert sind.
32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß R7 ein Wasserstoffatom ist.
33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß R8 für eine geschützte ungeschützte Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl-, niedrig Alkinyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, oder heterocyclische Gruppe steht, die durch zumindest einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Oxogruppe, einer Nitrogruppe, einer Sulfogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer niedrig Alkylgruppe, einer niedrig Alkoxygrup-pe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niedrig-alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxy-niedrig-alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer niedrig Alkoxyiminogruppe, einer Di-niedrig-alkylaminogruppe, einer Iminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Acylgruppe, einer heterocyclischen Gruppe und einer heterocyclischer Ring-Thiogruppe, substituiert sein kann; wobei die niedrig Alkyl-, niedrig Alkoxy-, geschützte oder ungeschützte Hydroxy-niedrig-alkyl-, geschützte oder ungeschützte Carboxy-niedrig-alkyl-, niedrig Al-koxyimino-, Imino-, Carbamoyl-, Acyl-, heterocyclische und heterocyclischer Ring-Thiogruppe für den Substituenten von R8 von zumindest einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer niedrig Alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Oxogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niedrig-alkylgruppe, einer N,N-Di-niedrig-alkylaminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxy-niedrig-alkylgruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Trimethylammonioacetylgruppe, einer Ureidogruppe und einer Guanidi-nogruppe, substituiert sein kann.
34. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß R7 und R8 eine heterocyclische Gruppe mit dem Kohlenstoff, an welchen R7 und R8 gebunden sind, bilden.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß n 1 ist.
36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylgruppe für R1 eine Gruppe der folgenden Formel ist: 131 AT 398 421 B R9 - Z - C - CO - /\ yi γ2 worin R3 für eine niedrig Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht, die durch zumindest einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Amino-niedrig-alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer niedrig Alkoxygruppe, einer Ureidogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carbamoyloxygruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann; Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Bindung steht; Y1 für ein Wasserstoffatom steht; Y2 für ein Wasserstoffatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfoami-nogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel R10CONH-, worin R10 eine heterocyclische Gruppe ist, die durch zumindest einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer niedrig Alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Cycloalkylgruppe oder einer niedrig Alkylsulfonylgruppe, substituiert sein kann, steht; und Y1 und Y2, wenn sie zusammengenommen werden, eine niedrig Alkoxyimino- oder Aralkyloxyiminogruppe bilden, die durch zumindest einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom und einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, substituiert sein können.
37. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-«-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-allylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
38. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3- semicarbazonethylidenaminoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
39. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-(3-[(1,5-dihydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methylidenamino]-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptanoder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
40. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-[3-(3-carboxyailylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-di hydroxyphenyl)-«-sulfoa-cetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hier von ist.
41. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-6-[2-(2-Aminothiazol-4-yf)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-carboxy-3-[3-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
42. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxe-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
43. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
44. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carbox-ylato-6-[D-o-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(3-[2-(3-methyl-1-imidazoiidinium)ethylidenamino]-2-oxoimidazolidin-1-yl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan 132 AT 398 421 B oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
45. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-ylcarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[3-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1 -y!]-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
46. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetamido]-7-oxo-3-[3-(3,4-dihydroxybenzylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1 -yl]-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
47. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-e-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
48. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-«-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-Q!-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
49. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(4-hydiOxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
50. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(3,4-dihydroxyphenyl)-ar-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
51. Dakteriostatisches Mittel, enthaltend ein Penamderivat der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz hiervon:

R2 worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine Acyigruppe darsteilt; R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedrig Alkylgruppe darstellt: R3 ein Wasserstoffatom, eine niedrig Aikoxygruppe, eine niedrig Alkylthiogruppe oder eine Formamidogruppe darsteilt: R4 eine geschützte oder ungeschützte Carboxyigruppe oder eine Carboxylatgruppe darstellt: R eine Gruppe der Formel -NHRS oder -NRSRS (worin R5 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, für geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Sulfogruppen oder unsubstituierte oder substituierte niedrig Alkyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyi-, Sulfamoyl, niedrig Alkylsulfonylgruppen oder heterocyclische Gruppen stehen), oder eine Gruppe der Formel -N = CR7R8 (worin R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, Cyanogruppen oder substituierte oder unsubstituierte niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl-, niedrig Alkinyl-, Aryl-, Amino-, Acyl-, Acyloxy-, Carbamoyi-, Carbamoyloxy-, Sulfamoyl-, niedrig Alkylthio-, Ureido- oder heterocyclische Gruppen bedeuten oder R7 und R8 mit dem Kohlenstoffatom, an welches R7 und R8 gebunden sind, einen Cycloafkenring oder einen heterocyclischen Ring bilden können) bedeutet: und n für 1 oder 2 steht.
52. Bakterisotatisches Mittel nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 Wasserstoffatome sind. 133 AT 398 421 B
53. Antbakterilles Mittel nach Anspruch 51 oder 52, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Acylgruppe ist.
54. Bakteriostatisches Mittel nach einem der Ansprüche 51 bis 53, dadurch gekennziechnet, daß R eine Gruppe der Formel NHR5 ist, worin R5 wie in Anspruch 51 definiert ist.
55. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß R5 für eine Sulfogruppe oder eine Acyi-, Sulfamoyl-, niedrig Aikylsuifonyl- oder Carbamoylgruppe steht, die durch zumindest einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer niedrig Alkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxyl-gruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Ureidogruppe und einer Sulfamoylgruppe, ausgewählt ist.
56. Bakteriostatisches Mittel nach einem der Ansprüche 51 bis 53, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Gruppe der Formel -N=CR7R8 steht, worin R7 und R8 wie in Anspruch 51 definiert sind.
57. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß R7 ein Wasserstoffatom ist.
58. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß R8 für eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl-, niedrig Alkinyl-, Aryl-, Aeyl-, Carbamoyl-, oder heterocyclische Gruppe Steht, die durch zumindest einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Oxogruppe, einer Nitrogruppe, einer Sulfogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer niedrig Alkylgruppe, einer niedrig Alkoxygruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxyniedrig-alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxy-niedrig-alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer niedrig Alkoxyiminogruppe, einer Di-niedrig-alkylaminogruppe, einer iminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Acylgruppe, einer heterocyclischen Gruppe und einer heterocyclischer Ring Thiogruppe, substituiert sein kann; wobei die niedrig Alkyl-, niedrig Alkoxy-, geschützte oder ungeschützte Hydroxy-niedrig-alkyl-, geschützte oder ungeschützte Carboxy-niedrig-alkyl-, niedrig Alkoxyimino-, Imino-, Carbamoyl-, Acyi-, heterocyclische und heterocyclischer Rrng-Thiogruppe für den Substituenten von R8 durch zumindest einem Substituenten, ausgewähit aus der Gruppe bestehend aus einer niedrig Alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Oxogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niedrig-alkylgruppe, einer N,N-Di-niedrig-alkylaminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxy-niedrig-alkylgruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Trimethylammonioacetylgruppe, einder Ureidogruppe und einer Guanidinogruppe, substituiert sein kann.
59. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß R7 und R8 einen heterocyclischen Ring mit dem Kohlenstoffatom, an welchen R7 und R8 gebunden sind, bilden.
60. Bakteriostatisches Mittel nach einem der Ansprüche 51 bis 59, dadurch gekennzeichnet, daß n 1 ist.
61. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylgruppe für R1 eine Gruppe der Formel repräsentiert: R9 - z - c - CO -

Y1 γ2 worin R3 für eine niedrig Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht, die durch zumindest einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Amino-niedrig-alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer niedrig Alkoxygruppe, einer Ureidogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carbamoyloxygruppe und einer Nitrogruppe, substituiert sein kann; Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Bindung 134 AT 398 421 B steht; Y1 für ein Wasserstoffatom steht; Y2 für ein Wasserstoffatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfoami-nogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel R10CONH-, worin R10 eine heterocyclische Gruppe ist, die durch zumindest einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer niedrig Alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Cycloalkyigruppe oder einer niedrig Alkylsulfonylgruppe, substituiert sein kann, steht; und Y1 und Y2, wenn sie zusammengenommen werden, eine niedrig Alkoxyimino- oder Aralkyloxyiminogruppe bilden, die durch zumindest einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom und einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, substituiert sein können.
62. Bakteriostatisches Mitteil nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-allylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
63. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-suifoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-semicarbazonethylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
64. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-{3-[{1,5-dihydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methylidenamino]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
65. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-[3-(3-carboxyallylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
66. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-6-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-carboxy-3-[3-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-l-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
67. Bakteripstatisches Mittel nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
68. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-e-sulfoacetamido]-7-oxo-3-{2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yi)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
69. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxylat-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-{3-[2-(3-methyl-1-imidazolidinium)ethylidenamino]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
70. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl-carboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[3-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
71. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-o-phenylacetamido]-7-oxo-3- 135 AT 398 421 B [3-(3,4-dihydroxybenzylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1 -yl]-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
72. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
73. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(3-fiuor-4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-l-yl)-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
74. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]*heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
75. Bakteriostatisches Mittel nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(3,4-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hiervon ist.
76. Verwendung eines Penamderivates oder dessen Salzes, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines therapeutischen Mittels für bakterielle Infektionskrankheiten. 136