ES2310294T3 - Compuesto de 2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida utilizados como moduladores del receptor cck2. - Google Patents

Compuesto de 2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida utilizados como moduladores del receptor cck2. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de formula (I): (Ver fórmula) donde R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en a) H, alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C7, cicloalquilo C4-C7 benzo-fusionado donde del punto de anclaje es un átomo de carbono adyacente a la unión del anillo, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C7, b) naftil-(CR s 2)-, benzoilalquil(C0-C3)-(CR s 2)-, fenilo, dicho fenilo fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a R f , fenil-CR s 2)-, dicho fenilo fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a R f , R f es un radical hidrocarbonado de 3 a 5 miembros lineal que tiene 0 o 1 enlaces insaturados y que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo, c) Ar 6 -(CR s 2)-, donde Ar 6 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene carbono como punto de anclaje, que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros que son -N= y opcionalmente benzo-fusionados, d) Ar 5 -(CR s 2)-, donde Ar 5 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de anclaje, que tiene heteroátomo miembro seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH o >N-alquilo C1-C4, que tiene 0 o 1 heteroátomo miembro adicional que es -N= y opcionalmente benzo-fusionado, e) Ar 6 - 6 -(CR s 2)-, donde Ar 6 - 6 es fenilo que tiene el punto de anclaje y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros que son -N=, f) Ar 6 - 5 -(CR s 2)-, donde Ar 6 - 5 es fenilo que tiene el punto de anclaje y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 heteroátomo miembro seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH o >N-alquilo C1-C4 y que tiene 0 o 1 heteroátomo miembro adicional que es -N=, g) alquil(C1-C4)-O- y HS-alquilo C1-C4, donde R 1 y R 2 no son simultáneamente H y, excepto en las posiciones en las que está indicado R S , cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1, 2, o 3 de R q , R q se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquilo C1-C4, alquil(C1-C4)aminoalquilo C1-C4, dialquil(C1-C4) aminoalquilo C1-C4, HO-alquilo C1-C4, alquil(C1-C4)-O-alquilo C1-C4, HS-alquilo C1-C4, alquil(C1-C4)- S-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alquil(C1-C4)-S, R s se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, perhaloalquilo C1-C4, mono- o di-haloalquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, alquil(C1-C4)aminoalquilo C1-C4, dialquil (C1-C4)aminoalquilo C1-C4, HO-alquilo C1-C4, HS-alquilo C1-C4, alquil(C1-C4)-O-alquilo C1-C4, alquil(C1-C4)-S-alquilo C1-C4 y fenilo; o, alternativamente, R 1 y R 2 se pueden tomar junto con...

Description

Compuesto de 2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida utilizados como moduladores del receptor CCK2.
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos que son moduladores del receptor CCK2. Más concretamente, la presente invención proporciona quinoxalinas que son moduladoras del receptor CCK2 útiles para el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por la actividad del receptor CCK2.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a ligandos de receptores de gastrina y colecistoquinina (CCK). La invención también se refiere a métodos para preparar tales ligandos y a compuestos que son intermedios útiles en tales métodos. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden tales ligandos y a métodos para preparar tales composiciones farmacéuticas.
Las gastrinas y colecistoquininas son neuropéptidos relacionados estructuralmente que existen en el tejido gastrointestinal, los gastrinomas y, en el caso de las colecistoquininas, el sistema nervioso central (J.H. Walsh, Gastrointestinal Hormones, L.R. Johnson, ed., Raven Press, New York, 1994, pág. 1).
Se encuentran varias formas de gastrina incluyendo especies de 34, 17 y 14 aminoácidos siendo el mínimo fragmento activo el tetrapéptido C-terminal (TrpMetAspPhe-NH2), que es referido en la literatura por tener toda la actividad farmacológica (H.J. Tracy y R.A. Gregory, Nature (Londres), 1964, 204:935-938). Se han dedicado muchos esfuerzos a la síntesis de análogos de este tetrapéptido (y el derivado N-protegido Boc-TrpMetAspPhe-NH2) en un intento de elucidar la relación entre la estructura y la actividad.
La colecistoquinina natural es un péptido de 33 aminoácidos (CCK-33), cuyos 5 aminoácidos C-terminales son idénticos a los de la gastrina. También se encuentra naturalmente el octapéptido C-terminal (CCK-8) de CCK-33. Se puede encontrar una revisión de los receptores, ligandos de CCK y de sus actividades en P. de Tullio et al. (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9(1):129-146).
La gastrina y la colecistoquinina son reguladores clave de la función gastrointestinal. Además, la colecistoquinina es un neurotransmisor en el cerebro. La gastrina es uno de los tres estimuladores primarios de la secreción de ácido gástrico. Además de la estimulación aguda del ácido gástrico, la gastrina tiene un efecto trófico sobre la mucosa gastrointestinal y está implicada como hormona trófica de diversos adenocarcinomas, incluyendo pancreático, colorrectal, esofágico y pulmonar de células pequeñas.
La colecistoquinina estimula la motilidad intestinal, la contracción de la vesícula biliar, y la secreción de enzimas pancreáticas, y se sabe que tiene acciones tróficas sobre el páncreas incrementando de este modo, entre otros, la producción de enzimas pancreáticas. La colecistoquinina también inhibe el vaciado gástrico y tiene diferentes efectos sobre el sistema nervioso central, incluyendo la regulación del apetito y del dolor.
La gastrina actúa sobre CCK2 (conocidos por otra parte como receptores de gastrina/CCK-B) mientras que la colecistoquinina actúa tanto sobre los receptores CCK2 como CCK1 (conocidos por otra parte como receptores de colecistoquinina/CCK-A). Los compuestos que se unen a los receptores de colecistoquinina y/o gastrina son importantes debido a su potencial uso farmacéutico como antagonistas de los péptidos naturales o miméticos de los péptidos naturales que actúan como agonistas parciales o totales en los receptores de colecistoquinina y/o gastrina.
Vamavas et. al. (II Farmaco, Vol. 55, Núm. 5, 2000, páginas 369-375) describe una serie de derivados diméricos de ácido antranílico, caracterizados por la presencia de un resto triptófano en el extremo C del dímero. Entre los compuestos sintetizados, el derivado de N-1H-indol-3-propionilo mostró una afinidad mejorada, en el intervalo micromolar, por el receptor CCK1 en comparación con la del derivado, no sustituido en N y con la asperlicina.
Varnavas et. al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 11, núm. 5, págs. 741-751) también prepararon y sometieron a ensayo en los receptores de CCK una serie de derivados de ácido antranílico N-sustituidos que mantenían un resto Phe en el sitio C-terminal. El grupo indolo-2-carbonilo confiere la mejor afinidad de unión por el receptor CCK1 mientras que se observa un agudo descenso de la afinidad de unión por los otros derivados que contienen indol.
Todavía no se ha comercializado ningún antagonista del receptor de gastrina selectivo. No obstante, algunos experimentan en la actualidad evaluación clínica. JB95008 (gastrazol) está siendo desarrollado por The James Black Foundation y Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC para el tratamiento potencial del cáncer pancreático avanzado (adenocarcinoma pancreático), y actualmente se encuentra en pruebas clínicas de Fase II. ML Laboratories y Panos están desarrollando L-365.260 (Colycade), que se encuentra en pruebas clínicas de Fase II para el dolor. Otras indicaciones potenciales incluyeron los trastornos del apetito y el cáncer. YF-476 (primeramente YM-220), en desarrollo conjunto por Yamanouchi y Ferring Research Institute, se encuentra en pruebas clínicas de Fase I para enfermedades de reflujo gastroesofágico (GERD). En pruebas de Fase I, Zeria Pharmaceutical está investigando Z-360, un derivado de 1,5-benzodiazepina disponible oralmente (publicación WO-09825911), como tratamiento potencial para las úlceras gastroduodenales y la esofagitis de reflujo. CR 2945 (itriglumida), un derivado de ácido antranílico oralmente activo, ha sido investigado por Rotta en pruebas de Fase I para los trastornos de ansiedad, el cáncer (concretamente cáncer de colon) y la úlcera péptica.
La vacuna anti-gastrina Gastrimmune, Aphton Corporation, que funciona mediante neutralización química de la hormona, está experimentando pruebas clínicas de última fase para indicaciones de cáncer, en particular, tumores pancreáticos y gástricos.
Además de las indicaciones descritas antes, los antagonistas de gastrina (CCK2) han sido propuestos para los siguientes trastornos relacionados con gastrina: úlceras gastrointestinales, esófago de Barrett, hiperplasia de células G antrales, anemia perniciosa, síndrome de Zollinger-Ellison, y otras condiciones en las que es deseable una actividad grastrina inferior o una secreción de ácido inferior.
Se ha demostrado que los receptores de colecistoquinina (CCK1) median la contracción de la vesícula biliar estimulada por colecistoquinina, la secreción de enzimas pancreáticas, la saciedad, la inhibición del vaciado gástrico y la regulación del peristaltismo, indicando un papel clave en la respuesta grastrointestinal fisiológica integrada a una comida. Además, existe la evidencia de que los receptores de colecistoquinina median una acción mitogénica de la colecistoquinina en algunos adenocarcinomas. Por consiguiente, se han examinado en la clínica antagonistas del receptor de colecistoquinina selectivos, por ejemplo, devazepida (Merck), lorglumida (Rotta), 2-NAP (JBF), dexloxiglumida (Rotta), y lintitript (Sanofi) para aplicaciones potenciales, entre otras, del síndrome del intestino irritable, el estreñimiento crónico, la dispepsia no ulcerosa, la pancreatitis aguda y crónica, las enfermedades biliares y el cáncer pancreático. Los papeles adicionales de los receptores de colecistoquinina incluyen la regulación del apetito y del metabolismo, indicando aplicaciones terapéuticas potenciales en el tratamiento de trastornos tales como la obesidad y la anorexia nerviosa. Otros posibles usos se encuentran en la potenciación de la analgesia por opiáceos (por ejemplo morfina) y en el tratamiento de cánceres, especialmente de páncreas. Por otra parte, los ligandos para los receptores de colecistoquinina/gastrina en el cerebro se han reclamado por poseer actividad ansiolítica, y se podría esperar que los antagonistas del receptor de gastrina actúen como agentes neurológicos para el alivio de la ansiedad y neurosis y psicosis relacionadas.
Compendio de la invención
La invención caracteriza un compuesto de quinoxalin- sulfonamida de formula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
a)
H, alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, alquinilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{4}-C_{7} benzo-fusionado donde del punto de anclaje es un átomo de carbono adyacente a la unión del anillo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{7},
b)
naftil-(CR^{s}_{2})-, benzoilalquil(C_{0}-C_{3})-(CR^{s}_{2})-, fenilo, dicho fenilo fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a R^{f}, fenil-(CR^{s}_{2})-, dicho fenilo fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a R^{f},
\quad
R^{f} es un radical hidrocarbonado de 3 a 5 miembros lineal que tiene 0 o 1 enlaces insaturados y que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo,
c)
Ar^{6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6} es un heteroarilo de 6 miembros que tiene carbono como punto de anclaje, que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros que son -N= y opcionalmente benzo-fusionados,
d)
Ar^{5}-(CR^{s}_{2}), donde Ar^{5} es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de anclaje, que tiene 1 heteroátomo miembro seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH o >N-alquilo C_{1}-C_{4}, que tiene 0 o 1 heteroátomo miembro adicional que es -N= y opcionalmente benzo-fusionado,
e)
Ar^{6-6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-6} es fenilo que tiene el punto de anclaje y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros que son -N=,
f)
Ar^{6-5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-5} es fenilo que tiene el punto de anclaje y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 heteroátomo miembro seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH o >N-alquilo C_{1}-C_{4} y que tiene 0 o 1 heteroátomo miembro adicional que es -N=,
g)
alquil(C_{1}-C_{4})-O- y HS-alquilo C_{1}-C_{4}, donde R^{1} y R^{2} no son simultáneamente H y, excepto en las posiciones en las que se indique R^{s}, cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1, 2, o 3 de R^{q},
\quad
R^{q} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, HO-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, HS-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y alquil(C_{1}-C_{4})-S-,
\quad
R^{s} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4}, perhaloalquilo C_{1}-C_{4}, mono- o di-haloalquilo C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, HO-alquilo C_{1}-C_{4}, HS-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo; o, alternativamente,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} y R^{2} se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están anclados y se seleccionan del grupo que consiste en
i)
10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo, opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{p},
\quad
R^{p} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, fenilo e hidroxifenilo mono-, di- o tri-sustituidos con halógeno,
ii)
un anillo heterocíclico de 4-7 miembros teniendo dicho anillo heterocíclico 0 o 1 heteroátomo miembro adicional separado del nitrógeno de anclaje por al menos un miembro carbonado y seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro carbonado que forma un puente y que tiene 0, 1 o 2 sustituyentes R^{p},
iii)
un anillo heterocíclico de 4-7 miembros benzo-fusionados teniendo dicho anillo heterocíclico 0 o 1 heteroátomo miembro adicional separado del nitrógeno de anclaje por al menos un miembro carbonado y seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0 o 1 enlaces insaturados adicionales, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo, que tiene 0, 1, 2, o 3 sustituyentes halógeno sólo en el anillo de benceno y que tiene 0, 1 o 2 sustituyentes R^{p},
iv)
un anillo heterocíclico de 4-7 miembros teniendo dicho anillo heterocíclico 0 o 1 heteroátomo miembro adicional separado del nitrógeno de anclaje por al menos un miembro carbonado y seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo y que tiene opcionalmente un miembro carbonado que forma un puente, formando el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes un enlace saturado o formando un carbono y un átomo de nitrógeno adyacentes un enlace saturado de un anillo hidrocarbonado de 4-7 miembros, que tiene 0 o 1 miembro heteroátomo adicional posible, no en la unión del anillo, seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo y que tiene 0, 1 o 2 sustituyentes R^{p};
v)
8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, que tiene opcional- mente 0, 1 o 2 sustituyentes R^{p};
R^{a}
se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-fenilo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-fenilo, -S-bencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}), -(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes, se pueden tomar junto con los carbonos de anclaje para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo y pirimidinilo; o alternativamente, R^{2} y uno de R^{a} se pueden tomar juntos para ser -CH_{2}- o >C=O y para formar un anillo fusionado al fenilo;
R^{b}
se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halógeno;
y los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sus sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables.
La invención también caracteriza composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos de uso de tales composiciones en el tratamiento o prevención de condiciones de enfermedad mediadas por la actividad del receptor CCK2.
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Descripción detallada
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,
a)
alquilo C_{1}-C_{7}, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, indan-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ilo, ciclobutilalquilo C_{1}-C_{4}, ciclopentilalquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilalquilo C_{1}-C_{4}, cicloheptilalquilo C_{1}-C_{4},
b)
fenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1,2,3 o 4-ilo, opcionalmente 5,6,7,8 o 9 oxo-sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 o 4-ilo, opcionalmente 5,6,7 o 8 oxo-sustituido, bencilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1,2,3 o 4-ilmetilo, opcionalmente 5,6,7,8 o 9 oxo-sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 o 4-ilmetilo, opcionalmente 5,6,7 o 8 oxo-sustituido, 1-fenilet-1-ilo, benzhidrilo, naftilmetilo, benzoilmetilo, 1-benzoilet-1-ilo,
c)
piridilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidinilmetilo, piridazinilmetilo, quinolin-2,3 o 4-ilmetilo, isoquinolin-1,3 o 4-ilmetilo, quinazolin-2 o 4-ilmetilo, quinoxalin-2 o 3-ilmetilo,
d)
furanilmetilo, tiofenilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})pirrolilmetilo, oxazolilmetilo, tiazolilmetilo, pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, isoxazolilmetilo, isotiazolilmetilo, benzofuran-2 o 3-ilmetilo, benzotiofen-2 o 3-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1H-indol-2 o 3-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1H-benzimidazol-2-ilmetilo, benzoxazol-2-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo,
e)
quinolin-5,6,7 o 8-ilmetilo, isoquinolin-5,6,7 o 8-ilmetilo, quinazolin-5,6,7 o 8-ilmetilo, quinoxalin-5,6,7 o 8-ilmetilo,
f)
benzofuran-4,5,6 o 7-ilmetilo, benzotiofen-4,5,6 o 7-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1H-indol-4,5,6 o 7-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1H-benzimidazol-4,5,6 o 7-ilmetilo, benzoxazol-4,5,6 o 7-ilmetilo, benzotiazol-4,5,6 o 7-ilmetilo,
g)
alquil(C_{1}-C_{4})-O- y HS-alquilo C_{1}-C_{4},
donde cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1, 2, o 3 de R^{q} y para aquellos grupos en los que R^{s} es hidrógeno, hasta un R^{s} puede ser distinto de hidrógeno.
Muy preferiblemente, R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, butilo, hexilo, fenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo, opcionalmente 5,6,7,8 o 9 oxo-sustituido, bencilo, 1-fenilet-1-ilo, furanilmetilo, benzoiletilo, 1-benzoilet-1-ilo, metil-O-, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, piridiletilo, naftilmetilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, benzhidrilo, donde cada miembro está sustituido con 0, 1, 2, o 3 de R^{q} y, opcionalmente, para aquellos grupos en los que R^{s} es hidrógeno, hasta un R^{s} puede ser distinto de
hidrógeno.
Los R^{1} y R^{2} específicos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, butilo, fenilo, bencilo, 2-bromobencilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 2,4,6-triclorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2,4,6-trifluorobencilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, 2-fluoro-4-bromobencilo, 2-fluoro-4-clorobencilo, 2-metilbencilo, 2-metilsulfanilbencilo, 2-trifluorometilbencilo, 1-fenilet-1-ilo, 1-fenilprop-1-ilo, 1-(4-bromofenil)et-1-ilo, 1-(4-fluorofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-dibromofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-diclorofenil)et-1-ilo, 1-(3,4-diclorofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo, 2-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo, 2-fluoro-1-(4-fluorofenil)et-1-ilo, 1-(4-metilfenil)et-1-ilo, 1-metil-1-fenilet-1-ilo, 2,2,2-trifluoro-1-fenilet-1-ilo, 2,2,2-trifluoro-1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo, 1-fenil-2-dimetilaminoet-1-ilo, 1-benzoilet-1-ilo, ciclohexilo, 1-ciclohexilet-1-ilo, furan-2-ilmetilo, naft-1-ilmetilo, metoxi, metil-S-etilo, 6-metil-6-hidroxihept-2-ilo, pirid-2-iletilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, 1-fenil-2-hidroxiet-1-ilo, benzhidrilo, 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo, 1-furan-2-il-2-fenilet-1-ilo y 9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo.
Se prefiere que uno de R^{1} y R^{2} sea H o alquilo C_{1}-C_{4} donde el otro no es H o alquilo C_{1}-C_{4}. También se prefiere que uno de R^{1} y R^{2} sea H, metilo o etilo.
\newpage
En otra realización preferida, al menos uno de R^{1} y R^{2} se seleccionan de los grupos que consisten en
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2 
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con la condición de que dicho R^{s} no es hidrógeno, dicho fenilo está fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a R^{f} y, excepto en las posiciones en las que se indique específicamente "R^{s}" o "H", cada miembro está sustituido con 0, 1, 2, o 3 de R^{q}.
Preferiblemente, R^{f} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}- y -(C=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
Preferiblemente, R^{s} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, halometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo, metiltiometilo y fenilo.
Muy preferiblemente, R^{s} se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, hidroximetilo, fluorometilo y dimetilaminometilo.
Preferiblemente, R^{q} se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, t-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo, metiltiometilo, metoxi, etoxi, metilmercapto y etilmercapto.
Muy preferiblemente, R^{q} se selecciona del grupo que consiste en metilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo y trifluorometilo.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} tomados junto con el nitrógeno al que están anclados se seleccionan del grupo que consiste en
i)
10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo,
ii)
2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, 3-(H o R^{p})imidazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 3-(H o R^{p})piperazin-1-ilo, azepan-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, azetidin-1-ilo, donde cada miembro de ii) en cada anillo tiene 0 o 1 enlace insaturado y tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo,
iii)
3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo, 2,3-dihidro-indol-1-ilo, 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, 1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, tetrahidro-benzo[b,c o d]azepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[e o f][1,4]oxazepin-4-ilo, donde cada miembro de iii) en cada anillo tiene 0 o 1 enlace insaturado y tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que son un carbonilo,
iv)
decahidro-quinolin-1-ilo, octahidro-isoquinolin-2-ilo, octahidro-[1 o 2]pirindin-1 o 2-ilo, octahidro-indol-1-ilo, octahidro-isoindol2-ilo, hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-1-ilo, hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilo, (5,6,7 o 8-H o R^{p})-decahidro-[1,5 o 1,6 o 1,7 o 1,8]naftiridin-1-ilo, (5,6,7 o 8-H o R^{p})-decahidro-[2,5 o 2,6 o 2,7 o 2,8]naftiridin-2-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-ilo, 2-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-7-ilo, 6-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-1-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,2-b]piridin-4-ilo, 5-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 6-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, 7-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, octahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, donde cada miembro de iv) en cada anillo tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo, cada anillo de anclaje tiene 0 o 1 enlaces insaturados y cada anillo secundario tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados,
v)
8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo,
donde cada miembro de i), ii), iii), iv) o v) está sustituido adicionalmente con 0, 1 o 2 de R^{p}.
\newpage
Muy preferiblemente, R^{1} y R^{2} tomados junto con el nitrógeno al que están anclados se seleccionan del grupo que consiste en 10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo, 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, azepan-1-ilo, tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo, tetrahidro-halobenzo[c]azepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, 2,3-dihidro-halobenzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, 8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, azetidin-1-ilo, octahidro-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo, donde cada miembro está sustituido adicionalmente con 0, 1 o 2 de
R^{p}.
Los R^{1} y R^{2} específicos tomados junto con el nitrógeno al que están anclados se seleccionan del grupo que consiste en 1-metil-10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, 2,4-dimetil-3-etilpirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo, 4-fenilpiperidin-1-il-, azepan-1-ilo, tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo, 7-fluoro-tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, 8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, 6,8-difluoro-2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, 4-(2-hidroxifenil)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 2-metilmorfolin-4-ilo, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, octahidro-isoquinolin-2-ilo, decahidro-quinolin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 2,5-dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, 8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo y 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo.
Preferiblemente, R^{p} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fenilo, p-halofenilo, m-halofenilo, o-halofenilo, fenilo y p-hidroxifenilo.
Muy preferiblemente, R^{p} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fenilo, fenilo mono-sustituido con flúor y fenilo mono-sustituido con cloro.
Preferiblemente, R^{a} se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, etenilo, propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, furanilo, tienilo, pirrol-1-ilo, bencilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, fenoxi, benzoxi, -SH, -S-metilo, -S-etilo, -S-t-butilo, -S-ciclopropilo, -S-fenilo, -S-bencilo, nitro, ciano, amino, dimetilamino, (ciclohexilmetil)amino, acetilo, -SCF_{3}, I, F, Cl, Br, trifluorometilo, -OCF_{3} y carboxime-
tilo.
Preferiblemente, hay un R^{a}. Más preferiblemente, hay un R^{a} situado en el anillo en posición para con respecto al sustituyente amida.
Preferiblemente, donde dos R^{a} adyacentes se toman junto con los carbonos de anclaje para formar un anillo fusionado, el anillo fusionado es fenilo.
Muy preferiblemente, R^{a} se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano, F, Cl, Br, fenilo fusionado, I, CF_{3}, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, etenilo, ciclopentoxi, 2-propenilo, fenilo, furanilo, tienilo, amino, pirrol-1-ilo, dimetilamino, (ciclohexilmetil)-amino, -SCH_{3}, -S-etilo, -S-t-butilo, -S-bencilo, -SCF_{3}, i-propilo y metilo.
Preferiblemente, R^{b} está ausente o se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, I, F, Cl y Br.
Muy preferiblemente, R^{b} está ausente.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de amino que son farmacológicamente eficaces. Las sales representativas incluyen hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, y laurilsulfonato. Véase por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, que se incorpora en la presente memoria como refe-
rencia.
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Los compuestos preferidos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en:
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3
4
5
6
7 
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Los compuestos preferidos adicionales de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en:
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9
10
11 
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Las características y ventajas de la invención resultan evidentes para un experto normal en la técnica. Basándose en esta descripción, incluyendo el resumen, la descripción detallada, los antecedentes, los ejemplos, y las reivindicaciones, un experto normal en la técnica será capaz de realizar modificaciones y adaptaciones para las diferentes condiciones y usos.
Las amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas de formula (I) se pueden producir mediante varios esquemas de reacción. En el Esquema A, la sulfonilación es la etapa final del procedimiento y en el Esquema B, la sulfonilación es la etapa inicial del procedimiento. Los expertos en la técnica advertirán que algunos compuestos son producidos más ventajosamente mediante un esquema en comparación con el otro.
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Esquema A
13
Remitiéndose al Esquema A, el ácido aminonaftoico asequible comercialmente A1 se hace reaccionar con trifosgeno y base de Hünig para producir la especie de anhídrido isatoico benzo-fusionado del género A2. Algunos anhídridos isatoicos A2 son asequibles comercialmente. Una amina es acilada con el anhídrido isatoico A2 para producir una benzamida A5. La benzamida A5 se puede obtener también a partir del ácido antranílico A3 asequible comercialmente a través de acoplamiento peptídico. La benzamida A5 se puede obtener adicionalmente a partir del ácido nitrobenzoico A4 asequible comercialmente a través de acoplamiento peptídico seguido de reducción del grupo nitro. En una ruta sintética, la benzamida A5 es sulfonilada con cloruro de quinoxalino-sulfonilo D1 para producir compuestos de quinoxalino-sulfonamida (I). En una segunda ruta sintética, la benzamida A5 se sulfonila primero con el cloruro de sulfonilo para producir los compuestos de benzotiadiazol A6. Esta primera etapa está seguida de la reducción del benzotiadiazol para expulsar el azufre resultante de la fenilendiamina A7, que es condensada con glioxal para producir los compuestos de quinoxalino-sulfonamida (I). Cuando R^{a} o R^{b} son una amina primaria o secundaria o hidroxi, se pueden proteger con grupos protectores corrientes. En el caso de la amina primaria o secundaria, se pueden emplear Boc o Cbz. En el caso de hidroxi, se pueden emplear TBS, TES o bencilo. Por supuesto, se puede emplear un sustituyente precursor en las etapas de reacción y después transformar en el sustituyente deseado. Por ejemplo, cuando A6 es producido con R^{a} como
nitro, el grupo nitro se puede reducir a amina, y la amina puede ser, por ejemplo, alquilada, acilada, diazotada, etc.
Esquema B
14 
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Remitiéndose al Esquema B, la anilina B1 es sulfonilada a la sulfonamida B2. En el caso en el que R'' es éster o ciano, el éster o ciano es hidrolizado al ácido carboxílico B3. En una primera ruta, el ácido B3 experimenta acoplamiento peptídico en condiciones normalizadas con una amina para producir los compuestos de benzotiadiazol A6. Este acoplamiento está seguido de reducción del benzotiadiazol para expulsar el azufre resultante de la fenilendiamina A7, que es condensada con una sintona de dos carbonos para producir los compuestos de quinoxalino-sulfonamida (I). En una segunda ruta, el ácido B3 es reducido para expulsar el azufre resultante de la fenilendiamina B4, que es condensada con una sintona de dos carbonos para producir la quinoxalino- sulfonamida C_{3}. La sulfonamida C_{3} experimenta acoplamiento de un par de péptidos en condiciones normalizadas para producir los compuestos de quinoxalino-sulfonamida (I). Cuando R^{a} o R^{b} son una amina primaria o secundaria o hidroxi, se pueden proteger con grupos protectores corrientes. En el caso de la amina primaria o secundaria, se pueden emplear Boc o Cbz. En el caso de hidroxi, se pueden emplear TBS, TES o bencilo. Por supuesto, se puede emplear un sustituyente precursor en las etapas de reacción y transformar después en el sustituyente deseado. Por ejemplo, cuando B4 es producido con R^{a} como nitro, el grupo nitro se puede reducir a la amina y la amina puede ser, por ejemplo, alquilada, acilada, diazotada, etc. R' se puede seleccionar entre los grupos protectores adecuados, incluyendo grupos protectores de alquilo, grupos protectores de bencilo y grupos protectores de sililo.
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Esquema C
15
Remitiéndose al Esquema C, la anilina C_{1} es sulfonilada a la quinoxalina C_{2}. En el caso en el que R'' es un éster o ciano, el éster o ciano es hidrolizado al ácido C_{3}. El ácido C_{3} experimenta acoplamiento peptídico en condiciones normalizadas con una amina para producir los compuestos de quinoxalino-sulfonamida (I). Cuando R^{a} o R^{b} son una amina primaria o secundaria o hidroxi, se pueden proteger con grupos protectores corrientes. En el caso de la amina primaria o secundaria, se pueden emplear Boc o Cbz. En el caso de hidroxi, se pueden emplear TBS, TES o bencilo. Por supuesto, se puede emplear un sustituyente precursor en las etapas de reacción y después transformar en el sustituyente deseado. Por ejemplo, cuando B4 es producido con R^{a} como nitro, el grupo nitro se puede reducir a la amina y la amina puede ser, por ejemplo, alquilada, acilada, diazotada, etc. R' se puede seleccionar entre los grupos protectores adecuados, incluyendo grupos protectores de alquilo, grupos protectores de bencilo y grupos protectores de sililo.
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Esquema D
16
Remitiéndose al Esquema D, la fenilendiamina es condensada con glioxal para producir hidroxiquinoxalina. Esto está seguido de acilación con cloruro de tionocarbamoilo produciendo un tionocarbamato. El tionocarbamato es isomerizado calentando hasta un tiocarbamato, donde se obtienen buenos rendimientos calentando a 240ºC durante aproximadamente 45 minutos. Finalmente, el tiocarbamato se saponifica al tiol correspondiente e inmediatamente después de eso se oxida al cloruro de sulfonilo.
Los compuestos de la presente invención son moduladores de CCK2 y, como se ha descrito en la presente memoria, se ha demostrado que muchos son antagonistas de CCK2. Como tales, los compuestos son útiles en el tratamiento de las condiciones de enfermedad mediadas por CCK2. Particularmente, los compuestos se pueden utilizar en el tratamiento o la prevención del adenocarcinoma pancreático, el dolor, los trastornos de la ingesta, las enfermedades de reflujo gastro-esofágico, las úlceras gastroduodenales, la esofagitis de reflujo, la ansiedad, el cáncer de colon, las úlceras pépticas, los tumores pancreáticos, los tumores gástricos, el esófago de Barrett, la hiperplasia de las células G antrales, la anemia perniciosa y el síndrome de Zollinger-Ellison. Particularmente, los antagonistas de CCK2 se encuentran ahora en desarrollo para el tratamiento o la prevención del adenocarcinoma pancreático, el dolor, las enfermedades de reflujo gastro-esofágico, las úlceras gastroduodenales, la esofagitis de reflujo, la ansiedad, el cáncer de colon, las úlceras pépticas, los tumores pancreáticos y los tumores gástricos.
Se prevé que los compuestos de la invención se puedan administrar mediante las rutas oral o parenteral, incluyendo la administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica, y la inhalación. Para la administración oral, los compuestos de la invención serán proporcionados generalmente en forma de comprimidos o cápsulas o en forma de una solución o suspensión acuosa. Los comprimidos para uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y de calcio, fosfato de sodio y de calcio y lactosa. El almidón de maíz y el ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, será generalmente estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos con una sustancia tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal. Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido y cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la invención pueden incluir agentes suspensores tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservantes adecuados para las suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo.
Las dosis eficaces de los compuestos de la presente invención se pueden averiguar mediante métodos convencionales. El nivel de dosificación específico requerido para cualquier paciente concreto dependerá de varios factores, incluyendo la gravedad de la condición que esté siendo tratada, la ruta de administración y el peso del paciente. En general, no obstante, se prevé que la dosis diaria (administrada en forma de una sola dosis o en forma de dosis divididas) estará en el intervalo de 0,01 a 1.000 mg al día, más usualmente de 1 a 500 mg al día, y muy usualmente de 10 a 200 mg al día. Expresada como una dosificación por peso corporal unitario, se esperará que una dosis típica esté entre 0,0001 mg/kg y 15 mg/kg, especialmente entre 0,01 mg/kg y 7 mg/kg, y muy especialmente entre 0,15 mg/kg y
2,5 mg/kg.
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Ejemplos
Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos.
Protocolo para HPLC en Fase Reversa Preparativa
Aparato Gilson®
Columna: YMC-Pack ODS-A, 5 \mum, 75x30 mm
Velocidad de Flujo: 10 mL/min
Detección: \lambda = 220 y 254 nm
Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético 0,05%)
1)
0,0 min acetonitrilo 20%/agua 80%
2)
20,0 min acetonitrilo 99%/agua 1%
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Protocolo para HPLC (Fase Reversa)
Hewlett Packard Serie 1100
Columna: Agilent ZORBAX® C8, 5 \mum, 4,6x150 mm
Velocidad de Flujo: 1 mL/min
Detección: \lambda = 220 & 254 nm
Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético 0,05%)
1)
0,0 min acetonitrilo 1%/agua 99%
2)
8,0 min acetonitrilo 99%/agua 1%
Los espectros de masa se obtuvieron en MSD Agilent serie 1100 utilizando ionización por electropulverización (ESI) en modos positivo o negativo según se indique.
Los espectros de RMN se obtuvieron en un espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz) o DPX500 (500 MHz). El formato de los datos de RMN H^{1} de más abajo es: desplazamiento químico en ppm campo bajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
Ejemplo 1
17
(R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-diclorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
A. Éster O-quinoxalin-5-ílico de ácido dietiltiocarbámico. Una mezcla de 5-hidroxiquinoxalina (2,13 g, 14,6 mmoles), K_{2}CO_{3} triturado finamente (4,0 g, 29 mmoles), y DMF (50 mL) se agitó a 23ºC durante 1 h. Después se añadió cloruro de dietiltiocarbamoilo sólido (2,43 g, 16,1 mmoles) en una sola porción. La mezcla resultante se agitó durante 2 h, después se diluyó con H_{2}O (150 mL) y se extrajo con éter dietílico (2x100 mL). Los extractos etéricos combinados se lavaron con H_{2}O (100 mL) y salmuera (100 mL), después se secaron y concentraron hasta un aceite de color naranja, que se utilizó sin purificación en la etapa subsiguiente (3,63 g, 95%). MS (ESI): Calculado para C_{13}H_{15}N_{3}OS, 261,1; encontrado, m/z 262 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 8,85-8,65 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,18 Hz, 1H), 3,87 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t,
J = 7,1 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN C_{1}^{3} (125 MHz, CDCl_{3}): 186,6, 149,4, 144,9, 144,5, 143,4, 137,0,128,9, 127,0, 123,1, 48,2, 44,5, 13,1,11,5.
B. Éster S-quinoxalin-5-ílico de ácido dietiltiocarbámico. Se calentó éster O-quinoxalin-5-ílico de ácido dietiltiocarbámico (0,52 g, 2,0 mmoles) a 240ºC durante 1 h. El aceite de color pardo resultante se cromatografió (EtOAc 20 a 50%/hexanos), proporcionando un aceite de color amarillo claro (0,49 g, 94%). MS (ESI): Calculado para C_{13}H_{15}N_{3}OS, 261,1; encontrado, m/z 262 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 8,93 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,87 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 3,61 (s ancho, 2H), 3,43 (s ancho, 2H), 1,38 (s ancho, 3H), 1,16 (s ancho, 3H).
C. Cloruro de quinoxalino-5-sulfonilo. Una solución de éster S-quinoxalin-5-ílico de ácido dietiltiocarbámico (3,20 g, 12,3 mmoles), KOH (6,89 g, 123 mmoles) y metanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 16 h. La solución se dejó enfriar a 23ºC, y después se añadió AcOH (7 mL). La mezcla se diluyó con H_{2}O (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2x100 mL). Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (100 mL) y salmuera (100 mL), después se secaron y concentraron hasta un sólido de color tostado (1,90 g). Una porción de este tiol (0,22 g, 1,4 mmoles) se combinó con DCM (50 mL), ácido fórmico (25 mL), y H_{2}O (25 mL), y la mezcla bifásica resultante se enfrió a 0ºC. Se hizo burbujear gras cloro a través de esta mezcla con agitación rápida durante 5 min. La mezcla se transfirió a un embudo separador, y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con DCM (50 mL), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M (50 mL) y salmuera (50 mL), después se secaron. La solución se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo claro (0,28 g, 86%). RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 9,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 7,5,1,4 Hz, 1H), 8,53 (dd,
J = 8,4, 1,4 Hz, 1H). 7,96 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H). RMN C_{1}^{3} (125 MHz, CDCl_{3}): 146,9, 146,8, 143,7, 140,4, 139,0, 138,4, 132,4, 128,8.
D. Ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico. Una mezcla de 4-bromo-2-nitrotolueno (5,0 g, 23 mmoles), KMnO_{4} (1 g, 70 mmoles), y H_{2}O (250 mL) se calentó a reflujo durante la noche en un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con un condensador de reflujo. El MnO_{2} de color pardo suspendido se eliminó mediante filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas. La torta del filtro se lavó con H_{2}O. El producto filtrado alcalino se aciduló a pH \sim1 con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc (3x300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para proporcionar el ácido benzoico puro (1,22 g, 22%). MS (ESI) calculado para C_{7}H_{4}BrNO_{4}, 244,9; encontrado, m/z 244 [M-H]^{-}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
E. 2-Amino-4-bromobenzoato de metilo. A una solución agitada de ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico (3,8 g, 15 mmoles) en DMF (30 mL) a 0ºC se le añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (10,0 mL, 75,0 mmoles) seguido de yodometano (4,7 mL, 75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0ºC, después se dejó templando a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2x), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar 4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (3,52 g, 90%). A una solución del nitrobenzoato (3,52 g, 13,5 mmoles) en EtOAc/DCM 1:1 (30 mL) a temperatura ambiente se le añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (15 g, 67 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando durante la noche. Los disolventes se evaporaron a vacío, y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} ac. satd. y DCM. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para proporcionar el aminobenzoato puro en forma de un sólido de color blanco (2,89 g, 93%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 5,78 (s ancho, 2H), 3,86 (s, 3H).
F. Éster metílico de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico. Una solución de cloruro de quinoxalino-5-sulfonilo (0,50 g, 2,2 mmoles), 2-amino-4-bromobenzoato de metilo (0,50 g, 2,2 mmoles), piridina (0,87 mL, 11 mmoles), y DCM (15 mL) se mantuvo a 23ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHCO_{3} ac. satd. (50 mL), después se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 5 a 40%/hexanos) para proporcionar la sulfonamida en forma de un sólido de color blanco (0,78 g, 84%). MS (ESI) calculado para C_{16}H_{12}BrN_{3}O_{4}S, 421,0; encontrado, m/z 422 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,39 (s, 1H), 8,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5, 1H), 7,06 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3 H).
G. Ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico. Una solución de LiOH\cdotH_{2}O (0,36 g, 8,6 mmoles) en H_{2}O (5 mL) se añadió a una solución de éster metílico de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (0,73 g, 1,7 mmoles) y THF (10 mL), y la mezcla bifásica se agitó rápidamente durante 16 h. La mezcla se concentró hasta un volumen de 5 mL, y después se ajustó a pH 5 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, proporcionando el ácido en forma de un sólido de color blanco (0,68 g, 96%). MS (ESI) calculado para C_{15}H_{10}BrN_{3}O_{4}S, 407,0; encontrado, m/z 408 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 14,1 (s ancho, 1H), 9,11 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H). 7,20 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H).
H. 2,4-Dicloro-bencilidenamididuro de ácido S-(S)-2-Metil-propano-2-sulfínico. Una suspensión de 2,4-diclorobenzaldehído (0,75 g, 4,3 mmoles), (S)-terc-butanosulfinamida (0,47 g, 3,9 mmoles), y CuSO_{4} anhidro en polvo (1,2 g, 7,8 mmoles) en DCM (8 mL) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y la torta del filtro se lavó con DCM. El producto filtrado se concentró a vacío para dar la N-sulfinilimina bruta en forma de un sólido de color blanco. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó 0,97 g (90%) de la N-sulfinilimina en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,98 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).
I. S-(S)-2-Metil-propano-2-sulfínico ácido 1-(R)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida. A una solución agitada de la N-sulfinilimina anterior (0,97 g, 3,5 mmoles) en DCM (20 mL) a -50ºC se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 2,3 mL, 6,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -50ºC durante 1 h después se dejó templando lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado, y la mezcla se vertió en H_{2}O y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,02 g, 99%, e.d. 76%). Diastereómero principal: RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,43-7,35 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 1H), 5,01 (dq, J = 6,7, 4,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H).
J. Hidrocloruro de (R)-1-(2,4-diclorofenil)-etilamina. A una solución agitada de la sulfinamida anterior (e.d. 76%, 1,02 g, 3,47 mmoles) en metanol/DCM 7:4 (11 mL) a temperatura ambiente se le añadieron 2 mL de una solución satd. de HCl (g) en metanol. Al cabo de varios minutos, fue visible el hidrocloruro de amina precipitado. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se concentró a vacío hasta que quedaron aproximadamente 2 mL, y después el hidrocloruro de amina precipitó completamente mediante la adición de éter dietílico (10 mL). La sal HCl se recogió mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico, y se secó a vacío para dar cristales finos de color blanco (722 mg, 92%, ee 76%). RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
K. (R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-diclorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida. A una solución de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (0,021 g, 0,051 mmoles) en una mezcla de THF (0,08 mL) y DMF (0,40 mL) a temperatura ambiente se le añadió piridina (0,012 mL, 0,15 mmoles) seguido de hexafluorofosfato O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio (HATU) (0,038 g, 0,12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h en un aparato de sacudimiento. Se añadieron hidrocloruro de (R)-1-(2,4-diclorofenil)-etilamina (0,038 g, 0,10 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (base de Hünig) (0,017 mL, 0,10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió TFA (0,050 mL) se añadió para sofocar la reacción. La mezcla se diluyó con DMF (1 mL), y la amida producto se obtuvo mediante purificación de la mezcla resultante mediante cromatografía en fase reversa preparativa. La amida del título se obtuvo en forma de un sólido (24 mg, 83%). MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}BrCl_{2}N_{4}O_{3}S, 577,96; m/z encontrada, 577/579/581 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T}=10,34 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,32 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35-7,15 (m, 3H), 7,09 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,36 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,49-5,30 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
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Ejemplo 2
18
(R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
Método 1
A. S-(S)-2-Metilpropano-2-sulfínico ácido 2,4-difluorobencilidenamida. Una suspensión de 2,4-difluorobenzaldehído (0,61 g, 4,3 mmoles), (S)-terc-butanosulfinamida (0,47 g, 3,9 mmoles), y CuSO_{4} anhidro en polvo (1,24 g, 7,8 mmoles) se agitó en DCM (8 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y la torta del filtro se lavó con DCM. El producto filtrado se concentró a vacío para dar la N-sulfinilimina bruta en forma de un aceite viscoso de color amarillo. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó 0,81 g (84%) de la N-sulfinilimina en forma de un aceite viscoso de color amarillo pálido. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,83 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).
B. 1-(R)-[1-(2,4-Difluorofenil)-etil]-amiduro de ácido S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico. A una solución agitada de 2,4-difluorobencilidenamiduro de ácido S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico (0,77 g, 3,1 mmoles) en DCM (20 mL) a -50ºC, se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 2,1 mL, 6,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -50ºC durante 1 h después se dejó templando lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado, y la mezcla se vertió en H_{2}O, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite viscoso, incoloro (0,80 g, 99%, e.d. 90%). Diastereómero principal: RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,37-7,28 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,82-6,76 (m, 1H), 4,82 (dq, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H).
C. Hidrocloruro de (R)-1-(2,4-Difluorofenil)etilamina. A una solución agitada de 1-(R)-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-amiduro de ácido S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico (0,80 g, 3,1 mmol, 90% e.d.) en metanol (7 mL) a temperatura ambiente, se le añadió 2 mL de a satd. solución de HCl (g) en metanol. Al cabo de algunos minutos, fue visible el hidrocloruro de amina precipitado. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se concentró a vacío hasta que quedaron aproximadamente 2 mL, y después el hidrocloruro de amina se precipitó completamente mediante la adición de éter dietílico (10 mL). La sal HCl se recogió mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico, y se secó a vacío para proporcionar cristales finos de color blanco (570 mg, 95%, 99% de ee). La pureza enantiomérica se determinó mediante análisis HPLC del derivado benzamida de la amina. Columna Chiralcel AS, hexanos/alcohol isopropílico 90:10, 0,7 mL/min. enantiómero R, R_{T} = 18,1 min. enantiómero S, R_{T} = 21,0 min. [\alpha]_{D}^{20} = -3,7º (c 4,37, H_{2}O). RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,60-7,53 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 4,72 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
D. (R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida. El ácido 4-bromo-2-
(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G; 21 mg, 0,052 mmoles) se acopló a hidrocloruro de (R)-1-(2,4-difluoro-fenil)etilamina (27 mg, 0,14 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1, Etapa K para proporcionar la amida deseada (24 mg, 89%). pf = 200-200,5ºC; MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}BrF_{2}N_{4}O_{3}S, 546,0; m/z encontrada, 547/549 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,76 min. Anal. calcd. para C_{23}H_{17}BrF_{2}N_{4}O_{3}S: C 50,47, H 3,13, N 10,24, S 5,86; encontrado: C 50,10, H 3,18, N 10,06, S 5,88. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,33 (s, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,33 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,31 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Alternativamente, el compuesto del título se puede preparar a través del siguiente procedimiento:
Método 2
A. (R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2-nitrobenzamida. Una suspensión de ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico (Ejemplo 1, Etapa G; 8,0 g, 32 mmoles) en cloruro de tionilo (25 mL) se calentó a reflujo durante 30 min. La reacción se volvió homogénea. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío para proporcionar el cloruro de ácido en forma de un líquido de color amarillo. El líquido se volvió a concentrar en DCM (3x) para asegurar la completa eliminación del cloruro de tionilo RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H). A una solución del cloruro de ácido (32,5 mmoles) en DCM (60 mL) a 0ºC se le añadió hidrocloruro de (R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina (6,61 g, 34,1 mmoles) y base de Hünig (14 mL, 81 mmoles). La mezcla se dejó templando a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó dos veces con HCl 1 N, y cada lavado acuoso se volvió a extraer con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar la amida deseada en forma de un sólido de color amarillo pálido (12,3 g, 98%). HPLC (fase reversa): R_{T}= 9,190 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 8,20 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd,
J = 8,1,1,8 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,6, 8,6, 6,3 Hz, 1H), 6,91-6,85 (m, 2H), 6,20 (d ancho, J = 6,7 Hz, 1H), 5,38 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
B. (R)-2-Amino-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-benzamida. A una solución agitada de (R)-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-nitrobenzamida (12,3 g, 32,0 mmoles) en DCM/EtOAc 1:1 (400 mL) a temperatura ambiente se le añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (29,0 g, 128 mmoles). Se observó una ligera exotermia a medida que se disolvió lentamente el cloruro de estaño. La mezcla se agitó durante 14 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se alcalinizó mediante la adición de NaHCO_{3} satd. (800 mL), ocasionando la precipitación de las sales de estaño. Se añadió tierra de diatomeas (30 g) y la suspensión se mezcló completamente. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, lavando con EtOAc en exceso. El producto filtrado bifásico se separó, y la capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar la aminobenzamida deseada en forma de un sólido de color amarillo pálido (11,1 g, 98%). TLC (sílice, EtOAc 66%/hexanos): R_{f} = 0,39. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,461 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 7,30 (ddd, J= 8,6,8,6,6,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90-6,78 (m, 3H), 6,75 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,35 (d ancho, J = 7,0 Hz, 1H), 5,60 (s ancho, 2H), 5,34 (quint, J = 7,2 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 7,00 Hz, 3H).
C. (R)-2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)etil]-benzamida. A una solución de (R)-2-amino-4-bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-benzamida (11,1 g, 31,2 mmoles) y cloruro de benzo[1,2,5]tiadiazolo-4-sulfonilo (11 g, 44 mmoles) en DCM (100 mL) a 0ºC se le añadió piridina (12,6 mL, 156 mmoles) lentamente a través de una jeringa. La mezcla de color naranja resultante se dejó agitando durante 16 h a temperatura ambiente después se lavó con HCl 1 N (2x100 mL). Cada lavado acuoso se volvió a extraer con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar la sulfonamida bruta. El sólido de color tostado bruto se purificó mediante trituración con éter dietílico (300 mL). El producto se recogió mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico adicional, y se secó a vacío para proporcionar la sulfonamida pura sulfonamida en forma de un sólido de color tostado (15,3 g, 88%). MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{15}BrF_{2}N_{4}O_{3}S_{2}, 552,0; m/z encontrada, 553 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,17 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): (ensanchamiento rotamérico) 11,52 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8,1,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,31 (dt, J = 8,4, 6,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,33 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
D. (R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida. A una solución de (R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]benzamida (15,3 g, 27,6 mmoles) en AcOH (200 mL) a 50ºC se le añadió polvo de cinc (18,0 g, 275 mmoles) en pequeñas porciones. Una vez completada la adición, la reacción se agitó a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas con metanol en exceso. El producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar la fenilendiamina en forma de una mezcla heterogénea de color amarillo-naranja que contiene sales de cinc y AcOH. HPLC (fase reversa): R_{T} =9,15 min (pico sencillo). La mezcla no purificada se combinó con aducto de bisulfito de glioxal (22 g, 83 mmoles), NaOAc (2,3 g, 28 mmoles), H_{2}O (80 mL), AcOH (12 mL), y metanol (240 mL) y se calentó a reflujo durante 4 h. La suspensión de color naranja se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con DCM en exceso (\sim1,5 L). El producto filtrado se concentró a vacío y se repartió entre H_{2}O y DCM. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar un aceite de color naranja oscuro. El aceite se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice y se hizo eluir con una mezcla de EtOAc/hexanos (gradiente de 30 a 70%), y después se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado oscuro (8,80 g, 58%).
Ejemplo 3
19
(R)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
A. Éster metílico de ácido 4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico. Una solución de 2-amino-4-clorobenzoato de metilo (0,33 g, 1,8 mmoles), cloruro de quinoxalino-5-sulfonilo (0,40 g, 1,8 mmoles), piridina (0,71 mL, 8,8 mmoles), y DCM (10 mL) se mantuvo a 23ºC durante 16 h. Se añadió EtOAc (75 mL) y la solución se lavó con NaHCO_{3} ac. satd. (50 mL), después se secó y se concentró hasta un sólido. La purificación cromatográfica de este residuo (EtOAc 3 a 40%/hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,60 mg, 90%). MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{12}ClN_{3}O_{4}S, 377,0; m/z encontrada, 378 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,44 (s, 1H), 8,97 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,6,2,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
B. Ácido 4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico. Una solución de LiOH\cdotH_{2}O (0,32 g, 7,7 mmoles) en H_{2}O (5 mL) se añadió a una solución de éster metílico de ácido 4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (0,58 g, 1,5 mmoles) y THF (10 mL). La mezcla bifásica se agitó rápidamente a 23ºC durante 16 h, después se ajustó a pH 5 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el ácido en forma de un sólido de color blanco (0,51 g, 92%). MS (ESI): calculado para C_{15}H_{10}ClN_{3}O_{4}S, 363,0; m/z encontrado, 364 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}): 14,20 (s ancho, 1H), 11,73 (s, 1H), 9,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,00 (d, J =1,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H).
C. (R)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida. El compuesto del título se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico e hidrocloruro de (R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina (Ejemplo 2, Método 1, Etapa C) como se ha descrito mediante el procedimiento general en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}ClF_{2}N_{4}O_{3}S, 502,1; m/z encontrada, 501 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,75 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,34 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,34 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
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Ejemplo 4
20
[5-Yodo-2-(piperidino-1-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico
A. Ácido 4-yodo-2-nitrobenzoico. El 4-yodo-2-nitrotolueno (9,0 g, 34 mmoles), KMnO_{4} (22,0 g, 139 mmoles), y H_{2}O (340 mL) se calentaron a reflujo durante 5 h. La suspensión de color pardo resultante se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, y la torta del filtro se lavó con H_{2}O. El producto filtrado alcalino se aciduló con HCl concentrado ocasionando la precipitación del ácido deseado. El sólido se recogió mediante filtración por succión y se secó, proporcionando 1,86 g del ácido. Las aguas madre se extrajeron con DCM (3x200 mL), y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para proporcionar 0,16 g adicionales del ácido benzoico (total 2,02 g, 20%). RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d,
J = 8,1 Hz, 1H).
B. 2-amino-4-yodobenzoato de Metilo. A una solución agitada de ácido 4-yodo-2-nitrobenzoico (2,3 g, 7,9 mmoles) en DMF (30 mL) a 0ºC se le añadió DBU (2,4 mL, 16 mmoles) seguido de yodometano (1,5 mL, 24 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 15 min a 0ºC, después se dejó templando a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2x), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar 4-yodo-2-nitrobenzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,30 g, 95%). A una solución del nitrobenzoato (2,3 g, 7,4 mmoles) en EtOAc/DCM 1:1 (10 mL) a temperatura ambiente se le añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (8,3 g, 37 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando durante la noche. Los disolventes se evaporaron a vacío, y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} ac. satd. y DCM. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para proporcionar el aminobenzoato puro en forma de un sólido de color amarillo (1,87 g, 91%). RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 7,52. (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5,1,6 Hz, 1H), 5,72 (s ancho, 2H), 3,86 (s, 3H).
C. Éster metílico de ácido 4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico. Una solución de 2-amino-4-yodobenzoato de metilo (1,2 g, 4,4 mmoles), cloruro de quinoxalino-5-sulfonilo (1,2 g, 5,3 mmoles), piridina (1,7 mL, 22 mmoles) y DCM (25 mL) se mantuvo a 23ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 mL) y se lavó con NaHCO_{3} ac. satd. después se secó y se concentró hasta un sólido de color tostado. Este residuo se cromatografió (EtOAc 0 a 100%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar la sulfonamida en forma de un sólido de color amarillo claro (1,6 g, 77%). MS (ESI): calculado para C_{16}H_{12}IN_{3}O_{4}S, 469,0; m/z encontrado, 470 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}): 11,10 (s, 1H), 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,40 (dd,
J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,5,1,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
D. Ácido 4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico. Una solución de LiOH-H_{2}O (0,16 g, 3,9 mmoles) en H_{2}O (5 mL) se añadió a una solución de éster metílico de ácido 4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (0,37 mg, 0,78 mmoles) y THF (10 mL), y la mezcla se agitó rápidamente durante 16 h. La mezcla se concentró hasta un volumen de 5 mL, después se ajustó a pH 5 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el ácido en forma de un sólido de color blanco (0,35 g, 99%). MS (ESI): calculado para C_{15}H_{10}IN_{3}O_{4}S, 455,0; m/z encontrado, 456 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}): 14,0 (s ancho, 1H), 11,6 (s, 1H), 9,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H).
E. [5-Yodo-2-(piperidino-1-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico. El compuesto del título se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico y piperidina como se ha descrito mediante el procedimiento general en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{3}S, 522,0; m/z encontrada, 521 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,53 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,98 (s ancho, 1H), 8,48 (dd, J = 7,0, 1,48 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,45-3,05 (m ancho, 2H), 2,90-2,80 (m ancho, 2H), 1,50-1,30 (m ancho, 6H).
Ejemplo 5
21
(R)-4,5-Dicloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
A. Éster monometílico de ácido 4,5-dicloroftálico. A una suspensión agitada de anhídrido 4,5-dicloroftálico (15,0 g, 69,1 mmoles) en metanol (1 L) se le añadió metóxido de sodio (5,40 g, 100 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h volviéndose homogénea. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío hasta un volumen de \sim100 mL, y después se vertió en HCl 0,5 N (1 L) ocasionando la precipitación del producto. El polvo de color blanco resultante se recogió mediante filtración por succión, se lavó con H_{2}O, y se secó a vacío para dar 17,1 g (99,5%) del éster monometílico. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,02 (s, 1H), 7,84 (s; 1 H), 3,94 (s, 3H).
B. 2-Amino-4,5-diclorobenzoato de metilo. Una suspensión de éster monometílico de ácido 4,5-dicloroftálico (17 g, 69 mmoles) en cloruro de tionilo (100 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla homogénea resultante se enfrió y se concentró a vacío para dar un aceite de color amarillo. Se formó el azeotropo del aceite a vacío con tolueno (5x5 mL) para eliminar cualquier cloruro de tionilo restante, dejando el cloruro de ácido en forma de un líquido de color amarillo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,96 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 3,95 (s, 3H). Se añadió gota a gota el cloruro de ácido bruto agitado en acetona seca (400 mL) a 0ºC en forma de una solución de NaN_{3} (18,0 g, 277 mmoles) en H_{2}O (120 mL), manteniendo la temperatura por debajo 10ºC. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción de color naranja se agitó 1 h a 0ºC. La mezcla se concentró a vacío sin calentamiento externo. El residuo se repartió entre H_{2}O y DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar la acilazida bruta en forma de un sólido de color tostado. El RMN H^{1} indicó que el éster metílico de acilazida estaba contaminado con otros 3 componentes minoritarios no identificados. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). El sólido de color tostado bruto se suspendió en una mezcla de ácido acético (240 mL) y H_{2}O (120 mL) y se calentó a reflujo durante 1 h. Se produjo un rápido desprendimiento de gas. La suspensión resultante se concentró a vacío, y el sólido se recogió mediante filtración por succión y se lavó con agua. El 2-amino-4,5-diclorobenzoato de metilo deseado se purificó parcialmente agitando el sólido bruto en tolueno y eliminando la materia insoluble mediante filtración. El producto filtrado se concentró hasta un sólido de color blanco que estaba enriquecido en 2-amino-4,5-diclorobenzoato de metilo (9,10 g, \sim54%, puro en 91%). El aminobenzoato se utilizó sin purificación adicional. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,92 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,77 (s ancho, 2H), 3,87 (s,3H).
C. Éster metílico de ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico. El 2-amino-4,5-diclorobenzoato de metilo (60 mg, 0,27 mmoles), cloruro de quinoxalino-5-sulfonilo (Ejemplo 1, Etapa C; 0,10 g, 0,44 mmoles), y piridina (0,6 mL, 7 mmoles) se combinaron en tolueno (0,5 mL) y se calentaron a 60ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió, se vertió en HCl 1 N, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar 17 mg (15%) de la sulfonamida deseada en forma de un sólido incoloro. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,29 (s ancho, 1H), 8,96 (s ancho, 2H), 8,60 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,4,1,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (dd,
J = 8,8, 7,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
D. Ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzoico. Una mezcla de éster metílico de ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (17 mg, 0,041 mmoles), LiOH (2,0 M en H_{2}O, 0,25 mL, 0,50 mmoles), y THF (5 mL) se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla bifásica de color amarillo resultante se vertió en HCl 1 N y se extrajo con DCM (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar el ácido puro en forma de un sólido de color tostado (16 mg, 100%).
E. (R)-4,5-Dicloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida. El ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (8 mg, 0,02 mmoles) se acopló a hidrocloruro de (R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina (Ejemplo 2, Método 1, Etapa C; 8 mg, 0,04 mmoles) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa K para proporcionar la benzamida deseada en forma de un sólido incoloro (9 mg, 82%). MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{16}Cl_{2}F_{2}N_{4}O_{3}S, 536,0; m/z encontrada, 535/537 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,45 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,15 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,4,1,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (ddd, J = 8,5,8,5,6,3 Hz, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,30 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
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Ejemplo 6
22
[5-yodo-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico
Método 1
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y morfolina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{17}IN_{4}O_{4}S, 524,0; m/z encontrada, 523 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,32 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s ancho, 1H), 8,51 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70-3,40 (m ancho, 6H), 3,30-3,05 (m ancho, 2H).
Alternativamente, el [5-yodo-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico se podría preparar mediante el siguiente procedimiento:
Método 2
A. Éster metílico de ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico. A una solución de 2-amino-4-yodobenzoato de metilo (Ejemplo 4, Etapa B, 1,6 g, 5,8 mmoles) en DCM (45 mL) a temperatura ambiente se le añadió 4-clorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (1,76 g, 7,51 mmoles), y piridina (0,93 mL, 11 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en HCl 1 N (200 mL), y se extrajo con DCM (2x100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar la sulfonamida del título en forma de un sólido de color tostado (1,87 g, 68%). MS (ESI): calculado para C_{14}H_{10}IN_{3}O_{4}S_{2}, 474,9; m/z encontrado, 474 [M-H]^{-}. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,26 (s ancho, 1H), 8,40 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
B. Ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico. A una suspensión agitada de éster metílico de ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico (1,87 g, 3,93 mmoles) en THF (20 mL) a temperatura ambiente se le añadió LiOH (2 M en H_{2}O, 18 mL). La mezcla de color naranja resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente después se vertió en HCl 0,5 M (150 mL) ocasionando la precipitación del ácido benzoico deseado. Después de agitar la mezcla durante algunos minutos para completar la precipitación, el producto se recogió mediante filtración por succión y se secó al aire para proporcionar el ácido en forma de un sólido de color tostado (1,24 g, 69%). RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,03 (s ancho, 1H), 8,34 (dd, J = 7,2, 1,1 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), (COOH no observado).
C. [5-yodo-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico. El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico y morfolina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{17}H_{15}IN_{4}O_{4}S_{2}, 530,0; m/z encontrada, 531 [M+H]^{+}, 553 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,50 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): (ensanchamiento rotamérico) 8,91 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 7,0, 0,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8,0,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H),7,74 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1,1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,75-3,05 (m ancho, 8H).
D. [5-Yodo-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico. Se añadió polvo de cinc (1,1 g, 19 mmoles) a una mezcla de [5-yodo-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]amiduro de ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico (1,0 g, 1,9 mmoles) y AcOH (20 mL), y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 1 h con agitación vigorosa. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se enjuagó bien con metanol, y la solución clara se concentró hasta un sólido de color amarillo. Esta sustancia se disolvió en metanol (20 mL) y se añadió a una mezcla de aducto de glioxal-bisulfito de sodio (1,5 g, 5,7 mmoles), AcOH (0,85 mL), NaOAc (0,16 g, 2,0 mmoles), y H_{2}O (6 mL). Se dejó que la reacción prosiguiera a reflujo durante 3 h, después se diluyó con EtOAc (200 mL) y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se enjuagó bien con EtOAc. El producto filtrado se lavó con H_{2}O (100 mL) y salmuera (100 mL), después se secó y se concentró hasta un sólido de color amarillo. La purificación mediante cromatografía instantánea produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,69 g, 70%).
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Ejemplo 7
23
(R)-4-Cloro-N-[1-(4-fluorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
A. 4-Fluorobencilidenamiduro de ácido S-(S)-2-metil-propano-2-sulfínico. Una suspensión de 4-fluorobenzaldehído (0,53 g, 4,3 mmoles), (S)-terc-butanosulfinamida (0,47 g, 3,9 mmoles), y CuSO_{4} anhidro en polvo (1,2 g, 7,8 mmoles) se agitó en DCM (8 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y la torta del filtro se lavó con DCM. El producto filtrado se concentró a vacío para dar la N-sulfinilimina en forma de un aceite viscoso, incoloro (0,81 g, 84%). RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 8,55 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 2H), 1,26 (s, 9H).
B. 1-(R)-[1-(4-Fluorofenil)etil]amiduro de ácido S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico. A una solución agitada de 4-fluorobencilidenamiduro de ácido S-(S)-2-metil-propano-2-sulfínico (0,81 g, 3,1 mmoles) en DCM (20 mL) a -50ºC se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 2,4 mL, 7,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -50ºC durante 1 h después se dejó templando lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, y la mezcla se vertió en H_{2}O y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro (0,86 g, 98%, 94% e.d.). Diastereómero principal: RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,33-7,27 (m, 2H), 7,06-
6,98 (m, 2H), 4,56 (dq, J = 6,6, 3,2 Hz, 1H), 3,30 (d ancho, J = 2,3 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H).
C. Hidrocloruro de (R)-1-(4-fluorofenil)etilamina. A una solución agitada de 1-(R)-[1-(4-fluorofenil)etil]amiduro de ácido S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico (e.d. 94%, 0,86 g, 3,5 mmoles) en metanol (7 mL) a temperatura ambiente se le añadieron 2 mL de una solución satd. de HCl (g) en metanol. Al cabo de algunos minutos, fue visible el hidrocloruro de amina precipitado. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se concentró a vacío hasta que quedaron aproximadamente 2 mL, y después el hidrocloruro de amina se precipitó completamente mediante la adición de éter dietílico (10 mL). La sal HCl se recogió mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico, y se secó a vacío para dar cristales finos de color blanco (484 mg, 78%, \sim94% de ee basándose en el e.d. de la sustancia de partida). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,67 (s ancho, 3H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 2H), 4,36 (s ancho, 1H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
D. (R)-4-Cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida. El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) e hidrocloruro de (R)-1-(4-fluorofenil)etilamina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{18}ClFN_{4}O_{3}S, 484,1; m/z encontrada, 483 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T}= 9,95 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,40 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 8,4,2,0 Hz, 1H), 6,11 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,24-5,20 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 8
24
(R)-4-Bromo-N-[1-(4-fluorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) e hidrocloruro de (R)-1-(4-fluorofenil)etilamina (Ejemplo 7, Etapa C) y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{18}BrFN_{4}O_{3}S, 528,0; m/z encontrada, 527/529 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,03 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,34 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J =7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 8,4,2,0 Hz, 1H), 6,13 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 9
25
(S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-diclorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida 
\newpage
A. Hidrocloruro de (S)-1-(2,4-diclorofenil)etilamina. La amina se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapas H a J, partiendo de (R)-terc-butanosulfinamida.
B. (S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-diclorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida. El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)ácido benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) e hidrocloruro de (S)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}Cl_{3}N_{4}O_{3}S, 534,0; m/z encontrada, 533/535 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,60 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,36 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8,4. 2,0 Hz, 1H), 6,34 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,45-5,35 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 10
26
[5-Bromo-2-(1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepino-2-carbonil)fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico
A. 2,3,4,5-Tetrahidrobenzo[c]azepin-1-ona. A una solución enfriada con hielo de 3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (4,44 g, 30,4 mol) en HCl concentrado (60 mL) se le añadió NaN_{3} (2,02 g, 30,4 mol) en porciones. La mezcla resultante se dejó agitando a 0ºC durante 30 min, después se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se llevó a pH \sim10 con NaOH 1 M, y se extrajo con DCM(3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,23 g, 25%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 6,92 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 7,71 (dd, J =7,6 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m,1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,20-7,19 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,05-2,00 (m, 2H), (NH no observado).
B. 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[c]azepina. La 2,3,4,5-Tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ona (1,23 g, 7,63 mmoles) se disolvió en THF (10 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,89 g, 23 mmoles) lentamente en pequeñas porciones. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó con la adición gota a gota sucesiva de H_{2}O (0,89 mL), solución acuosa de NaOH al 15% (0,89 mL), y H_{2}O (2,67 mL). Las sales se eliminaron mediante filtración y el producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (0,68 g, 61%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,16-7,10 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 3,21 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 1,73-1,71 (m, 2H).
C. [5-Bromo-2-(1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepino-2-carbonil)fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico. El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{25}H_{21}BrN_{4}O_{3}S, 536,0; m/z encontrada, 537/539 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,80 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros): 9,07 (s ancho, 0,5H), 9,00 (s ancho, 0,5H), 8,93 (s ancho, 1H), 8,84-8,76 (m, 1H), 8,52-8,46 (m, 1H), 8,36-8,32 (m, 1H), 7,90-7,84 (m, 2H), 7,48-7,36 (m, 0,5H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1,5H), 7,06-7,00 (m, 0,5H), 6,78-6,76 (m, 0,5H), 6,62-6,58 (m, 0,5H), 6,44-6,42 (m, 0,5H), 4,44-4,28 (m, 1H), 3,90-3,88 (m, 1H), 3,7-3,5 (m ancho, 1H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 11
27
[5-Bromo-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido (R)-quinoxalino-5-sulfónico
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y morfolina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{17}BrN_{4}O_{4}S, 476,0; m/z encontrada, 475/477 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa):
R_{T} = 8,23 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (s ancho, 1H), 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,0,1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68-3,40 (m ancho, 6H), 3,35-3,05 (m ancho, 2H).
Ejemplo 12
28
[5-Bromo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido (R)-quinoxalino-5-sulfónico
A. (R)-2-(2-Hidroxietilamino)propan-1-ol. Se añadió óxido de etileno condensado (0,8 g, 20 mmoles) a una solución de (R)-2-aminopropan-1-ol (5 g, 70 mmoles) en H_{2}O a 0ºC. La mezcla se agitó durante la noche con templando lentamente a temperatura ambiente y después se concentró a vacío para dar un aceite viscoso, incoloro. El producto bruto se purificó destilación bulbo a bulbo a alto vacío para proporcionar el diol deseado en forma de un líquido viscoso. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 3,74-3,64 (m, 2H), 3,61 (dd, J =10,8, 3,9 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 10,8, 7,3 Hz, 1H), 2,88. (ddd, J = 12,3, 6,1, 4,1 Hz, 1H), 2,80 (ddq, J = 7,2, -6,5, 3,9 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 12,3, 6,0, 4,1 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
B. (R)-3-Metilmorfolina. El (R)-2-(2-hidroxietil-amino)propan-1-ol de la etapa A se transfirió a un tubo sellado, y se añadieron cuidadosamente 10 mL de H_{2}SO_{4} concentrado. El tubo se selló y se calentó a 140ºC durante 14 h. La mezcla de color pardo oscuro se vertió sobre hielo triturado y se alcalinizó mediante la adición lenta de NaOH 5 N. La mezcla se extrajo con éter dietílico (5x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para proporcionar la morfolina en forma de un líquido de color amarillo (1,19 g, 65%). RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 3,82-3,72 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,10 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,95-2,83 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
C. [5-Bromo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido (R)-quinoxalino-5-sulfónico. El [5-bromo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido (R)-quinoxalino-5-sulfónico se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y (R)-3-metilmorfolina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}BrN4O_{4}S, 490,0; m/z encontrada, 489/491 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,63 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s ancho, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H),7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,50-4,00 (m ancho, 1H), 3,91-3,78 (m, 1H), 3,73-3,58 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,40-3,17 (m, 3H), 1,25 (m ancho, 3H).
Ejemplo 13
29
[5-Cloro-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido (R)-quinoxalino-5-sulfónico
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y (R)-3-metilmorfolina (Ejemplo 12, Etapa B) y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}ClN_{4}O_{4}S, 446,1; m/z encontrada, 445 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,54 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,04 (s ancho, 1H), 9,00 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0,1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,56 (s ancho, 1H), 7,01-6,98 (m, 2H), 4,4-4,2 (m ancho, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,40-3,20 (m, 3H), 1,31-1,23 (m ancho, 3H).
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Ejemplo 14 
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30 
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[5-Cloro-2-(morfolino-4-carbonil)fenil]-amiduro de ácido (R)-quinoxalino-5-sulfónico
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y morfolina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{17}ClN_{4}O_{4}S, 432,1; m/z encontrada, 431 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,14 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico) 9,11 (s ancho, 1H), 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 3,65-3,40 (m ancho, 6H), 3,50-3,00 (m ancho, 2H).
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Ejemplo 15 
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31 
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(R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) e hidrocloruro de (R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina (Ejemplo 2, Método 1, Etapa C) y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}F_{2}IN_{4}O_{3}S, 594,0; m/z encontrada, 593 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,16 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,22 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J =
7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,2, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,33 (d ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 16
32
4-Bromo-N-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 2-cloro-4-fluorobencilamina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{15}BrClFN_{4}O_{3}S, 548,0; m/z encontrada, 549/550 [M+H]^{+},
571/573 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,86 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,29 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 15,3,6,0 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3, 2,6, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5,2,1 Hz, 1H), 7,01'(ddd, J = 8,2, 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,38-6,33 (m, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 
\hbox{Hz, 1H).}
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Ejemplo 17
33
4-Bromo-N-(2,4-difluoro-bencil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida. El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 2,4-difluorobencilamina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{15}BrF_{2}N_{4}O_{3}S, 532,0; m/z encontrada, 533/535 [M+H]^{+}, 555/557 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,64 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 11,31 (s, 1H), 8,92-8,86 (m, 2H), 8,62-8,53 (m, 1H), 8,35-8,29 (m, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,94-6,82 (m, 2H), 6,31-6,24 (m, 1H), 4,53 (s ancho, 2H).
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Ejemplo 18
34
[2-(Azepano-1-carbonil)-5-yodofenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y azepano y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{21}IN_{4}O_{3}S, 536,0; m/z encontrada, 535 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,42 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J =,1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (s ancho, 1H), 8,49 (d, J = 7,3, 1H), 8,35 (d, J = 8,4, Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30-3,27 (m ancho, 2H), 2,91-2,89 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,50-1,43 (m ancho, 4H).
Ejemplo 19
35
[5-Yodo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido (R)-quinoxalino-5-sulfónico ácido
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y (R)-3-metilmorfolina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{4}S, 538,0; m/z encontrada, 537 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,71 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J =1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (s ancho, 1H), 8,54 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,5-4,0 (m ancho, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,35-3,25 (m, 3H), 1,31-1,21 (m ancho, 3H).
Ejemplo 20
36
[4,5-Dicloro-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxa-
lino-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 5, Etapa D) y morfolina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{4}S, 466,0; m/z encontrada, 465/467 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,84 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,35-4,10 (m ancho, 4H), 3,65-3,48 (m ancho, 4H).
Ejemplo 21
37
[2-(Azepano-1-carbonil)-5-bromofenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y azepano y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{21}BrN_{4}O_{3}S, 488,0; m/z encontrado, 487/489 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,34 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J =1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,87 (s ancho, 1H), 8,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,34 (d, J. = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,33-3,28 (m ancho, 2H), 2,93-2,91 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,58-1,52 (m, 2H), 1,50-1,42 (m ancho, 4H).
Ejemplo 22
38
[5-Cloro-2-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico
A. 3,4-Dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona. A una solución a 0ºC de croman-4-ona (2,0 g, 0,014 mol) en H_{2}SO_{4} concentrado (10 mL) se le añadió NaN_{3} (1,1 g, 0,018 mol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 min, después se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó a pH \sim10 con NaOH 1 M, y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron, para proporcionar el compuesto del título (1,40 g, 64%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 6,40 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 7,98 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (s ancho, 1H), 4,40 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,51 (q, J = 5,3 Hz, 2H).
B. 2,3,4,5-Tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina. A una solución a 0ºC de 3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona (1,22 g, 7,48 mmoles) en THF (20 mL) se le añadió hidruro de litio y aluminio (0,85 g, 22 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se sofocó con la adición gota a gota sucesiva de H_{2}O (0,85 mL), una solución acuosa al 15% de NaOH (0,85 mL), y H_{2}O (2,55 mL). Las sales se eliminaron mediante filtración, y el producto filtrado se concentró para producir el compuesto del título (0,80 g, 72%). TLC (sílice, EtOAc): R_{f} = 0,14. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 7,19-7,12 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 2H), 4,04 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,23 (t, J = 4,5 Hz, 2H), (un H no observado).
C. [5-Cloro-2-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico. El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{19}ClN_{4}O_{4}S, 494,1; m/z encontrado, 495/497 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,36 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,09-8,97 (m, 2H), 8,85 (s ancho, 0,5H), 8,68 (s ancho, 0,5H), 8,52-8,47 (m, 1H), 8,36-8,34 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,71 (s ancho, 1H), 7,4-7,2 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 0,5H), 6,65-6,60 (m, 0,5H), 4,55-4,47 (m, 1H), 4,09 (s ancho, 1H), 3,91 (s ancho, 1,5H), 3,71 (s ancho, 1,5H), 3,38 (s ancho, 1H).
Ejemplo 23
39
[5-Yodo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido (S)-1uinoxalino-5-sulfónico
A. (S)-3-Metilmorfolina. La (S)-3-Metilmorfolina se preparó como se ha descrito para el enantiómero (R) (Ejemplo 12, Etapas A y B) pero partiendo de (S)-2-aminopropan-1-ol.
B. [5-yodo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido (S)-quinoxalino-5-sulfónico. El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y (S)-3-metilmorfolina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{4}S, 538,0; m/z encontrada, 537 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T}=8,52 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J =1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (s ancho, 1H), 8,55 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,90 (s ancho, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (m ancho, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,35-3,20 (m, 2H), 1,30-1,20 (m ancho, 3H), 1,0-0,9 (m, 1H).
Ejemplo 24
40
[5-Bromo-2-(7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepino-2-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico
A. 7-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ona. Una suspensión de 6-fluorotetralona (0,60 g, 3,6 mmoles) en HCl concentrado a 0ºC se trató con NaN_{3} (260 mg, 4,0 mmoles). La reacción se agitó 30 min a 0ºC después se dejó templando a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado, y la mezcla resultante se alcalinizó mediante la adición de NaOH 5 M, y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar 0,38 g (59%) de la amida del título en forma de un sólido de color tostado. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,72 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,4, 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 6,25 (s ancho, 1H), 3,14 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,09-1,98 (m, 2H).
B. 7-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina. A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (280 mg, 7,4 mmoles) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le añadió una solución de 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepin-1-ona (0,38 g, 2,1 mmoles) en THF (10 mL) gota a gota a través de una jeringa. La jeringa se enjuagó con 5 mL adicionales de THF que se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se sofocó mediante la adición de H_{2}O (0,3 mL) seguido de NaOH acuoso al 15% (0,3 mL). Al cabo de 5 min, se añadió H_{2}O (0,9 mL), y la mezcla se agitó rápidamente durante 30 min dando como resultado la precipitación de las sales de aluminio. La mezcla se filtró y se lavó con THF. La concentración a vacío proporcionó la azepina deseada (340 mg, 98%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,06 (dd, J = 8,2, 5,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 6,77 (ddd, J = 8,4, 8,4, 2,7 Hz, 1H), 3,9 (s, 2H), 3,20 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,33 (s ancho, 1H).
C. [5-Bromo-2-(7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepino-2-carbonil-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico. El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada C_{25}H_{20}BrFN_{4}O_{3}S, 554,0; m/z encontrada, 553/555 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,73 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,06-9,01 (m, 1H), 8,98-8,94 (m, 1H), 8,85-8,78 (m, 1H), 8,54-8,47 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 1,5H), 6,78-6,68 (m, 1H), 6,64-6,60 (m, 0,25H), 6,39-6,33 (m, 0,25H), 4,42-4,31 (m, 2H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 0,5H), 1,58-1,49 (m, 0,5H).
Ejemplo 25
41
[2-(3,5-dimetilmorfolino-4-carbonil)-5-yodofenil]-amiduro de ácido (R,S)-quinoxalino-5-sulfónico
A. Éster terc-butílico de ácido (S,S)-3,5-Dimetilmorfolino-4-carboxílico y éster terc-butílico de ácido (S,R)-meso-3,5-Dimetilmorfolino-4-carboxílico. Una mezcla de (S)-2-aminopropan-1-ol (8,5 g, 110 mmoles), hidroxiacetona (10,9 g, 147 mmoles), y PtO_{2} (0,10 g, 0,44 mmoles) se combinó con metanol (200 mL) en una botella Parr de 1 L. La vasija de reacción se colocó en un aparato de sacudimiento Parr durante 14 h en atmósfera de 2,11 kg/cm^{2} de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas, enjuagando con metanol en exceso. El producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar una mezcla de aminodioles diastereoisoméricos en forma de un líquido viscoso de color amarillo [7:5 (S,S):(S,R) basándose en el RMN H^{1} bruto]. La mezcla de diol bruta (5,0 g, 37,5 mmoles) agitada en una vasija de reacción sellable de paredes gruesas de 150 mL como 40 mL H_{2}SO_{4} concentrado se añadió lentamente (se observó una exotermia significativa). La vasija se selló y se calentó a 140ºC durante 7 h. La mezcla de color pardo oscuro se vertió en 100 mL de hielo triturado, y el matraz se enjuagó en la mezcla de reacción con 50 mL de H_{2}O. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo y se alcalinizó mediante la adición lenta de NaOH 10 N. La mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico (3x300 mL). Las sales comenzaron a precipitar de la capa acuosa. La capa acuosa se filtró a través de un embudo de vidrio fritado, y las sales precipitadas se lavaron con H_{2}O (100 mL). El producto filtrado acuoso se extrajo adicionalmente con éter dietílico (6 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar una mezcla de cis- y trans-dimetilmorfolinas en forma de un líquido de color naranja (1,8 g, 41%). A una mezcla de the isómeros de dimetilmorfolina no purificados (1,8 g, 16 mmoles), NaOH (1,2 g, 30 mmoles), y H_{2}O (7 mL) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,2 g, 15 mmoles) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche, después se vertió en H_{2}O (30 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar la mezcla de morfolinas protegidas con Boc en forma de un líquido de color naranja. Los diastereómeros se separaron mediante cromatografía instantánea (EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar éster terc-butílico de ácido (S,S)-3,5-dimetilmorfolino-4-carboxílico (2,0 g, 59%). TLC (EtOAc 10%/éter de petróleo): R_{f} = 0,41. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 23,85-3,78 (m, 4H), 3,49-3,43 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Además, se obtuvo éster terc-butílico de ácido (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolino-4-carboxílico (0,90 g, 27%). TLC (EtOAc 10%/éter de petróleo): R_{f} = 0,33. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 3,93 (dq, J = 7,0, 3,9 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,55 (dd, J =11,5, 3,9 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
B. (S,S)-3,5-Dimetilmorfolina. Se hizo burbujear gas cloruro de hidrógeno en una solución agitada de éster terc-butílico de ácido (S,S)-3,5-dimetilmorfolino-4-carboxílico (2,0 g, 9,2 mmoles) en metanol (20 mL) a 0ºC a lo largo de un período de 10 min. La reacción se dejó agitando durante 20 min a 0ºC después durante 5 h a temperatura ambiente. El metanol se eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre éter dietílico y NaOH 2 N. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar la morfolina del título en forma de un aceite de color amarillo (0,64 g, 61%). RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 3,70 (dd, J = 11,0, 3,1 Hz, 2H), 3,31 (dd, J = 11,0, 5,7 Hz, 2H), 3,20-3,12 (m, 2H), 1,47 (s ancho, 1H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
C. (S,R)-meso-3,5-Dimetilmorfolina. Se hizo burbujear gas cloruro de hidrógeno en una solución agitada de éster terc-butílico de ácido (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolino-4-carboxílico (0,90 g, 4,2 mmoles) en metanol (20 mL) a 0ºC a lo largo de un período de 10 min. La reacción se dejó agitando durante 20 min a 0ºC después durante 5 h a temperatura ambiente. El metanol se eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre éter dietílico y NaOH 2 N. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar la morfolina del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 3,78-3,68 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 4H), 1,50 (s ancho, 1H), 0,97 (d, J = 7,5 Hz, 6H).
D. [2-(3,5-dimetilmorfolino-4-carbonil)-5-yodofenil]-amiduro de ácido (R,S)-quinoxalino-5-sulfónico. Una suspensión de ácido 4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 4, Etapa D; 0,050 g, 0,14 mmoles) se calentó a reflujo en cloruro de tionilo (5 mL) durante 30 min. La reacción se volvió homogénea. El cloruro de tionilo se eliminó a vacío, y el residuo se re-concentró en tolueno (3x) para eliminar el cloruro de tionilo residual. El cloruro de ácido se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino. El cloruro de ácido se agitó en tolueno (5 mL) a 90ºC con (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina (50 mg, 0,43 mmoles) durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar 32 mg (50%) de la amida deseada en forma de un sólido. MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{21}IN_{4}O_{4}S, 552,0; m/z encontrado, 551 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,77 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (s ancho, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,15-4,02 (m ancho, 2H), 3,74 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 11,5, 3,6 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Ejemplo 26
42
[2-(4-Hidroxi-piperidino-1-carbonil)-5-yodo-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de 4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)ácido benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y 4-hidroxipiperidina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{4}S, 538,0; m/z encontrado, 539 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 7,77 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,90 (s ancho, 1H), 8,50 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 3H).
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Ejemplo 27 
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43 
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[2-(3,5-Dimetilmorfolino-4-carbonil)-5-bromofenil]-amiduro de ácido meso-quinoxalino-5-sulfónico
El compuesto del título se preparó y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 25, Etapa D a partir de (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina y ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G). MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{21}BrN_{4}O_{4}S, 504,0; m/z encontrado, 503/505 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,67 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,64 (s ancho, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d,
J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,18-4,02 (m ancho, 2H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,58 (dd, J =11,7, 3,6 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
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Ejemplo 28 
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44 
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[5-bromo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido (S)-quinoxalino-5-sulfónico
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y (S)-3-metilmorfolina (Ejemplo 23, Etapa A) y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{4}S, 490,0; m/z encontrado, 489/491 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,36 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s ancho, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (m ancho, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,38-3,22 (m, 2H); 1,35-1,15 (m ancho, 3H), 1,0-0,9 (m, 1H).
Ejemplo 29
45
(S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
A. 2,4-Difluorobencilidenamiduro de ácido S-(R)-2-metilpronano-2-sulfínico. Una suspensión de 2,4-difluorobenzaldehído (0,61 g, 4,3 mmoles), (S)-terc-butanosulfinamida (0,47 g, 3,9 mmoles), y CuSO_{4} anhidro en polvo (1,2 g, 7,8 mmoles) se agitó en DCM (8 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y la torta del filtro se lavó con DCM. El producto filtrado se concentró a vacío para dar la N-sulfinilimina bruta en forma de un aceite viscoso de color amarillo. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó 0,81 g (84%) de la N-sulfinilimina en forma de un aceite viscoso de color amarillo pálido. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,83 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).
B. [1-(S)-(2,4-Difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-amiduro de ácido S-(R)-2-metilpropano-2-sulfínico. A una solución de 2,4-difluorobencilidenamiduro de ácido S-(R)-2-metilpropano-2-sulfínico (0,32 g, 1,3 mmoles) y difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamonio (TBAT, 770 mg, 1,4 mmoles) en THF (20 mL) a -55ºC se le añadió una solución de trifluorometil-trimetilsilano (222 mg, 1,56 mmoles) en THF (5 mL). La reacción se dejó agitando durante 1 h a -55ºC, y después se dejó templando lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con 20 mL NH_{4}Cl ac. satd. y se extrajo con 3 x 20 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar N-sulfinilimina de partida recuperada (166 mg, 52%) y el aducto trifluorometilado deseado en forma de un líquido incoloro (126 mg, 31%, e.d. 90%). Diastereómero principal: RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 7,41-7,35 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 5,12-5,05 (m, 1H), 3,86 (d ancho, J = 7,9 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H).
C. Hidrocloruro de (S)-1-(2,4-Difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina. A una solución agitada de la sulfinamida anterior (e.d. 90%, 0,13 g, 0,40 mmoles) en metanol (10 mL) a temperatura ambiente se le añadieron 2 mL de una solución satd. de HCl (g) en metanol. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío hasta que la sal hidrocloruro de amina comenzó a precipitar, y después se añadió éter dietílico (20 mL) para precipitar completamente la sal. La sal hidrocloruro se recogió mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico, y se secó a vacío para proporcionar cristales finos de color blanco (62 mg, 63%, 90% de ee basándose en el e.d. de la sustancia de partida). RMN H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD): 7,70-7,63 (m, 1H), 7,28-7,19 (m, 2H), 5,59 (q, J = 7,3 Hz, 1H).
D. (S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida. El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) e hidrocloruro de (S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{14}ClF_{5}N_{4}O_{3}S, 556,0; m/z encontrado, 555/557 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,98 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,07 (s, 1H), 8,84-8,83 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03-6,93 (m, 3H), 6,81-6,79 (m, 1H), 6,08-6,00 (m, 1H).
Ejemplo 30
46
(S)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) e hidrocloruro de (S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina (Ejemplo 29, Etapa C) y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{14}BrF_{5}N_{4}O_{3}S, 600,0; m/z encontrada, 599/601 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,06 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,02 (s, 1H), 8,84-8,83 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,03-6,93 (m, 2H), 6,82-6,80 (m, 1H), 6,06-5,99 (m, 1H).
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Ejemplo 31 
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47 
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[2-(4-Hidroxi-piperidino-1-carbonil)-5-bromofenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 4-hidroxipiperidina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{4}S, 490,0; m/z encontrada, 491/493 [M+H]^{+},
513/515 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 7,68 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (s ancho, 1H), 8,52-8,50 (m, 1H), 8,38-8,36 (m, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 0,7H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 0,3H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 3H).
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Ejemplo 32 
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48 
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[5-Bromo-2-(piperidino-1-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico
El compuesto del título se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y piperidina como se ha descrito mediante el procedimiento general en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{3}S, 474,0; m/z encontrada, 475/477 [M+H]^{+}, 497/499 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,19 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,05 (s ancho, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,40-3,20 (m ancho, 2H), 2,92-2,80 (m ancho, 2H), 1,55-1,25 (m ancho, 6H).
Ejemplo 33
49
(R)-4-Bromo-N-metil-N-(1-fenil-etil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y (R)-N-metil(1-feniletil)amina como se ha descrito mediante el procedimiento general en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{21}BrN_{4}O_{3}S, 524,0; m/z encontrado, 523/525 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,75 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros): 9,07-8,94 (m, 3H), 8,59 (d ancho, J = 7,3 Hz, 1H), 8,37 (d ancho, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (m 1 H), 7,77-7,68 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,15-6,05 (m, 0,5H), 5,05-4,90 (m, 0,5H), 3,0-2,5 (m, 3H), 1,6-1,5 (m, 3H), (un H no observado).
Ejemplo 34
50
(R)-4-Yodo-N-metil-N-(1-fenil-etil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y (R)-N-metil(1-feniletil)amina como se ha descrito mediante el procedimiento general en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{21}IN_{4}O_{3}S, 572,0; m/z encontrado, 571 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,81 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros): 9,08-8,98 (m, 2H), 9,00-8,92 (m, 1H), 8,62-8,58 (m, 1H), 8,40-8,32 (m, 1H), 7,98-7,90 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,35-7,27 (m, 2H), 6,87-6,80 (m, 1H), 6,15-6,05 (m, 0,5H), 5,02-4,92 (m, 0,5H), 3,0-2,5 (m, 3H), 1,6-1,5 (m, 3H), (un H no observado).
Ejemplo 35
51
N-(4-Fluorobencil)-4-yodo-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y N-metil-4-fluorobencilamina como se ha descrito mediante el procedimiento general en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{18}FIN_{4}O_{3}S, 576,0; m/z encontrado, 575 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,65 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, 2:1 mezcla de rotámeros): 9,0-8,9 (m, 3H), 8,58-8,51 (m, 1H), 8,39-8,37 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 3H), 7,06-7,02 (m, 3H), 4,40-4,35 (m, 1,3H), 4,22-4,14 (m, 0,7H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 2H).
Ejemplo 36
52
(R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzamida
A. Éster metílico de ácido 2-nitro-4-trifluorometilácido. A una solución agitada de ácido 2-nitro-4-trifluorometilbenzoico (4,3 g, 0,018 mol) en DMF (10 mL) se le añadió DBU (5,4 mL, 0,036 mol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min después de lo cual se añadió yodometano (2,2 mL, 0,036 mol) a 0ºC. La mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (60 mL) y se lavó con H_{2}O (3x). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (4,30 g, 96%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,55. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
B. Éster metílico de ácido 2-amino-4-trifluorometilbenzoico. Una solución de éster metílico de ácido 2-nitro-4-trifluorometilbenzoico (4,3 g, 0,017 mol) se disolvió en una mezcla de DCM (20 mL) y EtOAc (20 mL) seguido de la adición de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (19 g, 0,086 mol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se neutralizó mediante sacudimiento con una solución ac. satd. de NaHCO_{3}. Las sales resultantes se eliminaron mediante filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas. El producto filtrado se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (3,38 g, 91%). TLC (sílice, EtOAc al 50%/hexanos): R_{f} = 0,60. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,31 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,84 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,91 (s ancho, 2H), 3,90 (s, 3H).
C. Éster metílico de ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoico. Se añadió 4-clorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (1,77 g, 7,52 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido 2-amino-4-trifluorometilbenzoico (1,50 g, 6,84 mmoles) y piridina (1,10 mL, 13,7 mmoles) en DCM (10 mL). Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se sofocó con HCl 1 N y se diluyó con H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,78 g, 62%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,47. MS (ESI): masa calculada para C_{15}H_{10}F_{3}N_{3}O_{4}S_{2}, 417,01; m/z encontrada, 415,9/416,9/417,9 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,95 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,33 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,9, 1,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
D. Éster metílico de ácido 2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoico. Se añadió polvo de cinc (2,00 g, 30,7 mmoles) a una mezcla de éster metílico de ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoico (1,28 g, 3,07 mmoles) y AcOH (20 mL), y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 2 h con agitación vigorosa. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se enjuagó con metanol, y se concentró hasta un sólido de color amarillo. Esta sustancia se disolvió en metanol (15 mL) y se añadió a una mezcla de aducto de glioxal-bisulfito de sodio (2,46 g, 9,24 mmoles), AcOH (0,9 mL), NaOAc (0,25 g, 3,98 mmoles), y H_{2}O (4,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, después se dejó volver a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, y se enjuagó con DCM. El producto filtrado se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,70 g, 56%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,24. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,38 (s, 1H), 8,95 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
E. Ácido 2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoico. A una solución agitada de éster metílico de ácido 2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoico (0,86 g, 2,1 mmoles) en THF (10 mL) y H_{2}O (5 mL) se le añadió LiOH\cdotH_{2}O (0,44 g, 10,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se aciduló a pH -2 con HCl concentrado y se diluyó con H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,81 g, 98%). MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{10}F_{3}N_{3}O_{4}S, 397,03; m/z encontrada, 396/397/398 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,76 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,35 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H).
F. (R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzamida. A una solución de ácido 2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoico (0,028 g, 0,071 mmoles) en DMF (0,40 mL) a temperatura ambiente se le añadió piridina (0,017 mL, 0,21 mmoles) seguido de HATU (0,053 g, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h en un aparato de sacudimiento. Se añadió hidrocloruro de (R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina (Ejemplo 2, Método 1, Etapa C; 0,027 g, 0,14 mmoles) seguido de base de Hünig (0,024 mL, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió TFA (0,10 mL) para sofocar la reacción. La mezcla se diluyó con DMF (1 mL) y la amida producto se obtuvo mediante purificación de la mezcla de reacción completa mediante cromatografía en fase reversa preparativa. La amida del título se obtuvo en forma de un sólido (8 mg, 21%). MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{17}F_{5}N_{4}O_{3}S, 536,09; m/z encontrada, 537/538/539 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,81 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,18 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,42 (d, 7,42, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 6,91-6,82 (m, 2H), 6,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,36-5,29 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
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Ejemplo 37 
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53 
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(R)-N-[1-(2,4-Diclorofenil)-etil]-4-fluoro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
A. Éster metílico de ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-fluoroácido. Se añadió 4-clorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (1,40 g, 5,94 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (0,67 g, 4,0 mmoles) y piridina (0,64 mL, 7,9 mmoles) en DCM (5 mL). Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente la mezcla de reacción se sofocó con HCl 1 N y se diluyó con H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,26 g, 87%). TLC (sílice, 50% EtOAc/hexanos): R_{f} = 0,47. MS (ESI): masa calculada para C_{14}H_{10}FN_{3}O_{4}S_{2}, 367,01; m/z encontrado, 366/367/368 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,52 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,50 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 6,67-6,63 (m, 1H), 3,92 (s, 3H).
B. Éster metílico de ácido 4-fluoro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico. Se añadió polvo de cinc (2,24 g, 34,3 mmoles) a una mezcla de éster metílico de ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-fluorobenzoico (1,26 g, 3,43 mmoles) y AcOH (20 mL). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 2 h con agitación vigorosa. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se enjuagó con metanol, y se concentró hasta un sólido de color amarillo. Esta sustancia se disolvió en metanol (15 mL) y se añadió a una mezcla de aducto de glioxal-bisulfito de sodio (2,72 g, 10,2 mmoles), AcOH (0,9 mL), NaOAc (0,28 g, 3,42 mmoles), y H_{2}O (4,5 mL). Se dejó que la reacción prosiguiera a reflujo durante 3 h. La mezcla resultante se diluyó con DCM y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se enjuagó con DCM. El producto filtrado se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,18 g, 15%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,20. MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{12}FN_{3}O_{4}S, 361,05; m/z encontrada, 360/361/362 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,12 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,53 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 16,6, 1,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1H), 6,63-6,59 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).
C. Ácido 4-fluoro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzoico. A una solución agitada de éster metílico de ácido 4-fluoro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (0,18 g, 0,50 mmoles) en THF (4 mL) y H_{2}O (2 mL) se le añadió LiOH\cdotH_{2}O (0,10 g, 2,50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se aciduló a pH -2 con HCl concentrado y se diluyó con H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,15 g, 88%). MS (ESI): masa calculada para C_{15}H_{10}FN_{3}O_{4}S, 347,04; m/z encontrada, 346/347/348 [M-H]^{-}.
HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,23 min. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,95 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz), 6,70-6,64 (m, 1H).
D. (R)-N-[1-(2,4-Diclorofenil)etil]-4-fluoro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida. A una solución de ácido 4-fluoro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (0,024 g, 0,070 mmoles) en DMF (0,40 mL) a temperatura ambiente se le añadió piridina (0,017 ml, 0,21 mmoles) seguido de HATU (0,053 g, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h en un aparato de sacudimiento. Se añadió hidrocloruro de (R)-1-(2,4-diclorofenil)etilamina (Ejemplo 1, Etapa J; 0,032 g, 0,14 mmoles) seguido de base de Hünig (0,024 mL, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió TFA (0,10 mL) para sofocar la reacción. La mezcla se diluyó con DMF (1 mL) y la amida producto se obtuvo mediante purificación de la mezcla resultante mediante cromatografía en fase reversa preparativa. La amida del título se obtuvo en forma de un sólido (26 mg, 72%). MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}Cl_{2}FN_{4}O_{3}S, 518,0; m/z encontrada, 519/521 [M+H]^{+}; 541/543 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,95 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,58 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 22,7, 2,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J =1,2 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 2,6, 1,2 Hz, 1H), 6,47-6,44 (m, 1H), 5,44-5,39 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 38
54
(R)-4-Ciano-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
A. 4-Metil-3-nitrobenzonitrilo. Se añadió gota a gota ácido nítrico (20 mL) a una mezcla a 0ºC de 4-tolunitrilo (11 g, 0,098 mol) en H_{2}SO_{4} (20 mL) a lo largo de 1 h. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante una hora adicional, después se vertió sobre hielo triturado. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (15,2 g, 95%). RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H).
B. Ácido 4-ciano-2-nitrobenzoico. A una solución a 0ºC de 4-metil-3-nitrobenzonitrilo (5,0 g, 0,031 mol) en H_{2}SO_{4} (83 mL) se le añadió gota a gota a lo largo de 2 h una mezcla de Na_{2}Cr_{2}O_{7} (14 g; 0,047 mol) y H_{2}SO_{4} (15 mL). La mezcla de reacción se dejó templando a temperatura ambiente agitando a lo largo de 48 h. La mezcla de color verde resultante se vertió sobre hielo picado, y el precipitado se recogió mediante filtración. Los sólidos filtrados se disolvieron en Na_{2}CO_{3} ac. al 5% (60 mL) y los sólidos residuales se eliminaron mediante filtración. El producto filtrado se trató con HCl diluido y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,7 g, 46%). RMN H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD): 8,39 (d,
J = 1,3 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0, 1H).
C. Éster metílico de ácido 4-ciano-2-nitrobenzoico. A una solución agitada de ácido 4-ciano-2-nitrobenzoico (2,7 g, 0,014 mol) en DMF (10 mL) se le añadió DBU (3,9 mL, 0,028 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min después de lo cual se añadió yodometano (1,8 mL, 0,028 mol) a 0ºC. La mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con H_{2}O (3x). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (2,63 g, 91%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,26 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
D. Éster metílico de ácido 2-amino-4-ciano-benzoico. Una solución de éster metílico de ácido 4-ciano-2-nitrobenzoico (2,41 g, 0,012 mol) se disolvió en una mezcla de DCM (15 mL) y EtOAc (15 mL) seguido de la adición de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (11 g, 0,047 mol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se neutralizó mediante sacudimiento con una solución ac. de NaHCO_{3}. Las sales resultantes se eliminaron mediante filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas. El producto filtrado se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,95 g, 95%). TLC (sílice, 50% EtOAc/hexanos): R_{f} = 0,55. MS (ESI): masa calculada para C_{9}H_{8}N_{2}O_{2}, 176,06; m/z encontrado, 175,1 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,19 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d,
J = 1,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
E. Éster metílico de ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cianobenzoico. Se añadió 4-clorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (1,99 g, 8,51 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido 2-amino-4-cianobenzoico (1,00 g, 5,68 mmoles) y piridina (0,92 mL, 11 mmoles) en DCM (10 mL). Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente la mezcla de reacción se aciduló con HCl 1 N y se diluyó con H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,25 g, 59%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,40. MS (ESI): masa calculada para C_{15}H_{10}N_{4}O_{4}S_{2}, 374,0; m/z encontrada, 373 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,11 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,35 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,23 (dd,
J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
F. Éster metílico de ácido 4-ciano-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico. Se añadió polvo de cinc (2,18 g, 33,4 mmoles) a una mezcla de éster metílico de ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-ciano-benzoico (1,25 g, 3,34 mmoles) y AcOH (20 mL), y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 2 h con agitación vigorosa. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se enjuagó con metanol, y se concentró hasta un sólido de color amarillo. Esta sustancia se disolvió en metanol (15 mL) y se añadió a una mezcla de aducto de glioxal-bisulfito de sodio (2,70 g, 10,0 mmoles), AcOH (0,9 mL), NaOAc (0,27 g, 3,3 mmoles), y H_{2}O (4,5 mL). Se dejó que la reacción prosiguiera a reflujo durante 3 h. La mezcla resultante se diluyó con DCM y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se enjuagó con DCM. El producto filtrado se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,28 g, 23%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,13. MS (ESI): masa calculada para C_{17}H_{12}N_{4}O_{4}S, 368,1; m/z encontrado, 367 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,72 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,42 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 4,4, 1,8 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97-7,90 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
G. Ácido 4-ciano-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico. A una solución agitada de éster metílico de ácido 4-ciano-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (0,28 g, 0,76 mmoles) en THF (5 mL) y H_{2}O (2,5 mL) se le añadió LiOH\cdotH_{2}O (0,16 g, 3,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se aciduló a pH -2 con HCl concentrado y se diluyó con H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,21 g, 81%). MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{10}N_{4}O_{4}S, 354,0; m/z encontrada, 353 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 7,91 min. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,94 (dd, J = 10,7, 1,8 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H).
H. (R)-4-Ciano-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida. A una solución de ácido 4-ciano-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzoico (0,025 g, 0,071 mmoles) en DMF (0,40 mL) a temperatura ambiente se le añadió piridina (0,017 ml, 0,21 mmoles) y HATU (0,053 g, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h en un aparato de sacudimiento. Se añadió hidrocloruro de (R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina (Ejemplo 2, Método Etapa C; 0,027 g, 0,14 mmoles) seguido de base de Hünig (0:024 mL, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió TFA (0,10 mL) para sofocar la reacción. La mezcla se diluyó con DMF (1 mL) y el producto se obtuvo mediante purificación de la mezcla de reacción completa mediante cromatografía en fase reversa preparativa. La amida del título se obtuvo en forma de un sólido (10 mg, 29%). MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{17}F_{2}N_{5}O_{3}S, 493,10; m/z encontrada, 494/495/496 [M+H]^{+}; 516/517 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,19 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,18 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,35-5,29 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 39
55
[5-Bromo-2-(8-fluoro-2,3-dihidro-5H benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico
A. 3-(3-Fluorofenoxi)propionitrilo. Una solución de 3-fluorofenol (12,1 mL, 0,13 mol), Triton B (2,1 mL) y acrilonitrilo (44 mL, 0,67 mol) se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico, y se lavó sucesivamente con NaOH 1 N, HCl 1 N, y H_{2}O. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar el compuesto del título (13,0 g, 59%). TLC (sílice, 40% EtOAc/hexanos): R_{f} = 0,54. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,18 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,28-7,23 (m, 1H), 6,74-6,69 (m, 2H), 6,64-6,61 (m, 1H), 4,17 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
B. Ácido 3-(3-fluorofenoxi)propiónico. Una mezcla de 3-(3-fluorofenoxi)-propionitrilo (13 g, 0,079 mol) y HCl concentrado (60 mL) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido resultante se recogió, se lavó con H_{2}O, después se diluyó con NaOH 1 N (300 mL). La materia insoluble se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se aciduló con HCl concentrado. El sólido se recogió, se lavó con H_{2}O, y se secó para proporcionar el compuesto del título (12,3 g, 85%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,24. HPLC (fase reversa): R_{T} = 7,82 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 7,23-7,20 (m, 1H), 6,70-6,61 (m, 3H), 4,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
C. 7-Fluorocroman-4-ona. A una solución de ácido 3-(3-fluorofenoxi)propiónico (2,2 g, 0,011 mol) en tolueno (25 mL) se le añadió cloruro de tionilo (4,0 mL, 0,054 mol). La solución se calentó a reflujo durante 1,5 h y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CHCl_{3} (25 mL), se enfrió a -65ºC y se trató gota a gota con ácido trifluorometanosulfónico (1,5 mL, 0,017 mol). La mezcla se dejó templando a temperatura ambiente agitando durante 2 h. Después de la adición de H_{2}O, las capas se separaron, y las capas orgánicas se lavaron con NaOH 1 N. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,96 g, 53%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,22 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 7,92 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 9,9, 2,4 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
D. 8-Fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona. A una solución enfriada con hielo de 7-fluoro-croman-4-ona (0,94 g, 5,7 mmoles) en H_{2}SO_{4} (8 mL) se le añadió NaN_{3} (0,55 g, 8,5 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 min, después se dejó templando a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó a pH \sim10 con NaOH 1 M, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,33 g, 33%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 6,96 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 8,07 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,41 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H).
E. 8-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina. A una solución a 0ºC de 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f]
[1,4]oxazepin-5-ona (0,33 g, 1,8 mmoles) en THF (10 mL) se le añadió hidruro de litio y aluminio (0,21 g, 5,5 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h, y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se sofocó mediante adición gota a gota sucesiva de H_{2}O (0,21 mL), una solución acuosa de NaOH al 15% (0,21 mL), y H_{2}O (0,63 mL). Las sales se eliminaron mediante filtración. El producto filtrado se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir el compuesto del título (0,24 g, 80%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 5,81 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 7,07 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 9,8, 2,6 Hz, 1H), 6,73-6,67 (m, 1H), 4,05 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,21 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 1,58 (s ancho, 1H).
F. [5-Bromo-2-(8-fluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico. El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{18}BrFN_{4}O_{4}S, 556,0; m/z encontrada, 557/559 [M+H]^{+}, 579/581 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,41 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros amida): 9,06-8,94 (m, 3H), 8,50 (d ancho, J = 7,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (t,
J = 7,9, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 0,3H), 7,14 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 0,7H), 6,76-6,71 (m, 2H), 6,69-6,63 (m, 0,7H), 6,59-6,53 (m, 0,3H), 4,51-4,45 (m, 0,6H), 4,12-4,06 (m, 1,4H), 3,91-3,60 (m, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H).
Ejemplo 40
56
[5-cloro-2-(6,8-difluoro-2,3-dihidro-5H benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico
A. 3-(3,5-Difluorofenoxi)propionitrilo. Una solución de 3,5-fluorofenol (2,8 mL, 0,021 mol), Triton B (0,83 mL), y acrilonitrilo (7,0 mL, 0,11 mol) se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico, y se lavó sucesivamente con NaOH 1 N, HCl 1 N, y H_{2}O. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,33 g, 35%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,66 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 6,84-6,43 (m, 3H), 4,16 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
B. Ácido 3-(3,5-difluorofenoxi)propiónico. Una mezcla de 3-(3,5-difluorofenoxi)propionitrilo (1,33 g, 7,26 mmoles) y HCl concentrado (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con H_{2}O, y se diluyó con NaOH 1 N (30 mL). Los sólidos restantes se eliminaron mediante filtración. El producto filtrado se aciduló con HCl concentrado. El precipitado resultante se recogió, se lavó con H_{2}O, y se secó para proporcionar el compuesto del título (1,11 g, 76%). TLC (sílice, 50% EtOAc/hexanos): R_{f} = 0,15. MS (ESI): masa calculada para C_{9}H_{8}F_{2}O_{3}, 202,04; m/z encontrado, 201 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,02 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 6,45-6,41 (m, 3H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
C. 5,7-Difluorocroman-4-ona. A una solución de ácido 3-(3,5-difluorofenoxi)-propiónico (1,11 g, 5,49 mol) en tolueno (10 mL) se le añadió cloruro de tionilo (2,0 mL, 27 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 1,5 h, después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CHCl_{3} (10 mL), se enfrió a -65ºC, y se trató gota a gota con ácido trifluorometanosulfónico (0,73 mL, 8,2 mmoles). La mezcla se dejó templando a temperatura ambiente agitando a lo largo de 2 h. Después de la adición de H_{2}O las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaOH 1 N, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,73 g, 73%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,43. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 6,52-6,47 (m, 2H), 4,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
D. 6,8-Difluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona. A una solución enfriada con hielo de 5,7-difluorocroman-4-ona (0,73 g, 4,0 mmoles) en H_{2}SO_{4} (10 mL) se le añadió NaN_{3} (0,39 g, 5,9 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se dejó agitando a 0ºC durante 30 min, después se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó a pH -10 con NaOH 1 M, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,44 g, 56%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 6,64 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 6,98 (s ancho, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 6,64-6,62 (m, 1H), 4,34 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,47-3,44 (m, 2H).
E. 6,8-Difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina. A una solución a 0ºC de 6,8-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona (0,56 g, 2,8 mmoles) en THF (15 mL) se le añadió BH_{3}\cdotTHF (1 M en THF, 5,62 mL, 5,62 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h, después se enfrió a temperatura ambiente. El exceso de borano se destruyó mediante la adición cuidadosa de metanol (8 mL). El disolvente se eliminó a vacío, y el aceite resultante se trató con HCl (4,0 M en 1,4-dioxano) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró, y el residuo se suspendió en H_{2}O, se alcalinizó con NaOH 1 M, y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron para producir el compuesto del título (0,45 g, 87%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 6,59-6,50 (m, 2H), 4,11-4,08 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,23 (t, J = 4,6 Hz, 2H), (NH no observado).
F. [5-Cloro-2-(6,8,difluoro-2,3,dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico. El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{17}ClF_{2}N_{4}O_{4}S, 530,1; m/z encontrado, 531 [M+H]^{+}, 553 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,38 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de amida rotámeros): 9,0-8,9 (m, 3H), 8,51 (d ancho, J = 6,7 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,82-6,72 (m, 1H); 6,6-6,5 (m, 2H), 4,8-4,6 (m, 1H), 4,3-3,9 (m, 3H), 3,85-3,72 (m, 1H), 3,6-3,4 (m, 1H).
Los Ejemplos 41 a 96 se prepararon utilizando los métodos descritos antes.
Métodos de Análisis Análisis de Unión Desarrollo del Análisis
Las Proteínas en Dedo de Zinc (ZFP) específicas para el gen CCK2R fueron identificadas por Sangamo Biosciences. El dominio ZFP se fusionó con el dominio de activación del virus herpes simplex VP16, y la proteína de fusión se clonó con posterioridad en el vector de expresión de mamífero pcDNA3 (Invitrogen, San Diego, CA). Se crearon líneas celulares inducibles por Tet que expresan la región codificadora del vector ZFP utilizando la línea celular T-REx-293® (Invitrogen). Al cabo de 2 semanas de selección en medio de cultivo que contenía 400 mg/mL de Zeocina (Invitrogen), se aislaron sesenta clones estables resistentes al fármaco y se analizaron en cuanto a la expresión de ZFP así como a la inducción de CCK2R tras la adición de doxiciclina al medio de cultivo. La línea celular con el constructo CCK2R ZFP más apropiado se utilizó en todos los análisis adicionales y se denominó línea celular HEKZFP.
Cultivo Celular
Se hicieron crecer células HEKZFP en DMEM con un suplemento de L-glutamina (2 mM), penicilina (50 unidades/mL) y estreptomicina (50 \mug/mL) y FBS al 10% (v/v). Las células HEKZFP se trataron con doxiciclina 2 mM (Sigma-Aldrich, MO; USA) - durante 2 días para desreprimir la expresión regulada por tet de las proteínas en dedo de zinc selectivas del receptor CCK2 y se cosecharon utilizando un rascador celular de goma.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación de Membranas
Las membranas se prepararon a partir las células HEKZFP tras la inducción. Los sedimentos celulares congelados (-40ºC) se descongelaron en 14 mL de tampón A (HEPES 10 mM, NaCl 130 mM, KCl 4,7 mM, MgCl 5 mM, EGTA 1 mM y 15,4 mg/100 mL de bacitracina a pH 7,2), adaptado de E. A. Harper et al. (Br. J. Pharmacol. (1996) 118(7):1717-1726). Los sedimentos descongelados se homogeneizaron utilizando un Polytron PT-10 (7 X 1 s). Los productos homogeneizados se centrifugaron durante 5 min a 1500 rpm (600 X g), y los sedimentos resultantes se descartaron. Los sobrenadantes se volvieron a centrifugar con el fin de recoger los sedimentos de membrana con receptores (25 min 15.000 rpm; 39.800 X g), que se volvieron a suspender en tampón A.
Condiciones de Incubación
Todos los análisis se llevaron a cabo en placas de 96 pocillos (placas de filtro Millipore GF/B) utilizando tampón A. Para los experimentos de determinación del número de células óptimo, las células en concentraciones que oscilaban de 2,5 X 10^{5} a 12,5 X 10^{5} células/pocillo se incubaron con BH-CCK-8S-[I^{125}] 20 pM (50 \muL de solución 60 pM) en un volumen total de 150 \muL. La unión total de BH-CCK-8S-[I^{125}] se determinó en presencia de 15 \muL de tampón A. La unión no específica de BH-CCK-8S-[I^{125}] se determinó en presencia de 15 \muL de YF476 10 \muM, un antagonista selectivo del receptor CCK-2 que no está relacionado estructuralmente con el radioligando BH-CCK-8S-[I^{125}]. La preparación de análisis se incubó durante 1 h a 21\pm3ºC, y después el análisis se terminó mediante filtración rápida de la preparación a presión reducida. Los filtros cargados se lavaron tres veces utilizando PBS no diluido (1100 \muL), y después se añadieron 100 \muL de líquido de centelleo a la placa del filtro. La radiactividad unida se determinó utilizando un Topcount (Packard BioScience, Meriden, CT) con un tiempo de recuento de 1 min. A partir de estos experimentos se eligió una concentración celular de 1 sedimento en 15 mL de tampón para utilizarla en otros análisis. Para validad la concentración de radioligando y el tiempo de incubación para el análisis, se llevaron también a cabo estudios de saturación y de cinética de unión (véase M.F. Morton, The Pharmacological Characterization of Cholecystokinin Receptors in the Human Gastrointestinal Tract. PhD Thesis, University of London, 2000). La afinidad de los compuestos novedosos se estimó incubando las preparaciones de membrana con 15 \muL de ligando competitivo (0,1 pM-1 mM) durante 60 min a 21\pm3ºC. El análisis se terminó después de acuerdo con el procedimiento esbozado antes.
Análisis de Datos
Los valores de pKi se determinaron utilizando la ecuación de Y. C. Cheng y W. H. Prusoff (Biochem. Pharmacol., 1973, 22(23):3099-3108):
57
Para evitar los problemas asociados con el análisis de datos asistido por ordenador de los compuestos con baja afinidad, los datos obtenidos en el estudio actual se pesaron de acuerdo con un método descrito por Moron. Brevemente, se definieron independientemente el 100% y el 0% de unión específica utilizando la unión total y la unión obtenida en presencia de una alta concentración del agonista de referencia, 2-NAP.
TABLA 1
58
TABLA 1 (continuación)
59
TABLA 1 (continuación)
60
Análisis de Músculo Corpeal Gástrico de Cobayas
Se midió la contracción muscular mediada por el receptor CCK2 en un análisis de tiras de músculo aisladas de músculo corpeal gástrico de cobaya de acuerdo con los métodos descritos por Roberts et al. (S.P. Roberts, E.A. Harper, G.F. Watt, V.P. Gerskowitch, R.A. Hull, N.P. Shankley, y J.W. Black, Br. J. Pharmacol., 1996, 118(7):1779-1789). Brevemente, se diseccionaron tiras de músculo y se suspendieron en baños de órganos de tejido aislado para registrar la contracción muscular isotónica. Los baños, que contenían solución de Krebs-Henseleit, fueron mantenidos a 24ºC y se gasearon continuamente con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2}. Los receptores CCK1 que se sabía que estaban presentes en este análisis se bloquearon utilizando una concentración selectiva de antagonistas del receptor CCK1 adecuados (p. ej. 2-NAP). La eficacia de los compuestos de ensayo se evaluó midiendo su efecto sobre las curvas de concentración-respuesta contráctil obtenidas utilizando un sustituto bien caracterizado para la hormona gastrina (pentagastrina). El compuesto del título del Ejemplo 2 se comportó como un antagonista competitivo en este análisis con un valor de pK_{B} de 8,8.

Claims (38)

1. Un compuesto de formula (I):
61
donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
a)
H, alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, alquinilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{4}-C_{7} benzo-fusionado donde del punto de anclaje es un átomo de carbono adyacente a la unión del anillo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{7},
b)
naftil-(CR^{s}_{2})-, benzoilalquil(C_{0}-C_{3})-(CR^{s}_{2})-, fenilo, dicho fenilo fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a R^{f}, fenil-CR^{s}_{2})-, dicho fenilo fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a R^{f},
\quad
R^{f} es un radical hidrocarbonado de 3 a 5 miembros lineal que tiene 0 o 1 enlaces insaturados y que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo,
c)
Ar^{6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6} es un heteroarilo de 6 miembros que tiene carbono como punto de anclaje, que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros que son -N= y opcionalmente benzo-fusionados,
d)
Ar^{5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{5} es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de anclaje, que tiene heteroátomo miembro seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH o >N-alquilo C_{1}-C_{4}, que tiene 0 o 1 heteroátomo miembro adicional que es -N= y opcionalmente benzo-fusionado,
e)
Ar^{6-6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-6} es fenilo que tiene el punto de anclaje y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros que son -N=,
f)
Ar^{6-5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-5} es fenilo que tiene el punto de anclaje y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 heteroátomo miembro seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH o >N-alquilo C_{1}-C_{4} y que tiene 0 o 1 heteroátomo miembro adicional que es -N=,
g)
alquil(C_{1}-C_{4})-O- y HS-alquilo C_{1}-C_{4}, donde R^{1} y R^{2} no son simultáneamente H y, excepto en las posiciones en las que está indicado R^{S}, cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1, 2, o 3 de R^{q},
\quad
R^{q} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, HO-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, HS-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y alquil(C_{1}-C_{4})-S,
\quad
R^{s} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4}, perhaloalquilo C_{1}-C_{4}, mono- o di-haloalquilo C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, HO-alquilo C_{1}-C_{4}, HS-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo;
o, alternativamente,
R^{1} y R^{2} se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están anclados y se seleccionan del grupo que consiste en
i)
10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo, opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{p},
\quad
R^{p} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, fenilo e hidroxifenilo mono-, di- o tri-sustituidos con halógeno,
ii)
un anillo heterocíclico de 4-7 miembros teniendo dicho anillo heterocíclico 0 o 1 heteroátomo miembro adicional separado del nitrógeno de anclaje por al menos un miembro carbonado y seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{P}, que tiene 0,1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro carbonado que forma un puente y que tiene 0, 1 o 2 sustituyentes R^{p},
iii)
un anillo heterocíclico de 4-7 miembros benzo-fusionados teniendo dicho anillo heterocíclico 0 o 1 heteroátomo miembro adicional separado del nitrógeno de anclaje por al menos un miembro carbonado y seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0 o 1 enlaces insaturados adicionales, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo, que tiene 0,1, 2, o 3 sustituyentes halógeno sólo en el anillo de benceno y que tiene 0, 1 o 2 sustituyentes R^{p},
iv)
un anillo heterocíclico de 4-7 miembros teniendo dicho anillo heterocíclico 0 o 1 heteroátomo miembro adicional separado del nitrógeno de anclaje por al menos un miembro carbonado y seleccionado entre O S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0,1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo y que tiene opcionalmente un miembro carbonado que forma un puente, formando el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes un enlace saturado o formando un carbono y un átomo de nitrógeno adyacentes un enlace saturado a un anillo hidrocarbonado de 4-7 miembros, que tiene 0 o 1 heteroátomos miembros posibles adicionales, no en la unión del anillo, seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo y que tiene 0, 1 o 2 sustituyentes R^{p};
v)
8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, que tiene opcional- mente 0, 1 o 2 sustituyentes R^{P};
R^{a}
se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-fenilo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-fenilo, -S-bencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}), -(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes, se pueden tomar junto con los carbonos de anclaje para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo y pirimidinilo; o alternativamente, R^{2} y uno de R^{a} se pueden tomar juntos para ser -CH_{2}- o >C=O y para formar un anillo fusionado al fenilo;
R^{b}
se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halógeno;
y los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sus sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,
a)
alquilo C_{1}-C_{7}, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, indan-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ilo, ciclobutilalquilo C_{1}-C_{4}, ciclopentilalquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilalquilo C_{1}-C_{4}, cicloheptilalquilo C_{1}-C_{4},
b)
fenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1,2,3 o 4-ilo, opcionalmente 5,6,7,8 o 9 oxo-sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 o 4-ilo, opcionalmente 5,6,7 o 8 oxo-sustituido, bencilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1,2,3 o 4-ilmetilo, opcionalmente 5,6,7,8 o 9 oxo-sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 o 4-ilmetilo, opcionalmente 5,6,7 o 8 oxo-sustituido, 1-fenilet-1-ilo, benzhidrilo, naftilmetilo, benzoilmetilo, 1-benzoilet-1-ilo,
c)
piridilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidinilmetilo, piridazinilmetilo, quinolin-2,3 o 4-ilmetilo, isoquinolin-1,3 o 4-ilmetilo, quinazolin-2 o 4-ilmetilo, quinoxalin-2 o 3-ilmetilo,
d)
furanilmetilo, tiofenilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})pirrolilmetilo, oxazolilmetilo, tiazolilmetilo, pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, isoxazolilmetilo, isotiazolilmetilo, benzofuran-2 o 3-ilmetilo, benzotiofen-2 o 3-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1 H-indol-2 o 3-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1H-benzimidazol-2-ilmetilo, benzoxazol-2-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo,
e)
quinolin-5,6,7 o 8-ilmetilo, isoquinolin-5,6,7 o 8-ilmetilo, quinazolin-5,6,7 o 8-ilmetilo, quinoxalin-5,6,7 o 8-ilmetilo,
f)
benzofuran-4,5,6 o 7-ilmetilo, benzotiofen-4,5,6 o 7-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1 H-indol-4,5,6 o 7-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1 H-benzimidazol-4,5,6 o 7-ilmetilo, benzoxazol-4,5,6 o 7-ilmetilo, benzotiazol-4,5,6 o 7-ilmetilo,
g)
alquil C_{1}-C_{4}-O- y HS-alquilo C_{1}-C_{4},
donde cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1, 2, o 3 de R^{q} y para aquellos grupos en los que R^{s} es hidrógeno, hasta un R^{s} puede ser distinto de hidrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, butilo, hexilo, fenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo, opcionalmente 5,6,7,8 o 9 oxo-sustituido, bencilo, 1-fenilet-1-ilo, furanilmetilo, benzoiletilo, 1-benzoilet-1-ilo, metil-O-, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, piridiletilo, naftilmetilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, benzhidrilo, donde cada miembro está sustituido con 0, 1, 2, o 3 de R^{q} y, opcionalmente, para aquellos grupos en los que R^{s} es hidrógeno, hasta un R^{s} puede ser distinto de hidrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, butilo, fenilo, bencilo, 2-bromobencilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 2,4,6-triclorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2,4,6-trifluorobencilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, 2-fluoro-4-bromobencilo, 2-fluoro-4-clorobencilo, 2-metilbencilo, 2-metilsulfanilbencilo, 2-trifluorometilbencilo, 1-fenilet-1-ilo, 1-fenilprop-1-ilo, 1-(4-bromofenil)et-1-ilo, 1-(4-fluorofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-dibromofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-diclorofenil)et-1-ilo, 1-(3,4-diclorofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo, 2-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo, 2-fluoro-1-(4-fluorofenil)et-1-ilo, 1-(4-metilfenil)et-1-ilo, 1-metil-1-fenilet-1-ilo, 2,2,2-trifluoro-1-fenilet-1-ilo, 2,2,2-trifluoro-1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo, 1-fenil-2-dimetilaminoet-1-ilo, 1-benzoilet-1-ilo, ciclohexilo, 1-ciclohexilet-1-ilo, furan-2-ilmetilo, naft-1-ilmetilo, metoxi, metil-S-etilo, 6-metil-6-hidroxihept-2-ilo, pirid-2-iletilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, 1-fenil-2-hidroxiet-1-ilo, benzhidrilo, 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo, 1-furan-2-il-2-fenilet-1-ilo y 9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} y R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{4} donde el otro no es H o alquilo C_{1}-C_{4}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde uno de R^{1} y R^{2} es H, metilo o etilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde al menos uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de los grupos que consisten en
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con la condición de que dicho R^{s} no es hidrógeno, dicho fenilo está fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a R^{f} y, excepto en las posiciones en las que "R^{s}" o "H" está indicado específicamente, cada miembro está sustituido con 0, 1, 2, o 3 de R^{q}.
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{f} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -(C=O)CH_{2}CH_{2}CH-.
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{s} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, halometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo, metiltiometilo y fenilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{s} se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, hidroximetilo, fluorometilo y dimetilaminometilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{q} se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, t-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo, metiltiometilo, metoxi, etoxi, metilmercapto y etilmercapto.
12. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{q} se selecciona del grupo que consiste en metilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo y trifluorometilo.
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13. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} y R^{2} tomados junto con el nitrógeno al que están anclados se seleccionan del grupo que consiste en
i)
10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo,
ii)
2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, 3-(H o R^{p})imidazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 3-(H o R^{p})piperazin-1-ilo, azepan-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, azetidin-1-ilo, donde cada miembro de ii) en cada anillo tiene 0 o 1 enlace insaturado y tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo,
iii)
3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo, 2,3-dihidro-indol-1-ilo, 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, 1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, tetrahidro-benzo[b, c o d]azepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[e o f][1,4]oxazepin-4-ilo, donde cada miembro de iii) en cada anillo tiene 0 o 1 enlace insaturado y tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que son un carbonilo,
iv)
decahidro-quinolin-1-ilo, octahidro-isoquinolin-2-ilo, octahidro-[1 o 2]pirindin-1 o 2-ilo, octahidro-indol-1-ilo, octahidro-isoindol2-ilo, hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-1-ilo, hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilo, (5,6,7 o 8-H o R^{p})-decahidro-[1,5 o 1,6 o 1,7 o 1,8]naftiridin-1-ilo, (5,6,7 o 8-H o R^{p})-decahidro-[2,5 o 2,6 o 2,7 o 2,8]naftiridin-2-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-ilo, 2-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-7-ilo, 6-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-1-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,2-b]piridin-4-ilo, 5-H o R^{P}-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 6-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, 7-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, octahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, donde cada miembro de iv) en cada anillo tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo, cada anillo de anclaje tiene 0 o 1 enlaces insaturados y cada anillo secundario tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados,
v)
8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo,
donde cada miembro de i), ii), iii), iv) o v) está sustituido adicionalmente con 0, 1 o 2 de R^{p}.
14. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} y R^{2} tomados junto con el nitrógeno al que están anclados se seleccionan del grupo que consiste en 10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo, 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, azepan-1-ilo, tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo, tetrahidro-halobenzo-[c]azepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, 2,3-dihidro-halobenzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, 8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido-[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, azetidin-1-ilo, octahidro-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo, donde cada miembro está sustituido adicionalmente con 0, 1 o 2 de R^{p}.
15. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} y R^{2} tomados junto con el nitrógeno al que están anclados se seleccionan del grupo que consiste en 1-metil-10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, 2,4-dimetil-3-etilpirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo, 4-fenilpiperidin-1-ilo, azepan-1-ilo, tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo, 7-fluoro-tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo, -2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, 8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, 6,8-difluoro-2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, 4-(2-hidroxifenil)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 2-metilmorfolin-4-ilo, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, octahidro-isoquinolin-2-ilo, decahidro-quinolin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 2,5-dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, 8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo y 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{p} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fenilo, p-halofenilo, m-halofenilo, o-halofenilo, fenilo y p-hidroxifenilo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{P} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fenilo, mono-fluorosustituido fenilo y mono-clorosustituido fenilo.
18. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{a} se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, etenilo, propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, furanilo, tienilo, pirrol-1-ilo, bencilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, fenoxi, benzoxi, -SH, -S-metilo, -S-etilo, -S-t-butilo, -S-ciclopropilo, -S-fenilo, -S-bencilo, nitro, ciano, amino, dimetilamino, (ciclohexilmetil)amino, acetilo, -SCF_{3}, I, F, Cl, Br, trifluorometilo, -OCF_{3} y carboximetilo.
19. El compuesto de la reivindicación 1, donde hay un R^{a}.
20. El compuesto de la reivindicación 1, donde hay un R^{a} situado en el anillo en posición para con respecto al sustituyente amida.
21. El compuesto de la reivindicación 1, donde dos R^{a} adyacentes se toman junto con los carbonos de anclaje para formar un anillo fusionado, el anillo fusionado es fenilo.
22. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{a} se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano, F, Cl, Br, fenilo fusionado, I, CF_{3}, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, etenilo, ciclopentoxi, 2-propenilo, fenilo, furanilo, tienilo, amino, pirrol-1-ilo, dimetilamino, (ciclohexilmetil)amino, -SCH_{3}, -S-etilo, -S-t-butilo, -S-bencilo, -SCF_{3}, i-propilo y metilo.
23. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{b} está ausente o se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, I, F, Cl y Br.
24. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{b} está ausente.
25. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de amino efectiva.
26. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, y laurilsulfonato.
27. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
(R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-diclorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4,5-Dicloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Cloro-N-[1-(4-fluorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Bromo-N-[1-(4-fluorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-diclorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-(2,4-difluoro-bencil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Bromo-N-metil-N-(1-fenil-etil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Yodo-N-metil-N-(1-fenil-etil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-(4-Fluorobencil)-4-yodo-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzamida;
(R)-N-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-4-fluoro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Ciano-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-Bencil-4-bromo-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-Bencil-4-yodo-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Cloro-N-[1-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Cloro-N-(4-fluoro-bencil)-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-(4-fluoro-bencil)-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Cloro-N-(4-cloro-bencil)-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-(4-cloro-bencil)-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-(4-Cloro-bencil)-4-yodo-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Cloro-N-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-[1-(4-Cloro-fenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Cloro-N-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-[1-(4-Fluoro-fenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Cloro-N-(2,4-difluoro-bencil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilaminobenzamida;
N-(2,4-Difluoro-bencil)-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-(2,4-Difluoro-bencil)-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Cloro-N-(2,4-dicloro-bencil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-(2,4-dicloro-bencil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-(2,4-Dicloro-bencil)-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Cloro-N-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Cloro-N-metil-N-(1-fenil-etil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-N-[1-(4-Fluoro-fenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-N-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Bromo-N-[1-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-N-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-N-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-4-trifluorometil-benzamida;
(R)-4-Ciano-N-[1-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-etil]-4-fluoro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Bromo-N-[2-fluoro-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Cloro-N-[2-fluoro-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-N-[2-Fluoro-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-fluoro-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-2-fluoro-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-fluoro-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-2-fluoro-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-fluoro-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida; y
[6-bromo-2-(2,4-difluoro-bencil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico ácido.
28. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
[5-Yodo-2-(piperidino-1-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Yodo-2-(morfolino-4-carbonil)fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepino-2-carbonil)fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido (R)-quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido (R)-quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido(R)-quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(morfolino-4-carbonil)fenil]-amiduro de ácido (R)-quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(Azepano-1-carbonil)-5-yodofenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Yodo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido(R)-quinoxalino-5-sulfónico;
[4,5-Dicloro-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(Azepano-1-carbonil)-5-bromofenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Yodo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido (S)-quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepino-2-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(3,5-Dimetilmorfolino-4-carbonil)-5-yodofenil]-amiduro de ácido (R,S)-quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(4-Hidroxi-piperidino-1-carbonil)-5-yodo-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(3,5-Dimetilmorfolino-4-carbonil)-5-bromofenil]-amiduro de ácido meso-quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido (S)-quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(4-Hidroxi-piperidino-1-carbonil)-5-bromo-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(piperidino-1-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(8-fluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(6,8-difluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(piperidino-1-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepino-2-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Yodo-2-(1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepino-2-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(2,3-Dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-5-yodo-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido (S)-quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(3,5-dimetilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido meso-quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepino-2-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
\newpage
[2-(7-Fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepino-2-carbonil)-5-yodo-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(Azepano-1-carbonil)-5-clorofenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico ácido;
[5-Cloro-2-(8-fluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(8-Fluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-5-yodo-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(Piperidino-1-carbonil)-5-trifluorometil-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(Morfolino-4-carbonil)-5-trifluorometil-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(6,8-difluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico ácido;
[2-(6,8-Difluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-5-yodo-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico; y
[2-(6,8-Difluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-5-trifluorometil-fenil]-amiduro de ácido quinoxalino-5-sulfónico ácido.
29. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de formula (I); como se ha reivindicado en la reivindicación 1.
30. El uso de un compuesto de formula (I) como se ha reivindicado en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del adenocarcinoma pancreático, el dolor, los trastornos de la ingesta, las enfermedades de reflujo gastro-esofágico, las úlceras gastroduodenales, la esofagitis de reflujo, la ansiedad, el cáncer de colon, las úlceras pépticas, los tumores pancreáticos, los tumores gástricos, el esófago de Barrett, la hiperplasia de las células G antrales, la anemia perniciosa y el síndrome de Zollinger-Ellison en mamíferos.
31. El uso de un compuesto de formula (I) como se ha reivindicado en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del adenocarcinoma pancreático, el dolor, las enfermedades de reflujo gastro-esofágico, las úlceras gastroduodenales, la esofagitis de reflujo, la ansiedad, el cáncer de colon, las úlceras pépticas, los tumores pancreáticos y los tumores gástricos en mamíferos.
32. Un método para elaborar amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de reducir el compuesto A6:
63
y condensar el compuesto A7 resultante:
64
donde
R^{1}, R^{2}, R^{a} y R^{b}, se definen como en la reivindicación 1.
33. Un método para elaborar amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de sulfonilación del compuesto A5:
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
con el compuesto D1:
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1}, R^{2}, R^{a} y R^{b} se definen como en la reivindicación 1.
34. Un método para elaborar amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende la etapa de acoplamiento peptídico del compuesto C_{3}:
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{a}
se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-fenilo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-fenilo, -S-bencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}), -(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes, se pueden tomar junto con los carbonos de anclaje para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo y pirimidinilo;
R^{b}
se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halógeno;
y los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sus sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables.
\newpage
35. El método de la reivindicación 34, que comprende las etapas iniciales de reducción del compuesto B3:
68 
\vskip1.000000\baselineskip
y condensación del compuesto B4 resultante:
69
para producir el compuesto C_{3}.
36. Un método para elaborar amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de sulfonilación de un compuesto C_{1}:
70 
\vskip1.000000\baselineskip
con el compuesto D1:
71 
\vskip1.000000\baselineskip
para producir un compuesto C_{2}:
72 
\newpage
donde
R^{a}
se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-fenilo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-fenilo, -S-bencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}), -(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes, se pueden tomar junto con los carbonos de anclaje para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo y pirimidinilo;
R^{b}
se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halógeno;
y los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sus sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables.
37. Un compuesto útil en la producción de amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas de la fórmula general:
73
donde
R^{a}
se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-fenilo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-fenilo, -S-bencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}), -(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes, se pueden tomar junto con los carbonos de anclaje para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo y pirimidinilo;
R^{b}
se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halógeno;
y los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sus sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables.
38. Un compuesto útil en la producción de amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas de fórmula general:
74
donde
R^{b}
se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{4} y halógeno.
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