ES2310725T3 - Procedimiento para la cristalizacion de sales de guanidinio. - Google Patents

Procedimiento para la cristalizacion de sales de guanidinio. Download PDF

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ES2310725T3 ES04726856T ES04726856T ES2310725T3 ES 2310725 T3 ES2310725 T3 ES 2310725T3 ES 04726856 T ES04726856 T ES 04726856T ES 04726856 T ES04726856 T ES 04726856T ES 2310725 T3 ES2310725 T3 ES 2310725T3
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Ekkehard Bartmann
Dieter Bensinger
Alexander Haas
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Abstract

Procedimiento para la cristalización de los compuestos de la fórmula I o de sus sales de adición con ácido, (Ver fórmula) en la que R 1 significa R 4 SO2- o A, R 2 y R 3 significan, de manera independiente entre sí, H, Hal, alquilo con 1 hasta 12 átomos de carbono, R 4 SO2-, Ar o Het, R 4 significa arilo o alquilo con 1 hasta 12 átomos de carbono, Het significa un resto orgánico no substituido o substituido una o varias veces por A, por COAr, por COHet y/o por Hal, saturado, no saturado o aromático, monocíclico o bicíclico, heterocíclico o lineal o ramificado, que contiene uno o varios heteroátomos, Ar significa un resto fenilo no substituido o substituido una o varias veces por A y/o por Hal, por OH, por OA, por COOH, por COOA, por CONH2, por CONA2, por CONHA, por CN, por NO2, por NH2, por NHA, por NA2, por NHCOA, por CF3 o por SO2A, A significa alquilo o hidroxialquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 hasta 10 átomos de carbono, alquenilo o alcoxialquilo con 2 hasta 10 átomos de carbono, y Hal significa F, Cl, Br, I caracterizado porque se disuelven, a la temperatura indicada, los respectivos compuestos de la fórmula I, o sus mezclas con impurezas, en agua, que está aproximadamente saturada con, al menos, un disolvente no miscible con el agua y que contiene, en caso dado, uno o varios disolventes miscibles con el agua y se dejan cristalizar los compuestos de la fórmula I a una temperatura más baja, empleándose como disolventes, que no son miscibles con el agua, ésteres de alquilo de los ácidos alcanoicos o disolventes aromáticos.

Description

Procedimiento para la cristalización de sales de guanidinio.
La invención se refiere a un procedimiento para la cristalización de los compuestos de la fórmula I o de sus sales de adición con ácido,
1
en la que
R^{1}
significa R^{4}SO_{2}- o A,
R^{2} y R^{3} significan, de manera independiente entre sí, H, Hal, alquilo con 1 hasta 12 átomos de carbono, R^{4}SO_{2}-, Ar o Het,
R^{4}
significa arilo o alquilo con 1 hasta 12 átomos de carbono,
Het
significa un resto orgánico no substituido o substituido una o varias veces por A, por COAr, por COHet y/o por Hal, saturado, no saturado o aromático, monocíclico o bicíclico, heterocíclico o lineal o ramificado, que contiene uno o varios heteroátomos,
Ar
significa un resto fenilo no substituido o substituido una o varias veces por A y/o por Hal, por OH, por OA, por COOH, por COOA, por CONH_{2}, por CONA_{2}, por CONHA, por CN, por NO_{2}, por NH_{2}, por NHA, por NA_{2}, por NHCOA, por CF_{3} o por SO_{2}A,
A
significa alquilo o hidroxialquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 hasta 10 átomos de carbono, alquenilo o alcoxialquilo con 2 hasta 10 átomos de carbono,
y
Hal
significa F, Cl, Br, I
caracterizado porque se disuelven, a la temperatura indicada, los respectivos compuestos de la fórmula I, o sus mezclas con impurezas, en agua, que está aproximadamente saturada con, al menos, un disolvente no miscible con el agua y que contiene, en caso dado, uno o varios disolventes miscibles con el agua y se dejan cristalizar los compuestos de la fórmula I a una temperatura más baja, empleándose como disolventes, que no son miscibles con el agua, ésteres de alquilo de los ácidos alcanoicos o disolventes aromáticos.
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Los compuestos de la fórmula I pueden presentar uno o varios centros quirales. Por lo tanto pueden presentarse en diversas formas enantiómeras y pueden encontrarse en forma racémica o en forma ópticamente activa. Así pues, el objeto de la invención está constituido, también, por las formas ópticamente activas (estereoisómeros), por los enantiómeros, por los racematos, por los diastereómeros así como por los hidratos y por los solvatos de estos compuestos. Así mismo corresponden a la invención las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.
Las sulfonil-benzoilguanidinas son conocidas y han sido descritas, por ejemplo, en la publicación EP 0 758 644 A1. Estas substancias constituyen inhibidores del antiportador celular Na^{+}/H^{+}, es decir, que se trata de productos activos que inhiben el mecanismo de intercambio Na^{+}/H^{+} de las células (Düsing et al., Med. Klin. 1992, 87, 367-384) y que representan, por lo tanto, buenos antiarrítmicos, que son adecuados, de manera especial, para el tratamiento de arritmias, que se presenten como consecuencia de una carencia de oxígeno.
Estas substancias presentan un buen efecto cardioprotector y, por lo tanto, son adecuadas de manera especial para el tratamiento del infarto de miocardio agudo, para la profilaxis del infarto, para el tratamiento post-infarto, para la insuficiencia cardíaca crónica y para el tratamiento de la Angina pectoris. De igual modo, éstas actúan contra todas las lesiones patológicas hipóxicas e isquémicas de tal manera, que pueden ser tratadas las enfermedades provocadas de manera primaria o secundaria por este motivo. Así mismo, estos productos activos son perfectamente adecuados para aplicaciones de prevención.
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Como consecuencia del efecto protector de estas substancias en las situaciones patológicas hipóxicas o isquémicas, se deducen del mismo otras posibilidades de aplicación en intervenciones quirúrgicas para la protección de órganos que están sometidos temporalmente a un suministro disminuido, en los transplantes de órganos para la protección del órgano extraído, en las intervenciones vasculares o cardíacas angioplásticas, en las isquemias del sistema nervioso, en la terapia de los estados de shock y para impedir la hipertonía esencial.
De igual modo, estos compuestos pueden emplearse, también, como terapéuticos en el caso de las enfermedades condicionadas por la proliferación celular tales como la arterioesclerosis, la diabetes y las complicaciones diabéticas tardías, las enfermedades tumorales, las enfermedades fibróticas, especialmente del pulmón, del hígado y de los riñones así como en las hipertrofias e hiperplasias orgánicas. Por otra parte los compuestos son adecuados para aplicación de diagnóstico para el reconocimiento de enfermedades, que vaya acompañadas por una actividad acrecentada del antiportador Na^{+}/H^{+}, por ejemplo en eritrocitos, trombocitos o leucocitos.
Los compuestos pueden ser empleados por lo tanto como productos activos para medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Por otra parte pueden encontrar aplicación como productos intermedios para la obtención de otros productos activos para medicamentos.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados, por ejemplo, según la publicación EP 0 758 644. De manera usual, los productos activos se obtienen en este procedimiento con un contenido comprendido entre un 95 y un 99 por ciento superficial en la HPLC, lo cual no corresponde a las exigencias de los productos activos farmacéuticos. Por lo tanto, se requiere una operación adicional de purificación.
Sin embargo, no es posible en la práctica una recristalización del producto en agua o en los disolventes orgánicos usuales. Además de la solubilidad de los productos, que únicamente es reducida (incluso en caliente), que condiciona malos rendimientos de cristalización, se obtienen cristales de pureza insuficiente. Incluso una cristalización, repetida varias veces, en agua o en los disolventes orgánicos usuales no conduce a un material con una pureza suficiente.
Es posible conseguir la purificación del producto en bruto mediante su disolución en una cantidad muy elevada de agua y, a continuación, llevándose a cabo una concentración por evaporación de la solución acuosa en vacío, hasta una fracción del volumen original, separándose el producto por cristalización. El inconveniente de este procedimiento reside en que la duración del proceso es muy larga (la concentración por evaporación de las soluciones acuosas requieren varios días en el caso de cargas de gran tamaño) y en que se producen pérdidas de producto por hidrólisis, debidas a este motivo.
Así pues, la tarea de la presente invención consistía en proporcionar un procedimiento de cristalización mejorado para los compuestos de la fórmula I y de sus sales de adición con ácido, que pudiese ser aplicado a escalas industriales.
Esta tarea se resolvió mediante el procedimiento de conformidad con la invención para la cristalización de los compuestos de la fórmula I, caracterizado porque se disuelven, a la temperatura indicada, en agua los respectivos compuestos de la fórmula I, o sus mezclas con impurezas, en agua, que está aproximadamente saturada con, al menos, un disolvente que no sea miscible con el agua y que contiene, en caso dado, uno o varios disolventes miscibles con el agua y se dejan cristalizar los compuestos de la fórmula I a una temperatura más baja, empleándose como disolventes, que no son miscibles con el agua, ésteres de alquilo de los ácidos alcanoicos o disolventes aromáticos.
Los restos presentan en los compuestos de la fórmula I los siguientes significados:
R^{1}
significa, de manera preferente, R^{4}SO_{2}- o A.
R^{2}
se encuentra en los compuestos de la fórmula I, de manera preferente, en posición orto con respecto al resto de guanidino y significa, de manera preferente, H o alquilo con 1 hasta 7 átomos de carbono, de manera especial significa H o metilo.
R^{3}
significa, de manera preferente, H, alquilo con 1 hasta 7 átomos de carbono, R^{4}SO^{2}- o Het, de manera especial significa R^{4}SO_{2}- o Het.
R^{4}
significa, de manera preferente, fenilo, m-tolilo, o-tolilo o p-tolilo o metilo, etilo, iso-propilo, n-butilo o n-pentilo. De manera especialmente preferente significa metilo o etilo, de manera especial significa metilo.
Ar
significa, de manera preferente, fenilo, m-metilo, o-metilo o p-metilo o significa metoxifenilo
Het
significa, de manera preferente
2
Hal
significa, de manera preferente, Cl o Br, de manera especial significa F o Cl.
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El procedimiento de conformidad con la invención es adecuado, de manera especial, para la cristalización de los compuestos de las fórmulas Ia hasta Ie o de sus sales de adición con ácido:
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La conducción de la reacción del procedimiento de conformidad con la invención es sencilla, pudiéndose llevar a cabo la recristalización de los compuestos de la fórmula I empleándose agua como disolvente, que esté aproximadamente saturada con un disolvente que no sea miscible con el agua. Esto es absolutamente inesperado puesto que la solubilidad de los compuestos de la fórmula I en los disolventes puros, es decir en el agua o en uno en varios disolventes, que no son miscibles con el agua, no es suficiente para posibilitar una recristalización efectiva. Con el sistema de disolventes, de conformidad con la invención, puede conseguirse, sin embargo, un excelente rendimiento espacio-tiempo al mismo tiempo que se consigue una pureza muy buena (> 99,7 por ciento superficial en la HPLC), incluso en el caso de cargas de gran tamaño.
Para la realización práctica no es necesario establecer de una manera exacta la proporción de la mezcla de saturación de los dos disolventes. De manera preferente, se emplea un exceso de un disolvente, que no sea miscible con el agua. Tras la disolución del producto en la mezcla de disolventes a una temperatura elevada se separa, de manera preferente, el disolvente en exceso, que no es miscible con el agua, y la solución se deja enfriar para verificar la separación por cristalización. Puesto que la separación completa del disolvente en exceso, que no es miscible con el agua, no tiene un efecto negativo sobre la cristalización, puede llevarse a cabo la cristalización incluso directamente a partir de la mezcla de las dos fases.
Como disolventes, que no son miscibles con el agua, entran en consideración para el procedimiento, de conformidad con la invención, en general todos los disolventes conocidos que en primera aproximación no sean miscibles con el agua. De manera preferente éstos son las cetonas de cadena larga, que no son miscibles con el agua, tales como, por ejemplo, la metiletilcetona o los ésteres de alquilo de los ácidos alcanoicos, tales como, por ejemplo, el acetato de etilo, el acetato de isopropilo, el acetato de metilo o el propionato de etilo. Por otra parte, pueden emplearse, de manera preferente, disolventes aromáticos o los alcoholes superiores tal como, por ejemplo, el butanol. Son especialmente preferentes el tolueno o el xileno. Sin embargo son preferentes los ésteres de alquilo de los ácidos alcanoicos, especialmente el acetato de etilo, frente a otros disolventes si se comparan todos los parámetros relevantes (rendimiento, pureza, precio, compatibilidad con el medio ambiente, etc.).
El procedimiento, de conformidad con la invención, puede afinarse todavía más en la aplicación práctica si se pasa a mezclas de componentes múltiples. Es preferente una mezcla formada por agua, por un disolvente que no sea miscible con el agua y por un alcohol, especialmente una mezcla formada por agua, por etanol y por acetato de etilo. De manera preferente, se trabajará en aquellos intervalos de concentración en los que el alcohol, que es empleado para la mezcla de disolventes, no proporcione todavía una miscibilidad completa con el agua ni con el disolvente, que no es miscible con el agua. Como alcoholes son especialmente preferentes el etanol, el metanol o el n-propanol o el iso-propanol.
En lugar del alcohol pueden emplearse también cetonas y nitrilos. Son preferentes las cetonas solubles en agua, especialmente la acetona.
De manera preferente, se disolverán los compuestos de la fórmula I en la correspondiente mezcla de disolventes, a temperaturas elevadas, de manera preferente comprendidas entre 30 y 180ºC, de manera especial comprendidas entre 60 y 100ºC y, de manera muy especialmente preferente, comprendidas entre 60 y 70ºC y se produce la cristalización a temperatura más bajas, de manera preferente a la temperatura ambiente.
La duración de la conversión de la cristalización depende de las condiciones elegidas para la reacción. Por regla general, la duración de la cristalización está comprendida entre 0,5 horas y 2 días, de manera preferente entre 1 y 15 horas.
En una forma preferente de realización del procedimiento de cristalización, de conformidad con la invención, se ajustará, antes o durante la cristalización, el valor del pH con ayuda de un ácido adecuado (por ejemplo en el caso de los hidrocloruros con HCl, en el caso del metanosulfonato con ácido metanosulfónico) a un valor comprendido entre 1 y 3,5, de manera especial comprendida entre 1 y 2.
Como ácidos, que son aportados antes o durante la cristalización, entran en consideración, así mismo, aquellos que formen con los compuestos de la fórmula I sales fisiológicamente aceptables y compatibles.
De manera preferente, pueden emplearse con esta finalidad los ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos, tal como el ácido ortofosfórico, el ácido sulfamínico, además los ácidos orgánicos, especialmente los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos monobásicos o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, ácido málico, el ácido benzoico, el ácido salicílico, el ácido 2-fenilpropiónico o el ácido 3-fenilpropiónico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido metanosulfónico o el ácido etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, los ácidos naftalinmonosulfónicos y naftalindisulfónicos, el ácido laurilsulfúrico. Es especialmente preferente el ácido clorhídrico o el ácido metanosulfónico.
La cantidad de la mezcla de disolventes para la cristalización, de conformidad con la invención, no es crítica, pudiéndose emplear, de manera preferente, entre 10 g y 500 g de mezcla de disolvente por cada g de los compuestos de la fórmula I, que debe ser disuelto.
Así mismo, sin otras formas de realización, se supone que un técnico en la materia puede aprovechar la descripción precedente en el sentido más amplio. Las formas preferentes de realización deben ser consideradas, por lo tanto, únicamente como una divulgación descriptiva, y en ningún modo limitativa.
Los ejemplos siguientes explican la invención sin limitarla. En tanto en cuanto no se diga otra cosa, las indicaciones en porcentaje significan porcentaje en peso. Toda las temperaturas están dadas en grados Celsius.
Ejemplo 1
8
9
Se añaden, bajo agitación, 30,00 g del compuesto I, que debe ser purificado, y 300 ml de acetato de etilo a 550 ml de agua, aproximadamente a 73ºC.
La mezcla se agita a 75ºC durante 40 minutos, formándose dos fases claras. La fase acuosa se separa y se añade a través de un filtro Seitz 21 (filtro K 900), calentado con vapor de agua.
Se deja enfriar la fase acuosa durante la noche, bajo agitación y se agita durante otras 3 horas mediante enfriamiento con hielo. Los cristales formados se separan, se lavan ulteriormente con agua fría y se secan a 50ºC, con lo cual se obtiene el compuesto 1 con una pureza del 99,9%.
Ejemplo 2
Se añaden 65 g del compuesto 1 impurificado, procedente del ejemplo 1, y 300 ml de acetato de etilo a una mezcla formada por 550 ml de agua y 100 ml de etanol, 71ºC. La mezcla se agita durante 30 minutos a 70ºC, con lo que se forman dos fases claras. La fase acuosa se separa y se filtra a través de un filtro Seitz (Beco SD30), calentado con vapor de agua. El valor del pH se ajusta a 1,5 mediante la adición de 1,5 g de ácido metanosulfónico. Se deja enfriar la fase acuosa durante la noche, bajo agitación, y se agita durante otras 3 horas bajo enfriamiento con hielo. Los cristales formados se separan, se lavan ulteriormente con agua fría y se secan a 50ºC, con lo cual se obtiene el compuesto I con una pureza del 99,9% y con un mejor rendimiento en comparación con el del ejemplo 1.
Ejemplo 3
10
Se añaden, bajo agitación, 17,80 g del compuesto 2 que debe ser purificado, y 454 ml de acetato de etilo a 182 ml de agua, a 70ºC aproximadamente. La mezcla se agita a 65ºC durante 40 minutos, con lo que se forman dos fases claras. La fase acuosa se separa y se ajusta a un pH de 1,0 con ácido clorhídrico acuoso. Se deja enfriar la fase acuosa durante la noche, bajo agitación, y se agita durante otras 3 horas, bajo refrigeración con hielo. Los cristales formados se separan, se lavan ulteriormente con agua fría y se secan a 50ºC, con lo cual se obtiene el compuesto 2 en forma de su hidrato con una pureza del 99,9%.
Ejemplo 4
Se añaden, bajo agitación, 35,80 g del compuesto 2, que debe ser purificado, y 456 ml de acetato de etilo a 501 ml de agua, a 70ºC aproximadamente. La mezcla se agita a 65ºC durante 40 minutos, con lo que se forman dos fases claras. La fase acuosa se separa y se ajusta a pH 1,4 con ácido clorhídrico acuoso. Se deja enfriar la fase acuosa durante la noche, bajo agitación, y se agita durante otras 3 horas bajo refrigeración con hielo. Los cristales formados se separan, se lavan ulteriormente con agua fría y se secan a 50ºC, con lo cual se obtiene el compuesto 2 en forma de su hidrato con una pureza del 99,9%.
Ejemplo 5
Se añaden, bajo agitación, 40,00 g del compuesto 2, que debe ser purificado, y 113,2 g de acetato de etilo a una mezcla formada por 282 ml de agua y 51,7 g de etanol, a 70ºC aproximadamente. La mezcla se agita aproximadamente a 65ºC durante 10 minutos, con lo que se forman dos fases. A continuación se aportan, bajo agitación, en el transcurso de 15 minutos, otros 30,00 g del compuesto 2, que debe ser purificado. La fase acuosa se separa y se ajusta a pH 1,2 con ácido clorhídrico acuoso. Se deja enfriar la fase acuosa y se agita durante 1 hora más bajo refrigeración con hielo. Los cristales formados se separan, se lavan ulteriormente con agua fría y se secan a 50ºC, con lo cual se obtiene el compuesto 2 en forma de su hidrato con una pureza del 99,9%.

Claims (7)

1. Procedimiento para la cristalización de los compuestos de la fórmula I o de sus sales de adición con ácido,
11
en la que
R^{1}
significa R^{4}SO_{2}- o A,
R^{2} y R^{3} significan, de manera independiente entre sí, H, Hal, alquilo con 1 hasta 12 átomos de carbono, R^{4}SO_{2}-, Ar o Het,
R^{4}
significa arilo o alquilo con 1 hasta 12 átomos de carbono,
Het
significa un resto orgánico no substituido o substituido una o varias veces por A, por COAr, por COHet y/o por Hal, saturado, no saturado o aromático, monocíclico o bicíclico, heterocíclico o lineal o ramificado, que contiene uno o varios heteroátomos,
Ar
significa un resto fenilo no substituido o substituido una o varias veces por A y/o por Hal, por OH, por OA, por COOH, por COOA, por CONH_{2}, por CONA_{2}, por CONHA, por CN, por NO_{2}, por NH_{2}, por NHA, por NA_{2}, por NHCOA, por CF_{3} o por SO_{2}A,
A
significa alquilo o hidroxialquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 hasta 10 átomos de carbono, alquenilo o alcoxialquilo con 2 hasta 10 átomos de carbono,
y
Hal
significa F, Cl, Br, I
caracterizado porque se disuelven, a la temperatura indicada, los respectivos compuestos de la fórmula I, o sus mezclas con impurezas, en agua, que está aproximadamente saturada con, al menos, un disolvente no miscible con el agua y que contiene, en caso dado, uno o varios disolventes miscibles con el agua y se dejan cristalizar los compuestos de la fórmula I a una temperatura más baja, empleándose como disolventes, que no son miscibles con el agua, ésteres de alquilo de los ácidos alcanoicos o disolventes aromáticos.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 para la cristalización de los compuestos de las fórmulas Ia hasta Ie
12 
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15
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o de sus sales de adición con ácido.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea un exceso del disolvente que no es miscible con el agua.
4. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se emplea una mezcla formada por agua, por uno o varios disolventes, que no sean miscibles con el agua, y por uno o varios alcoholes.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque como alcohol se emplea el etanol, el metanol o el n-propanol o el iso-propanol.
6. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el alcohol se añade a la mezcla de los disolventes en cantidades tales que no proporcione todavía una miscibilidad completa con el agua ni con el disolvente, que no es miscible con el agua.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se ajusta el valor del pH entre 1 y 3,5, antes o durante la cristalización, con ayuda de un ácido adecuado.
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