JPS61129159A - 保護化アミノ酸アミド化合物の精製法 - Google Patents
保護化アミノ酸アミド化合物の精製法Info
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- JPS61129159A JPS61129159A JP59249762A JP24976284A JPS61129159A JP S61129159 A JPS61129159 A JP S61129159A JP 59249762 A JP59249762 A JP 59249762A JP 24976284 A JP24976284 A JP 24976284A JP S61129159 A JPS61129159 A JP S61129159A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は保護化アミノ酸アミド化合物の精製法に関し、
さらに詳しくは、各種医薬などを合成するための中間体
として有用な保護化アミノ酸アミド化合物を間車な操作
で効率よく精製する方法に関する。
さらに詳しくは、各種医薬などを合成するための中間体
として有用な保護化アミノ酸アミド化合物を間車な操作
で効率よく精製する方法に関する。
ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリンなどのごと
きアミノ酸を脂肪族アミン、芳香族アミンなどでアミド
化したアミノ酸アミド化合物は、従来から医薬用の原料
として有用なことが知られている（例えば特開昭５５−
１１５８７８号）。
きアミノ酸を脂肪族アミン、芳香族アミンなどでアミド
化したアミノ酸アミド化合物は、従来から医薬用の原料
として有用なことが知られている（例えば特開昭５５−
１１５８７８号）。
かかる化合物は、一般にアミノ酸のアミノ基を保護した
のち、縮合剤や活性化剤の存在下にアミンと反応させ、
次いで保護基を除去することによって合成されるが、こ
の方法の場合、縮合反応の過程で縮合剤や活性化剤に由
来する不純物が副生ずるためそれを除去することが必要
である。
のち、縮合剤や活性化剤の存在下にアミンと反応させ、
次いで保護基を除去することによって合成されるが、こ
の方法の場合、縮合反応の過程で縮合剤や活性化剤に由
来する不純物が副生ずるためそれを除去することが必要
である。
しかし、生成したアミノ酸アミド化合物は一般に高沸点
であり、かつ常温で油状のため、蒸留精製あるいは晶析
精製ができないという問題があった。
であり、かつ常温で油状のため、蒸留精製あるいは晶析
精製ができないという問題があった。
そこで本発明者らは、アミノ酸アミド化合物の中間体で
ある保護化アミノ酸アミド化合物が常温で個体であるこ
とに着目し、この段階での晶析精製を試みた。しかし、
保護化アミノ酸アミド化合物は一般に有機溶媒に溶解し
やすく、そのため通常の晶析法が適用できないことが判
明した。
ある保護化アミノ酸アミド化合物が常温で個体であるこ
とに着目し、この段階での晶析精製を試みた。しかし、
保護化アミノ酸アミド化合物は一般に有機溶媒に溶解し
やすく、そのため通常の晶析法が適用できないことが判
明した。
そこで本発明者らは、かがる問題点を解決すべく鋭意検
討を進めた結果、溶剤転換の手法と水系溶剤での晶析と
を組合わせることが有効なことを見い出し本発明を完成
するに到った。
討を進めた結果、溶剤転換の手法と水系溶剤での晶析と
を組合わせることが有効なことを見い出し本発明を完成
するに到った。
かくして本発明によれば、縮合剤及び／又は活性化剤に
由来する不純物を含む粗製保護化アミノ酸アミド化合物
の疎水性有機溶剤溶液を水で洗浄したのち、親水性有機
溶剤溶液に転換し、水と親水性有機溶剤の混合系で保護
化アミノ酸アミド化合物を晶析することを特徴とする保
護化アミノ酸アミド化合物の精製法が提供される。
由来する不純物を含む粗製保護化アミノ酸アミド化合物
の疎水性有機溶剤溶液を水で洗浄したのち、親水性有機
溶剤溶液に転換し、水と親水性有機溶剤の混合系で保護
化アミノ酸アミド化合物を晶析することを特徴とする保
護化アミノ酸アミド化合物の精製法が提供される。
本発明によって精製される保護化アミノ酸アミド化合物
は下記一般式（１）で示されるものである。
は下記一般式（１）で示されるものである。
式中のＸはアミノ基の保護基で通常ハイドロカルビルオ
キシカルボニル基であり、例えばｔ−ブトキシカルボニ
ル基で代表される。Ｒは低級アルキル基であり、例えば
メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブ
チル基などである。Ｙは１級あるいは２級アミノ残基で
あり、例えばジエチルアミノ基、イソアミルアミノ基、
ピロリジノ基、Ｎ−メチルアニリノ基などである。かか
る保護化アミノ酸アミド化合物は、通常、下記一般式（
ＩＩ）で示される保護化アミノ酸化合物と下記一般式〔
■〕で示されるアミン化合物とを、有機溶剤中、Ｎ 、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、１−エチル
−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミ
ド等の縮合剤の存在下に反応させて得られる。
キシカルボニル基であり、例えばｔ−ブトキシカルボニ
ル基で代表される。Ｒは低級アルキル基であり、例えば
メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブ
チル基などである。Ｙは１級あるいは２級アミノ残基で
あり、例えばジエチルアミノ基、イソアミルアミノ基、
ピロリジノ基、Ｎ−メチルアニリノ基などである。かか
る保護化アミノ酸アミド化合物は、通常、下記一般式（
ＩＩ）で示される保護化アミノ酸化合物と下記一般式〔
■〕で示されるアミン化合物とを、有機溶剤中、Ｎ 、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、１−エチル
−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミ
ド等の縮合剤の存在下に反応させて得られる。
喜
（ｎ〕（Ｉ［［）
（式中、Ｘ、Ｒ及びＹは前記と同じである）この反応に
あたっては、通常、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性化剤が使用さ
れる。そのため反応生成物中にはこれらの縮合剤及び／
又は活性化剤に由来する不純物が必然的に付随している
。
あたっては、通常、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性化剤が使用さ
れる。そのため反応生成物中にはこれらの縮合剤及び／
又は活性化剤に由来する不純物が必然的に付随している
。
本発明においては、このような不純物を含む粗製保護化
アミノ酸アミド化合物の疎水性有機溶剤溶液がまず調製
される。この溶液は単離した粗製保護化アミノ酸アミド
化合物に溶剤を加えて調製してもよいが、通常は、縮合
反応後に濾過等の適当な処理を施した反応液が用いられ
る。
アミノ酸アミド化合物の疎水性有機溶剤溶液がまず調製
される。この溶液は単離した粗製保護化アミノ酸アミド
化合物に溶剤を加えて調製してもよいが、通常は、縮合
反応後に濾過等の適当な処理を施した反応液が用いられ
る。
用いられる有機溶剤は疎水性の極性溶剤であることが好
ましく、その具体的な例として酢酸エチル、ジエチルエ
ーテル、クロロホルム、ジクロロメタンなどが例示され
る。極性溶剤に代えてベンゼン、トルエンなどのごとき
非極性溶剤を使用することも可能であるが、これらの溶
剤は前記式〔■〕で示した保護化アミノ酸の溶解度が低
いため、縮合反応溶剤としては好ましくなく、一旦他の
溶剤を使用して縮合反応を実施した後、溶剤転換を行な
う必要がある。
ましく、その具体的な例として酢酸エチル、ジエチルエ
ーテル、クロロホルム、ジクロロメタンなどが例示され
る。極性溶剤に代えてベンゼン、トルエンなどのごとき
非極性溶剤を使用することも可能であるが、これらの溶
剤は前記式〔■〕で示した保護化アミノ酸の溶解度が低
いため、縮合反応溶剤としては好ましくなく、一旦他の
溶剤を使用して縮合反応を実施した後、溶剤転換を行な
う必要がある。
かかる粗製保護化アミノ酸アミド化合物の溶液は、次い
で水で洗浄することにより、溶液中に含まれる不純物の
除去が行われる。水洗の条件は適宜選択しうるが、通常
は溶液に対し０．５〜２倍量の水を数回接触させ、水相
中に不純物を抽出する方法が用いられる。使用する水は
、必要に応じて食塩水や酸の水溶液であってもよいが、
酸の水溶液で洗浄した場合には、その後、塩基の水溶液
で中和することが好ましい。
で水で洗浄することにより、溶液中に含まれる不純物の
除去が行われる。水洗の条件は適宜選択しうるが、通常
は溶液に対し０．５〜２倍量の水を数回接触させ、水相
中に不純物を抽出する方法が用いられる。使用する水は
、必要に応じて食塩水や酸の水溶液であってもよいが、
酸の水溶液で洗浄した場合には、その後、塩基の水溶液
で中和することが好ましい。
水洗後の溶液は、次いで親水性有機溶剤に溶剤転換がな
される。溶剤転換は、疎水性有機溶剤を留去したのち親
水性有機溶剤を加える方法、疎水性有機溶剤溶液に親水
性有機溶剤を加え共沸により溶剤を転換する方法のいず
れを採用することもできる。用いられる親水性有機溶剤
は水と自由に相溶しうるちのであり、その具体例として
メタノール、エタノール、イソプロパツール、アセトン
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドなどが例示される。また、保護化
アミノ酸アミド化合物が均一に溶解可能な範囲内であれ
ば、親水性有機溶剤とともに水を混合して用いることも
できる。
される。溶剤転換は、疎水性有機溶剤を留去したのち親
水性有機溶剤を加える方法、疎水性有機溶剤溶液に親水
性有機溶剤を加え共沸により溶剤を転換する方法のいず
れを採用することもできる。用いられる親水性有機溶剤
は水と自由に相溶しうるちのであり、その具体例として
メタノール、エタノール、イソプロパツール、アセトン
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドなどが例示される。また、保護化
アミノ酸アミド化合物が均一に溶解可能な範囲内であれ
ば、親水性有機溶剤とともに水を混合して用いることも
できる。
この操作中に不溶物が形成される場合には、濾過等の手
段により除去することが必要である。
段により除去することが必要である。
次いでこの親水性有機溶剤溶液と水を混合することによ
って保護化アミノ酸アミド化合物の晶析が行われる。混
合法は適宜選択することができ、親水性有機溶剤溶液に
水を加える方法またはその逆の方法のいずれでもよい。
って保護化アミノ酸アミド化合物の晶析が行われる。混
合法は適宜選択することができ、親水性有機溶剤溶液に
水を加える方法またはその逆の方法のいずれでもよい。
また水の添加量は晶析が起こる範囲内で選択すればよい
が、通常は４０〜８０容量％である。また晶析にあたっ
ての溶液の温度は１０℃以下にすることが好ましく、と
くに−２０〜５℃にすることが適切である。この際、温
度が過度に高くなると結晶が生成しにくくなる。
が、通常は４０〜８０容量％である。また晶析にあたっ
ての溶液の温度は１０℃以下にすることが好ましく、と
くに−２０〜５℃にすることが適切である。この際、温
度が過度に高くなると結晶が生成しにくくなる。
晶析操作によって蒸発乾固法に比べ操作性のよい結晶が
得られ、この結晶を濾別し、減圧乾燥することにより精
製された保護化アミノ酸アミドが得られる。ここで濾過
操作は常温で行なっても差しつかえない。
得られ、この結晶を濾別し、減圧乾燥することにより精
製された保護化アミノ酸アミドが得られる。ここで濾過
操作は常温で行なっても差しつかえない。
また、粗製保護化アミノ酸アミド化合物の疎水性有機溶
剤溶液が極性有機溶剤の溶液である場合には、晶析操作
に移る前に必要に応じて非極性有機溶剤に溶剤転換し、
溶剤に不溶の不純物を濾過等の手段を使用して除去する
ことにより精製効果を上げることができる。用いられる
非極性有機溶剤の具体例としては、ヘキサン、ヘプタン
、オクタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、石油エーテルなどのごとき炭化水素溶剤が例示
され、また溶剤転換の手法としては前記した方法と同様
の手法が採用される。
剤溶液が極性有機溶剤の溶液である場合には、晶析操作
に移る前に必要に応じて非極性有機溶剤に溶剤転換し、
溶剤に不溶の不純物を濾過等の手段を使用して除去する
ことにより精製効果を上げることができる。用いられる
非極性有機溶剤の具体例としては、ヘキサン、ヘプタン
、オクタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、石油エーテルなどのごとき炭化水素溶剤が例示
され、また溶剤転換の手法としては前記した方法と同様
の手法が採用される。
かくして本発明によれば、簡単な装置および簡易な操作
により、保護化アミノ酸アミド化合物を純度よくしかも
操作性のよい結晶として得ることができる。
により、保護化アミノ酸アミド化合物を純度よくしかも
操作性のよい結晶として得ることができる。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。
。
１今史上
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン１永和
物２４．９ ｇ、イソアミルアミン８．７ｇ、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミド１１．５ｇを酢酸エチル７５ｍ１
に溶解し、これを水冷攪拌しなからＮＮ ／ −ジシク
ロへキシルカルボジイミド２０．６ｇを酢酸エチル４０
ｍ１に溶解した溶液を滴下した。
物２４．９ ｇ、イソアミルアミン８．７ｇ、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミド１１．５ｇを酢酸エチル７５ｍ１
に溶解し、これを水冷攪拌しなからＮＮ ／ −ジシク
ロへキシルカルボジイミド２０．６ｇを酢酸エチル４０
ｍ１に溶解した溶液を滴下した。
温度をそのままに保って２時間攪拌し、更に室温で３時
間攪拌した。生成した沈澱物を濾別し、Ｎ−（１−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−ロイシルイソアミルアミド（以
下、ＢＬＡと称する）の酢酸エチル溶液を得た。この溶
液中にはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド及びＮ 、 Ｎ
’ −ジシクロへキシルカルボジイミドに由来する不純
物が含まれていた。
間攪拌した。生成した沈澱物を濾別し、Ｎ−（１−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−ロイシルイソアミルアミド（以
下、ＢＬＡと称する）の酢酸エチル溶液を得た。この溶
液中にはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド及びＮ 、 Ｎ
’ −ジシクロへキシルカルボジイミドに由来する不純
物が含まれていた。
刃】１生１
参考例１で得たＢＬＡの酢酸エチル溶液を５％塩酸水、
５％食塩水、飽和重曹水、５％食塩水各２００ｍ１で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去
して純度９６．９％の粗製Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−ロイシルイソアミルアミド２９．５ ｇを得
た。この粗製物８．０ｇをヘキサン２７ｍ１に溶解し、
不溶物を濾別し、濾液を乾固して固体７．８ｇを得た。
５％食塩水、飽和重曹水、５％食塩水各２００ｍ１で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去
して純度９６．９％の粗製Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−ロイシルイソアミルアミド２９．５ ｇを得
た。この粗製物８．０ｇをヘキサン２７ｍ１に溶解し、
不溶物を濾別し、濾液を乾固して固体７．８ｇを得た。
これにアセトン３０ｍ１、水１０ｍ１を室温で加え溶解
させた後、−１０℃に冷却し攪拌しながら水２０ｍ１を
徐々に加え晶析を行った。生成した結晶を濾別し、減圧
乾燥してＢＬＡ６．５ｇを得た。検量線を使用する高速
液体クロマトグラフ（以下ＨＰＬＣと称する）分析の結
果によると、晶析前の純度は９８．１％であるが、晶析
後の純度は９９．８％であった。
させた後、−１０℃に冷却し攪拌しながら水２０ｍ１を
徐々に加え晶析を行った。生成した結晶を濾別し、減圧
乾燥してＢＬＡ６．５ｇを得た。検量線を使用する高速
液体クロマトグラフ（以下ＨＰＬＣと称する）分析の結
果によると、晶析前の純度は９８．１％であるが、晶析
後の純度は９９．８％であった。
大旌斑主
ヘキサンによる処理操作を行なわないこと以外は実施例
１と同様にして晶析操作を行ない、ＢＬＡ６．６ｇを得
た。ＨＰＬＣ分析の結果、晶析前の純度は９６．９％、
晶析後の純度は９９．１％であった。
１と同様にして晶析操作を行ない、ＢＬＡ６．６ｇを得
た。ＨＰＬＣ分析の結果、晶析前の純度は９６．９％、
晶析後の純度は９９．１％であった。
Claims (1)
- 縮合剤及び／又は活性化剤に由来する不純物を含む粗製
保護化アミノ酸アミド化合物の疎水性有機溶剤溶液を水
で洗浄したのち、親水性有機溶剤溶液に転換し、水と親
水性有機溶剤の混合系で保護化アミノ酸アミド化合物を
晶析することを特徴とする保護化アミノ酸アミド化合物
の精製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59249762A JPS61129159A (ja) | 1984-11-28 | 1984-11-28 | 保護化アミノ酸アミド化合物の精製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59249762A JPS61129159A (ja) | 1984-11-28 | 1984-11-28 | 保護化アミノ酸アミド化合物の精製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61129159A true JPS61129159A (ja) | 1986-06-17 |
Family
ID=17197850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59249762A Pending JPS61129159A (ja) | 1984-11-28 | 1984-11-28 | 保護化アミノ酸アミド化合物の精製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61129159A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998008806A1 (en) * | 1996-08-28 | 1998-03-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for purifying n-acylamino acid amides |
| JP2006525247A (ja) * | 2003-05-06 | 2006-11-09 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | グアニジン塩を結晶化する方法 |
| WO2007083620A1 (ja) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Kaneka Corporation | β－アミノ－α－ヒドロキシ酸アミド誘導体の製造法 |
| WO2009081608A1 (ja) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Kaneka Corporation | Ｎ－シクロプロピル－３－アミノ－２－ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩の製造方法 |
-
1984
- 1984-11-28 JP JP59249762A patent/JPS61129159A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998008806A1 (en) * | 1996-08-28 | 1998-03-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for purifying n-acylamino acid amides |
| JP2006525247A (ja) * | 2003-05-06 | 2006-11-09 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | グアニジン塩を結晶化する方法 |
| WO2007083620A1 (ja) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Kaneka Corporation | β－アミノ－α－ヒドロキシ酸アミド誘導体の製造法 |
| US8183413B2 (en) | 2006-01-20 | 2012-05-22 | Kaneka Corporation | Process for production of β-amino-α-hydroxy carboxamide derivative |
| JP5260062B2 (ja) * | 2006-01-20 | 2013-08-14 | 株式会社カネカ | β−アミノ−α−ヒドロキシ酸アミド誘導体の製造法 |
| WO2009081608A1 (ja) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Kaneka Corporation | Ｎ－シクロプロピル－３－アミノ－２－ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩の製造方法 |
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