ES2310860T3 - Profarmaco amida de gemcitabina, composiciones y uso del mismo. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (Ver fórmula) El compuesto que es co-cristal de 1-(2,2-difluoro-2-desoxi-Beta-D-ribofuranosil)-4-(2-propil- 1-oxopentil)aminopirimidin-2-ona de ácido bencenosulfónico (1:1). Un compuesto que es co-cristal de 1-(2,2-difluoro-2-desoxi- Beta-D-ribofuranosil)-4-(2-propil-1-oxopentil)amino-pirimidin-2-ona de ácido p-toluenosulfónico. El compuesto que es co-cristal hidrato de 1-(2,2-difluoro-2-desoxi-Beta-D-ribofuranosil)-4-(2-propil-1-oxopentil)aminopirimidin-2-ona de ácido p-toluenosulfónico (2:1:1).
Description
Profármaco amida de gemcitabina, composiciones y
uso del mismo.
La presente invención se refiere a un nuevo
profármaco de gemcitabina, que es capaz de administrase por vía
oral, atravesar el tracto intestinal sustancialmente intacto hacia
la corriente sanguínea portal con menos toxicidad gastrointestinal
y mejor biodisponibilidad que con el fármaco parental, y de mantener
la eficacia del fármaco parental a dosis menores.
El clorhidrato de gemcitabina
(2',2'-difluoro-2'-desoxicitidina
clorhidrato) es un agente antitumoral, con acción antiviral
conocida, que en la actualidad se produce y comercializa como
Gemzar®, una formulación liofilizada en polvo para el tratamiento
de varios tipos de cáncer. En la patente de EE.UU. nº 5.464.826 y la
patente de EE.UU. Nº 4.808.614 se describe Gemzar®, un
procedimiento para fabricarlo y procedimientos para usarlo.
Actualmente, Gemzar® está aprobado para el tratamiento del cáncer de
páncreas, el cáncer de mama y el cáncer pulmonar de células no
pequeñas (CPCNP) y se está evaluando para el cáncer de ovarios.
Además, Gemzar® se puede usar en el tratamiento del VHC, así como
un modulador de la función inmunitaria (véase la patente de EE.UU.
Nº 6.555.518). En la actualidad, Gemzar® se administra mediante
infusión intravenosa a una dosis de aproximadamente 1000 a 1250
mg/m^{2} durante 30 minutos, una vez a la semana durante hasta 7
semanas, seguido por una semana de descanso del tratamiento.
El uso de gemcitabina por vía oral puede estar
limitado por su mala disponibilidad oral, que es el resultado del
metabolismo de primer paso. Shipley LA. y col. "Metabolism and
disposition of gemcitabine, and oncolytic deoxycylidina analog, in
mice, rats and dogs". Drug Metabolism & Disposition.
20(6)849-55, 1992. Además, cuando se
administra por vía oral, la gemcitabina está implicada en la causa
de lesiones adversas intestinales limitantes de la dosis
caracterizadas por una pérdida moderada o marcada de epitelio mucoso
(enteropatía atrófica) a lo largo de toda la longitud del tracto
intestinal en ratones a los que se ha administrado una única dosis
oral de gemcitabina de 167, 333 ó 500 mg/kg. Horton ND y col.,
"Toxicity of single-dose oral gemcitabine in
mice", American Association for Cancer Research, Poster
Presentation, Orlando, FL, March 27-31, 2004.
Exposiciones comparables mediante dosificación intravenosa en
estudios previos con ratones no tuvo como resultado la muerte o
toxicidad gastrointestinal.
Procedimientos para fabricar tal profármaco y
formulaciones de liberación sostenida de gemcitabina son bien
conocidos en la técnica. Ejemplos de tales profármacos y
formulaciones de liberación sostenida se pueden encontrar en el
documento WO 04/0412303 "Gemcitabine Prodrugs, Pharmaceautical
Compositions and Uses Thereof", Gallop y col.; el documento WO
98/32762 "Gemcitabine Derivatives", Myhren, Finn, y col.; el
documento WO 02/09768 "Therapeutic polyesters and polyamidas",
Uhrich, Kathryn E.; el documento WO 02/76476 "Prodrugs of
anticancer agents based on substituted aromatic acids",
Greenwald, Richard B., y col.; el documento WO 02/65988,
"Terminally-branched polymeric linkers and
polymeric conjugates as prodrug", Choe, Yun Hwang, y col.
Los derivados de gemcitabina amida se han
descrito en la técnica como productos intermedios útiles en la
síntesis de gemcitabina, véase, por ejemplo, Britton, y col.,
patente de EE.UU. nº. 5.420.266 y Grindey, y col, patente de EE.UU.
nº. 5.464.826. y también útiles como fracciones de profármaco para
la administración de gemcitabina, véase, por ejemplo, Gallop, y
col., documento WO 04/041203.
Sigue habiendo una necesidad de un profármaco de
gemcitabina que permita la administración oral, atraviese el tracto
intestinal sin una degradación sustancial y libere gemcitabina en el
área afectada con una seguridad y eficacia aceptables.
Sorprendentemente, los autores han descubierto
un nuevo y superior derivado amida de gemcitabina, que atraviesa
los enterocitos sustancialmente intacto; se hidroliza en gemcitabina
sin una acumulación significativa de desoxidifluorouridina (dFdU),
el metabolito de gemcitabina que predomina en el hígado, tiene menos
toxicidad que la gemcitabina oral y mantiene perfiles adecuados de
eficacia y seguridad cuando se administra por vía oral.
La presente invención proporciona un compuesto
de Fórmula
Otro aspecto de la invención proporciona nuevas
composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto de fórmula
I y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona el uso
del compuesto de fórmula I para el tratamiento de neoplasias
susceptibles en un mamífero que necesite tal tratamiento.
La presente invención proporciona el uso del
compuesto de fórmula I para el tratamiento de infecciones víricas
susceptibles en un mamífero que necesite tal tratamiento.
La presente invención también proporciona el uso
del compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de neoplasias o infecciones víricas
susceptibles.
Además, la presente invención también
proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula
I.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
los términos tienen los significados indicados.
El término "mamífero" se toma de modo que
signifique cualquiera de los diversos animales vertebrados de sangre
caliente de la clase Mammalia, más preferentemente seres humanos,
que se caracterizan por presentar una cobertura de pelo sobre la
piel y, en las hembras, por la presencia de glándulas mamarias
productoras de leche para alimentar a los jóvenes.
El término "excipiente farmacéuticamente
aceptable" se refiere a un portador de formulación, solución o
aditivo farmacéuticamente aceptable para potenciar las
características de la formulación. Dichos excipientes deben ser
compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no ser
perjudiciales para el receptor de los mismos y son bien conocidos
para el experto en la técnica, véase, por ejemplo, Remingtons
Pharmaceutical Sciences, l9th Edition, Mack Publishing Company,
1995.
El término "co-cristal"
significa una asociación física de dos o más moléculas que deben su
estabilidad a interacciones no covalentes. Uno o más componentes de
este complejo molecular proporcionan un marco estable en la matriz
cristalina. En ciertas sustancias, las moléculas huésped se
incorporan en la matriz cristalina en forma de anhidratos o
solvatos, véase, por ejemplo, ``Crystal Engineering of the
Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical
Co-crystaIs Represent a New Path lo lmproved
Medicines? Almarasson, O., y col., The Royal Society of Chemistry,
1889-1896,2004. Co-cristales
preferidos incluyen ácido p-toluenosulfónico y ácido
bencenosulfónico.
El término "co-cristal
farmacéuticamente aceptable" significa uno que es compatible con
los demás ingredientes de la formulación y que no es perjudicial
para el receptor del mismo.
El término "neoplasia susceptible" se
refiere a un crecimiento anómalo de tejido en mamíferos capaz de
tratarse mediante la administración oral del compuesto de fórmula
I. Dado que este profármaco se hidrolizará en gemcitabina, cabe
esperar que la administración del profármaco tenga un amplio
espectro de actividad contra una amplia variedad de tipos de
tumores, tanto sólidos como no sólidos. Preferentemente, entre las
neoplasias susceptibles se incluyen el linfoma de células T, el
sarcoma de tejidos blandos, el cáncer de páncreas, el cáncer de
mama, el linfoma de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin, el cáncer de
pulmón de células no pequeñas, el cáncer de ovarios y el cáncer de
vejiga urinaria.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de las infecciones víricas, en particular del VHC.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" quiere decir la cantidad de compuesto/composición que
provocará la respuesta biológica o medicinal deseada de un tejido,
sistema o mamífero que busca el investigador, el médico o el
clínico.
La gemcitabina contiene tres grupos funcionales
derivables, los grupos hidroxilo en 3' y 5' y el grupo
N4-amino. El compuesto de fórmula I se puede
preparar usando grupos protectores adecuados de modo que bloqueen
las funciones 3' y 5' hidroxilo, seguido por la acilación del grupo
N4-amino. Típicos grupos protectores son bien
conocidos y apreciados en la técnica. Protecting Groups in Organic
Synthesis. 3rd edition Theodora Greene, Peter Wuts
(Wiley-lnterscience) 1999. La acilación del grupo
N4-amino puede conseguirse mediante la reacción con
un cloruro o anhídrido ácido o mediante la reacción con un ácido
carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como
N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(EDC), 1,1-carbonildiimidazol (CDI) u otros
reactivos similares bien conocidos para el experto en la técnica de
la química orgánica. Como alternativa, el compuesto de fórmula I
puede prepararse sin el uso de grupos protectores. En este caso, se
formarán mezclas de mono, di y tri-aductos y el
producto deseado puede separarse a partir de la mezcla.
Los ejemplos siguientes ilustran más la síntesis
de compuestos de la invención. Todos los materiales y reactivos de
partida son bien conocidos y apreciados en la técnica y están
disponibles o pueden prepararse con facilidad mediante
procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva. Un
procedimiento para preparar gemcitabina
(2',2'-difluoro-2'-desoxicitidina)
se describe en, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.808.614.
Ejemplo
1
Disolver
2',2'-difluoro-2'-desoxicitidina
(10,0 g, 38,0 mmol) en piridina anhidra (100 ml) y enfriar hasta
0ºC en agitación en nitrógeno. Añadir gota a gota
clorotrimetilsilano (24,0 ml, 190,0 mmol), al tiempo que se
mantiene una temperatura interna < 5ºC. Continuar agitando a 0ºC
durante 2 horas. En un matraz distinto, disolver ácido
2-propilpentanoico (6,0 g, 41,8 mmol) en
acetonitrilo anhidro (100 ml). Añadir
1,1-carbonildiimidazol (6,8 g, 41,8 mmol) en
porciones pequeñas durante 30 minutos y agitar durante 2 horas.
Añadir esta solución de acetonitrilo gota a gota a la solución de
piridina a 0ºC y dejar que la reacción llegue a temperatura
ambiente. Calentar la reacción a 45ºC durante la noche, después
enfriar hasta 30-35ºC y añadir 100 ml de etanol
soluble y calentar a 45ºC durante 30 minutos. Añadir 50 ml de agua
y calentar a 45ºC durante 5 horas, después enfriar hasta la
temperatura ambiente y concentrar al vacío. Reparto del
residuo bruto entre acetato de etilo y agua. Acidificar hasta pH
\sim2 con ácido fosfórico y separar la capa orgánica. Extraer
inversamente la capa acuosa con acetato de etilo adicional.
Combinar las soluciones orgánicas y lavar con solución saturada de
bicarbonato sódico y solución de cloruro sódico saturada, secar
sobre sulfato de magnesio y concentrar al vacío. Purificar
mediante cromatografía en gel de sílice (120 g), eluyendo con un
gradiente del 30% hasta 60% de acetato de etilo en cloruro de
metileno. Aislar el producto deseado en forma de una espuma blanca
triturable (11,2 g, rendimiento del 77%),
EM (ES): m/z 390,3=
[M+H]^{+}
EM (ES): m/z 388,3=
[M-H]^{+}
^{1}RMNH (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 0,83 (t, 6H), 1,15-1,36 (m, 6H),
1,46-1,55 (m, 2H), 2,60 (dddd, 1H, J= 14,4, 9,6,
5,6, 5,6 Hz), (ddd, 1H, J= 12,6, 6,2, 3,6 Hz),
3,77-3,81 (m, 1H), 3,87 (dt, 1H, J= 8,4, 3,0 Hz),
4,12-4,22 (m, 1H), 5,27 (t, 1H, J= 5,6 Hz), 6,15 (t,
1H, J= 7,4 Hz), 6,29 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 7,2 Hz),
8,23 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 11,03 (s, 1H).
Ejemplo
2
Disolver 0,709 g (1,82 mmol) del compuesto del
Ejemplo 1 en 9 ml de metanol. En un matraz aparte, preparar una
solución madre acuosa 0,25M de ácido
p-toluenosulfónico. Añadir gota a gota 3,6 ml (0,9
mmol) de la solución acuosa. Añadir \sim 5 ml de agua y dejar
agitar la mezcla a temperatura ambiente (\sim 30 min) hasta que se
produzca la precipitación. Recoger el sólido precipitado mediante
filtración al vacío y dejar secar al aire.
Preparar soluciones de concentración conocida de
ácido p-toluenosulfónico, gemcitabina y el compuesto
del ejemplo 1. Analizar una muestra del co-cristal
de ácido p-toluenosulfónico del ejemplo 1 para
determinar la composición del componente.
Para una proporción de 2:1:1 de
N-(2-propil-pentanoil)-2',2'-difluoro-2'-desoxi-citidina/ácido
p-toluenosulfónico/agua, % de ácido toluenosulfónico
determinado:
Teoría 17,8% de ácido
p-toluenosulfónico
Encontrado 19,1% de ácido
p-toluenosulfónico
HPLC:
Columna: Waters Atlantis dCl8, 3,0 \mum, 4,6
id. x 150 mm
Temp. de la columna; 50ºC
Longitud de onda UV: 248 nm
1. Fase móvil
- A.
- 5/95 acetonitrilo/agua +0,1% de TFA
- B.
- 50/50 acetonitrilo/agua +0,1% de TFA
\vskip1.000000\baselineskip
2. Gradiente
Ejemplo
3
A 5 ml de acetato de etilo se añaden 550 mg del
compuesto del ejemplo 1. La mezcla se caliente hasta
aproximadamente 55ºC. Se añade una equivalencia de uno molar de
ácido bencenosulfónico derivado como una solución madre. Se añaden
\sim 10 ml adicionales de acetato de etilo con sonicación, según
sea necesario, para romper el precipitado. La suspensión se deja
enfriar hasta la temperatura ambiente y se aísla mediante filtración
al vacío. El sólido aislado se deja secar al aire. PF: 171ºC.
El compuesto de fórmula I y solvatos del mismo
están disponibles oralmente y normalmente se administran por vía
oral, de modo que se prefiere la administración oral.
Las composiciones farmacéuticas se preparan de
un modo bien conocido en la técnica farmacéutica. El portado o
excipiente pueden ser un material sólido, semisólido o líquido que
puede servir como vehículo o medio parra el ingrediente activo.
Portadores o excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica.
La composición farmacéutica puede adaptarse para inhalación oral,
uso parenteral o tópico y puede administrarse al paciente en forma
de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhaladores, supositorios,
soluciones, suspensiones o similares. Los compuestos de la presente
invención pueden administrarse por vía oral por ejemplo con un
diluyente inerte o cápsulas o en comprimidos formados por
compresión. Para el fin de la administración terapéutica oral, los
compuestos pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de
comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes,
obleas, gomas masticables y similares. Estas preparaciones
contienen, preferentemente, al menos un 1% del compuesto de la
presente invención, el ingrediente activo, pero pueden variar en
función de la forma concreta y pueden ser, convenientemente, entre
un 1% a aproximadamente un 90% del peso de la unidad. La cantidad
del compuesto presente en las composiciones es tal que se obtendrá
una dosificación adecuada. Composiciones y preparaciones preferidas
de la presente invención pueden determinarse mediante procedimientos
bien conocidos para el experto en la técnica.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y
similares pueden también contener uno o más de los adyuvantes
siguientes: gigantes tales como povidona, hidroxipropilcelulosa,
celulosa microcristalina o gelatina; excipientes o diluyentes tales
como: almidón, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato
dicálcico, agentes disgregantes tales como: croscarmelosa,
crospovidona, glicolato almidón sódic'' almidón de maíz y similares;
lubricantes tales como: estearato de magnesio, ácido estérico,
talco o aceite vegetal hidrogenado; deslizantes tales como dióxido
de silicio coloidal; agentes humectantes tales como: laurilsulfato
sódico y polisorbato 80; y agentes edulcorantes tales como:
sacarosa, aspartato o sacarina pueden añadirse, o un agente
aromatizante tal como: menta piperita, salicilato de metilo o sabor
a naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula,
puede contener además de los materiales del tipo indicado, un
portador líquido tal como polietilenglicol o aceite graso. Otras
formas unitarias de dosificación pueden contener otros diversos
materiales que modifican la forma física de la unidad de
dosificación como, por ejemplo, recubrimientos. Preferentemente, la
forma de dosificación presenta un recubrimiento entérico. Por
tanto, los comprimidos o píldoras pueden recubrirse con azúcar,
hidroxipropilcelulosa, polimetacrilatos u otros agentes de
recubrimiento. Los jarabes pueden contener, además de los presentes
compuestos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes,
tintes y colorantes y sabores. Los materiales usados en la
preparación de estas diversas composiciones deben ser
sustancialmente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.
Generalmente, los compuestos de fórmula I son
eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo,
dosificaciones al día, en dosis únicas o divididas, normalmente
entran dentro del intervalo de aproximadamente 15 mg/día a
aproximadamente 200 mg/día, más preferentemente 85 mg/día. En
algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite
inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que
adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis
todavía mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial y,
por tanto, con el intervalo de dosificación citado no se pretende
limitar el alcance de la invención de ningún modo. Debe entenderse
que la cantidad del compuesto administrada realmente será
determinada por un médico, a la luz de las circunstancias
relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración
escogida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad,
el peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de
los síntomas del paciente.
La estabilidad química del pH se evalúa usando
una técnica HPLC semiautomática. Se preparan muestras de compuesto
de fórmula I a 100 mcg/ml en cinco tampones que representan el
intervalo de pH a lo largo del tracto gastrointestinal
(pH1-pH8). Las muestras se cargan en un
automuestreador HPLC y se incubaron a 40ºC. Las muestras se inyectan
repetidamente en la HPLC a intervalos de horas durante hasta 24
horas con una columna de HPLC que separa un compuesto de fórmula I
de gemcitabina. El área máxima del compuesto de fórmula I se vigila
mediante detección UV en el tiempo y se compara con las áreas
máximas iniciales para determinar la estabilidad.
Menos del 25% del compuesto del ejemplo 1 se
degradó a gemcitabina a un intervalo de pH de 1 a 8 tras cuatro
horas.
Los perfiles farmacocinéticos de gemcitabina y
un compuesto de fórmula I se evalúan en ratones macho
CD-1 tras la administración oral a dosis
seleccionadas para contener aproximadamente 10 mg/kg de gemcitabina.
Los animales designados (n= 3/punto de tiempo/compuesto) se
sacrifican 0,08, 0,25, 0,5, 1,2 y 6 horas después de la
administración de la dosis y se recogen muestras de sangre en tubos
tratados con EDTA que contienen tetrahidrouridina (concentración
final 0,5 mM en sangre) para inhibir posterior metabolismo de
gemcitabina. Tres animales adicionales se sacrifican a las 0,08
horas para la recolección de sangre hepática portal. El plasma se
aísla mediante centrifugación y se congela antes del análisis. Las
concentraciones en plasma de gemcitabina y profármacos se
determinan mediante análisis CL/EM/EM. Los parámetros
farmacocinéticos se calculan usando el software WinNonlin
(Pharsight Corp., Mountain View, CA). Los parámetros
farmacocinéticos de cada profármaco se comparan con los
determinados a partir de la administración de clorhidrato de
gemcitabina oral en un diseño de estudio similar.
El compuesto del ejemplo 1 se hidrolizó
extensamente in vivo para liberar gemcitabina cuando se
administró oralmente a ratones CD-1. La exposición
en plasma a gemcitabina aumentó en los ratones CD-1
cuando se administró el compuesto del ejemplo 1 en comparación con
la administración oral directa de gemcitabina clorhidrato. La
absorción del profármaco intacto se verifica mediante
concentraciones relativamente altas de los compuestos del ejemplo 1
en el plasma hepático portal 0,08 horas tras la administración de la
dosis oral.
Los perfiles farmacocinéticos de gemcitabina y
un compuesto de fórmula I se evalúan en monos cinomolgos tras la
administración oral e intravenosa en un diseño con grupos cruzados.
Los compuestos se administran a dosis seleccionadas para contener
aproximadamente 10 mg/kg de gemcitabina. Se recogen muestras de
sangre en tubos tratados con EDTA que contienen tetrahidrouridina
(concentración final 0,5 mM en sangre) a intervalos designados
durante hasta 48 horas. Los animales reciben tratamiento previo con
ranitidina (intravenosa, 5 mg/kg) en los periodos de dosificación
oral. El plasma se aísla mediante centrifugación y se congela antes
del análisis. Las concentraciones en plasma de gemcitabina y un
compuesto de fórmula I se determinan mediante análisis CL/EM/EM.
Los parámetros farmacocinéticos se calculan usando el software
WinNonlin (Pharsight Corp., Mountain View, CA).
El compuesto del ejemplo 1 se hidrolizó
extensamente in vivo para liberar gemcitabina cuando se
administró por vía intravenosa a los monos cinomolgos. La
exposición oral a gemcitabina aumentó en los monos cinomolgos
aproximadamente 5 veces cuando se administró el compuesto del
ejemplo 1 en comparación con la administración oral directa de
gemcitabina clorhidrato.
Para determinar la estabilidad de un compuesto
de fórmula I a la hidrólisis enzimática en el intestino se prepara
homogeneizados crudos de células epiteliales de intestino delgado a
partir de secciones de la parte superior del intestino delgado de
ratones CD-1, perros sabuesos, monos cinomolgos y
seres humanos. Los homogeneizados de ratón y de perro se preparan a
partir de tejido de recolección reciente, mientras que los
homogeneizados de mono y de ser humano se preparan a partir de
tejidos previamente congelados. Las células se raspan suavemente de
los segmentos de intestino, se combinan y se homogeneizan en tampón
acetato 50 mM usando Polytron
(PT-10-85). Las concentraciones de
proteínas se determinan mediante técnicas espectrofotométricas
convencionales. Los homogeneizados preparados se almacenan a -70ºC
antes de usar.
Los índices hidrolíticos de un compuesto de
fórmula I en homogeneizados del intestino delgado (HID) se
determinan mediante incubación de un compuesto de fórmula I (100
uM) con HID (2,5-5 mg/ml de proteínas totales) en
acetato a pH 7,5 durante hasta 6 horas. Las concentraciones de
gemcitabina liberada mediante hidrólisis se determinan mediante
análisis CL/EM una vez que la reacción se ha inactivado con
acetonitrilo. Los índices de hidrólisis se calculan a 30 minutos en
los experimentos de cribado y a partir de la pendiente de la porción
lineal de las curvas de hidrólisis frente al tiempo en los estudios
de caracterización de un compuesto de fórmula I.
El compuesto del ejemplo 1 exhibió un índice
bajo de hidrólisis en el ensayo de homogeneizado de intestino
delgado. La hidrólisis fue más lenta en los homogeneizados de mono y
de ser humano, con menos del 3% del compuesto total convertido en
gemcitabina en una incubación de 6 horas.
La hidrólisis de un compuesto de fórmula I
mediante enzimas hepáticas se determina a través del ensayo de
hidrólisis de hígado. Se preparan homogeneizados de hígado de
hígados de ratones CD-1, perros sabuesos, monos
cinomolgos y humanos. Los tejidos hepáticos se cortan en piezas
pequeñas con tijeras, posteriormente se homogeneizan en tampón
acetato 50 mM usando Polytron
(PT-10-85) durante 1 minuto. De cada
uno se preparan fracciones posmitocondriales (S9) mediante
ultracentrifugación a 9.000 x g a 4ºC durante 10 minutos. Se
preparan fracciones S9 de hígados de ratón, perro y mono a partir
de tejidos recién recogidos, mientras que las fracciones S9 de
hígado humano se preparan a partir de tejido previamente congelado.
Tras la centrifugación se recoge el sobrenadante y se determinan
las concentraciones de proteínas mediante técnicas
espectrofotométicas convencionales. Las fracciones S9 preparadas se
almacenan a -70ºC antes de usar.
Los índices hidrolíticos de un compuesto de
fórmula I en las fracciones S9 de hígado se determinan incubando el
compuesto (10 uM) con S9 (2 mg/ml de proteínas totales) en solución
salina tamponada con fosfato a pH 8,0 durante hasta 6 horas. Las
concentraciones de gemcitabina liberadas mediante hidrólisis se
determinan a través de análisis CL/EM después de inactivar la
reacción con acetonitrilo. Los índices de hidrólisis se calculan a
los 30 minutos en los experimentos de cribado y a partir de la
pendiente de la porción lineal de las curvas de hidrólisis frente
al tiempo en los estudios de caracterización de un compuesto de
fórmula I.
El compuesto del ejemplo 1 se hidrolizó en
fracciones S9 de hígado de todas las especies descritas. La
hidrólisis fue más rápida en los homogeneizados de mono y humanos,
en la que aproximadamente el 35% del compuesto total se convertía
en gemcitabina en una incubación de 6 horas.
Para evaluar la toxicidad producida por el
compuesto de fórmula I administrado por vía oral cuando se
administra a diario a ratones hembra CD-a durante 4
días, los perfiles de toxicidad gastrointestinal de un compuesto de
fórmula I se comparan con los resultados históricos para la
toxicidad gastrointestinal cuando la gemcitabina se administra por
vía oral a 8 mg/kg en un estudio en ratones de 4 días de
duración.
La dosis del compuesto de fórmula I se
administra a los ratones hembra CD-1 de
5-8 semanas de edad mediante sonda oral. Se escoge
un nivel de dosis cercano a un equivalente molar de 8 mg/kg de
gemcitabina. Se usa un volumen de dosis de 10 ml/kg y las dosis se
administran una vez al día durante 4 días consecutivos. La necropsia
se realiza aproximadamente 5-8 horas después de la
4ª dosis.
Se evalúan los signos clínicos, la bioquímica
clínica, la anatomopatología macroscópica y la histopatología
limitada (íleo, yeyuno e hígado). Se produjo una reducción
significativa de la gravedad de los cambios intestinales atróficos
o de la enteropatía observados tras administrar a los ratones una
dosis equivalente del compuesto del ejemplo 1 frente a gemcitabina
HCl.
Se realiza un estudio en ratones de 14 días de
duración para evaluar si un compuesto de fórmula I produce efectos
adversos en ratones tras 14 días de dosificación mediante sonda oral
y para determinar las concentraciones en plasma de un compuesto de
fórmula I y sus metabolitos gemcitabina HCl y desoxifluouridina tras
1 ó 14 dosis.
Ratones CD-1 macho y hembra de
9-12 semanas de edad reciben dosis de un compuesto
de fórmula I mediante sonda oral. En un esfuerzo por determinar una
dosis máxima tolerada y la toxicidad limitante de la dosis se
selecciona una serie de dosis. Se usa un volumen de dosis de 10
ml/kg y las dosis se administran una vez al día.
\newpage
Se evalúan los signos clínicos, el peso
corporal, el consumo de alimentos, la hematología, la bioquímica
clínica, las concentraciones en plasma de un compuesto de fórmula I
y de los metabolitos gemcitabina HCl y desoxifluorouridina, y la
anatomopatología (incluida la anatomopatología, los pesos de los
órganos y la histopatología.
Sobre la base de un equivalente molar, el
compuesto del ejemplo 1 se asocia con menos enteropatía que la
gemcitabina HCl, mientras que tiene como resultado aproximadamente
dos veces la exposición sistémica a gemcitabina HCl.
Para evaluar la toxicidad producida por un
compuesto de fórmula I cuando se administra a perros sabuesos
durante 7 días y para determinar las concentraciones plasmáticas de
un compuesto de fórmula I y de los metabolitos gemcitabina HCl y
desoxifluouridina tras 1 ó 7 dosis se realiza un estudio en perros
de 7 días de duración.
Perros sabueso machos y hembra de
6-48 meses de edad reciben dosis orales a través de
cápsulas de un compuesto de fórmula I. En un esfuerzo por
determinar una dosis máxima tolerada y la toxicidad limitante de la
dosis se selecciona una serie de dosis. Se usa un volumen de dosis
de 1 ml/kg y las dosis se administran una vez al día.
Se evalúan los signos clínicos, el peso
corporal, el consumo de alimentos, la temperatura corporal, la
hematología (incluida la coagulación), la bioquímica clínica, el
análisis de orina, las concentraciones en plasma del compuesto de
fórmula I y de sus metabolitos gemcitabina HCl y
desoxifluorouridina, y la anatomopatología (incluida la
anatomopatología macroscópica, los pesos de los órganos y la
histopatología.
La hematotoxicidad y las demás toxicidades,
incluida la toxicidad GI, son consistentes con lo que se ha descrito
anteriormente para la gemcitabina parenteral. Por tanto, ninguna de
estas toxicidades fueron exclusivas de la vía de administración
oral de las dosis.
In Vitro se cultivan células de tumor de
colon HCT-116 en condiciones estándar de cultivo
tisular, se recogen, se lavan y 5x10^{6} células (suspensión 1:1
en Matrigel, Collaborative Biomedical Products, Inc) se inyectan
por vía subcutánea en el flanco trasero de ratones hembra desnudos
(Charles River, CDI un/un, 24-27 g, irradiadas con
450 Rad en las 24 h posteriores a la implantación). Los tumores se
dejan crecer hasta \sim100 mm^{3} antes del inicio del
tratamiento. Se administran vehículo control, un compuesto de
fórmula I o gemcitabina-HCl a varios niveles de
dosis a los ratones mediante sonda oral (volumen de 10 ml/kg) en los
tiempos indicados en los experimentos individuales. Los compuestos
se administran bien diariamente durante catorce días, en días
alternos para un total de siete dosis, o cada tres días para un
total de cuatro dosis. Para el programa de dosificación diaria, un
compuesto de fórmula I se formula en tampón de fosfato sódico 100
mM, a pH 6,0, y se formula en 1% de carboximetilcelulosa sódica,
0,5% de laurilsulfato sódico, 0,05% de Antifoam, 150 y 0,085% de
povidona para los calendarios de dosificación de días alternos y de
cada tres días. Se prepara gemcitabina-HCl en
solución salina fisiológica para administración oral. El tamaño del
tumor se determina mediante mediciones con compás y el volumen del
tumor (mm3) se estiman a partir de la fórmula /x w^{2} x
0,536, en la que / es el mayor y w es el menor de los diámetros
perpendiculares. Todos los datos (mediciones del tumor y pesos de
los animales) se recogen dos veces a la semana a partir del inicio
del tratamiento y se analizan usando un sistema de medición del
tumor generado por ordenador.
La eficacia antitumoral observada con el
compuesto del ejemplo 1 fue comparable con la obtenida con una dosis
equivalente de gemcitabina-HCl. No obstante, el
tratamiento con el compuesto del ejemplo 1 tuvo como resultado
menos toxicidad global en comparación con los animales que habían
recibido una cantidad equivalente de
gemcitabina-HCl.
Claims (11)
1. Un compuesto de la fórmula
2. El compuesto de la reivindicación 1, que es
co-cristal de
1-(2,2-difluoro-2-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-4-(2-propil-1-oxopentil)aminopirimidin-2-ona
de ácido bencenosulfónico (1:1).
3. Un compuesto que es
co-cristal de
1-(2,2-difluoro-2-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-4-(2-propil-1-oxopentil)aminopirimidin-2-ona
de ácido p-toluenosulfónico.
4. El compuesto de la reivindicación 3, que es
co-cristal hidrato de
1-(2,2-difluoro-2-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-4-(2-propil-1-oxopentil)aminopirimidin-2-ona
de ácido p-toluenosulfónico (2:1:1).
5. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5, en la que la composición presenta recubrimiento
entérico.
7. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para usar como producto farmacéutico.
8. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para usar en el tratamiento de neoplasias
susceptibles.
9. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para usar en el tratamiento del linfoma de
células T, el sarcoma de tejidos blandos, el cáncer de páncreas, el
cáncer de mama, el linfoma de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin, el
cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de ovarios y el
cáncer de vejiga urinaria.
10. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de neoplasias susceptibles.
11. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento del linfoma de células T, el sarcoma de tejidos blandos,
el cáncer de páncreas, el cáncer de mama, el linfoma de Hodgkin, el
linfoma no Hodgkin, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el
cáncer de ovarios y el cáncer de vejiga urinaria.
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