ES2311023T3 - Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I(g) o de la fórmula I(h): (Ver fórmulas) en las que n es 2 ó 3; y R 1 es un miembro que se selecciona a partir del grupo constituido por: -CN, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -O-butilo, -O-t-butilo, -O-isoamilo, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, 4- indoliloxi, 5-indoliloxi, y 5-isoquinoliloxi; R 3 es un miembro que se selecciona a partir del grupo constituido por: -OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3)2, -NH(-CH2-fenilo), -NH(-fenilo), -CN (Ver fórmulas) y todos sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables en derivados.
Description
Derivados de quinazolina como inhibidores de
cinasa.
La presente invención se refiere a compuestos
heterocíclicos que contienen nitrógeno y sus sales farmacéuticamente
aceptables que tienen actividad inhibidora de la fosforilación de
cinasas, que inhibe la actividad de dichas cinasas. La invención
también se refiere a un procedimiento de inhibir cinasas y de tratar
estados de enfermedad en un mamífero mediante la inhibición de la
fosforilación de cinasas.
Se sabe que el PDGF (factor de crecimiento
derivado de plaquetas) actúa como factor agravante en las
enfermedades de proliferación celular tales como arteriosclerosis,
reobstrucción vascular después de angioplástica coronaria
percutánea y operación de bypass, cáncer, glomerulonefritis,
glomerulosclerosis, psoriasis y reumatismo articular [Cell, 46,
155-169 (1986); Science, 253,
1129-1132 (1991); Nippon Rinsho (Japanese J. of
Clinical Medicine), 50, 3038-3045 (1992); Nephrol
Dial Transplant, 10, 787-795 (1995); Kidney
International, 43 (Supl. 39), 86-89 (1993); Journal
of Rheumatology, 21, 1507-1511 (1994); Scandinavian
Journal of Immunology, 27, 285-294 (1988),
etc.].
En lo que respecta a derivados de quinazolina
que son útiles como fármacos, se describe
N,N-dimetil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida
como broncodilatador en la patente surafricana n.º 67 06512 (1968).
Se describen derivados de dimetoxiquinazolina como inhibidores de
la fosforilación del receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGF) en la solicitud de patente japonesa publicada no examinada
n.º 208911/93 y en el documento WO 96/09294. Se describen derivados
de quinolina que presentan actividad de agonista sobre el receptor
de benzodiazepinas en Pharmacology Biochemistry and Behavior, 53,
87-97 (1996) y en European Journal of Medicinal
Chemistry, 31, 417-425 (1996), y se describen
derivados de quinolina que son útiles como agentes antiparasitarios
en Indian Journal of Chemistry, 26B, 550-555
(1987).
Los inhibidores de la fosforilación del receptor
de PDGF hasta la fecha incluyen compuestos de bismonoarilo y
compuestos de arilo y heteroarilo bicíclicos (documento WO
92/20642), derivados de quinoxalina [Cancer Research, 54, 6106
(1994)], derivados de pirimidina (solicitud de patente japonesa
publicada no examinada n.º 87834/94) y derivados de
dimetoxiquinolina [Abstracts of the 16th Annual Meeting of the
Pharmaceutical Society of Japan (Kanazawa) (1996), 2, página 275,
29(C2) 15-2].
Un objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno y sus
sales farmacéuticamente aceptables que presentan actividad
inhibidora de la fosforilación de cinasas, que inhiben la actividad
de las cinasas. Una inhibición de cinasas particularmente importante
de acuerdo con la invención son las tirosina cinasas de los
receptores que incluyen el receptor del factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF), Flt3, CSF-1R,
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGRF), factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF), receptor del factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGFR) y otros. Otra clase de
inhibición de cinasas de acuerdo con la invención es la actividad de
inhibición de las tirosina cinasas que no actúan sobre los
receptores que incluyen src y abl, y similares. Una tercera clase de
inhibición de cinasas de acuerdo con la invención es la actividad
inhibidora de las serina/treonina cinasas, que incluyen cinasas
tales como MAPK, MEK y cinasas dependientes de ciclinas (CDK) que
actúan de mediadoras de la proliferación celular, AKT y CDK que
actúan de mediadoras de la supervivencia celular y NIK que regula
las respuestas inflamatorias. La inhibición de dichas cinasas puede
usarse para tratar enfermedades que afecten a la supervivencia,
proliferación y migración celulares, que incluyen enfermedad
cardiovascular, tal como arteriosclerosis y reobstrucción vascular,
cáncer, glomerulosclerosis enfermedades fibróticas e inflamación,
así como el tratamiento general de enfermedades de proliferación
celular.
En una realización preferida, la presente
invención proporciona compuestos y sus sales farmacéuticamente
aceptables que inhiben o previenen la inhibición de la
fosforilación de al menos un receptor de PDGF mediante al menos una
tirosina cinasa. Dicha inhibición de la cinasa del receptor de PDGF
puede impedir el desarrollo celular y la migración celular
anormales, y así dichos compuestos son útiles para la prevención o
tratamiento de enfermedades de proliferación celular tales como
arteriosclerosis, reobstrucción vascular, cáncer y
glomerulosclerosis.
\newpage
La presente invención se refiere a compuestos
heterocíclicos que contienen nitrógeno de acuerdo con la fórmula
I(g) y la fórmula I(h) siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
n es 2 ó 3; y
R^{1} es un miembro que se selecciona a partir
del grupo constituido por:
-CN, -O-metilo,
-O-etilo, -O-propilo,
-O-isopropilo, -O-butilo,
-O-t-butilo,
-O-isoamilo, 1-naftiloxi,
2-naftiloxi, 4-indoliloxi,
5-indoliloxi, 5-isoquinoliloxi;
R^{3} es un miembro que se selecciona a partir
del grupo constituido por:
-OH, -O-CH_{3},
-O-CH_{2}-CH_{3}, -NH_{2},
-N(-CH_{3})_{2}, -NH(-CH_{2}-fenilo),
-NH(-fenilo), -CN
\vskip1.000000\baselineskip
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y todos sus isómeros, sales,
hidratos y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de acuerdo con la fórmula (I) incluyen las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales metálicas,
sales de amonio, sales de adición de aminas orgánicas, sales de
adición de aminoácidos, etc.
\newpage
Además, una realización especialmente preferida
de la presente invención es un compuesto que se selecciona a partir
del grupo constituido por:
N-(4-indol-5-iloxifenil){4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-y)]piperazinil}carboxamida
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N-(4-indol-4-iloxifenil){4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida
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\vskip1.000000\baselineskip
{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-(4-naftiloxifenil)carboxamida
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{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil)-N-(4-(2-naftiloxi)fenil)carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
N-(4-(5-isoquinoliloxi)fenil){4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida
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\vskip1.000000\baselineskip
{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
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N-(4-cianofenil){4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida
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{4-[6-metoxi-7-(2-piperidiletoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
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N-(4-cianofenil){4-[6-metoxi-7-(2-piperidiletoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida.
{4-[6-metoxi-7-(3-piperidilpropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
{4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
N-(4-cianofenil){4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida
{4-[6-metoxi-7-(3-pirrolidinilpropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
N-(4-cianofenil){4-[6-metoxi-7-(2-(1,2,3,4-tetraazol-2-il)etoxi)quinazolin)-4-il]piperazinil}carboxamida
N-(4-cianofenil){4-[6-metoxi-7-(2-(1,2,3,4-tetraazolil)etoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida
{4-[6-metoxi-7-(2-(1,2,3,4-tetraazolil)etoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
\newpage
{4-[6-metoxi-7-(2-(1,2,3,4-tetraazol-2-il)etoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
(4-{7-[3-(4,4-difluoropiperidil)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}piperazinil)-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
{4-[6-metoxi-7-(3-piperazinilpropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
N-(4-cianofenil)(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazinil)propoxi]quinazolin-4-il}piperazinil)carboxamida
N-(4-cianofenil){4-[6-metoxi-7-(3-(1,4-tiazaperhidroin-4-il)propoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(4-{7-[3-(1,1-dioxo(1,4-tiazaperhidroin-4-il))propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}piperazinil)-N-4(4-cianofenil)carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilpiperidil)propoxi]quinazolin-4-il}piperazinil)-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperidil)propoxi]quinazolin-4-il}piperazinil)-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
N-(4-cianofenil)(4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilpiperidil)propoxi]quinazolin-4-il}piperazinil)carboxamida
N-(4-cianofenil)(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperidil)propoxi]quinazolin-4-il}piperazinil)carboxamida
y todos sus isómeros, sales,
hidratos y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos pueden prepararse usando los
métodos y procedimientos que se describen de forma general en el
documento WO 98/14431 publicado el 12 de septiembre de 1998, que se
incorpora al presente documento por referencia. Los materiales
iniciales pueden prepararse u obtenerse tal como se describe en ese
documento también. Los grupos salientes tales como halógeno, alcoxi
inferior, alquiltio inferior, alquilsulfoniloxi inferior, etc.,
pueden utilizarse cuando sea necesario a excepción del punto de
reacción, seguido de desprotección. Los grupos protectores de amino
adecuados son, por ejemplo, los que se describen en T. W. Greene,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc.
(1981), etc., tales como etoxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, acetilo y bencilo. Los grupos
protectores pueden introducirse y eliminarse de acuerdo con los
procedimientos convencionales que se usan en la síntesis de
compuestos químicos orgánicos [por ejemplo, T. W. Greene, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc.
(1981)].
En dichos procedimientos, si los grupos
definidos cambian dependiendo de las condiciones del procedimiento
de trabajo o no son apropiados para llevar a cabo el procedimiento,
el compuesto deseado puede obtenerse usando los procedimientos para
introducir y eliminar grupos protectores que se usan
convencionalmente en la síntesis de compuestos químicos orgánicos
[por ejemplo, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons Inc. (1981)], etc. La conversión de los
grupos funcionales contenidos en los sustituyentes puede realizarse
mediante procedimientos conocidos [por ejemplo, R. C. Larock,
Comprehensive Organic Transformations (1989)] además de los
procedimientos descritos anteriormente, y pueden utilizarse algunos
de los compuestos activos de la fórmula I como intermedios para
sintetizar otros derivados novedosos de acuerdo con la fórmula
I.
Los intermedios y los compuestos deseados en los
procedimientos que se describen anteriormente pueden aislarse y
purificarse mediante procedimientos de purificación que se usan
convencionalmente en la síntesis de compuestos químicos orgánicos,
por ejemplo, neutralización, filtración, extracción, lavado, secado,
concentración, recristalización y diversas clases de cromatografía.
Los intermedios pueden someterse a la reacción posterior sin
purificación.
Pueden existir tautómeros de algunos compuestos
de la fórmula I, y la presente invención cubre todos los isómeros
posibles, incluidos tautómeros y sus mezclas. Cuando los carbonos
quirales se prestan a formar dos enantiómeros diferentes, ambos
enantiómeros están contemplados así como los procedimientos para
separar los dos enantiómeros.
En caso de que se desee una sal de un compuesto
de la fórmula I y el compuesto se produzca en forma de la sal
deseada, puede someterse a purificación tal cual. En caso de que se
produzca un compuesto de la fórmula I en estado libre y se desee su
sal, el compuesto de la fórmula I se disuelve o suspende en un
disolvente orgánico adecuado, seguido de la adición de un ácido o
una base para formar una sal.
Los siguientes esquemas de reacción I y II no
limitantes ilustran realizaciones preferidas de la invención con
respecto a la preparación de los compuestos de acuerdo con la
invención.
Esquema
I
Esta síntesis de un compuesto
4-[6-metoxi-7-(fenilmetoxi)quinazolin-4-il]-piperazincarboxilato
de terc-butilo, proporciona un intermedio que puede
utilizarse en la síntesis de diversos compuestos (el esquema puede
adaptarse para producir isómeros posicionales bicíclicos) tal como
se describe anteriormente para la fórmula I. El ácido vinílico se
bencila, seguido de nitración con ácido nítrico de pirólisis a
aproximadamente 100ºC. La función nitro se reduce con un agente
reductor tal como cloruro de estaño y similares, seguido de
ciclación con una base tal como formamida a temperatura elevada,
preferiblemente en el intervalo de 100 a 200ºC proporcionando la
quinazolinona. La síntesis de
4-Cl-quinazolina se realiza tratando
la quinazolinona con reactivos de halogenación tales como cloruro
de tionilo, cloruro de oxalilo y oxicloruro de fósforo en presencia
de disolvente tal como tolueno, o tetracloruro de carbono. Este
intermedio se obtiene tratando
4-Cl-quinazolina con
Boc-piperazina en un disolvente apropiado, tal como
isopropanol, acetonitrilo, o THF a temperatura ambiente o a la de
reflujo durante 1-6 h en presencia de una base,
trietilamina o piridina.
Esquema
II
Este Esquema II que se ilustra proporciona la
síntesis de diversos intermedios de urea sustituidos a partir del
intermedio obtenido en el Esquema I, o por otros procedimientos. El
intermedio del Esquema I (o su isómero posicional bicíclico) se
desbencila en condiciones de hidrogenación seguido de alquilación
con diversos haluros de alquilo sustituidos. La desprotección del
grupo Boc se realiza mediante ácido trifluoroacético seguido de
tratamiento con diversos isocianatos proporcionando los compuestos
de urea finales. En los casos en los que los isocianatos no están
disponibles comercialmente, el intermedio de piperazina puede
tratarse con fosgeno proporcionando un intermedio de cloruro de
carbamoílo seguido de reacción con diversas anilinas sustituidas.
El intermedio de piperazina puede tratarse también con cloroformiato
de p-nitrofenilo proporcionando un intermedio de
carbamato de nitrofenilo que puede tratarse con diversas anilinas
proporcionando las ureas deseadas. Si el compuesto de urea tiene un
grupo NH_{2} terminal (o uno o más de los átomos de hidrógeno de
este grupo amino está sustituido por un sustituyente desplazable),
entonces puede utilizarse este compuesto como compuesto intermedio
con el que producir un compuesto de urea terminado en un grupo
-NH-fenil-R^{1}. De forma
alternativa, si se desea un grupo R^{1} diferente en el grupo
fenilo, puede desplazarse un grupo saliente en posición relativa
para que puede sustituirse después del acoplamiento proporcionando
el sustituyente R^{1} particular tal como se describe para la
fórmula I, anterior.
Dichos procedimientos de producir los compuestos
que se reivindican son meramente ilustrativos de un aspecto
preferido de la invención. Otros procedimientos y adaptaciones serán
obvios para una persona de experiencia ordinaria en la técnica al
observar estos esquemas de reacción y las estructuras de los
compuestos de acuerdo con la invención. Dichos procedimientos se
considera que están dentro del alcance de la presente invención.
También, los compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden existir en forma de
aductos con agua (hidratos) o diversos disolventes, que también
están dentro del alcance de la presente invención.
Los siguientes ejemplos no limitantes se
proporcionan para ilustrar mejor la presente invención.
El intermedio
4-[6-metoxi-7-(2-piperidiletoxi)quinazolin-4-il]-piperazincarboxilato
de terc-butilo:
se preparó usando los
procedimientos tal como se describen en los esquemas de reacción I y
II de la forma
siguiente:
Etapa A: A la solución en DMF (300 ml) del ácido
vanílico (25 g, 149 mmol), se añadió K_{2}O_{3} (102,7 g, 744
mmol, BnBr (44,2 g, 372 mmol), y la suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se
filtró, se añadió EtOAc y la solución se lavó con salmuera, se secó
y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice
proporcionó 55 g (96%) del producto intermedio. EM (ES) 349
(M+H)^{+}.
Etapa B: A la solución en CH_{2}Cl_{2} (100
ml) del material protegido con bencilo de la Etapa A (20 g, 57,4
mmol) a -10ºC se añadió lentamente ácido acético (100 ml). A esta
solución fría, se añadió lentamente HNO_{3} concentrado (25,8 ml,
574,4 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente, seguido
de reflujo toda la noche a 100ºC. Después de pasar toda la noche,
la reacción se vertió en hielo, el producto se extrajo con EtOAc y
se lavó con salmuera y se secó con MgSO_{4}. El disolvente se
eliminó a vacío proporcionando el producto intermedio deseado en
forma de un sólido amarillo (21,8 g, 96,5%). EM (ES) 416 (M+Na).
Etapa C: A la solución de EtOAc (100 ml) de
material de nitro de la Etapa B (10,9 g, 27,7 mmol) se añadió
SnCl_{2}\cdotH_{2}O (18,7 g, 83,1 mmol) y la mezcla de
reacción se calentó a 50ºC toda la noche. Después de enfriar, la
mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el filtrado se
lavó con 10% de NaHCO_{3}, se extrajo con EtOAc. Las fases
orgánicas se secaron, se evaporaron proporcionando el producto amino
intermedio en forma de un sólido marrón (9,5 g, 95%). EM (ES) 364
(M+H).
Etapa D: El producto amino (3 g, 8,3 mmol) de la
Etapa C se disolvió en formamida (20 ml) a esto se añadió formiato
de amonio (781 mg, 12,4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a
150ºC durante 4 horas. Durante este periodo, se consumió todo el
material inicial según la HPLC (cromatografía de líquidos de alta
resolución), después de enfriar, la reacción se vertió en agua
proporcionando un precipitado crema. El precipitado que se
recolectó por filtración era el intermedio deseado,
7-benciloxi-6-metoxi-4-quinazolinona
ciclada (1,9 g, 81%). EM (ES) 283 (M+H).
Etapa E: Una mezcla de
7-benciloxi-6-metoxi-4-quinazolinona
(1 g, 3,5 mmol, de la Etapa D), cloruro de tionilo (5 ml) y DMF (5
gotas) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, el
exceso de cloruro de tionilo se eliminó por evaporación y el
residuo se azeotropizó con tolueno proporcionando el intermedio,
4-cloro-6-metoxi-7-benciloxiquinazolina,
en forma de un sólido amarillo (652 mg, 62%). EM (ES) 301
(M+H).
Etapa F: A la solución en THF (20 ml) de
4-cloro-6-metoxi-7-benciloxiquinazolina
(1,8 g, 6 mmol) se añadió Boc-piperazina (2,2 g, 12
mmol) seguido de DIEA (4,2 ml, 24 mmol) y la reacción se calentó
toda la noche a 50ºC. El disolvente se evaporó, el residuo se
disolvió en agua y se extrajo el producto con EtOAc. La fase de
EtOAc se secó, se filtró y se evaporó proporcionando el intermedio
4-[6-metoxi-7-fenilmetoxi)quinazolin-4-il]piperazincarboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco (2,2 g, 81%). EM
(ES) 451 (M+H).
Etapa G: El compuesto de benciloxi de la Etapa F
(500 mg, 1,1 mmol) se disolvió en EtOH (5 ml), a esto se añadió Pd
(OH)_{2}/C (50 mg) y la mezcla se introdujo en el
hidrogenador Parr a una presión de H_{2} de 344,75 kPa (50 psi)
durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de
celite y se lavó con EtOH, después se vaporizó el disolvente
proporcionando el material intermedio desbencilado (400 mg, 98%).
EM (ES) 361 (M+H)
Etapa H: A la solución en DMF (10 ml) de
4-(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)piperazincarboxilato
de terc-butilo (1,8 g, 5 mmol), Cs_{2}CO_{3} (3,3 g, 10
mmol) se añadió tosilato de 1-cloroetilo (1,8 ml, 10
mmol). La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó y el residuo en bruto se purificó por
RP-HPLC (cromatografía de líquidos de alta
resolución de fase inversa) proporcionando el intermedio
4-[6-metoxi-7-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-il]piperazincarboxilato
de terc-butilo como producto deseado (850 mg, 40%). EM (ES)
423 (M+H)
Etapa I: A la solución en DMF (10 ml) del
material inicial (450 mg, 1,2 mmol) de la Etapa H se añadió
piperidina (1,2 ml, 12 mmol) y la reacción se calentó a 80ºC toda
la noche. El disolvente se evaporó y el residuo en bruto se
purificó mediante RP-HPLC proporcionando
4-[6-metoxi-7-(2-piperidiletoxi)quinazolin-4-il]piperazincarboxilato
de terc-butilo como producto deseado (310 mg, 55%). EM (ES)
472 (M+H).
N-(4-cianofenil){4-[6-metoxi-7-(2-piperidiletoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida:
se preparó usando el intermedio
obtenido en el Ejemplo 1 y los procedimientos que se describen de
forma general en el esquema de reacción II de la forma
siguiente:
A
4-[6-metoxi-7-(2-piperidiletoxi)quinazolin-4-il]piperazincarboxilato
de terc-butilo (del Ejemplo 1 (Etapa I), 111 mg, 0,3 mmol)
se añadió HCl 4 N/dioxano (1 ml) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y se
azeotropizó con pentano varias veces proporcionando material desboc,
es decir, material del que se había eliminado el grupo protector
Boc. A este residuo se añadió DMF (2 ml), seguido de isocianato de
4-cianofenilo (75 mg, 0,45 mmol) y la reacción se
agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó por RPHPLC proporcionando el
producto deseado
N-(4-cianofenil){4-[6-metoxi-7-(2-piperidiletoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida
en forma de un sólido blanco (89 mg, 59%). MS (ES)
516(M+H).
Ejemplos
3-4
N-(4-cianofenil){4-[6-metoxi-7-(2-(metoxi)etoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida:
se preparó usando los
procedimientos que se describen anteriormente en los Ejemplos 1 y 2
pero se usó 1-bromoetilmetiléter en lugar de
1-cloroetiltosilato como reactivo de alquilación,
proporcionando el compuesto del título, en un rendimiento
comparable al que se describe en los Ejemplos 1 y
2.
Las actividades farmacológicas de los compuestos
de la presente invención se obtienen siguiendo los procedimientos
de los ejemplos de las pruebas siguientes, por ejemplo.
Ensayo de prueba biológica de tipo
1
La línea celular HR5 es una línea celular de
células de CHO diseñada para hiperexpresar
PDGFR-\beta humano, y dicha línea celular está
disponible en la ATCC. El nivel de expresión de
PDGFR-\beta en las células HR5 es de
aproximadamente 5 x 10^{4} receptores por célula. Para el ensayo
de fosforilación de acuerdo con la invención, se cultivaron las HR5
a confluencia en placas de microtitulación de 96 pocillos en
condiciones estándar de cultivo tisular, seguido de privación de
suero durante 16 horas. Las células en reposo se incubaron a 37ºC
sin o con concentraciones crecientes del compuesto de prueba
(0,01-30 \muM) durante 30 minutos seguido de la
adición de PDGF BB 8 nM durante 10 minutos. Las células se lisaron
en Tris 100 mM, a pH 7,5, NaCl 750 mM, 0,5% de Triton
X-100, pirofosfato sódico 10 mM, NaF 50 mM, 10
\mug/ml de aprotinina, 10 \mug/ml de leupeptina, fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 1 mM, vanadato sódico 1 mM, y el lisado se
aclaró por centrifugación a 15.000 x g durante 5 minutos. Los
lisados clarificados se transfirieron a una segunda placa de
microtitulación en la que las células se recubrieron previamente
con 500 \mug/pocillo de mAb 1B5B11 contra
PDGFR-\beta, y después se incubó durante dos
horas a temperatura ambiente. Después de lavar tres veces con tampón
de unión (0,3% de gelatina, Hepes 25 mM a pH 7,5, NaCl 100 mM,
0,01% de Tween-20), se añadió 250 \mug/ml de
anticuerpo policlonal de conejo contra fosfotirosina (Transduction
Laboratory) y las placas se incubaron a 37ºC durante 60 minutos.
Posteriormente, cada pocillo se lavó tres veces con tampón de unión
y se incubó con 1 \mug/ml de anticuerpo contra conejo conjugado
con peroxidasa de rábano (Boehringer Mannheim) a 37ºC durante 60
minutos. Los pocillos se lavaron antes de añadir ABTS (Sigma), y se
controló la velocidad de formación del sustrato a 650 nm. Los
resultados del ensayo se expresan en términos de CI_{50}
(expresada en términos de la concentración de un compuesto de
acuerdo con la invención que inhibe la fosforilación del receptor de
PDGF en un 50%) relativa a las células de control que no están
expuestas a compuesto de acuerdo con la invención.
En la Tabla 1 más adelante se presentan ejemplos
de los resultados de dichas pruebas de CI_{50} en el ensayo con
HR5 para los compuestos de acuerdo con la invención.
La línea celular MG63 es una línea celular de
osteosarcoma humano disponible en la ATCC. Este ensayo es para
medir la fosforilación de PDGFR-\beta endógeno en
las células MG63. Las condiciones de ensayo son iguales que las que
se describen para las células HR5, pero la estimulación con
PDGF-BB se realiza en presencia o ausencia de
plasma humano al 45%. Los resultados del ensayo de HR5 se expresan
en términos de CI_{50} (expresada en términos de la concentración
de un compuesto de acuerdo con la invención que inhibe la
fosforilación del receptor de PDGF en un 50%) relativa a las
células de control que no están expuestas a compuesto de acuerdo
con la invención.
En la Tabla 1 siguiente se presentan ejemplos de
los resultados de dichas pruebas de CI_{50} en el ensayo con MG63
para los compuestos de acuerdo con la invención.
Los resultados del ensayo para los compuestos de
los Ejemplos 2 y 4 se presentan a continuación en la Tabla 1.
Ensayo de prueba biológica de tipo
2
Se aíslan células de musculatura lisa vascular
de aorta porcina mediante extirpación y se usan para la prueba. Las
células se introducen en los pocillos de una placa de 96 pocillos
(8000 células/pocillo) y se cultivan en medio de Eagle modificado
por Dulbecco (DMEM; Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) que contiene
suero bovino fetal al 10% (FBS; Hyclone) durante 4 días. Después,
las células se cultivan de nuevo en DMEM que contiene 0,1% de FBS
durante 3 días, y se sincronizan a la fase estacionaria del
crecimiento celular.
A cada pocillo se añade DMEM que contiene 0,1%
de FBS y una muestra de prueba a concentración variable, y se
estimula el crecimiento celular mediante PDGF-BB
(SIGMA, concentración final: 20 \mug/ml). Después de cultivar
durante 3 días, se mide el crecimiento celular usando un kit de
ensayo de crecimiento celular (Boehringer Mannheim) de acuerdo con
el procedimiento XTT [J. Immunol. Methods, 142,
257-265 (1991)], y se calcula la puntuación del
crecimiento celular mediante la siguiente ecuación.
Puntuación de desarrollo celular = 100 x
{1-(M-PO)/(P100-PO)}
en la que P100 = absorbancia del reactivo XTT
con estimulación mediante PDGF-BB; PO = absorbancia
por el reactivo XTT sin estimulación mediante
PDGF-BB y M = absorbancia por el reactivo XTT
después de la adición de una muestra con estimulación mediante
PDGF-BB.
El resultado de la prueba se expresa en términos
de la concentración de un compuesto de prueba que inhibe el
crecimiento celular en un 50% (CI_{50}).
Ensayo de prueba biológica de tipo
3
Se anestesia a ratas SD macho (peso:
375-445 g, Charles River, golden standard) con
pentobarbital sódico (50 mg/kg, i.p.), y después se practica una
incisión media en el cuello de cada animal, seguida de inserción
retrógrada de un catéter con globo (2F, Edwards Laboratories) en la
carótida externa izquierda. Después de haber repetido el
tratamiento anterior siete veces, se extrae el catéter, se liga la
carótida externa y se sutura la herida. Se suspende un compuesto de
prueba en una solución al 0,5% de Tween 80 en una solución acuosa de
cloruro sódico a una concentración de 20 mg/ml en caso de
administración intraperitoneal y en una solución al 0,5% de
metilcelulosa 400 a una concentración de 6 mg/ml en caso de
administración oral. La suspensión se administra una vez al día en
el caso de la administración intraperitoneal y una o dos veces al
día en caso de la administración oral durante un periodo de 15 días
desde el día antes de la lesión con el globo. El día 14 después de
la lesión con el globo, se sacrifica al animal y se extirpa su
carótida izquierda. Los tejidos se fijan con formalina, se
envuelven en parafina y se cortan, seguido de tinción con Elastica
Wangeeson. Se mide el área de la sección transversal de los tejidos
vasculares (íntima y media) con un analizador de imágenes (Luzex F,
NIRECO) y se considera la proporción entre la íntima/media (I/M)
como el grado de hipertrofia de la íntima vascular.
A partir de los resultados obtenidos, queda
claro que la administración de los compuestos de la presente
invención inhibe significativamente la hipertrofia de la íntima
vascular.
Ensayo de prueba biológica de tipo
4
Se lisan células muertas de Mycobacterium
(Difco Laboratories Inc.) en un mortero de ágata y se suspenden en
parafina líquida a la concentración final de 6,6 mg/ml, seguido de
esterilización con vapor a presión elevada. Después, se inyecta 100
ml de la suspensión por vía subcutánea en la pata trasera derecha de
cada animal de grupos de ratas Lewis hembra de 8 semanas de edad
(Charles River Japan) (6 animales/grupo) para inducir la artritis
adyuvante. Se suspende un compuesto de prueba en una solución al
0,5% de metilcelulosa a la concentración final de 3 mg/ml y, desde
justo antes de la inducción de la artritis, la suspensión se
administra por vía oral en una cantidad de 100 ml/100 g de peso
corporal una vez al día, 5 días a la semana. A un grupo de control
se le administra una solución al 0,5% de metilcelulosa. A un grupo
normal no se le administra tratamiento adyuvante ni compuesto de
prueba. La administración del compuesto de prueba continúa hasta el
día 18 después del tratamiento adyuvante. El día 17, se cuenta el
número de leucocitos de la sangre periférica y el día 18, se
recolecta toda la sangre y después se practica una disección
Se mide y evalúa el cambio en el peso corporal
en función del tiempo, el cambio del edema de la pata trasera en
función del tiempo, el peso del bazo y del timo, el número de
leucocitos de la sangre periférica, el contenido en hidroxiprolina
de la orina, el contenido en glucosaminoglicanos de la orina, la
concentración de SH en suero, la concentración de monóxido de
nitrógeno en suero y la concentración de mucoproteína en suero. El
volumen de cada una de las dos patas traseras se mide usando un
dispositivo para la medición del edema en las patas traseras de las
ratas (TK-101, Unicom). El número de leucocitos de
la sangre periférica se cuenta usando un contador de células
hemáticas multicanal automático (Sysmex K-2000, Toa
Iyo Denshi Co., Ltd.). El contenido en hidroxiprolina de la orina
se mide de acuerdo con el procedimiento que se describe en Ikeda, y
cols., Annual Report of Tokyo Metropolitan Research Laboratories P.
H., 36, 277 (1985), y el contenido en glucosaminoglicanos se mide
de acuerdo con el procedimiento que se describe en Moriyama, y
cols., Hinyo Kiyo, 40, 565 (1994) y Klompmakers, y cols.,
Analytical Biochemistry, 153, 80 (1986). La concentración en suero
se mide de acuerdo con el procedimiento que se describe en Miesel, y
cols., Inflammation, 17, 595 (1993), y la concentración de monóxido
de nitrógeno se mide de acuerdo con el procedimiento de Tracey, y
cols., Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics,
272, 1011 (1995). La concentración de mucoproteína se mide usando
Aspro GP Kit (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). La inhibición
porcentual para cada indicación se calcula de acuerdo con la
siguiente ecuación.
% de
inhibición: {(Grupo de control - Grupo al que se ha administrado el
compuesto) / (Grupo de control - Grupo normal)} x
100
\newpage
A partir de los resultados obtenidos en dichos
ensayos, es obvio que el compuesto de acuerdo con la invención
inhibe la aparición de artritis adyuvante.
Ensayo de prueba biológica de tipo
5
Se administra anticuerpo monoclonal contra
Thy-1.1 de rata OX-7 (Sedaren) a
ratas Wister-Kyoto macho (Charles River Japan, 160
g, 6 animales/grupo) en una cantidad de 1,0 mg/kg mediante
administración intravenosa a través de la vena caudal. Se suspende
un compuesto de prueba en una solución al 0,5% de metilcelulosa y la
suspensión resultante se administra a cada una de las ratas dos
veces al día durante un periodo de 7 días desde el día antes de la
administración del OX-7. El 7º día después de la
administración del OX-7, cuando el crecimiento de
las células mesangiales y la hipertrofia de la matriz extracelular
es prominente, se extirpa el riñón izquierdo de cada rata, se fija
con formalina tamponada al 20% durante 6 horas, se envuelve en
parafina y después se corta. Los cortes obtenidos se someten a
inmunotinción tisular usando el anticuerpo PC10 (DAKO) contra un
antígeno intranuclear de las células en proliferación. Después de
una tinción comparativa con solución de tinción Methyl Green usando
diaminobencidina como revelador del color, se incluyen los cortes en
parafina. Se observa mitad de los glomérulos de cada corte renal y
se calcula el número de células de un glomérulo que dan positivo
para el antígeno intranuclear de las células en proliferación. La
prueba para determinar la significación de la diferencia se lleva a
cabo con la prueba de Wilcoxon.
A partir de dichos resultados, es obvio que los
compuestos de acuerdo con la presente invención muestran una
actividad de alivio sobre la glomerulonefritis proliferativa
mesangial.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden administrarse tal cual, pero
habitualmente se prefiere administrarlos en forma composiciones
farmacéuticas, que se usan para animales y seres humanos.
Se prefiere emplear la vía de administración que
sea la más eficaz para el tratamiento. Por ejemplo, la
administración se realiza por vía oral o no oral mediante
administración intrarrectal, intraoral, subcutánea, intramuscular o
intravenosa.
Los ejemplos de las formas para la
administración son cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, emulsiones,
supositorios e inyecciones.
Las composiciones tales como emulsiones y
jarabes que son apropiadas para la administración oral pueden
prepararse usando agua, azúcares tales como sacarosa, sorbitol y
fructosa, glicoles tales como polietilenglicol y propilenglicol,
aceites tales como aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de
soja, conservantes tales como benzoatos, aromas tales como aroma de
fresa y menta, etc.
Las cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos
pueden prepararse usando excipientes tales como lactosa, glucosa,
sacarosa y manitol, agentes disgregantes tales como almidón y
alginato sódico, lubricantes tales como estearato de magnesio y
talco, aglutinantes tales como alcohol de polivinilo,
hidroxipropilcelulosa y gelatina, tensioactivos tales como ésteres
de ácidos grasos, plastificantes tales como glicerina, etc.
Las composiciones adecuadas para la
administración no oral, preferiblemente comprenden una preparación
acuosa esterilizada que contiene un compuesto activo que es
isotónico con la sangre del receptor. Por ejemplo, las inyecciones
se preparan usando un vehículo que comprende una solución salina,
una solución de glucosa o una mezcla de una solución salina y una
solución de glucosa.
Las composiciones para la aplicación tópica se
preparan disolviendo o suspendiendo un compuesto activo en uno o
más tipos de disolventes tales como aceite mineral, vaselina y
alcohol polihídrico u otras bases que se usan para los fármacos
tópicos.
Las composiciones para la administración
intestinal se preparan usando vehículos habituales tales como grasa
de cacao, grasa hidrogenada y ácido carboxílico de grasas
hidrogenadas y se proporcionan en forma de supositorios.
Las composiciones para la administración no oral
además pueden formularse de forma que contengan uno o más tipos de
aditivos que se seleccionan a partir de glicoles, aceites, aromas,
conservantes (que incluyen antioxidantes), excipientes, agentes
disgregantes, lubricantes, aglutinantes, tensioactivos y
plastificantes que se usan para la preparación de composiciones
para la administración oral.
La dosis eficaz y la pauta de administración
para cada uno de los compuestos de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos variará dependiendo de la
vía de administración, la edad y el peso corporal del paciente y
del tipo o grado de las enfermedades a tratar. Sin embargo,
generalmente es apropiado administrar un compuesto de la fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis de
0,01-1000 mg/adulto/día, preferiblemente
5-500 mg/adulto/día, en una o varias tomas.
\newpage
Todos los compuestos de la presente invención
pueden aplicarse inmediatamente al tratamiento de las enfermedades
dependientes de cinasas de mamíferos en calidad de inhibidores de
cinasas, específicamente, las que están relacionadas con tirosina
cinasas. Se prefieren específicamente los compuestos que tienen una
CI_{50} en el intervalo de 10 nM-10 \muM. Se
prefieren incluso más los compuestos que tienen una CI_{50} en el
intervalo de 10 nM a 1 \muM. Los más preferidos son los
compuestos que tienen un valor de CI_{50} que es inferior a 1
\muM.
Pueden seleccionarse compuestos específicos de
la presente invención que tienen una actividad que inhibe
específicamente uno de los tres tipos de proteína cinasa (por
ejemplo, cinasa que fosforila tirosina, cinasa que fosforila
tirosina y treonina, y cinasa que fosforila treonina). Las
enfermedades dependientes de tirosina cinasas incluyen disfunción
hiperproliferativa provocada por una actividad anormal de las
tirosina cinasas. Los ejemplos de las mismas incluyen soriasis,
fibrosis pulmonar, glomerulonefritis, cáncer, aterosclerosis y
angiopoyesis (por ejemplo, crecimiento tumoral y retinopatía
diabética). El conocimiento actual sobre las relaciones entre otras
clases de cinasas y las enfermedades específicas es insuficiente.
Sin embargo, los compuestos que tienen una actividad específica en
la inhibición de PTK tienen un efecto de tratamiento útil. Otras
clases de cinasas también se han reconocido del mismo modo. La
quercetina, genisteína y estaurosporina, que son todas inhibidoras
de PTK, inhiben muchos tipos de proteína cinasas además de la
tirosina cinasa. Sin embargo, debido a su falta de especificidad,
su citotoxicidad es elevada. Por lo tanto, puede identificarse un
inhibidor de PTK (o un inhibidor de otras clases de cinasas) que
sea apto para provocar efectos secundarios indeseables debido a la
falta de selectividad usando una prueba habitual para medir la
citotoxicidad.
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula I(g) o de
la fórmula I(h):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
n es 2 ó 3; y
R^{1} es un miembro que se selecciona a partir
del grupo constituido por:
-CN, -O-metilo,
-O-etilo, -O-propilo,
-O-isopropilo, -O-butilo,
-O-t-butilo,
-O-isoamilo, 1-naftiloxi,
2-naftiloxi, 4-indoliloxi,
5-indoliloxi, y
5-isoquinoliloxi;
R^{3} es un miembro que se selecciona a partir
del grupo constituido por:
-OH, -O-CH_{3},
-O-CH_{2}-CH_{3}, -NH_{2},
-N(-CH_{3})_{2}, -NH(-CH_{2}-fenilo),
-NH(-fenilo), -CN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y todos sus sales, hidratos y
solvatos farmacéuticamente aceptables en
derivados.
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que se selecciona a partir del grupo constituido
por:
N-(4-indol-5-iloxifenil){4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-y)]piperazinil}carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-indol-4-iloxifenil){4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-(4-naftiloxifenil)carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil)-N-(4-(2-naftiloxi)fenil)carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
N-(4-(5-isoquinoliloxi)fenil){4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-cianofenil){4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[6-metoxi-7-(2-piperidiletoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
\newpage
N-(4-cianofenil){4-[6-metoxi-7-(2-piperidiletoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida.
{4-[6-metoxi-7-(3-piperidilpropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
{4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
N-(4-cianofenil){4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida
\newpage
{4-[6-metoxi-7-(3-pirrolidinilpropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
N-(4-cianofenil){4-[6-metoxi-7-(2-(1,2,3,4-tetraazol-2-il)etoxi)quinazolin)-4-il]piperazinil}carboxamida
N-(4-cianofenil){4-[6-metoxi-7-(2-(1,2,3,4-tetraazolil)etoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida
{4-[6-metoxi-7-(2-(1,2,3,4-tetraazolil)etoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
\newpage
{4-[6-metoxi-7-(2-(1,2,3,4-tetraazol-2-il)etoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
(4-{7-[3-(4,4-difluoropiperidil)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}piperazinil)-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
{4-[6-metoxi-7-(3-piperazinilpropoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
N-(4-cianofenil)(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazinil)propoxi]quinazolin-4-il}piperazinil)carboxamida
\newpage
N-(4-cianofenil){4-[6-metoxi-7-(3-(1,4-tiazaperhidroin-4-il)propoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(4-{7-[3-(1,1-dioxo(1,4-tiazaperhidroin-4-il))propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}piperazinil)-N-4(4-cianofenil)carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilpiperidil)propoxi]quinazolin-4-il}piperazinil)-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperidil)propoxi]quinazolin-4-il}piperazinil)-N-[4-(metiletoxi)fenil]carboxamida
N-(4-cianofenil)(4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilpiperidil)propoxi]quinazolin-4-il}piperazinil)carboxamida
N-(4-cianofenil)(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperidil)propoxi]quinazolin-4-il}piperazinil)carboxamida
y sus sales, hidratos y solvatos
farmacéuticamente aceptables en
derivados.
3. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo o transportador farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento para
inhibir la fosforilación del receptor de PDGF en un paciente.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento para
inhibir el crecimiento celular y la migración celular anormales en
un paciente y así prevenir o tratar una enfermedad de proliferación
celular.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en
el que dicha enfermedad de proliferación celular se selecciona a
partir del grupo constituido por arteriosclerosis, reobstrucción
vascular, restenosis, cáncer y glomerulosclerosis.
\newpage
7. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, hidratos y solvatos
farmacéuticamente aceptables en
derivados.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, hidratos y solvatos
farmacéuticamente aceptables en
derivados.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, hidratos y solvatos
farmacéuticamente aceptables en
derivados.
\newpage
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
y sus sales, hidratos y solvatos
farmacéuticamente aceptables en
derivados.
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