ES2305465T3 - Principios activos sales y esteres de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y 3-(3-dimetilamino-1-1etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol. - Google Patents

Principios activos sales y esteres de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y 3-(3-dimetilamino-1-1etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol. Download PDF

Info

Publication number
ES2305465T3
ES2305465T3 ES03732544T ES03732544T ES2305465T3 ES 2305465 T3 ES2305465 T3 ES 2305465T3 ES 03732544 T ES03732544 T ES 03732544T ES 03732544 T ES03732544 T ES 03732544T ES 2305465 T3 ES2305465 T3 ES 2305465T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
baselineskip
ester
diastereoisomers
enantiomers
dimethylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03732544T
Other languages
English (en)
Inventor
Jorg Holenz
Helmut Buschmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Chemie Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH, Chemie Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2305465T3 publication Critical patent/ES2305465T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C219/30—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/418—Preparation of metal complexes containing carboxylic acid moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C07D231/32—Oxygen atoms
    • C07D231/34—Oxygen atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Sal de principio activo de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol formada a partir de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y un principio activo seleccionado entre: ibuprofeno, (S)-(+)-ibuprofeno, (S)-(+)-naproxeno, diclofenaco, ácido acetilsalicílico, dipirona, indometazina, cetoprofeno, isoxicam, flurbiprofeno, piroxicam o fenilbutazona, en relación al 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y/o al principio activo, en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla.

Description

Principios activos sales y ésteres de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y 3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol.
La invención se refiere a principios activos sales y ésteres de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y 3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol, a procedimientos para su preparación, a su utilización para la producción de un medicamento para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o incontinencia urinaria, y a los medicamentos y los procedimientos correspondientes para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o de la incontinencia urinaria y el dolor.
La incontinencia urinaria consiste en una micción involuntaria. Ésta se produce de forma incontrolada cuando la presión dentro de la vejiga urinaria supera la presión necesaria para cerrar el uréter. Las causas pueden ser, por una parte, un aumento de la presión vesical interna (por ejemplo por inestabilidad del detrusor), con el resultado de una incontinencia por impulso, y, por otra parte, en una disminución de la presión del esfínter (por ejemplo después de un parto o de una intervención quirúrgica), con el resultado de una incontinencia por estrés. El detrusor es la musculatura pluriestratificada de la pared de la vejiga en agrupación gruesa, cuya contracción conduce a la expulsión de la orina; el esfínter es el músculo constrictor de los uréteres. Se pueden producir formas mixtas de ambos tipos de incontinencia, y también la denominada "incontinencia por rebosamiento" (por ejemplo en caso de hiperplasia prostática benigna) o "incontinencia refleja" (por ejemplo después de lesiones de la médula espinal). Para más detalles al respecto, véase Chutka, D. S. y Takahashi, P.Y., 1998, Drugs 560: 587-595.
La necesidad de orinar es un estado en que aumenta la tensión muscular vesical tendente a la expulsión de la orina (micción) al aproximarse a la capacidad vesical (o cuando se supera ésta). Esta tensión actúa como estímulo de micción. Por "frecuencia miccional incrementada" se entiende sobre todo la aparición de una necesidad de orinar prematura o frecuente, a veces incluso dolorosa, hasta llegar a la denominada estranguria. Esto conduce a una micción claramente más frecuente. Las causas pueden ser, entre otras, inflamaciones de la vejiga urinaria y trastornos vesicales neurógenos, y también tuberculosis vesical. No obstante, todavía no se han aclarado todas las causas.
Tanto la frecuencia miccional incrementada como la incontinencia urinaria son sumamente molestas y existe una clara necesidad de lograr una mejoría, a ser posible a largo plazo, de las personas afectadas por estas indicaciones.
Normalmente, la frecuencia miccional incrementada y sobre todo la incontinencia urinaria se tratan mediante medicamentos con sustancias que intervienen en los reflejos del tracto urinario inferior (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). En la mayoría de los casos, se trata de medicamentos que tienen un efecto inhibidor del músculo detrusor, el responsable de la presión vesical interna. Estos medicamentos son, por ejemplo, parasimpaticolíticos, como oxibutinina, propiverina o tolterodina, antidepresivos tricíclicos como imipramina, o relajantes musculares como flavoxato. Otros medicamentos que principalmente aumentan la resistencia de los uréteres o del cuello de la vejiga muestran afinidades por los receptores \alpha-adrenérgicos, como la efedrina, por los receptores \beta-adrenérgicos, como el clenbuterol, o son hormonas, como el estradiol.
El artículo general de K.E. Andersson y col., "The pharmacological treatment of urinary incontinence", BJU International (1999), 84, 923-947, ofrece una idea precisa sobre los agentes y métodos terapéuticos utilizados, en particular en lo que respecta a los antimuscarínicos y a otras sustancias de efecto periférico.
En el documento WO 93/15062 también se describen determinadas diarilmetil-piperazinas y -piperidinas para esta indicación. También se ha demostrado que el tramadol tiene un efecto positivo sobre la función vesical en un modelo de ratas con contracciones vesicales rítmicas (Nippon-Shinyaku, WO 98/46216). En la literatura también se han descrito investigaciones para la caracterización de un efecto secundario de los opioides, la retención urinaria, de las que se desprenden algunas indicaciones sobre la influencia en las funciones vesicales mediante opioides débiles como difenoxilato (Fowler y col., 1987 J. Urol 138: 735-738) y la meperidina (Doyle y Briscoe, 1976 Br J Urol 48: 329-335), mediante agonistas/antagonistas opioides mixtos como buprenorfina (Malinovsky y col., 1998 Anesth Analg 87: 456-461; Drenger y Magora, 1989 Anesth Analg 69: 348-353), pentazocina (Shimizu y col., (2000) Br. J. Pharmacol. 131 (3): 610-616) y nalbufina (Malinovsky y col., 1998, en el lugar citado), y también mediante opioides fuertes como morfina (Malinovsky y col., 1998 en el lugar citado; Kontani y Kawabata, (1988); Jpn J Pharmacol. Sep; 48(1):31) y fentanilo (Malinovsky y col., 1998 en el lugar citado). Sin embargo, la mayoría de estas investigaciones se realizaron con concentraciones de efecto analgésico.
En las indicaciones en cuestión se ha de tener en cuenta que, en general, se trata de administraciones medicamentosas a muy largo plazo y que los afectados, a diferencia de muchas situaciones en las que se utilizan analgésicos, se enfrentan a una situación muy molesta, pero no insoportable. Por ello, aquí se ha de tener cuidado (incluso más que en el caso de los analgésicos) de evitar los efectos secundarios, no sea que el afectado cambie un mal por otro. Además, en caso de un tratamiento prolongado de la incontinencia urinaria, los efectos analgésicos son muy poco deseables.
Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consistía en descubrir sustancias o combinaciones de sustancias que fueran útiles para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o incontinencia urinaria y que, preferentemente a las dosis eficaces, al mismo tiempo presentaran menos efectos secundarios y/o efectos analgésicos que los conocidos en el estado actual de la técnica, en particular un efecto sinérgico para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
\global\parskip0.950000\baselineskip
En consecuencia, un objeto de la invención consiste en un principio activo sal de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol formada a partir de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y un principio activo seleccionado entre:
\bullet ibuprofeno
\bullet (S)-(+)-ibuprofeno
\bullet (S)-(+)-naproxeno
\bullet diclofenaco
\bullet ácido acetilsalicílico
\bullet dipirona
\bullet indometazina
\bullet cetoprofeno
\bullet isoxicam
\bullet flurbiprofeno
\bullet piroxicam o
\bullet fenilbutazona
en relación al 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y/o el principio activo, en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla.
De forma especialmente preferente, la sal de principio activo consiste en (+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol.
Otro objeto de la invención consiste en una sal de principio activo de 3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol formada a partir de 3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol y un principio activo seleccionado entre:
\bullet ibuprofeno
\bullet (S)-(+)-ibuprofeno
\bullet (S)-(+)-naproxeno
\bullet diclofenaco
\bullet ácido acetilsalicílico
\bullet dipirona
\bullet indometazina
\bullet cetoprofeno
\bullet isoxicam
\bullet flurbiprofeno
\bullet piroxicam o
\bullet fenilbutazona
en relación al 3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol y/o el principio activo, en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De forma especialmente preferente, la sal de principio activo consiste en (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol.
Otro objeto de la invención consiste en un éster de 3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol de fórmula I
1
seleccionándose W entre
\bullet ibuprofeno
\bullet (S)-(+)-ibuprofeno
\bullet (S)-(+)-naproxeno
\bullet indometazina
\bullet diclofenaco
\bullet dipirona
\bullet flurbiprofeno
\bullet cetoprofeno o
\bullet ácido acetilsalicílico
\bullet deshidroxilados,
en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
De forma especialmente preferente, el éster de fórmula I se encuentra en la conformación de fórmula Ib
2
Otro objeto de la invención consiste en un éster de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
3
seleccionándose R_{1} entre arilo y heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido, y seleccionándose R_{2} entre H o alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
En los ésteres de fórmula II según la invención, de forma especialmente preferente el éster se encuentra en la conformación IIb
\vskip1.000000\baselineskip
4
En los ésteres de fórmulas II o IIb según la invención, de forma especialmente preferente R_{1} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
5
500 
\vskip1.000000\baselineskip
En los ésteres de fórmulas II o IIb según la invención, de forma especialmente preferente R_{2} se selecciona entre H o CH_{3}.
Otro objeto de la invención consiste en un éster de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
6
seleccionándose R_{3} entre arilo y heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido,
en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
En los ésteres de fórmula III según la invención, de forma especialmente preferente el éster se encuentra en la conformación IIIb
7 
\vskip1.000000\baselineskip
En los ésteres de fórmula III según la invención, de forma especialmente preferente R_{3} se selecciona entre
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la invención consiste en un éster de fórmula IV
9 
\vskip1.000000\baselineskip
seleccionándose R_{4} entre arilo y heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido, y seleccionándose R_{5} entre H o alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
\newpage
En los ésteres de fórmula IV según la invención, de forma especialmente preferente el éster se encuentra en la conformación IVb
10 
\vskip1.000000\baselineskip
En los ésteres de fórmulas IV o IVb según la invención, de forma especialmente preferente R_{4} se selecciona entre
11 
\vskip1.000000\baselineskip
En los ésteres de fórmulas IV o IVb según la invención, de forma especialmente preferente R_{5} se selecciona entre H o CH_{3}.
Sorprendentemente se ha comprobado que las sustancias según la invención arriba mencionadas influyen claramente de forma positiva en determinados parámetros fisiológicos que son importantes para la frecuencia miccional incrementada o la incontinencia urinaria, por ejemplo la presión umbral, el intervalo entre contracciones o la disminución de las contracciones rítmicas vesicales y/o la capacidad vesical. Cada uno de estos cambios puede significar un alivio claro en el cuadro sintomático del paciente correspondiente.
En el sentido de esta invención, por el concepto "grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos. En este contexto, alquilo(C_{1-2}) representa C1- o C2-alquilo, alquilo(C_{1-3}) representa C1-, C2- o C3-alquilo, alquilo(C_{1-4}) representa C1-, C2-, C3- o C4-alquilo, alquilo(C_{1-5}) representa C1-, C2-, C3-, C4- o C5-alquilo, alquilo(C_{1-6}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6-alquilo, alquilo(C_{1-7}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7-alquilo, alquilo(C_{1-8}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo(C_{1-10}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo y alquilo(C_{1-18}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18-alquilo. Además, cicloalquilo(C_{3-4}) representa C3- o C4-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-5}) representa C3-, C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-6}) representa C3-, C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-7}) representa C3-, C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-8}) representa C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-5}) representa C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-6}) representa C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-7}) representa C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{5-6}) representa C5- o C6-cicloalquilo y cicloalquilo(C_{5-7}) representa C5-, C6- o C7-cicloalquilo. En cuanto al término "cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados en los que 1 ó 2 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo, S, N u O. No obstante, el concepto "cicloalquilo" también abarca, en particular, cicloalquilos insaturados de forma simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya ningún sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH, y también pirazolinona, oxapirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano.
En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la sustitución de como mínimo un grupo hidrógeno (en caso dado varios grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo entenderse por "sustituido de forma múltiple" o "sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como en átomos iguales, de forma múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3}, o en lugares diferentes como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los sustituyentes especialmente preferentes en este contexto son F, Cl y OH. En cuanto al cicloalquilo, el grupo hidrógeno también puede estar sustituido por O-alquilo(C_{1-3}) o alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi o etoxi.
Por el concepto (CH_{2})_{3-6} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.
Por "grupo arilo" se entiende un sistema de anillo con como mínimo un anillo aromático, pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan los grupos fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular los grupos 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos.
Por "grupo heteroarilo" se entiende un sistema de anillo heterocíclico con como mínimo un anillo insaturado que contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también puede estar sustituido de forma simple o múltiple. Como ejemplos del grupo de los heteroarilos se mencionan: furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina.
En relación con arilo y heteroarilo, por el concepto "sustituido" se entiende la sustitución en el arilo o heteroarilo con R^{22}, OR^{22}, un halógeno, preferentemente F y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NR^{23}R^{24}, un alquilo(C_{1-6}) (saturado), un alcoxi(C_{1-6}), un cicloalcoxi(C_{3-8}), un cicloalquilo(C_{3-8}) o un alquileno(C_{2-6}).
En este contexto, el grupo R^{22} representa H, alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
los grupos R^{23} y R^{24}, iguales o diferentes, representan H, alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo, heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
o los grupos R^{23} y R^{24} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{25}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; y
el grupo R^{25} representa H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, o a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo.
Por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este concepto también se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en particular complejos formados a través de interacciones iónicas.
En particular, por dicho concepto se entienden (y esto también constituye una forma de realización preferente de esta invención) sales fisiológicamente compatibles, en particular sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o con un catión fisiológicamente compatible.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención, en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en el nitrógeno, como catión, con como mínimo un anión, que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente compatibles de determinados ácidos se mencionan las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato es especialmente preferente.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El clorhidrato es especialmente preferente. Como ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención, en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado), como anión, con como mínimo un catión, preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un catión fisiológicamente compatible" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos correspondientes, como anión, con como mínimo un catión inorgánico que es fisiológicamente compatible, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio. El clorhidrato es especialmente preferente.
Los documentos DE 44 26 245 A1 y US 6,248,737 B1 dan a conocer los siguientes compuestos y su preparación: 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, (2RS,3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, (+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, (-)-(2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, 3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol, (2RS,3RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol, (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol, (-)-(2S,3S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol. Los otros principios activos con los que se someten a reacción estos compuestos son analgésicos conocidos que se pueden adquirir comercialmente y cuya preparación es suficientemente conocida por los especialistas.
Los ésteres y las sales según la invención son toxicológicamente inocuos y tienen efectos medicinales.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en un medicamento, preferentemente para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o incontinencia urinaria, que contiene como mínimo una sal de principio activo según la invención o un éster según la invención y en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados.
Los aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados en el sentido de esta invención son todas las sustancias del estado actual de la técnica conocidas por los especialistas para la preparación de formulaciones galénicas. La selección de estas sustancias auxiliares y de la cantidad a utilizar de las mismas depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de pastillas, pastillas masticables, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos o jarabes, y para la administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Otra posibilidad consiste en supositorios para la utilización rectal. La utilización en un depósito en forma disuelta, en una lámina de soporte o en un apósito, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son ejemplos de preparados adecuados para la administración percutánea. Como ejemplos de sustancias auxiliares y aditivos para las formas de administración oral se mencionan: disgregantes, lubricantes, aglutinantes, materiales de carga, productos desmoldeantes, dado el caso disolventes, sabores, azúcares, en particular materiales vehículo, diluyentes, colorantes, antioxidantes, etc. Para los supositorios se pueden utilizar, entre otros ingredientes, ceras o ésteres de ácidos grasos, y para los medios de administración parenteral se pueden emplear sustancias vehículo, conservantes, agentes auxiliares de suspensión, etc. Las cantidades de principio activo que se han de administrar a los pacientes varían en función del peso del paciente, del tipo de administración y de la gravedad de la enfermedad. Los preparados a utilizar por vía oral, rectal o percutánea pueden liberar los compuestos según la invención de forma retardada. En el caso de la indicación según la invención son especialmente preferentes las formulaciones de liberación retardada correspondientes, en particular en forma de un preparado "once-daily", que sólo ha de tomarse una vez al día.
Son preferentes los medicamentos que contienen como mínimo entre el 0,05 y el 90,0% en peso de principio activo, en particular en dosis eficaces bajas, para evitar efectos secundarios o analgésicos. Normalmente se administran de 0,1 a 5.000 mg/kg, en particular de 1 a 500 mg/kg, preferentemente de 2 a 250 mg/kg de peso corporal, de como mínimo un compuesto de fórmula I. Pero también es preferente y habitual la administración de 0,01-5 mg/kg, preferentemente de 0,03 a 2 mg/kg, en particular de 0,05 a 1 mg/kg de peso corporal.
Las sustancias auxiliares pueden ser, por ejemplo, agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de glicerilo, sulfato de sodio-laurilo, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato sódico, éster de ácido graso de polioxietileno y de polioxipropileno, éster de ácido graso de sorbitano, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de cinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de cinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.
La producción de los medicamentos y composiciones farmacéuticas según la invención se realiza con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos muy conocidos en la técnica actual de la formulación farmacéutica, tal como se describen por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences", edit. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especialmente tomo 8, capítulos 76 a 93.
Por ejemplo, para una formulación sólida, como una pastilla, el principio activo del medicamento se puede granular con un material portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para pastillas como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas farmacéuticamente aceptables, y diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición sólida que contenga el principio activo en una distribución homogénea. Por el concepto "distribución homogénea" se entiende aquí que el principio activo está distribuido uniformemente por toda la composición, de modo que ésta se puede dividir sin más en formas de dosificación unitaria de igual eficacia, como pastillas, píldoras o cápsulas. A continuación, la composición sólida se divide en formas de dosificación unitaria. Las pastillas o píldoras del medicamento según la invención o de las composiciones según la invención también se pueden componer con un revestimiento o de otro modo, para preparar una forma de dosificación de liberación retardada. Productos de revestimiento adecuados son, entre otros, ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.
Aunque los medicamentos según la invención sólo presentan efectos secundarios menores, también puede resultar ventajoso utilizar por ejemplo antagonistas de morfina, en particular naloxona, naltrexona y/o levalorfano, junto con los compuestos según la invención, para evitar determinadas formas de dependencia.
Los compuestos son muy adecuados para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o la incontinencia urinaria, en particular en caso de incontinencia por estrés e incontinencia por impulso. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de una sal de principio activo según la invención o de un éster según la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o la incontinencia urinaria.
Los compuestos son además excelentes analgésicos. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de una sal de principio activo según la invención o de un éster según la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor crónico, visceral, neuropático o agudo o del dolor inflamatorio.
La invención se refiere además a un procedimiento para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o la incontinencia urinaria o el dolor en el que se utilizan compuestos según la invención.
Los siguientes ejemplos aclaran la invención sin limitar por ello el objeto de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Ejemplo 1 Lista de las sustancias ensayadas
Esta es una lista de los compuestos ensayados para comprobar su eficacia:
12 
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 2 Sistema de análisis por cistometría en ratas jóvenes en vigilia
Se realizaron análisis cistométricos en ratas Sprague-Dawley hembra jóvenes de acuerdo con el método de Ishizuka y col. ((1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787-793). Tres días después de la implantación de catéteres vesicales y venosos, los animales fueron examinados en estado de vigilia y con libertad de movimiento. El catéter vesical se conectó a un captador de presión y una bomba de inyección. Los animales se introdujeron en jaulas de metabolismo que permitían medir el volumen de orina. En la vejiga vacía se introdujo por infusión una solución fisiológica de sal común (10 ml/hora), y se registraron la presión vesical y el volumen de micción de forma continua. Después de una fase de estabilización se registró una fase de 20 minutos caracterizada por ciclos de micción normales y reproducibles. Se determinaron, entre otros, los siguientes parámetros:
\bullet
presión umbral (threshold pressure TP, presión vesical inmediatamente antes de la micción),
\bullet
capacidad vesical (bladder capacity BC, volumen residual después de la micción previa más el volumen de la solución introducida por infusión durante la fase de llenado),
\bullet
intervalo entre contracciones (inter-contraction interval (ICI), el intervalo de tiempo entre las micciones).
Un aumento de la presión umbral (TP) muestra un importante efecto terapéutico en una de las indicaciones según la invención. El intervalo entre contracciones (ICI) también es un parámetro importante para medir la eficacia fisiológica de una sustancia en el tratamiento de la incontinencia urinaria, al igual que la capacidad vesical (BC). Dado que las causas de la sintomatología de estos cuadros clínicos son muy heterogéneas, para lograr un efecto eficaz no es necesario influir positivamente en los tres parámetros. Es suficiente que se determine un efecto positivo en sólo uno de estos parámetros para que se pueda utilizar en caso de incontinencia urinaria o frecuencia miccional incrementada.
Después de registrar tres ciclos de micción reproducibles como valor previo, se administraron por vía intravenosa las sustancias de ensayo 1 (1,0 mg/kg), 2 (0,1; 0,3 y 0,5 mg/kg), 21 (0,5 mg/kg) y 7 (0,3 mg/kg) en el vehículo = 0,9% NaCl, y se registró el efecto en los parámetros cistométricos durante 90 a 120 minutos. En la eficacia máxima se determinó el valor medio de 3 ciclos de micción y se representó como la variación porcentual con respecto al valor previo (Tabla 1).
TABLA 1 Influencia en los parámetros cistométricos a través de las sustancias de ensayo (variación con respecto al valor previo [%]); n corresponde a la cantidad de animales de ensayo. Significación (test t-Student): *p < 0,005; **p < 1,01; ***p < 0,001
13
Las sustancias analizadas mostraron un efecto positivo en la regulación vesical y, por consiguiente, son adecuadas para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
Entre otras cosas se observa que, entre los enantiómeros del compuesto racémico 1, el enantiómero (+) (compuesto 2) es muy eficaz (y por consiguiente constituye un compuesto especialmente preferente de esta invención), mientras que el enantiómero (-) (compuesto 21) no contribuye tanto a lograr el efecto.
Se sintetizaron los siguientes compuestos (ésteres y sales)
En general, en lo sucesivo el (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol se denominará M1 y el (+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol se denominará M0.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Procedimiento general para preparar los ésteres Ecuación de reacción
14
15
16
Ejemplo 31 Éster con flurbiprofeno
17 
\vskip1.000000\baselineskip
170
18
Precipitación del HCl
19
La base se disuelve en un poco de MEC y se rellena con éter hasta que la solución se enturbia ligeramente. Se añade el trimetilclorosilano y la mezcla se agita durante 3 días a TA. El precipitado de clorhidrato incoloro se filtra, se lava con éter y se seca en el evaporador rotativo.
Peso resultante:
270 mg
Analítica:
LC-MS
\quad
^{1}H NMR
\quad
P.f. (punto de fusión): 128,3ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Éster con diclofenaco
20 
\vskip1.000000\baselineskip
21
22
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Precipitación del HCl 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Carga 1:
1,8 mmol de sustancia 930 mg
2,2 mmol de trimetilclorosilano 278 \mul 1,2 eq 
\vskip1.000000\baselineskip
Éter
Acetona
La base se recoge en éter y se disuelve con unas gotas de acetona. Después se mezcla con trimetilclorosilano bajo enfriamiento con hielo. Inmediatamente se forma un precipitado incoloro. La mezcla se agita durante una noche.
Peso resultante:
680 mg
Analítica:
LC-MS
\quad
^{1}H-NMR FR2
\quad
P.f.: 111,9ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ésteres de los Ejemplos 33 a 39 se prepararon tal como se describe más arriba (véase el Ejemplo 30).
Ejemplo 33 Éster con ibuprofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Éster con (S)-(+)-ibuprofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Éster con (S)-(+)-naproxeno 
\vskip1.000000\baselineskip
27
Ejemplo 36 Éster con indometazina
28 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Éster con dipirona
29 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Éster con cetoprofeno
30
Ejemplo 39 Éster con ácido acetilsalicílico 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Procedimiento general para preparar las sales de M1 
\vskip1.000000\baselineskip
32
Ejemplo 41 Sal de M1 con (s)-(+)-ibuprofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
35
Ejemplo 42 Sal de M1 con flurbiprofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos 43 a 52 se prepararon tal como se describe más arriba (véase el Ejemplo 40).
Ejemplo 43 Sal de M1 con ibuprofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Sal de M1 con (S)-(+)-naproxeno 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Sal de M1 con diclofenaco 
\vskip1.000000\baselineskip
41
Ejemplo 46 Sal de M1 con ácido acetilsalicílico
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Sal de M1 con dipirona
43 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 Sal de M1 con indometazina
44
Ejemplo 49 Sal de M1 con cetoprofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 Sal de M1 con isoxicam 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Sal de M1 con piroxicam
47
Ejemplo 52 Sal de M1 con fenilbutazona 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 Procedimiento general para preparar las sales de M0 
\vskip1.000000\baselineskip
49
Ejemplo 61 Sal de M0 y diclofenaco 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
52
Ejemplo 62 Sal de M0 con indometazina 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes sales de los Ejemplos 63 a 72 se prepararon tal como se describe más arriba (véase el Ejemplo 60).
Ejemplo 63 Sal de M0 con ibuprofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 Sal de M0 con (S)-(+)-ibuprofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Sal de M0 con (S)-(+)-naproxeno
58
Ejemplo 66 Sal de M0 con ácido acetilsalicílico
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 Sal de M0 con dipirona
60 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 Sal de M0 con cetoprofeno
61
Ejemplo 69 Sal de M0 con isoxicam 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 Sal de M0 con flurbiprofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 Sal de M0 con piroxicam
64
Ejemplo 72 Sal de M0 con fenilbutazona 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 Forma de administración parenteral
20 g de la sal de principio activo 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol con diclofenaco (Ejemplo 61) se disuelven en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación la solución se ajusta a condiciones isotónicas mediante adición de NaCl.

Claims (20)

1. Sal de principio activo de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol formada a partir de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y un principio activo seleccionado entre:
\sqbullet ibuprofeno,
\sqbullet (S)-(+)-ibuprofeno,
\sqbullet (S)-(+)-naproxeno,
\sqbullet diclofenaco,
\sqbullet ácido acetilsalicílico,
\sqbullet dipirona,
\sqbullet indometazina,
\sqbullet cetoprofeno,
\sqbullet isoxicam,
\sqbullet flurbiprofeno,
\sqbullet piroxicam o
\sqbullet fenilbutazona,
en relación al 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y/o al principio activo, en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla.
2. Sal de principio activo según la reivindicación 1, caracterizada porque la sal de principio activo consiste en (+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol.
3. Sal de principio activo de 3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol formada a partir de 3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol y un principio activo seleccionado entre:
\sqbullet ibuprofeno,
\sqbullet (S)-(+)-ibuprofeno,
\sqbullet (S)-(+)-naproxeno,
\sqbullet diclofenaco,
\sqbullet ácido acetilsalicílico,
\sqbullet dipirona,
\sqbullet indometazina,
\sqbullet cetoprofeno,
\sqbullet isoxicam,
\sqbullet flurbiprofeno,
\sqbullet piroxicam o
\sqbullet fenilbutazona,
en relación al 3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol y/o al principio activo, en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla.
4. Sal de principio activo según la reivindicación 3, caracterizada porque la sal de principio activo consiste en (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol.
5. Éster de 3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
seleccionándose W entre
\sqbullet ibuprofeno,
\sqbullet (S)-(+)-ibuprofeno,
\sqbullet (S)-(+)-naproxeno,
\sqbullet indometazina,
\sqbullet diclofenaco,
\sqbullet dipirona,
\sqbullet flurbiprofeno,
\sqbullet cetoprofeno o
\sqbullet ácido acetilsalicílico,
deshidroxilado, en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
6. Éster según la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto se encuentra en la conformación de fórmula Ib
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\newpage
7. Éster de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
seleccionándose R_{1} entre arilo y heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido, y seleccionándose R_{2} entre H o alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
en caso dado en forma de racematos, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
8. Éster según la reivindicación 7, caracterizado porque el éster se encuentra en la conformación IIb
\vskip1.000000\baselineskip
680 
\vskip1.000000\baselineskip
9. Éster según una de las reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque R_{1} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
69
690
10. Éster según una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque R_{2} se selecciona entre H o CH_{3}.
11. Éster de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
seleccionándose R_{3} entre arilo y heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido,
en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
\newpage
12. Éster según la reivindicación 11, caracterizado porque el éster se encuentra en la conformación IIIb
\vskip1.000000\baselineskip
71
13. Éster según una de las reivindicaciones 11 ó 12, caracterizado porque R_{3} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
72
14. Éster de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
73
seleccionándose R_{4} entre arilo y heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido, y seleccionándose R_{5} entre H o alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
15. Éster según la reivindicación 14, caracterizado porque el éster se encuentra en la conformación IVb
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\newpage
16. Éster según una de las reivindicaciones 14 ó 15, caracterizado porque R_{4} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
17. Éster según una de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque R_{5} se selecciona entre H o CH_{3}.
18. Medicamento que contiene como mínimo una sal de principio activo según una de las reivindicaciones 1 a 4 o de un éster según una de las reivindicaciones 5 a 17 y en caso dado también aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados.
19. Utilización de una sal de principio activo según una de las reivindicaciones 1 a 4 o de un éster según una de las reivindicaciones 5 a 17 para producir un medicamento para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o de la incontinencia urinaria.
20. Utilización de una sal de principio activo según una de las reivindicaciones 1 a 4 o de un éster según una de las reivindicaciones 5 a 17 para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor crónico, visceral, neuropático o agudo o del dolor inflamatorio.
ES03732544T 2002-06-06 2003-06-06 Principios activos sales y esteres de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y 3-(3-dimetilamino-1-1etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol. Expired - Lifetime ES2305465T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10225315A DE10225315A1 (de) 2002-06-06 2002-06-06 Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
DE10225315 2002-06-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2305465T3 true ES2305465T3 (es) 2008-11-01

Family

ID=29594314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03732544T Expired - Lifetime ES2305465T3 (es) 2002-06-06 2003-06-06 Principios activos sales y esteres de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y 3-(3-dimetilamino-1-1etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1509216B1 (es)
JP (1) JP4271142B2 (es)
AR (1) AR040252A1 (es)
AT (1) ATE394098T1 (es)
AU (1) AU2003238478A1 (es)
DE (2) DE10225315A1 (es)
ES (1) ES2305465T3 (es)
PE (1) PE20040540A1 (es)
WO (1) WO2003103650A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3241550T3 (da) 2002-11-22 2020-08-24 Gruenenthal Gmbh Anvendelse af (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol til behandling af inflammatoriske smerter
DE10356112A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff
EP2619174A4 (en) * 2010-09-20 2014-05-14 Ind Swift Lab Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF L-PHENYL-3-DIMETHYLAMINOPROPANE DERIVATIVES

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE10059412A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10108123A1 (de) * 2001-02-21 2002-10-02 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005538956A (ja) 2005-12-22
DE10225315A1 (de) 2003-12-24
EP1509216B1 (de) 2008-05-07
PE20040540A1 (es) 2004-09-09
AR040252A1 (es) 2005-03-23
AU2003238478A1 (en) 2003-12-22
JP4271142B2 (ja) 2009-06-03
EP1509216A1 (de) 2005-03-02
WO2003103650A1 (de) 2003-12-18
DE50309786D1 (de) 2008-06-19
ATE394098T1 (de) 2008-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2299608T3 (es) Combinacion de opioides especificos y de antagonistas muscarinicos para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
ES2452830T3 (es) Utilización de compuestos 1-fenil-3-dimetilamino-propano para la terapia del dolor neuropático
ES2345062T3 (es) Utilizacion de (1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol para el tratamiento del dolor inflamatorio.
ES2252310T3 (es) Beta-tioaminoacidos.
ES2340766T3 (es) Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina.
ES2311030T3 (es) Utilizacion de compuestos de 1-fenil-3-dimetilaminopropano para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
ES2305465T3 (es) Principios activos sales y esteres de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y 3-(3-dimetilamino-1-1etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol.
ES2260306T3 (es) Utilizacion de compuestos 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano para el tratamiento de incontinencia urinaria.
ES2625949T3 (es) Tapentadol para el tratamiento del dolor artrítico reumatoide
ES2298389T3 (es) Derivados sustituidos de 4-aminociclohexanol.
ES2256338T3 (es) Utilizacion de compuestos 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano sustituidos para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
US7550624B2 (en) Pharmaceutically active salts and esters of 1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol and 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methylpropyl)-phenol and methods of using same
US20060194860A1 (en) Pharmaceutical compositions containing aryl or heteroaryl azolylcarbinol compounds
EP1634598A1 (en) Use of piperazine derivatives and analogues for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and/or treatment of disorders of food ingestion
US20050137194A1 (en) Combination of selected opioids with other active compounds for treatment of urinary incontinence
US20050137145A1 (en) Metabolites of 1-dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol and their use in the treatment of urinary incontinence
HK1075205B (en) Combination of selected opioids with muscarine antagonists for treating urinary incontinence