ES2311034T3 - Derivados de indol y uso de los mismos en medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Derivado de indol representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ver fórmula) en la que R 1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, furan-2-il-alquilo (en la que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono) o tiofen- 2-il-alquilo (en la que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono); R 2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o alciloxi alifático de 1 a 5 átomos de carbono; R 3 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 2 a 5 átomos de carbono, aciloxi alifático de 1 a 5 átomos de carbono o aralquiloxi de 7 a 13 átomos de carbono; -Z- es un entrecruzamiento que tiene de 2 a 5 átomos de carbono; m es un número entero de 0 a 3; n es un número entero de 0 a 10; m número de grupos R 4 y n número de grupos R 5 son independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR 6 , SOR 6 , SO 2R 6 , (CH 2) pOR 6 , (CH 2) pCO 2R 6 , SO 2NR 7 R 8 , CONR 7 R 8 , (CH 2) pNR 7 R 8 ó (CH 2) pN(R 7 )COR 8 , (en los que p es un número entero de 0 a 5; R 6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; y R 7 y R 8 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono), entre los n números de grupos R 5 anteriores, dos grupos R 5 unidos al mismo átomo de carbono comparten en un átomo de oxígeno para formar un grupo oxo, o entre los m números de grupos R 4 y n números de grupos R 5 , dos grupos R 4 adyacentes, dos grupos R 5 adyacentes, o un grupo R 4 y un grupo R 5 pueden estar unidos el uno al otro para formar un anillo fusionado de benceno, piridina, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano, con la condición de que tanto m como n no pueden ser 0 simultáneamente y, además, al menos uno de los grupos R 4 y R 5 representa hidroxi, o dos grupos R 5 unidos al mismo átomo de carbono forman un grupo oxo; R 9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 13 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (CH2)pOR 6 ó (CH2)pCO2R 6 , en el que p y R 6 fueron definidos anteriormente; y R 10 y R 11 están unidos el uno al otro para formar -O-, -S- o -CH 2- o R 10 es hidrógeno, mientras que R 11 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o aciloxi alifático de 1 a 5 átomos de carbono.
Description
Derivados de indol y uso de los mismos en
medicamentos.
La presente invención se refiere a un nuevo
derivado de indol y a las aplicaciones médicas del mismo.
En la actualidad, los receptores opioides están
clasificados en tres tipos: \mu, \delta y \kappa. Entre
estos, las investigaciones sobre el receptor opioide \delta están
retrasadas con respecto a otros tipos de receptores. Sin embargo,
recientemente han sido desarrollados varios ligandos selectivos al
receptor opioide \delta y han sido dilucidadas numerosas acciones
farmacológicas relacionadas con el receptor opioide \delta.
Ejemplos de acciones farmacológicas conocidas relacionadas con el
receptor opioide \delta incluyen las acciones analgésicas,
antitusivas, inmunosupresoras y protectoras de las células
cerebrales.
Aunque los agonistas del opioide \mu,
representados por la morfina, han sido utilizados como analgésicos,
los agonistas \mu poseen serios efectos secundarios
\mu-opioidérgicos, tales como dependencia,
supresión del Sistema Nervioso Central (SNC), depresión
respiratoria o estreñimiento. Además, desde que la codeína, que es
conocida como un antitusivo típico, se ha relacionado con el
receptor opioide \mu, los efectos secundarios mencionados
anteriormente son motivo de grave preocupación. La acción antitusiva
de los agonistas de opioide \kappa es también conocida, aunque
los agonistas de opioide \kappa tienen efectos secundarios como
aversión al medicamento o efectos psicotomiméticos. Aunque han sido
reportadas las propiedades analgésicas de los agonistas de opioide
\delta, es muy poco probable que muestren efectos secundarios
serios comparados con los de los agonistas \mu y \kappa.
Como se mencionó anteriormente, existen varias
acciones farmacológicas conocidas relacionadas con el receptor
opioide \delta. Con el uso de ligandos del receptor \delta como
agentes terapéuticos para varias enfermedades, puede esperarse una
separación de los efectos secundarios, tales como dependencia del
medicamento o efectos psicotomiméticos relacionados con los
receptores opioides \mu y \kappa. Bajo estas circunstancias, se
ha procedido al desarrollo de ligandos selectivos a los receptores
opioides \delta y son deseados agentes que actúen sobre el
receptor opioide \delta con una mayor afinidad y una mayor
selectividad.
Compuestos conocidos de ligandos \delta se
describen en la patente WO 97/11948, etc. Por ejemplo, la patente
WO 97/11948 da a conocer un compuesto representado por la fórmula
general (I) según la presente invención, en la que R^{1}
representa ciclopropilmetilo, R^{2} representa un grupo hidroxilo,
R^{3} representa un grupo metoxi, R^{10} y R^{11} están
unidos el uno al otro para formar -O-, -Z- representa
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y m y n son ambas 0. En la presente
invención, la introducción de hidroxi y/o un grupo oxo como R^{4}
y/o R^{5} puede disminuir la tasa metabólica. Esto permite que
una excelente eficacia del medicamento sea sostenida durante un
largo período de tiempo y, por lo tanto, la frecuencia de
administración puede ser reducida.
Un objetivo de la presente invención es dar a
conocer un ligando selectivo del receptor opioide \delta, que
puede ser utilizado como agente analgésico, antitusivo,
inmunosupresor o protector de las células cerebrales, sin serios
efectos secundarios, tales como dependencia del medicamento,
supresión del SNC o aversión al medicamento, relacionados con los
receptores opioides \mu y \kappa.
Los autores de la invención han realizado
estudios centrados en lograr el objetivo antes mencionado. Como
resultado, se ha encontrado un derivado de indol que actúa con una
alta selectividad sobre el receptor opioide \delta, completando
así la presente invención. Más específicamente, la presente
invención da a conocer un derivado de indol representado por la
fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
y una composición farmacéutica que comprenda al mismo:
en la
que
R^{1} es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de
carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 12
átomos de carbono, aralquilo de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo
de 3 a 7 átomos de carbono,
furan-2-il-alquilo
(en la que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono) o
tiofen-2-il-alquilo
(en la que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de
carbono);
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 5
átomos de carbono o aciloxi alifático de 1 a 5 átomos de
carbono;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 2 a 5
átomos de carbono o aciloxi alifático de 1 a 5 átomos de carbono o
aralquiloxi de 7 a 13 átomos de carbono;
-Z- es un entrecruzamiento que tiene de 2 a 5
átomos de carbono;
m es un número entero de 0 a 3;
n es un número entero de 0 a 10;
m número de grupos R^{4} y n número de grupos
R^{5} son independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro,
alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 5 átomos
de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo,
isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6},
(CH_{2})_{p}OR^{6},
(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8},
CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8}, ó
(CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8}, (en los
que p es un número entero de 0 a 5; R^{6} es hidrógeno o alquilo
de 1 a 5 átomos de carbono; y R^{7} y R^{8} son
independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o
cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono), entre los n números de
grupos R^{5} anteriores, dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo
de carbono comparten en un átomo de oxígeno para formar un grupo
oxo, o entre los m números de grupos R^{4} y n números de grupos
R^{5}, dos grupos R^{4} adyacentes, dos grupos R^{5}
adyacentes, o un grupo R^{4} y un grupo R^{5} pueden estar
unidos el uno al otro para formar benceno, piridina, ciclopentano,
ciclohexano o un anillo fusionado de cicloheptano (en el que al
menos uno de los m números de grupos R^{4} y n números de grupos
R^{5} pueden ser hidroxi, o dos grupos R^{5} unidos al mismo
átomo de carbono pueden convertirse en un átomo de oxígeno para
formar un grupo oxo);
R^{9} es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 13
átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
(CH_{2})_{p}OR^{6} ó
(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, en el que p y R^{6}
fueron definidos anteriormente; y
R^{10} y R^{11} están unidos el uno al otro
para formar -O-, -S- o -CH_{2}- o R^{10} es hidrógeno mientras
que R^{11} es, de manera independiente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi
de 1 a 5 átomos de carbono o aciloxi alifático de 1 a 5 átomos de
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también da a conocer un
medicamento que actúa sobre el receptor opioide \delta que
comprende, como ingrediente activo, un derivado de indol
representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. El "medicamento que actúa sobre el receptor
opioide \delta" utilizado en este documento se refiere a un
agonista opioide \delta o un antagonista opioide \delta.
Ejemplos de alquilos de 1 a 5 átomos de carbono
utilizados en este documento incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo y pentilo. Ejemplos de cicloalquilalquilo
de 4 a 7 átomos de carbono incluyen ciclopropilmetilo,
2-ciclopropiletilo,
3-ciclopropilpropilo,
4-ciclopropilbutilo, ciclobutilmetilo y
ciclohexilmetilo. Ejemplos de cicloalquenilalquilo incluyen
ciclobutenilmetilo, 2-ciclobuteniletilo y
3-ciclobutenilpropilo. Ejemplos de arilo de 6 a 12
átomos de carbono incluyen fenilo, naftilo y tolilo. Ejemplos de
aralquilo de 7 a 13 átomos de carbono incluyen benzilo, fenetilo,
naftilmetilo y 3-fenilpropilo. Ejemplos de alquenilo
de 3 a 7 átomos de carbono incluyen alilo,
3-butinilo y prenilo. Ejemplos de
furan-2-il-alquilo
(en el que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono)
incluyen 2-furilmetilo,
2-(2-furil)etilo,
1-(2-furil)etilo y
3-(2-furil)propilo. Ejemplos de
tiofen-2-il-alquilo
(en el que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono)
incluyen 2-tienilmetilo,
2-(2-tienil)etilo,
1-(2-tienil)etilo y
3-(2-tienil)propilo. Ejemplos de alcoxi de 1
a 5 átomos de carbono incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
t-butoxi y pentiloxi. Ejemplos de alcoxi de 2 a 5
átomos de carbono son los mismos que los ejemplos de alcoxi 1 a 5
átomos de carbono, excepto metoxi. Ejemplos de aciloxi alifático de
1 a 5 átomos de carbono incluyen formiloxi, acetoxi, propionoxi y
pentanoloxi. Ejemplos de aralcoxi de 7 a 13 átomos de carbono
incluyen benziloxi, fenetiloxi y naftilmetoxi.
Según una realización preferente del compuesto
representado por la fórmula general (I), R1 es un cicloalquilalquilo
de 4 a 7 átomos de carbono y un alquenilo de 3 a 7 átomos de
carbono y es más preferible un cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos
de carbono. En otra realización, R^{1} es hidrógeno, alquilo de 1
a 5 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 13 átomos de carbono,
furan-2-il-alquilo
(en el que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono) o
tiofen-2-il-alquilo
(en el que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de
carbono).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Entre estos ejemplos preferentes, es más
preferible hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
cicloalquilmetilo de 4 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 7
átomos de carbono, aralquilo de 7 a 13 átomos de carbono,
furan-2-il-alquilo
(en el que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono) o
tiofen-2-il-alquilo
(en el que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono).
Es particularmente preferente hidrógeno, metilo, fenetilo,
2-(2-furilo)etilo
(furan-2-il-etilo) o
2-(2-tienil)etilo
(tiofen-2-il-etilo)
y es también particularmente preferente ciclopropilmetilo.
R^{2} es preferiblemente hidrógeno, hidroxi,
acetoxi, propionoxi, metoxi o etoxi y es particularmente preferente
hidrógeno, hidroxi, acetoxi o metoxi.
R^{3} es preferiblemente hidrógeno, hidroxi o
acetoxi y es particularmente preferente hidrógeno.
-Z- es preferiblemente alquileno de 2 a 5 átomos
de carbono.
R^{4} y R^{5} son preferiblemente flúor,
cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
hidroxi, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, trifluorometilo,
trifluorometoxi, ciano, fenil, isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6},
SO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}
OR^{6}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8} ó (CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8} (en el que p es un número entero entre 0 y 5; R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; y R^{7} y R^{8} son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono). Particularmente preferentes son flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, hidroxi, metoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, fenilo, hidroximetilo, hidroxietilo, isotiocianato, mercapto, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, sulfamoilo, dimetilsulfamoilo, dimetilcarbamoilo, dimetilamino, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo o amino. Es también preferente si dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para formar un grupo oxo. Dos grupos R^{4} adyacentes, dos grupos R^{5} adyacentes, o un grupo R^{4} y un grupo R^{5} pueden estar preferiblemente unidos el uno al otro para formar al menos un anillo fusionado de benceno, piridina, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano. Los grupos particularmente preferentes forman un anillo fusionado de benceno.
OR^{6}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8} ó (CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8} (en el que p es un número entero entre 0 y 5; R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; y R^{7} y R^{8} son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono). Particularmente preferentes son flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, hidroxi, metoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, fenilo, hidroximetilo, hidroxietilo, isotiocianato, mercapto, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, sulfamoilo, dimetilsulfamoilo, dimetilcarbamoilo, dimetilamino, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo o amino. Es también preferente si dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para formar un grupo oxo. Dos grupos R^{4} adyacentes, dos grupos R^{5} adyacentes, o un grupo R^{4} y un grupo R^{5} pueden estar preferiblemente unidos el uno al otro para formar al menos un anillo fusionado de benceno, piridina, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano. Los grupos particularmente preferentes forman un anillo fusionado de benceno.
R^{9} es preferiblemente hidrógeno, alquilo de
1 a 5 átomos de carbono, alilo o bencilo, y es particularmente
preferente hidrógeno o metilo.
R^{10} y R^{11} están preferiblemente unidos
el uno al otro para formar -O- ó R^{10} es preferiblemente
hidrógeno, mientras que R^{11} es hidrógeno, hidroxi o metoxi y
son particularmente preferentes grupos unidos el uno al otro para
formar -O-.
La presente invención, sin embargo, no está
limitada a estas condiciones.
El derivado de indol representado por la fórmula
general (I) según la presente invención es un compuesto en el que
al menos uno de los m número de grupos R^{4} y n número de grupos
R^{5} es hidroxi, o dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de
carbono comparten un átomo de oxígeno para formar un grupo oxo.
Ejemplos específicos de compuestos son representados en lo adelante
por \ding{172}, \ding{173} y \ding{174}.
- \ding{172}
- Un compuesto como se ejemplifica en Compuesto 13 en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, -Z-, R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se definieron en la fórmula general (I); y un grupo R^{4} es hidróxido mientras que los restantes de 0 a 2 grupos R^{4} y de 0 a 10 grupos R^{5} son independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}OR^{6}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8} ó (CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8} (en los que p es un número entero entre 0 y 5; R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; y R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono), dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para formar un grupo oxo, o dos grupos R^{4} adyacentes, dos grupos R^{5} adyacentes o R^{4} y R^{5} están preferiblemente unidos el uno al otro para formar un anillo fusionado de benceno, piridina, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano.
- \ding{173}
- Un compuesto como se ejemplifica en Compuesto 2 en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, -Z-, R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se definieron en la fórmula general (I); y un grupo R^{5} es hidroxi mientras que los restantes 0 a 9 grupos R^{5} y 0 a 3 grupos R^{4} son independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}OR^{6}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8} ó (CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8} (en los que p es un número entero entre 0 y 5; R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; y R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono), dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para formar un grupo oxo, o dos grupos R^{4} adyacentes, dos grupos R^{5} adyacentes, o R^{4} y R^{5} están preferiblemente unidos el uno al otro para formar un anillo fusionado de benceno, piridina, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano.
- \ding{174}
- Un compuesto como se ejemplifica en Compuesto 1 en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, -Z-, R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se definieron en la fórmula general (I); dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para formar un grupo oxo, mientras que los restantes 0 a 8 grupos R^{5} y 0 a 3 grupos R^{4} son independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p} OR^{6}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})NR^{7}R^{8} ó (CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8} (en los que p es un número entero entre 0 y 5; R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; y R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono), dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para formar un grupo oxo, o dos grupos R^{4} adyacentes, dos grupos R^{5} adyacentes, o R^{4} y R^{5} están preferiblemente unidos el uno al otro para formar un anillo fusionado de benceno, piridina, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo preferente de \ding{172} es un
compuesto en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos
de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, alquenilo
de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 13 átomos de carbono,
furan-2-il-alquilo
(en el que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono), o
tiofen-2-il-alquilo
(en el que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono);
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, acetoxi, propionoxi, metoxi o etoxi;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi o acetoxi; -Z- es alquileno de 2 a 5
átomos de carbono; un grupo R^{4} es hidroxi mientras que el resto
de los 0 a 2 grupos R^{4} y 0 a 10 grupos R^{5} son
independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo de 1 a
5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono,
trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato,
SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6},
(CH_{2})_{p}OR^{6},
(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8},
CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8}, ó
(CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8} (en los que
p es un número entero entre 0 y 5; R^{6} es hidrógeno o alquilo
de 1 a 5 átomos de carbono; y R^{7} y R^{8} son
independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o
cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono), dos grupos R^{5}
unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para
formar un grupo oxo, o dos grupos R^{4} adyacentes, dos grupos
R^{5} adyacentes, o R^{4} y R^{5} están preferiblemente
unidos el uno al otro para formar un anillo fusionado de benceno,
piridina, ciclopentano, ciclohexano, o cicloheptano; R^{9} es
hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alilo o bencilo; y
R^{10} y R^{11} están unidos el uno al otro para formar -O- o
R^{10} es hidrógeno, mientras que R^{11} es hidrógeno, hidroxi o
metoxi. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferente es
aquel en el que R^{1} es hidrógeno, metilo, ciclopropilmetilo,
fenetilo,
furan-2-il-etilo, o
tiofen-2-il-etilo;
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, acetoxi o metoxi; R^{3} es
hidroxi; -Z- es alquileno de 2 a 5 átomos de carbono; un grupo
R^{4} es hidroxi mientras que los restantes 0 a 2 grupos R^{4}
y 0 a 10 grupos R^{5} son independientemente flúor, cloro, bromo,
yodo, nitro, metilo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi, ciano, fenilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
isotiocianato, mercapto, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo,
metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, carboxi, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
sulfamoilo, dimetilsulfamoilo, dimetilcarbamoilo, dimetilamino,
dimetilaminometil, dimetilaminoetil o amino, dos grupos R^{5}
unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para
formar un grupo oxo, o dos grupos R^{4} adyacentes, dos grupos
R^{5} adyacentes, o R^{4} y R^{5} están preferiblemente
unidos el uno al otro para formar un anillo fusionado de benceno;
R^{9} es hidrógeno o metilo; y R^{10} y R^{11} están unidos el
uno al otro para formar -O-.
Un ejemplo preferente de \ding{173} es un
compuesto en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos
de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, alquenilo
de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 13 átomos de carbono,
furan-2-il-alquilo
(en el que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono) o
tiofen-2-il-alquilo
(en el que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono);
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, acetoxi, propionoxi, metoxi o etoxi;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi o acetoxi; -Z- es alquileno de 2 a 5
átomos de carbono; un grupo R^{5} es hidroxi mientras que los
restantes 0 a 9 grupos R^{5} y 0 a 3 grupos R^{4} son
independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo de 1 a
5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono,
trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato,
SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6},
(CH_{2})_{p}OR^{6},
(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8},
CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8} ó
(CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8} (en los que
p es un número entero entre 0 y 5; R^{6} es hidrógeno o alquilo
de 1 a 5 átomos de carbono; y R^{7} y R^{8} son
independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o
cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono), dos grupos R^{5}
unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para
formar un grupo oxo, o dos grupos R^{4} adyacentes, dos grupos
R^{5} adyacentes o R^{4} y R^{5} están preferiblemente unidos
el uno al otro para formar un anillo fusionado de benceno, piridina,
ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano; R^{9} es hidrógeno,
alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alilo o bencilo; y R^{10} y
R^{11} están unidos el uno al otro para formar -O- o R^{10} es
hidrógeno, mientras que R^{11} es hidrógeno, hidroxi o metoxi. Un
ejemplo de un compuesto particularmente preferente es aquel en el
que R^{1} es hidrógeno, metilo, ciclopropilmetilo, fenetilo,
furan-2-iletilo o
tiofen-2-iletilo; R^{2} es
hidrógeno, hidroxi, acetoxi o metoxi; R^{3} es hidroxi, -Z- es
alquileno de 2 a 5 átomos de carbono; un grupo R^{5} es hidroxi
mientras que los restantes 0 a 9 grupos R^{5} y 0 a 3 grupos
R^{4} son independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro,
metilo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano,
fenilo, hidroximetilo, hidroxietilo, isotiocianato, mercapto,
metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metoximetilo, etoximetilo,
metoxietilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, sulfamoilo,
dimetilsulfamoilo, dimetilcarbamoilo, dimetilamino,
dimetilaminometil, dimetilaminoetil o amino, dos grupos R^{5}
unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para
formar un grupo oxo, o dos grupos R^{4} adyacentes, dos grupos
R^{5} adyacentes o R^{4} y R^{5} están preferiblemente unidos
el uno al otro para formar un anillo fusionado de benceno; R^{9}
es hidrógeno o metilo; y R^{10} y R^{11} están unidos el uno al
otro para formar -O-.
Un ejemplo preferente de \ding{174} es un
compuesto en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos
de carbono, cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3
a 7 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 13 átomos de carbono,
furan-2-il-alquilo
(en el que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono) o
tiofen-2-il-alquilo
(en el que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono);
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, acetoxi, propionoxi, metoxi o etoxi;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi o acetoxi; -Z- es alquileno de 2 a 5
átomos de carbono; dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de
carbono comparten un átomo de oxígeno para formar un grupo oxo,
mientras que los restantes 0 a 8 grupos R^{5} y 0 a 3 grupos
R^{4} son independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro,
alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 5 átomos
de carbono, trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, fenilo,
isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6},
(CH_{2})_{p}
OR^{6}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8} ó (CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8} (en los que p es un número entero entre 0 y 5; R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; y R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono), dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para formar un grupo oxo, o dos grupos R^{4} adyacentes, dos grupos R^{5} adyacentes o R^{4} y R^{5} están preferiblemente unidos el uno al otro para formar un anillo fusionado de benceno, piridina, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano; R^{9} es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alilo o bencilo; y R^{10} y R^{11} están unidos el uno al otro para formar -O- o R^{10} es hidrógeno, mientras que R^{11} es hidrógeno, hidroxi o metoxi. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferente es aquel en el que R^{1} es hidrógeno, metilo, ciclopropilmetilo, fenetilo, furan-2-iletilo o tiofen-2-iletilo; R^{2} es hidrógeno, hidroxi, acetoxi o metoxi; R^{3} es hidroxi; -Z- es alquileno de 2 a 5 átomos de carbono; dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para formar un grupo oxo, mientras que los restantes 0 a 8 grupos R^{5} y 0 a 3 grupos R^{4} son independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, hidroximetilo, hidroxietilo, isotiocianato, mercapto, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, sulfamoilo, dimetilsulfamoilo, dimetilcarbamoilo, dimetilamino, dimetilaminometil, dimetilaminoetil o amino, dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para formar un grupo oxo, o dos grupos R^{4} adyacentes, dos grupos R^{5} adyacentes o R^{4} y R^{5} están preferiblemente unidos el uno al otro para formar un anillo fusionado de benceno, R^{9} es hidrógeno o metilo; y R^{10} y R^{11} están unidos el uno al otro para formar -O-.
OR^{6}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8} ó (CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8} (en los que p es un número entero entre 0 y 5; R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; y R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono), dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para formar un grupo oxo, o dos grupos R^{4} adyacentes, dos grupos R^{5} adyacentes o R^{4} y R^{5} están preferiblemente unidos el uno al otro para formar un anillo fusionado de benceno, piridina, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano; R^{9} es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alilo o bencilo; y R^{10} y R^{11} están unidos el uno al otro para formar -O- o R^{10} es hidrógeno, mientras que R^{11} es hidrógeno, hidroxi o metoxi. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferente es aquel en el que R^{1} es hidrógeno, metilo, ciclopropilmetilo, fenetilo, furan-2-iletilo o tiofen-2-iletilo; R^{2} es hidrógeno, hidroxi, acetoxi o metoxi; R^{3} es hidroxi; -Z- es alquileno de 2 a 5 átomos de carbono; dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para formar un grupo oxo, mientras que los restantes 0 a 8 grupos R^{5} y 0 a 3 grupos R^{4} son independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, hidroximetilo, hidroxietilo, isotiocianato, mercapto, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, sulfamoilo, dimetilsulfamoilo, dimetilcarbamoilo, dimetilamino, dimetilaminometil, dimetilaminoetil o amino, dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para formar un grupo oxo, o dos grupos R^{4} adyacentes, dos grupos R^{5} adyacentes o R^{4} y R^{5} están preferiblemente unidos el uno al otro para formar un anillo fusionado de benceno, R^{9} es hidrógeno o metilo; y R^{10} y R^{11} están unidos el uno al otro para formar -O-.
Cabe señalar que la presente invención no está
limitada a las condiciones anteriormente señaladas.
Ejemplo de sales farmacéuticamente preferibles
incluyen sales de ácidos, tales como: sales de ácidos inorgánicos,
tales como cloruro, sulfato, nitrato, bromuro, yoduro y fosfato;
sales orgánicas de ácidos carboxílicos, tales como acetato,
lactato, citrato, oxalato, glutarato, malato, tartrato, fumarato,
mandelato, maleato, benzoato y ftalato; y sales orgánicas del ácido
sulfónico, tales como metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y
canforsulfonato. Entre estas son preferiblemente utilizadas cloruro,
bromuro, fosfato, tartrato, metanosulfonato o similares, aunque las
sales no están limitadas a estos ejemplos. Además, el compuesto de
la presente invención puede ser utilizado como sal de metal alcalino
o sal orgánica de amonio cuando el compuesto tiene un grupo ácido
funcional, tal como carboxilo.
La tasa metabólica del compuesto según la
presente invención es baja, y por lo tanto, una excelente eficacia
del medicamento puede ser mantenida durante un largo período de
tiempo.
Entre los compuestos representados por la
fórmula general (I) según la presente invención, el Compuesto (i),
en el que R^{1} es ciclopropilmetilo, R^{2} es hidroxi, R^{3}
es hidroxi, -Z- es propano, m es 1, n es 0, R^{4} es
7'-hidroxi, R^{9} es hidrógeno, y R^{10} y
R^{11} están unidos el uno al otro para formar -O-
denominado
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-5',6'-dihidro-4'H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolino[2',1':6,7]
morfina-3,7',14\beta-triol.
morfina-3,7',14\beta-triol.
Entre los compuestos representados por la
fórmula general (I) según la presente invención, el Compuesto (ii),
en el que R^{1} es ciclopropilmetilo, R^{2} es hidroxi, R^{3}
es hidroxi, -Z- es propano, m es 0, n es 2, dos grupos R^{5} son
6'-oxo, R^{9} es hidrógeno, y R^{10} y R^{11}
están unidos el uno al otro para formar -O-
denominado
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-6'-oxo-5',6'-dihidro-4'H-pirrolo
[3,2,1-ij]quinolino[2',1':
6,7]morfina-3,14\beta-diol.
6,7]morfina-3,14\beta-diol.
Entre los compuestos representados por la
fórmula general (I) según la presente invención, el Compuesto (iii),
en el que R^{1} es ciclopropilmetilo, R^{2} es hidroxi, R^{3}
es hidroxi, -Z- es propano, m es 0, n es 1, R^{5} es
6'\alpha-hidroxi, R^{9} es hidrógeno, y R^{10}
y R^{11} están unidos el uno al otro para formar -O-
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denominado
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-5',6'-dihidro-4'H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolino[2',1':6,7]
morfina-3,6'\alpha,14\beta-triol.
morfina-3,6'\alpha,14\beta-triol.
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El compuesto de la presente invención también
incluye un compuesto representado por la fórmula general (IA):
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en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
definieron en la fórmula general (I); R^{4}, R^{4'}, R^{5} y
R^{5'} son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo,
yodo, nitro, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de
1 a 5 átomos de carbono, trifluorometil, trifluorometoxi, ciano,
fenilo, isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6},
(CH_{2})_{p}OR^{6},
(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8},
CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8} ó
(CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8} (en los que
p es un número entero entre 0 y 5; R^{6} es hidrógeno o alquilo
de 1 a 5 átomos de carbono; y R^{7} y R^{8} son
independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o
cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono); y R^{5} y
R^{5'} unidos al mismo átomo de carbono comparten un átomo de
oxígeno para formar un grupo oxo o dos grupos R^{4}, R^{4'},
R^{5} y R^{5'} están unidos el uno al otro para formar un
anillo fusionado de benceno, piridina, ciclopentano, ciclohexano o
cicloheptano, en el que al menos un grupo de R^{4}, R^{4'},
R^{5} y R^{5'} pueden ser hidroxi o R^{5} y R^{5'} unidos al
mismo átomo de carbono comparten un átomo de oxígeno para formar un
grupo oxo.
Según la presente invención, la tasa metabólica
puede ser disminuida introduciendo hidroxi y/o oxo como R^{4} y/o
R^{5}. Esto permite que una excelente eficacia del medicamento
pueda ser mantenida durante un largo período de tiempo y, por lo
tanto, puede ser disminuida la frecuencia de administración.
Ejemplos específicos de compuestos representados
por la fórmula general (IA) se muestran en las Tablas 1 a 17.
Como se muestra en las Tablas 8, 9, 16 y 17,
2-Tieniletilo indica
2-(2-tienil)etilo.
El compuesto de la presente invención también
incluye un compuesto representado por la fórmula general (IB):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{4'}, R^{5} y R^{5'} son como se
definieron
anteriormente.
Ejemplos específicos de compuesto representados
por la fórmula general (IB) se muestran en las tablas 18 a la
21.
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El compuesto según la presente invención incluye
un compuesto representado por la fórmula general (I), en el que
R^{4} y R^{5} están unidos el uno al otro par formar un anillo
fusionado y también incluye un compuesto representado por la
fórmula general (IC):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{4'}, R^{5} y R^{5'} son como se
definieron
anteriormente.
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Ejemplos específicos de compuesto representados
por la fórmula general (IC) se muestran en las tablas 22 a la
25.
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Específicamente, el compuesto representado por
la fórmula general (I) según la presente invención, puede ser
producido mediante el método mostrado en el esquema 1.
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Esquema
1
Específicamente, el compuesto puede ser obtenido
haciendo reaccionar un derivado de morfina representado por la
fórmula general (II), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9},
R^{10} y R^{11} son como se definieron para la fórmula general
(I), con un derivado de hidrazina representado por la fórmula
general (III), en la que -Z-, m, n, R^{4} y R^{5} son como se
definieron para la fórmula (I), en un disolvente en presencia de un
catalizador ácido.
Ejemplo de disolventes que pueden utilizarse en
este caso incluyen: disolventes alcohólicos, tales como metanol,
etanol, 1-propanol y 2-propanol;
disolventes apróticos dipolares, tales como DMF y DMSO; disolventes
de hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno;
disolventes de éter, tales como dietileter, THF y DME; disolventes
halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono y 1,2-dicloroetano; y ácidos orgánicos que
pueden ser utilizados como disolventes, tales como ácido acético y
ácido propiónico. Entre estos disolventes, son preferibles los
disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol,
1-propanol y 2-propanol; disolventes
apróticos dipolares, tales como DMF y DMSO; ácidos orgánicos que
pueden ser utilizados como disolventes, tales como ácido acético y
ácido propiónico. Son particularmente preferentes metanol, etanol,
DMF y ácido acético.
Ejemplo de catalizadores ácidos que pueden
utilizarse incluyen: ácidos inorgánicos, tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico y
ácido yodhídrico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácido
metanosulfónico, ácido etanolsulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico y ácido camforsulfónico;
ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácido acético, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido glutárico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido
maleico, ácido benzoico y ácido ftálico (a propósito, aunque la
reacción puede que no progrese con ácido carboxílico orgánico
solamente, en tal caso puede ser adicionado opcionalmente un ácido
fuerte como cocatalizador); y resina de intercambio iónico ácida.
Entre estos catalizadores ácidos es preferible utilizar ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y resina de intercambio iónico
ácida. Además, la proporción equivalente del catalizador ácido que
va a ser utilizada en relación a la cantidad total de base presente
en el sistema de reacción es de 1 a 30 y preferiblemente de 1 a 10.
El catalizador ácido puede ser añadido después de que el componente
base se transforme en sal o puede ser añadido a la mezcla
reaccionante en la cantidad deseada. La temperatura de reacción
puede estar entre 0ºC y 300ºC y preferiblemente entre 0ºC y 170ºC.
Es particularmente preferible un rango de 25ºC a 120ºC.
Entre los compuestos representados por la
fórmula general (I) según la presente invención, un compuesto
representado por la fórmula general (Ia), en la que dos grupos
R^{5} unidos al mismo átomo de carbono forman un grupo oxo (en la
que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, R^{10}, R^{11}
y m son como se definieron para la fórmula general (I); n es un
número entero entre 0 y 8; -Z_{1}- y -Z_{2}- son
independientemente un entrecruzamiento que tiene de 0 a 4 átomos de
carbono (en el que el número total de carbonos entrecruzados de
-Z_{1}- y -Z_{2}- es de 1 a 4)) y un compuesto representado por
la fórmula general (Ib), en la que un grupo R^{5} es hidroxi; (en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, m, n, -Z_{1}- y -Z_{2}- son como se definieron
anteriormente) puede también ser producido mediante el método
mostrado en el esquema 2.
Esquema
2
Específicamente, un derivado de morfina
representado por la fórmula general (II), en la que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se
definieron anteriormente se hace reaccionar con un derivado de
hidrazina representado por la fórmula general (IITa), en la que
-Z_{1}-, -Z_{2}-, m, n, R^{4} y R^{5} son como se
definieron anteriormente; y R^{12} y R^{13} pueden ser grupos
carbonilos protectores, en la que ambos son metilo o acetilo o
R^{12} y R^{13} pueden estar unidos el uno al otro para formar
un anillo 1,3-dioxolano o
1,3-dioxano, bajo las mismas condiciones de reacción
que en el Esquema 1 para obtener un compuesto representado por la
fórmula general (TV), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, m, n,
-Z_{1}- y -Z_{2}- son como se definieron anteriormente, seguido
de la desprotección del carbonilo que es realizada comúnmente. De
esta manera puede ser obtenido el Compuesto (Ia). Cuando R^{12} y
R^{13} son ambos metilo o se forma un anillo
1,3-dioxolano o 1,3-dioxano a través
de un enlace R^{12}-R^{13}, la desprotección
puede ser llevada a cabo la reacción en presencia de un disolvente,
por ejemplo, agua o acetona. Cuando R^{12} y R^{13} son ambos
acetilo, la desprotección puede ser llevada a cabo permitiendo que
la base actúe en un disolvente.
El Compuesto (Ib) puede ser producido haciendo
que un agente reductor utilizado comúnmente actúe en un disolvente
sobre el Compuesto (Ia) obtenido anteriormente, convirtiendo, de
este modo, el carbonilo en hidroxi. Ejemplos de agentes reductores
incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de
aluminio y litio y LS-selectrida. El Compuesto (Ib)
puede ser obtenido como una mezcla de
\alpha-hidroxi y \beta-hidroxi
y pueden separarse el uno del otro mediante cromatografía,
recristalización o técnicas similares.
Entre los compuestos representados por la
fórmula general (I) según la presente invención, un compuesto
representado por la fórmula general (Ic), en la que dos grupos
R^{5} están enlazados a un átomo de carbono adyacente a un anillo
de benceno de indol para formar un grupo oxo (en la que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y m
son como se definieron para la fórmula general (I); n es un número
entero entre 0 y 8; -Z_{3}- entrecruzamiento con de 1 a 4 átomos
de carbono), y un compuesto representado por la fórmula general
(Id), en la que un grupo R^{5} enlazado a un átomo de carbono
adyacente a un anillo de benceno de indol es hidroxi, (en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R 5, R^{9}, R^{10},
R^{11}, m, n y -Z_{3}- son como se definieron anteriormente)
puede también ser producido mediante el método mostrado en el
esquema 3.
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Esquema
3
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Específicamente, un derivado de morfina
representado por la fórmula general (II), en la que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se
definieron anteriormente, se hace reaccionar con un derivado de
hidrazina, representado por la fórmula general (V), en la que m y
R^{4} son como se definieron anteriormente bajo las mismas
condiciones de reacción que las utilizadas en el Esquema 1. De esta
manera puede ser producido un compuesto de fórmula general (VI), en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, R^{10},
R^{11} y m son como se definieron anteriormente.
Un compuesto representado por la fórmula general
(VII), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{9},
R^{10}, R^{11}, -Z_{3}- y m son como se definieron
anteriormente, R^{14} es nitrilo o CO_{2}R^{15}, en el que
R^{15} es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, puede ser
sintetizado realizando una alquilación común de los grupos amino
del Compuesto (VI). Ejemplos de alquilación incluye un método en el
que un agente alquilante representado por
X-Z_{3}-R^{14}, en el que
R^{14} es como se definió anteriormente; -Z_{3}- es un
entrecruzamiento que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede ser
sustituido opcionalmente con n números de grupos R^{5}; y X es
cloro, bromo, yodo, TsO o MsO o éster acrílico (CH_{2} =
CH-CO_{2}R^{15}, en la que R^{15} es como se
mencionó anteriormente) se hace reaccionar con una base en un
disolvente. En esta reacción, el tiempo de reacción puede reducirse
con la adición de un catalizador de transferencia de fase, tales
como cloruro de tetrabutilamonio o cloruro de
trietilbencilamonio.
R^{14} en un compuesto representado por la
fórmula general (VII) puede ser transformado en un ácido carboxílico
mediante la hidrólisis de nitrilo o éster, obteniendo, de esta
manera, un compuesto representado por la fórmula general (VIII), en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, -Z_{3}- y m son como se definieron anteriormente.
El Compuesto (Ic) puede ser producido mediante
la ciclación del Compuesto (VIII). La ciclación puede ser llevada a
cabo mediante la común acilación Friedel-Crafts y
los ejemplos incluyen los dos métodos siguientes. Ejemplos
específicos incluyen (1) un método que es llevado a cabo provocando
que el ácido metanosulfónico y el pentóxido de fósforo actúen sobre
el Compuesto (VIII) y (2) un método que se lleva a cabo convirtiendo
el Compuesto (VIII) carboxílico en ácido clorhídrico utilizando
cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o similares, y provocando
que ácidos, tales como el cloruro de aluminio, actúen sobre el ácido
clorhídrico.
Además, el Compuesto (Id) puede ser producido
provocando que un agente reductor común en un disolvente actúe
sobre el Compuesto (Ic), y convirtiendo el carbonilo en hidroxi.
Ejemplos de agentes reductores incluyen borohidruro de sodio,
cianoborohidruro de sodio, hidruro de aluminio y litio y
LS-selectrida. El Compuesto (Id) puede ser obtenido
como una mezcla de \alpha-hidroxi y
\beta-hidroxi y pueden separarse el uno del otro
mediante cromatografía, recristalización o técnicas similares.
Entre los compuestos representados por la
fórmula general (I) según la presente invención, un compuesto
representado por la fórmula general (If), en la que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y n son como
se definieron para la fórmula general (I); R^{4} es como se
definió para la fórmula general (I) o hidrógeno y, como mínimo, uno
de los m números de grupos R^{4} es hidroxi; -Z- es un
entrecruzamiento que tiene de 2 a 5 átomos de carbono; y m es un
número entero de 1 a 3, puede también ser producido mediante el
método que se muestra en el Esquema 4.
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Esquema
4
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Específicamente, un derivado de morfina
representado por la fórmula general (II), en la que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se
definieron anteriormente, se hace reaccionar con un derivado de
hidrazina, representado por la fórmula general (IIIb), en la que
-Z-, m, n, R^{4} y R^{5} son como se definieron anteriormente;
y X_{1} es metoxi o bromo bajo las mismas condiciones de reacción
que las utilizadas en el Esquema 1 para sintetizar un compuesto
representado por la fórmula general (Ie) en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, m, n, -Z- y
X_{1} son como se definieron anteriormente. Posteriormente,
X_{1} en el Compuesto (Ie) es transformado en hidroxi,
produciendo, de esta manera, el Compuesto (If). Ejemplos de métodos
para transformar X_{1} en hidroxi incluyen: cuando X_{1} es
metoxi, un método que se lleva a cabo es provocar que una base, tal
como CH_{3}(CH_{2})_{2}SK, actúe sobre el
Compuesto (Ie) en un disolvente, tal como dimetilformamida, y un
método que se lleva a cabo es provocar acidez, tal como BBr_{3}
en un disolvente como diclorometano. Cuando X_{1} es bromo, un
ejemplo para transformar X_{1} en hidroxi es un método que se
lleva a cabo provocando que un compuesto orgánico de litio, tal como
n-butilo de litio, actúe sobre el Compuesto (Ie) en
un disolvente, tal como THF, para transformar X_{1} en litio,
seguido de una oxidación del mismo utilizando nitrobenceno o
similares, transformando de esta manera a X_{1} en hidroxi.
Entre los compuestos representados por la
fórmula general (I) según la presente invención, un compuesto
representado por la fórmula (Ig), en la que un grupo R^{5}
enlazado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno es
hidroxi (en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se definieron para la fórmula
general (I); -Z_{4}- es un entrecruzamiento que tiene entre 1 y 4
átomos de carbono; m es un número entero entre 0 y 3; y n es un
número entero entre 0 y 8), puede también ser producido mediante el
método mostrado en el Esquema 5.
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Esquema
5
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Específicamente, un derivado de morfina
representado por la fórmula general (II), en la que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se
definieron anteriormente, se hace reaccionar con un derivado de
hidrazina, representado por la fórmula general (IX), en la que m y
R^{4} son como se definieron anteriormente y -Z_{4}- es un
entrecruzamiento que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, que puede
ser opcionalmente sustituido por un número n de grupos R^{5} bajo
las mismas condiciones de reacción que las utilizadas en el Esquema
1. De esta manera, puede ser sintetizado un compuesto representado
por la fórmula general (X), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, -Z-, m y n son como
se definieron anteriormente. Posteriormente, el hidroxi del
Compuesto (X) es oxidado para transformarlo en un aldehido. Esto
permite proceder a la ciclación y, de esta manera, puede ser
obtenido el Compuesto (Ig). Un ejemplo de oxidación que puede
utilizarse preferentemente es la oxidación de Swern. El Compuesto
(Ig) puede ser obtenido como una mezcla de
\alpha-hidroxi y \beta-hidroxi y
pueden separarse el uno del otro mediante cromatografía,
recristalización o técnicas similares.
El derivado de indol representado por la fórmula
general (I) según la presente invención es útil como medicamento.
Específicamente, puede ser utilizado como medicamento que actúa
sobre el receptor opioide \delta, es decir, como agonista del
receptor opioide \delta o antagonista del receptor opioide
\delta. Debido a que el compuesto según la presente invención
actúa selectivamente sobre el receptor opioide \delta, puede
utilizarse como agente, tal como analgésico, antitusivo, agente
inmunosupresor o agente protector de las células cerebrales que no
exhibe efectos secundarios que resultan de los receptores opioides
\mu o \kappa, tales como drogodependencia, supresión del SNC,
estreñimiento, depresión respiratoria, aversión a medicamentos o
efectos psicotomiméticos.
Cuando el compuesto de la presente invención es
utilizado como analgésico, antitusivo, agente inmunosupresor o
agente protector de las células cerebrales en la práctica clínica,
el agente puede ser una base libre o su sal por sí misma. De manera
alternativa, un aditivo, tales como excipiente, estabilizante,
preservante, tampón, agente solubilizante, emulsionante, diluyente
o agente isotónico pueden ser adecuadamente mezclados. Ejemplos de
formas de dosificación incluyen: preparaciones orales, tales como
comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o siropes; preparaciones
parenterales, tales como inyecciones, supositorios o medicamentos
líquidos; y de administración local mediante ungüentos, cremas
farmacéuticas, parches o similares. Los agentes relacionados con
los receptores opioides \delta, tales como analgésicos,
antitusivos, agentes inmunosupresores o agentes protectores de las
células cerebrales según la presente invención comprenden el
ingrediente activo mencionado preferiblemente en cantidades de
0,00001 a 90% en peso y más preferiblemente de 0,0001 a 70% en peso.
Las cantidades utilizadas deben ser adecuadamente seleccionadas en
dependencia de los síntomas, edad, peso corporal, método de la
medicación, etc. En el caso de las inyecciones, la cantidad de
ingrediente activo es de 0,1 \mug a 1 g y de 1 \mug a 10 g en
el caso de preparaciones orales por día por adulto. Estas
preparaciones pueden ser administradas en una dosis o en varias
dosis por separado.
La presente invención es descrita en lo adelante
en más detalle en referencia a ejemplos. Estos ejemplos, sin
embargo, no están destinados a limitar el alcance técnico de la
presente invención.
Fueron mezclados benzoato de naltrexona (4,33 g,
14,4 mmol) y
1-amino4(1,3-dioxolan-2-il)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
1a (3,3 g, 1 eq) en ácido acético (60 mL) y la mezcla fue agitada a
temperatura ambiente durante 15 horas. Después de la finalización
de la reacción, la solución de reacción se vertió gota a gota en una
mezcla de cloroformo (300 mL) y una solución acuosa de hidróxido de
sodio al 10% (500 mL), que fue enfriada a 0ºC. Una fase orgánica
fue separada y una fase acuosa fue extraída con cloroformo (200 mL x
5). La fase orgánica fue colectada, secada en sulfato de sodio
anhidro y después concentrada. El producto crudo resultante contenía
un cetocompuesto a partir del que se eliminó el grupo ceto de la
posición 6' y este producto fue purificado mediante columna de
cromatografía de gel de sílice (DM 1020, Fuji Silysia, 60 g;
cloroformo/metanol = 50/1 \rightarrow 30/1. De esta manera, se
obtuvieron 640 mg del producto objetivo.
Ejemplos 2 y
3
y
Fueron mezclados
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-6-oxomorfina-14\beta-ol
2a (17 g, 47,8 mmol), hidrocloruro de
4-fluorofenilhidrazina (1,8 g, 1 eq) y ácido
metanosulfónico (4,6 g, 1 eq) en etanol (220 mL) y la mezcla fue
calentada a reflujo durante 14 horas. Después de enfriada, fue
añadida una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (60 mL) y
se colectó el precipitado por filtración. El producto crudo
resultante fue recristalizado a partir de una mezcla de disolventes
de tetrahidrofurano (150 mL) y etanol (200 mL) para la
purificación. De esta manera se obtuvo
17-ciclopropilmetil-6,7didehidro-4,5\alpha-epoxi-5'-fluoro-3-metoxi-indolo[2',3':6,7]morfina-14\beta-ol
2b (18 g, rendimiento 90%).
2b (5,5 mg, 12,7 mmol) y
3-bromopropionitrilo (3,4 g, 2 eq) fueron mezclados
en benceno (80 mL) y se añadió hidróxido de sodio (13 g, 25 eq) al
mismo en estado disuelto en agua destilada (14 g). Se añadió cloruro
de tetrabutilamonio (1,8 g, 0,5 eq) y la mezcla fue calentada a
reflujo durante 1 hora. Después de enfriada, se añadió agua
destilada (100 mL), se realizó una separación líquida y se realizó
una extracción con cloroformo (100 mL x 3). El producto resultante
fue secado en sulfato de magnesio anhidro y concentrado. El producto
crudo resultante fue recristalizado a partir de metanol para la
purificación. De esta manera se obtuvo el
1'-(2-cianoetil)-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-5'-fluoro-3-metoxi-indolo-[2',3':6,7]morfina-14\beta-ol
2c (5,7 g, rendimiento 91%).
Fueron mezclados 2c (5,7 g) e hidróxido de sodio
(9,2 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (200 mL), etanol (100 mL)
y agua destilada (50 mL) y la mezcla fue agitada a 85ºC durante 44
horas. Después de enfriada, la solución de reacción fue vertida en
una mezcla de acetato de etilo (300 mL) y salmuera saturada (100
mL), se realizó la separación líquida y la fase orgánica fue
extraída con acetato de etilo (100 mL x 3). El producto resultante
fue secado en sulfato de magnesio anhidro y concentrado. De esta
manera se obtuvo el
1'-(2-carboxietil)-17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-5'-fluoro-3-metoxi-indolo[2',3':6,7]morfina-14\beta-ol
2d (cuantitativamente).
2d (1 g, 1,64 mmol) fue disuelto en
diclorometano anhidro (10 mL), se añadió dicloruro de oxalilo
lentamente gota a gota (0,5 mL, 2,5 eq) y la mezcla fue agitada a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Fue añadida
dimetilformamida (0,01 mL), la mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante 10 minutos y la solución de reacción fue
concentrada. Fueron añadidos nitrobenceno (10 mL) y cloruro de
aluminio anhidro (547 mg, 2,5 eq) y la mezcla fue agitada durante
30 minutos. Después de la finalización de la reacción, se añadió
agua destilada (1 mL) lentamente gota a gota, la solución de
reacción fue vertida en una mezcla de cloroformo (100 mL) y agua
saturada de bicarbonato de sodio (100 mL), se realizó la separación
líquida y la fase orgánica fue filtrada utilizando Celite. Se
añadió agua destilada (100 mL) a esta solución, se realizó la
separación líquida y se realizó la extracción con cloroformo (100
mL x 3). Después que el producto resultante fue concentrado, se
añadieron acetato de etilo (200 mL) y ácido metanosulfónico (236 mg)
y se realizó la separación líquida. Después que la fase orgánica
fue extraída con agua destilada, se añadieron acetato de etilo (300
mL) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para
alcalinizar la solución. Se realizó la separación líquida y la fase
acuosa fue extraída con acetato de etilo (100 mL x 3). El producto
resultante fue secado en sulfato de magnesio anhidro y concentrado
para obtener
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-8'-fluoro-3-metoxi-6'-oxo-5',6'dihidro-4'H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolino[2',1':6,7]morfina-14\beta-ol
2e (690 mg, rendimiento 84%).
2e (11,7 g, 23,4 mmol) fue disuelto en
tetrahidrofurano (50 mL) y metanol (150 mL) y se añadió borohidruro
de sodio (2,7 g, 3 eq) a 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos
fueron añadidos agua destilada (200 mL) y cloroformo (400 mL) para
la separación líquida y posteriormente fue realizada una extracción
con cloroformo (200 mL x 1). El producto resultante fue secado en
sulfato de magnesio anhidro y concentrado. El producto crudo
resultante fue purificado en una columna cromatográfica de gel de
sílice (Silica gel 7734, Merck, 600 g; cloroformo/metanol = 70/1
\rightarrow 20/1). De esta manera se obtuvieron 4,7 g de un
componente de baja polaridad,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-8'-fluoro-3-metoxi-5',6'-dihidro-4'H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolino[2',1':6,7]morfina-6'\alpha,14\beta-diol
2f y 2,9 g de un componente de alta polaridad,
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-8'-fluoro-3-metoxi-5',6'dihidro-4'H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolino[2',1':6,7]morfina-6'\beta,14\beta-diol
3f.
Fueron mezclados 2f (4,7 g, 9,3 mmol) y
n-propanotiol (5,1 mL, 6 eq) en dimetilformamida (70
mL), se añadió a la misma t-butóxido de potasio
(5,7 g, 5 eq) y la mezcla fue agitada a 135ºC durante 2,5 horas.
Después de enfriada, la solución de reacción fue transferida a una
mezcla de tolueno (200 mL) y agua destilada (200 mL), se añadió a
la misma ácido metanosulfónico (5 g) y posteriormente la mezcla fue
agitada. Posteriormente, se añadió una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio hasta que la fase acuosa estuvo alcalinizada.
Se realizó la separación líquida, se realizó la extracción con
tolueno (200 mL x 3) y la fase orgánica fue lavada con agua
destilada (200 mL x 2). El producto resultante fue secado en sulfato
de magnesio anhidro y concentrado. El producto crudo resultante fue
purificado mediante recristalización a partir de THF. De esta
manera se obtuvieron 3,47 g de una sustancia de base libre de
producto objetivo. Este producto fue disuelto en acetato de etilo,
se añadió una solución de ácido benzoico (1 eq) en acetato de etilo
y el solvente fue eliminado por destilación. El producto resultante
fue suspendido en éter y colectado por filtración, obteniendo así
el benzoato del producto objetivo 2. Además, fue utilizado 3f como
material de partida en vez de 2f para obtener 3. Este producto fue
transformado a metanosulfonato y se obtuvo el metanosulfonato del
producto objetivo 3.
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Ejemplos 4 y
5
y
Los productos objetivos fueron sintetizados
según el método descrito en los Ejemplos 2 y 3. Como material de
partida fueron utilizados
17-alil-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-6-oxomorfina-14\beta-ol
4a e hidrocloruro de 4-fluorfenilhidrazina para
obtener
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-5'-fluoro-3-metoxi-indolo[2',3':6,7]
morfina-14\beta-ol 4b.
Fueron mezclados 4b (17,8 g, 41,2 mmol),
acrilato de etilo (10 g, 2 eq), cloruro de tetrabutilamonio (16 g,
0,5 eq) y carbonato de potasio (17 g, 3 eq) en acetonitrilo (450 mL)
y la mezcla fue calentada bajo reflujo durante 3 horas. Después de
enfriada, la materia insoluble fue separada por filtración y el
filtrado fue concentrado. Después que el concentrado fue disuelto
en cloroformo (350 mL) se añadió agua destilada (250 mL) para la
separación líquida y se añadió sulfato de magnesio anhidro para el
secado, seguido de una concentración. De esta manera se obtuvo
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-1'(etoxicarboniletil)-5'-fluoro-3-metoxi-indolo[2',3':6,7]-morfina-14\beta-ol
4c.
Se dejó actuar hidróxido de sodio sobre 4c (2,2
g) para la hidrólisis. De esta manera se obtuvo
1'-(2-carboxietil)-17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-5'-fluoro-3-metoxi-indolo[2',3':6,7]-morfina-14\beta-ol
4d.
Se dejó actuar dicloruro de oxalilo sobre 4d y
después se dejó actuar cloruro de aluminio sobre el mismo. De esta
manera se obtuvo
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-8'-fluoro-6'-oxo-3-metoxi-5',6'-dihidro-4'H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolino[2',1':6,7]morfina-14\beta-ol
4e.
Se dejó actuar borohidruro de sodio sobre 4e
para la reducción. De esta manera se obtuvieron
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-8'-fluoro-3-metoxi-5',6'-dihidro-4'H-pirrolo[3,2,1-ij]-quinolino[2',1':6,7]morfina-6'\alpha,14\beta-diol
4f y
17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-8'-fluoro-3-metoxi-5'6'-dihidro-4'H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolino[2',1':6,7]morfina-6'\beta,14\beta-diol
5f.
El producto objetivo 4 fue obtenido dejando
actuar n-propanotiol y t-butoxido de
potasio sobre 4f. Además, el producto objetivo 5 fue obtenido
utilizando 5f en vez de 4f como material de partida.
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Ejemplos 6 y
7
y
Los productos objetivo fueron sintetizados según
el método descrito en los Ejemplos 4 y 5. Como material de partida
fue utilizado
4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-17-metil-6-oxomorfina-14\beta-ol
para obtener 6 y 7. Los productos objetivo fueron obtenidos
transformando a estas sustancias en sales del ácido benzoico.
Ejemplos 8 y
9
y
Fueron mezclados 4 (9,0 g, 19 mmol) y
clorotris(trifenilfosfina)rodio (5,0 g) en
acetonitrilo (300 mL) y agua destilada (100 mL) y la mezcla fue
calentada bajo reflujo durante 4 horas. La solución de reacción fue
concentrada bajo presión reducida y el concentrado fue purificado
mediante una columna cromatográfica en gel de sílice (Silica gel
NH-DM 1020, Fuji Silysia, 400 g; cloroformo/metanol
= 25/1). El producto resultante fue purificado mediante
recristalización a partir de metanol/cloroformo para obtener el
producto objetivo 8. Además, 5 fue utilizado como material de
partida en vez de 4 para obtener el producto objetivo 9.
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Ejemplos 10 y
11
y
Según el método descrito en los Ejemplos 4 y 5,
se utilizaron 4a y fenilhidrazina como materiales de partida para
obtener
1'-(2-carboxietil)-17-alil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-indolo[2',3':6,7]morfina-14\beta-ol
10a.
Fueron mezclados 10a (2,5 g, 4,9 mmol), 5%
paladio/carbón vegetal (contenido de agua 50%, 375 mg) y ácido
acético (0,6 mL) en etanol (60 mL) y agua destilada (15 mL) y la
mezcla fue calentada bajo reflujo durante 24 horas. La solución de
reacción fue filtrada utilizando Celite, fueron añadidas una
solución acuosa de bicarbonato de sodio y cloroformo al filtrado y
se realizó la separación líquida. Después que la fase orgánica fue
secada en sulfato de sodio anhidro, se realizó la filtración y la
concentración. De esta manera se obtuvo
1'-(2-carboxietil)-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-indolo[2',3':6,7]morfina-14\beta-ol
10b (cuantitativamente).
Fueron mezclados 10b (2,3 g, 4,9 mmol),
fenilacetaldehido (50% alcohol isopropílico, 2,3 g), ácido acético
(0,33 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,1 g) en THF anhidro
(50 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5
horas. Fueron añadidos acetona y una solución acuosa de acetato de
sodio a la solución de reacción y se realizó la extracción con
cloroformo. El producto resultante fue secado en sulfato de sodio
anhidro y el concentrado fue purificado en una columna
cromatográfica de gel de sílice (Silica gel 7734, Merck,
cloroformo/metanol = 100/1 \rightarrow 75/1). De esta manera se
obtuvo
1'-(2-carboxietil)-6,7-didehidro4,5\alpha-epoxi-17-feniletil-3-metoxi-indolo[2',3':6,7]-morfina-14\beta-ol
10c.
Según el método descrito en los Ejemplos 4 y 5,
10c fue utilizado como material de partida en vez de 4c para
obtener
6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-17-feniletil-3-metoxi-6'-oxo-5',6'-dihidro-4'H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolino[2',1':6,7]
morfina-14\beta-ol 10d. Además, según el método descrito en los Ejemplos 4 y 5, 10d fue utilizado como material de partida para obtener 10 y 11. Estos productos fueron transformados en sales del ácido tartárico y se obtuvieron los productos objetivo.
morfina-14\beta-ol 10d. Además, según el método descrito en los Ejemplos 4 y 5, 10d fue utilizado como material de partida para obtener 10 y 11. Estos productos fueron transformados en sales del ácido tartárico y se obtuvieron los productos objetivo.
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Fueron mezclados el producto intermedio 10d (120
mg, 0,23 mmol) descrito en el Ejemplo 10, orto formato de metilo
(0,6 mL) y ácido p-toluenosulfónico (51 mg) en
metanol (6 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente
durante 3 horas. Fue añadida una solución acuosa de bicarbonato de
sodio a la solución de reacción y se realizó la extracción con
cloroformo. El producto resultante fue secado con sulfato de sodio
anhidro y concentrado. De esta manera se obtuvo
6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-17-feniletil-3,6',6'-trimetoxi-5',6'-dihidro-4'H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolino[2',1':6,7]morfina-14\beta-ol
12a (cuantitativamente).
Fueron mezclados 12a (99 mg, 0,17 mmol) y
n-propanotiol (0,15 mL) en dimetilformamida (4 mL),
se añadió a la misma t-butóxido de potasio (158 mg)
y la mezcla se agitó a 130ºC durante 19 horas. Después de enfriada,
se añadió ácido clorhídrico 1N (2 mL) y la mezcla fue agitada. Se
añadió a la misma una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se
realizó la extracción con tolueno y la fase orgánica fue lavada con
agua destilada. La fase orgánica fue secada en sulfato de sodio
anhidro y concentrada. El producto crudo resultante fue purificado
mediante una columna cromatográfica de gel de sílice (Silica gel
7734, Merck, cloroformo/metanol = 200/1 \rightarrow 50/1) para
obtener 12. Este compuesto fue transformado en sal con ácido
metanosulfónico para obtener el producto objetivo.
Según el método de síntesis de indol descrito en
el Ejemplo 1, fueron utilizados benzoato de naltrexona y
1-amino-6-fluoro-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
13a como materiales de partida para obtener
17-ciclopropilmetil-6,7-didehidro-4,5\alpha-epoxi-8'-fluoro-7'-metoxi-5',6'-dihidro-4'H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolino
[2',1':6,7]morfina-3,14\beta-diol
13b.
13b (400 mg, 0,79 mmol) fue disuelto en
diclorometano seco (5 mL), se añadió una solución de tribromuro de
boro en diclorometano (1,0 M, 4,9 mL, 4,9 mmol) a 0ºC y la mezcla
fue agitada a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después del
completamiento de la reacción, se añadió una solución acuosa de
amoniaco al 28% (10 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 30
minutos. La mezcla fue transferida a una mezcla de cloroformo (100
mL) y agua destilada (70 mL) y se realizó la separación líquida. Una
fase acuosa fue extraída con cloroformo y fue colectada una fase
orgánica, seguida de secado y concentración. El producto resultante
fue purificado mediante una columna de gel de sílice para obtener
222 mg de una sustancia de base libre del producto objetivo. Este
producto fue disuelto en cloroformo y metanol, se añadió ácido
metanosulfónico (1 eq) y el solvente fue eliminado por evaporación.
El producto resultante fue resuspendido en éter y colectado por
filtración, obteniendo, de esta manera, los productos objetivo.
El producto objetivo fue sintetizado según el
método descrito en el Ejemplo 13. Se utilizó como material de
partida
1-amino-6-fluoro-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
en vez de 13a. De esta manera fue obtenido el producto
objetivo.
Las propiedades físico-químicas
de los compuestos según la presente invención enumerados en los
Ejemplos se muestran en las tablas a continuación.
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La capacidad antagonista contra los agonistas de
los receptores opioides, por ejemplo, morfina (\mu), DPDPE
(\delta) y U50,488H (\kappa) fue evaluada utilizando conductos
deferentes de ratón (MVD).
Fueron utilizados en este experimento ratones
machos de la cepa ddy. Cada conducto deferente aislado de los
ratones fue colocado en un tubo Magnus que se mantuvo a 37ºC, lleno
de una solución Krebes-Henseleit (NaCl 118 mM; KCl
4,7 mM; CaCl_{2} 2,5 mM; KH_{2}PO_{4} 1,1 mM; NaHCO_{3} 25
mM; glucosa 11 mM) y aireado con dióxido de carbono 5% y oxígeno
95%. Se aplicó una estimulación eléctrica a través de los electrodos
de platino en forma de anillo superior e inferior a 0,1 Hz y 5,0
mS. La contracción del tejido fue registrada en un polígrafo
utilizando un Transductor Isométrico.
Morfina, DPDPE y U50,488H fueron añadidos de
forma acumulativa para determinar los valores de IC_{50}
(concentración a la que hay un 50% de inhibición de la contracción
inducida por estimulación eléctrica). A continuación, 10 nM del
compuesto muestra fueron añadidos al sistema de antemano y 20
minutos más tarde fueron añadidos de forma acumulativa morfina,
DPDPE y U50,488H. Según el procedimiento anterior, fue determinada
la proporción de los valores de IC_{50} de la morfina, DPDPE y
U50,488H en presencia del compuesto muestra con respecto a los
valores en ausencia de este y fueron calculados los valores de
pA_{2} según el método de Schild y otros (Schild, H. O., Br. J.
Pharmacol. Chemother. 4, 277 (1949)). Los resultados se muestran en
la tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la presente invención actúa
selectivamente sobre el receptor opioide \delta con una alta
afinidad. De esta manera, puede ser utilizado como agente, tal como
analgésico, antitusivo, agente inmunosupresor o agente protector de
células cerebrales, que no exhibe ningún efecto secundario, tal como
drogodependencia, supresión del SNC, estreñimiento, depresión
respiratoria, aversión a medicamentos o efectos
psicotomiméticos.
Claims (13)
1. Derivado de indol representado por la fórmula
general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de
carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono,
cicloalquenilalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 12
átomos de carbono, aralquilo de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo
de 3 a 7 átomos de carbono,
furan-2-il-alquilo
(en la que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono) o
tiofen-2-il-alquilo
(en la que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de
carbono);
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 5
átomos de carbono o alciloxi alifático de 1 a 5 átomos de
carbono;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 2 a 5
átomos de carbono, aciloxi alifático de 1 a 5 átomos de carbono o
aralquiloxi de 7 a 13 átomos de carbono;
-Z- es un entrecruzamiento que tiene de 2 a 5
átomos de carbono;
m es un número entero de 0 a 3;
n es un número entero de 0 a 10;
m número de grupos R^{4} y n número de grupos
R^{5} son independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro,
alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de
carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo,
isotiocianato, SR^{6}, SOR^{6}, SO_{2}R^{6},
(CH_{2})_{p}OR^{6},
(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8},
CONR^{7}R^{8}, (CH_{2})_{p}NR^{7}R^{8} ó
(CH_{2})_{p}N(R^{7})COR^{8}, (en los
que p es un número entero de 0 a 5; R^{6} es hidrógeno o alquilo
de 1 a 5 átomos de carbono; y R^{7} y R^{8} son
independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o
cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono), entre los n números de
grupos R^{5} anteriores, dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo
de carbono comparten en un átomo de oxígeno para formar un grupo
oxo, o entre los m números de grupos R^{4} y n números de grupos
R^{5}, dos grupos R^{4} adyacentes, dos grupos R^{5}
adyacentes, o un grupo R^{4} y un grupo R^{5} pueden estar
unidos el uno al otro para formar un anillo fusionado de benceno,
piridina, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano, con la
condición de que tanto m como n no pueden ser 0 simultáneamente y,
además, al menos uno de los grupos R^{4} y R^{5} representa
hidroxi, o dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de carbono
forman un grupo oxo;
R^{9} es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 13
átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
(CH_{2})_{p}OR^{6} ó
(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{6}, en el que p y R^{6}
fueron definidos anteriormente; y
R^{10} y R^{11} están unidos el uno al otro
para formar -O-, -S- o -CH_{2}- o R^{10} es hidrógeno, mientras
que R^{11} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 5 átomos de
carbono o aciloxi alifático de 1 a 5 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivado de indol, según la reivindicación 1,
representado por la fórmula general (I) caracterizado porque
R^{3} es hidrógeno, hidroxi o acetoxi o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
3. Derivado de indol, según la reivindicación 1,
representado por la fórmula general (I) caracterizado porque
R^{3} es hidroxi o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Derivado de indol, según la reivindicación 1,
representado por la fórmula general (I) caracterizado porque
R^{1} es cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono o alquenilo
de 3 a 7 átomos de carbono o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
5. Derivado de indol, según la reivindicación 4,
representado por la fórmula general (I) caracterizado porque
R^{1} es ciclopropilmetilo o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
6. Derivado de indol, según la reivindicación 1,
representado por la fórmula general (I) caracterizado porque
R^{1} es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, aralquilo
de 7 a 13 átomos de carbono,
furan-2-il-alquilo
(en el que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono) o
tiofen-2-il-alquilo
(en el que la fracción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Derivado de indol, según la reivindicación 6,
representado por la fórmula general (I) caracterizado porque
R^{1} es hidrógeno, metilo, fenetilo,
furan-2-iletilo o
tiofen-2-iletilo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Derivado de indol, según la reivindicación 1,
representado por la fórmula general (I) caracterizado porque
dos grupos R^{5} unidos al mismo átomo de carbono comparten un
átomo de oxígeno para formar un grupo oxo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Derivado de indol, según la reivindicación 1,
representado por la fórmula general (I) caracterizado porque,
como mínimo, uno de los m grupos R^{4} es hidroxi o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Derivado de indol, según la reivindicación
1, representado por la fórmula general (I) caracterizado
porque, como mínimo, uno de los n grupos R^{5} es hidroxi o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Medicamento que comprende el derivado de
indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Composición farmacéutica que comprende el
derivado de indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
13. Uso del derivado de indol o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para la elaboración de un medicamento que
actúa sobre el receptor opioide \delta.
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