ES2311112T3 - Procedimiento industrial para la sintesis de dicarboxilato de isobutilmetil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridina (nisoldipina). - Google Patents
Procedimiento industrial para la sintesis de dicarboxilato de isobutilmetil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridina (nisoldipina). Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la síntesis de dicarboxilato de isobutilmetil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridina (nisoldipina) que comprende la reacción de acetoacetato de isobutil 2-(2-nitrobencilideno) con 3-aminocrotonato de metilo, añadidos a la mezcla de reacción en una sola porción o de forma fraccionada en un disolvente apolar, para dar nisoldipina bruta.
Description
Procedimiento industrial para la síntesis de
dicarboxilato de isobutilmetil
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridina
(nisoldipina).
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la síntesis de dicarboxilato de isobutilmetil
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridina
(nisoldipina).
La nisoldipina es una sustancia
farmacológicamente activa como antagonista del calcio y
antihipertensivo.
Los procedimientos de síntesis de nisoldipina
son conocidos en la materia, por ejemplo, aquellos descritos en las
patentes USP 4.154.839 y USP 4.600.778.
Dichas patentes describen rutas sintéticas que
dan lugar a la formación, como impurezas características de la
nisoldipina, del derivado de dimetil éster (dicarboxilato de dimetil
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridina:
impureza A) y del derivado de diisobutil éster (dicarboxilato de
diisobutil
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridina:
impureza E).
En particular, la patente básica USP 4.154.839
describe que dicha preparación se lleva a cabo en un disolvente
alcohólico, pero no especifica la pureza cromatográfica de la
nisoldipina obtenida.
Las pruebas llevadas a cabo por el solicitante
según el procedimiento descrito en la USP 4.154.839 (Ejemplo 1)
muestran un contenido en impurezas del orden del 3% (en lo referente
a la impureza A) y del 2% (en lo referente a la impureza E).
Considerando la enorme similitud entre dichas
impurezas y la nisoldipina, es muy difícil purificar la nisoldipina
a partir de ellas. Se deduce que el rendimiento anteriormente
mencionado no se corresponde con el rendimiento real del producto
final purificado, obtenido mediante técnicas complejas y en
cualquier caso provoca una pérdida del producto con respecto al
producto bruto obtenido.
Por tanto, se percibió una profunda necesidad de
un nuevo procedimiento de síntesis de la nisoldipina que dé un
producto final de pureza elevada especialmente en lo que se refiere
a las dos impurezas características de la nisoldipina, es decir, el
derivado de dimetil éster (A) y el derivado de diisobutil éster (E),
y fácilmente aprovechable a escala comercial, basado en el uso de
reactivos de bajo coste y disponibles comercialmente y que no
requiera la purificación de la nisoldipina bruta, que es compleja,
costosa y supone un incremento en las pérdidas de rendimiento.
Ahora se ha encontrado un nuevo procedimiento
para la síntesis de nisoldipina exento de los inconvenientes de los
procedimientos conocidos en la materia.
Sorprendente e inesperadamente el solicitante ha
encontrado un nuevo procedimiento para la síntesis de dicarboxilato
de isobutilmetil
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridina
(nisoldipina) que comprende la reacción de acetoacetato de isobutil
2-(2-nitrobencilideno) con
3-aminocrotonato de metilo en un disolvente apolar,
por ejemplo, disolventes alifáticos o cicloalifáticos, en particular
ciclohexano y/o n-hexano, para dar nisoldipina
bruta, cuya purificación mediante cristalización simple en una
mezcla de acetona/agua da un producto final nisoldipina con una
pureza elevada (> 99,5%, por HPLC) especialmente en lo que se
refiere a las dos impurezas características de la nisoldipina, es
decir, el derivado de dimetil éster (A) y el derivado de diisobutil
éster (E).
La nisoldipina bruta obtenida según la presente
invención se puede convertir en un producto final nisoldipina de
pureza elevada mediante un procedimiento de purificación simple, tal
como cristalización, puesto que el grado de pureza de la
nisoldipina bruta anteriormente mencionada ya excede el 99% (por
HPLC).
Es por tanto un objeto de la presente invención
proporcionar un procedimiento para la síntesis de dicarboxilato de
isobutilmetil
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridina
(nisoldipina) que comprende la reacción de acetoacetato de isobutil
2-(2-nitrobencilideno) con
3-aminocrotonato de metilo, añadidos a la mezcla de
reacción en una sola porción o de forma fraccionada, en presencia o
en ausencia de 4-dimetilaminopiridina, en un
disolvente apolar, por ejemplo, disolventes alifáticos o
cicloalifáticos, en particular ciclohexano y/o
n-hexano, para dar nisoldipina bruta, aislada
directamente del disolvente de reacción o por filtración en una
mezcla de agua/metanol, después de la eliminación del disolvente de
reacción por destilación.
\newpage
La nisoldipina bruta obtenida mediante la
reacción descrita anteriormente es pura en más del 99% (por HPLC) y
se purifica mediante cristalización simple en una mezcla de agua y
disolvente soluble en agua, en particular una mezcla de
acetona/agua para dar un producto final de nisoldipina con un grado
de pureza elevado (> 99,5% por HPLC), especialmente en lo que se
refiere a las dos impurezas características de la nisoldipina, es
decir, el derivado de dimetil éster (A) y el derivado de diisobutil
éster (E).
En una forma de realización preferida del
procedimiento de síntesis de la nisoldipina que es el objeto de la
presente invención, después de la reacción de acetoacetato de
isobutil 2-(2-nitrobencilideno) con
3-aminocrotonato de metilo en un disolvente apolar
para dar nisoldipina bruta, dicha nisoldipina se purifica por
cristalización en una mezcla de agua y disolvente soluble en agua,
en particular una mezcla de acetona/agua, para dar un producto
final de nisoldipina puro.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo
de indicación, no de limitación, de la presente invención.
En un reactor se introdujo acetoacetato de
isobutil 2-(2-nitrobencilideno) (22 kg; 0,0755
kmol), 4-dimetilaminopiridina (0,55 kg),
3-aminocrotonato de metilo (6,1 kg; 0,053 kmol),
ciclohexano (88 kg). La masa se calentó a temperatura de reflujo
(75-85ºC) durante un período de 10 horas, y a
continuación se añadió una cantidad adicional de
3-aminocrotonato de metilo.
La masa de reacción se calentó a temperatura de
reflujo (75-85ºC) durante al menos 16 horas (durante
la reacción, el producto precipitó).
La destilación se realizó al completo a una
temperatura interna de 85ºC como máximo, hasta la formación de un
residuo pastoso pero agitable. El residuo se enfrió a
20-30ºC; se añadió agua destilada (11 kg) y metanol
(66 kg). La mezcla se agitó a 20-30ºC durante un
período de 15 minutos, se enfrió a 10-15ºC con
agitación durante al menos 30 minutos, se centrifugó y se lavó con
metanol (16,5 kg) y a continuación con agua destilada (16,5 kg). El
sólido húmedo obtenido (nisoldipina bruta) se introdujo en un
reactor, se añadió acetona (77 kg), se agitó a
20-30ºC hasta su disolución, se añadió agua
destilada (40,5 kg), se mantuvo en agitación a
20-30ºC durante al menos 1 hora, hasta completar la
precipitación. Se añadió una cantidad adicional de agua destilada
(9,5 kg) a 20-25ºC. La mezcla se mantuvo en
agitación a 20-25ºC durante 1 hora más y se
centrifugó. El sólido final se lavó con una mezcla de acetona (16,5
kg)/agua destilada (16,5 kg) preparada aparte, y a continuación con
agua destilada (22 kg).
El sólido se secó a 40-50ºC para
dar 15,5 kg del producto nisoldipina seco con un grado de pureza
superior al 99,7% (HPLC). Rendimiento 52,9%.
Claims (14)
1. Procedimiento para la síntesis de
dicarboxilato de isobutilmetil
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridina
(nisoldipina) que comprende la reacción de acetoacetato de isobutil
2-(2-nitrobencilideno) con
3-aminocrotonato de metilo, añadidos a la mezcla de
reacción en una sola porción o de forma fraccionada en un disolvente
apolar, para dar nisoldipina bruta.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el disolvente apolar se selecciona del grupo constituido
por disolventes alifáticos o cicloalifáticos.
3. El procedimiento según la reivindicación 2,
en el que el disolvente se selecciona del grupo constituido por
ciclohexano y n-hexano.
4. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la reacción de acetoacetato de isobutil
2-(2-nitrobencilideno) con
3-aminocrotonato de metilo se lleva a cabo en
presencia de 4-dimetilaminopiridina.
5. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que, después de la reacción de acetoacetato de isobutil
2-(2-nitrobencilideno) con
3-aminocrotonato de metilo en un disolvente apolar
para dar nisoldipina bruta, dicha nisoldipina se purifica por
cristalización en una mezcla de agua/disolvente soluble en agua para
dar un producto final de nisoldipina puro.
6. El procedimiento según la reivindicación 5,
en el que la mezcla de agua/disolvente soluble en agua es
agua/ace-
tona.
tona.
7. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que, antes de la reacción de acetoacetato de isobutil
2-(2-nitrobencilideno) con
3-aminocrotonato de metilo, dicho producto
intermedio de la síntesis de nisoldipina, es decir, acetoacetato de
isobutil 2-(2-nitrobencilideno), se obtiene haciendo
reaccionar 2-nitrobenzaldehído con acetoacetato de
isobutilo en cloruro de metileno, como disolvente, en presencia de
una cantidad catalítica de formiato de piperidina a una temperatura
de -10ºC a 50ºC.
8. El procedimiento según la reivindicación 7,
en el que la reacción de 2-nitrobenzaldehído con
acetoacetato de isobutilo se lleva a cabo a una temperatura de
20-50ºC.
9. El procedimiento según la reivindicación 8,
en el que la temperatura está en el intervalo de 27 a 33ºC.
10. El procedimiento según la reivindicación 7,
en el que el catalizador, formiato de piperidina, se forma in
situ en la mezcla de reacción mediante la adición de cantidades
equimolares de ácido fórmico y piperidina.
11. El procedimiento según la reivindicación 7,
en el que la cantidad usada de catalizador, formiato de piperidina,
es de 0,05-0,7 mol de catalizador/mol de
2-nitrobenzaldehído.
12. El procedimiento según la reivindicación 11,
en el que la cantidad de catalizador es de 0,05-0,6
mol de catalizador/mol de 2-nitrobenzaldehído.
13. El procedimiento según la reivindicación 12,
en el que la cantidad de catalizador es de 0,25 mol de
catalizador/mol de 2-nitrobenzaldehído.
14. El procedimiento según la reivindicación 7,
en el que el acetoacetato de isobutil
2-(2-nitrobencilideno) se aísla en presencia de
ácido acético acuoso como disolvente.
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