ES2311473T3 - Compuestos de taxano pentaciclico. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la siguiente fórmula (Ver fórmula) (en la que R 1 representa un grupo dimetilaminometilo o un grupo morfolinometilo y R 2 representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) o una sal del mismo.
Description
Compuesto de taxano pentacíclico.
Esta invención se refiere a un derivado de taxol
que puede administrarse por vía oral y tiene actividad
antitu-
moral.
moral.
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El taxol es una sustancia natural representada
por la siguiente fórmula estructura química, que puede obtenerse en
una pequeña cantidad de la corteza u otras partes de Taxus
brevifolia.
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Se sabe que taxol tiene actividad antitumoral y
su mecanismo de acción se considera que está basado en su acción
para inhibir la despolimerización de microtúbulos en la división
celular, de manera que se espera su aplicación clínica como agente
tumoral que tiene un mecanismo de acción que es diferente de los
agentes antitumorales
convencionales.
convencionales.
Taxol hasta ahora se ha obtenido a partir de una
fuente natural aunque únicamente en una cantidad extremadamente
pequeña. Sin embargo, se han presentado derivados de taxol
sintetizados usando un precursor de taxol
10-O-desacetilbacatina III
representado por la siguiente fórmula, que puede obtenerse a partir
de hojas u otras partes de plantas del género Taxus en una
cantidad relativamente grande.
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Entre ellas, un compuesto (taxotere, en lo
sucesivo en este documento denominado "compuesto A") que tiene
una estructura de la siguiente fórmula ha recibido atención como
compuesto que tiene una actividad antitumoral igual a o mayor que
la de taxol y su desarrollo como agente antitumoral está en
progreso.
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Los presente inventores han informado de que un
compuesto obtenido convirtiendo un grupo hidroxilo formado por
reducción de la cetona en posición 9 y un grupo hidroxilo de la
posición 10 en una forma de acetal cíclico tiene una fuerte
actividad antitumoral (documento
JP-A-9-12578, el
término "JP-A" como se usa en este documento
se refiere solicitud de patente japonesa no examinada
publicada'').
Taxol, taxotere y el compuesto descrito en el
documento
JP-A-9-12578 son
prometedores como agentes antitumorales. Respecto a los compuestos
descritos en los Ejemplos del documento
JP-A-9-12578, sin
embargo, existe un inconveniente desde el punto de vista toxicidad,
puesto que la eficacia de estos compuestos por administración oral
no se conoce. Desde el punto de vista, por ejemplo, de aligerar la
carga de pacientes en el momento de administración y de economía
médica, se demanda un derivado de taxol que pueda administrarse por
vía oral.
Como resultado de investigación extensiva para
obtener un derivado de taxol que puede asegurar una alta seguridad
adecuada para administración oral mientras que mantiene una alta
actividad antitumoral y mejora los problemas de toxicidad, los
presentes inventores han realizado estudios extensivos y han
obtenido un compuesto (en lo sucesivo en este documento, denominado
"compuesto B") de la siguiente fórmula capaz de mostrar una
actividad antitumoral significativa incluso mediante su
administración oral por ejemplo en un ensayo antitumoral
usando
ratones.
ratones.
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El problema de toxicidad de este compuesto
mejoró en comparación con los compuestos descritos en los Ejemplos
del documento
JP-A-9-12578. Sin
embargo, su aplicabilidad a administración oral en seres humanos no
pudo asegurarse porque se puso de manifiesto mediante un ensayo de
metabolismo in vitro usando microsoma de hígado humano que
este compuesto experimenta su metabolismo rápidamente en microsoma
de hígado humano.
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Con el propósito de inhibir la modificación de
compuestos por su metabolismo, los inventores han realizado un
nuevo estudio de diseño de fármacos y han descubierto que un
compuesto en el que se introduce un grupo sustituyente en el anillo
piridina de la cadena lateral de la posición 13 experimenta su
metabolismo en microsoma de hígado humano y puede garantizar la
seguridad adecuada para la administración oral, manteniendo al mismo
tiempo su actividad antitumoral y mejorando también el problema de
la toxicidad, dando como resultado por lo tanto el logro de la
invención.
Por consiguiente, la invención proporciona un
compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal del
mismo, un medicamento que comprende el compuesto de la siguiente
fórmula o una sal del mismo y un agente antitumoral que contiene el
compuesto de la siguiente fórmula o una sal del mismo.
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La invención también proporciona un intermedio
(en lo sucesivo, denominado "intermedio de la invención")
representado por la siguiente fórmula para uso en la producción del
derivado de taxol, y el uso del mismo.
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En la siguiente fórmula, R^{1} es un grupo
dimetilaminometil o un grupo morfolinometilo y R^{2} es un átomo
de halógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Los ejemplos preferidos de R^{2} incluyen un grupo metoxi, un
átomo de flúor y un átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de
flúor y un grupo metoxi.
Se prefiere particularmente un compuesto
representado por la siguiente fórmula, concretamente
(2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato
de
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-
benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidendioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-ilo,
benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidendioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-ilo,
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o una sal del
mismo.
Además, en el intermedio de la invención
mencionado anteriormente, R^{3} es un grupo dimetilaminometilo,
un grupo morfolinometilo o un grupo vinilo, R^{4} es un grupo
hidroxilo que puede tener un grupo protector y R^{5} es un grupo
alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno.
Además, la parte de la línea discontinua entre la posición 6 y la
posición 7 de una estructura parcial en el intermedio de la
invención, mostrada por la siguiente fórmula
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significa que el enlace de la parte
puede ser un doble
enlace.
En el intermedio de la invención, los ejemplos
del grupo protector de R^{4} incluyen un grupo trialquilsililo,
un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo
1-etoxietilo, un grupo benciloxicarbonilo y un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. Entre ellos se
prefiere un grupo trialquilsililo tal como un grupo
triisopropilsililo, un grupo butildimetilsililo terciario o un
grupo trietilsililo y un grupo bencilo, y se prefieren
particularmente un grupo triisopropilsililo y un grupo bencilo.
El intermedio de producción del derivado de
taxol de la invención puede usarse seleccionándolo opcionalmente en
respuesta al producto final de interés. Por ejemplo, para la
producción de un compuesto de la siguiente fórmula
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o una sal del mismo, es deseable
usar un compuesto de la siguiente
fórmula
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(en la que R^{6} es un grupo
triisopropilsililo, un grupo butildimetilsililo terciario, un grupo
trietilsililo o un grupo bencilo) o una sal del mismo, un compuesto
de la siguiente
fórmula
(en la que R^{7} es un grupo
triisopropilsililo, un grupo butildimetilsililo terciario, un grupo
trietilsililo o un grupo bencilo) o una sal del mismo, o un
compuesto de la siguiente
fórmula
(en la que R^{8} es un grupo
triisopropilsililo, un grupo butildimetilsililo terciario, un grupo
trietilsililo o un grupo bencilo) o una sal del
mismo.
El compuesto de la invención puede estar en su
forma libre o como una sal de adición de ácidos. Los ejemplos de
sales de adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos
tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, bromhidrato, yodhidrato y
fosfato o sales de ácidos orgánicos tales como acetato,
metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, citrato,
maleato, fumarato y lactato. También puede estar en forma de un
solvato, y los ejemplos del disolvente incluyen agua, metanol,
etanol, propanol, butanol, acetona, acetonitrilo, benceno, tolueno,
tetrahidrofurano y N,N-dimetilformamida.
El compuesto de la invención puede sintetizarse
de acuerdo con el método indicado en el documento
JP-A-9-12578, por
ejemplo, los siguientes métodos sintéticos. En este sentido, la
reacción puede realizarse protegiendo grupos sustituyentes con
grupos protectores según lo demande la ocasión, pero la orden de
operación de su desprotección no se limita particularmente.
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Método Sintético
1
Un compuesto (3) se obtiene por condensación de
un compuesto (1) con un compuesto (2) en presencia de una base.
Después, un grupo protector sobre el grupo hidroxilo del compuesto
(3) obtenido de esta manera se retira para dar un compuesto (4). La
olefina terminal del mismo se convierte en un diol usando un agente
oxidante tal como N-óxido de N-metilmorfolina en
presencia de un catalizador de tetraóxido de osmio y después se
escinde oxidativamente usando peryodato sódico y similares para
formar un aldehído. Después de esto, se realiza una reacción
reductora con la amina correspondiente para obtener un compuesto
(5).
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Método Sintético
2
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Un compuesto (7) se obtiene por condensación de
un compuesto (6) con un compuesto (2) de la misma manera que en el
Método Sintético 1. Después, puede obtenerse un compuesto (8) por la
conversión de la olefina terminal del mismo de la misma manera que
en el Método Sintético 1. Después de esto, se obtiene un compuesto
(9) por reducción de la olefina en las posiciones 6 y 7 por
hidrogenación, y después se retira finalmente un grupo protector
sobre el grupo hidroxilo, obteniendo de esta manera un compuesto
(5).
Los materiales de partida (1) y (6) de los
Métodos Sintéticos 1 y 2 anteriores pueden sintetizarse de acuerdo
con el método indicado en el documento
JP-A-9-12578.
Además, el compuesto (2) puede sintetizarse de acuerdo con un
método sintético conocido para el compuesto de
p-lactama indicado en la bibliografía (por ejemplo,
véase J. Am. Chem. Soc. 110, 1917 (1988)).
En los métodos sintéticos anteriores, R^{1},
R^{2} y R^{6} son como se han definido anteriormente. Con
respecto a las abreviaturas, Boc se refiere a un grupo
butoxicarbonilo terciario, Ac se refiere a un grupo acetilo y Bz se
refiere a un grupo benzoílo.
Además, el medicamento de la invención puede
realizar el tratamiento de cánceres basándose en su acción
antitumoral y ejemplos del objeto a tratar incluyen diversos
cánceres tales como cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal,
cáncer de ovarios, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de hígado,
cáncer de cabeza y cuello, cáncer sanguíneo, cáncer renal y tumor
testicular.
El compuesto de la invención puede administrarse
como varias inyecciones tales como para inyección intravenosa,
inyección intramuscular e inyección subcutánea o por diversos
métodos tales como administración oral y administración percutánea.
Entre estos métodos de administración, es deseable la administración
oral desde el punto de vista de conseguir los efectos que se
describirán posteriormente. En el caso de administración oral, puede
ser cualquier compuesto libre o sales.
Cuando un ensayo se realizó usando ratones sin
cáncer el compuesto de la invención no mostró toxicidad renal.
La aplicabilidad del compuesto de la invención
como una preparación oral puede predecirse mediante un ensayo in
vitro que usa el cromosoma de hígado humano. En el caso de
administración oral, el fármaco se disuelve en el tracto
gastrointestinal, experimenta su metabolismo en el tracto digestivo
e hígado y después entra en el sistema de circulación de la sangre.
Por consiguiente, se considera que el metabolismo del fármaco en el
hígado ejerce influencia sobre la expresión de eficacia del fármaco.
Particularmente, se predice que el compuesto de la invención y sus
compuestos análogos experimentan su metabolismo mediante CYP3A que
es una enzima distribuida en el microsoma de hígado. De esta
manera, la predicción del metabolismo mediante un ensayo in
vitro usando microsoma de hígado es importante al considerar su
uso clínico en la práctica. Se ha informado, por ejemplo en
Pharm. Tech. Japan, 13, 17 - 39, 1997 y J.
Pharmacol. Exp. Ther., 283, 46 - 58, 1997, que los valores
predichos del metabolismo mediante ensayos in vitro usando un
microsoma de hígado casi coinciden con los valores medidos en los
ensayos clínicos humanos. El microsoma de hígado humano está
disponible por ejemplo en Xenotech LLC, y la medida de la velocidad
metabólica puede realizarse haciendo referencia a las revistas
anteriores.
Cuando se mide la tasa metabólica del fármaco en
microsoma de hígado, la biodisponibilidad del fármaco puede
calcularse también como un valor teórico (J. Pharmacol. Exp.
Ther., 283, 46 - 58, 1997). La biodisponibilidad se define como
la cantidad y tasa de un fármaco que alcanza la sangre en
circulación sistémica, respecto al fármaco administrado
(Pharmacokinetic Studies on Drug Development, editado por Yuichi
Sugiyama, p. 15, publicado por Yakuji Jiho). En el caso de
administración oral, hay diversos obstáculos hasta que un fármaco
entra en la sangre en circulación, tal como disolución en el tracto
gastrointestinal, paso a través de membrana mucosa del tracto
digestivo y metabolismo en el tracto digestivo e hígado. De esta
manera, se considera que el intervalo de variabilidad de su
concentración en sangre final, en concreto biodisponibilidad, entre
individuos se hace mayor en comparación con el caso de su
administración directa a la sangre en circulación. Hellriegel et
al. han examinado el valor de biodisponibilidad y su
variabilidad individual (valor CV) en149 artículos de diversos
fármacos en el mercado e informaron de que hay una correlación
negativa entre ellos (Clin. Pharmacol. Thox., 60, 601 - 607,
1996). Es decir, se sabe que el intervalo de variabilidad de la
biodisponibilidad entre individuos aumenta según disminuye el valor
de biodisponibilidad.
En el caso de agentes antitumorales, se
administran en su mayor parte a aproximadamente la dosis tolerada
máxima para aumentar las velocidad de respuesta, de manera que el
intervalo terapéutico y el intervalo de toxicidad están próximos
entre sí y, como resultado, el intervalo de seguridad se hace
estrecho. De esta manera, se hace difícil usar un fármaco que tenga
un gran intervalo de variabilidad de biodisponibilidad individual
como agente antitumoral.
De acuerdo con el compuesto de la invención, su
tasa metabólica en microsoma de hígado se redujo, y el valor
teórico de biodisponibilidad de su forma sin cambiar se mejoró
también. De esta manera, se predijo que el intervalo de
variabilidad de los valores de biodisponibilidad del compuesto sin
cambiar entre individuos sería pequeño. Debido a este efecto, es
suficientemente posible realizar la administración oral del
compuesto de la invención desde el punto de vista de seguridad al
ampliar el intervalo de seguridad desde el punto de vista de
expresión de eficacia del fármaco eficaz. En relación con esto, el
valor de biodisponibilidad teórica del compuesto sin cambiar es
preferiblemente 0,4 o mayor, más preferiblemente 0,7 o mayor.
Además, la aplicabilidad del compuesto de la
invención en forma de preparaciones orales puede predecirse también
mediante un ensayo de biodisponibilidad (BA) usando monos. El
metabolismo del compuesto (B) en el microsoma de hígado de ratón y
perro es lento y su propiedad de absorción oral es realmente
excelente. Por otro lado, su metabolismo por el microsoma de hígado
de mono es bastante similar al caso del microsoma de hígado humano.
En este caso, la propiedad de absorción oral del compuesto (B) en el
mono es baja. Por el contrario, el metabolismo del compuesto de la
invención por el microsoma de hígado de mono es poco similar al caso
del microsoma de hígado de ratón y perro. De esta manera, cuando la
biodisponibilidad (BA) se midió usando monos para el fin de
confirmar el efecto de mejorar la absorción oral inhibiendo el
metabolismo, se confirmó que la absorción oral en mono apenas
mejoraba con el compuesto de la invención en comparación con el
compuesto (B).
Respecto al método para la preparación de
preparaciones farmacéuticas de medicamentos y agentes antitumorales,
pueden prepararse seleccionando la preparación farmacéutica
apropiada en respuesta a su método de administración empleando un
método de preparación usado habitualmente. Entre las formas de
dosificación del agente antitumoral de la invención, comprimidos,
polvos, gránulos y cápsulas pueden ejemplificarse como las
preparaciones que se usan para administración oral. Los ejemplos de
otras formas de dosificación incluyen soluciones, jarabes, elixires
y suspensiones oleosas o acuosas. Entre ellas, cápsulas, comprimidos
y soluciones son deseables. En el caso de inyecciones, pueden
usarse aditivos tales como un estabilizador, un antiséptico y un
agente que ayuda a la solubilización en la preparación. Cuando una
solución que puede contener dicha sustancias auxiliares se prepara
en una preparación sólida por secado por congelación o medios
similares, puede usarse como una preparación farmacéutica que se
disuelve antes del uso.
Las soluciones, suspensiones y emulsiones pueden
ejemplificarse como la preparación líquida y pueden usarse agentes
aditivos tales como un agente de suspensión y un agente emulsionante
cuando se preparan estas preparaciones farmacéuticas.
El compuesto de la invención puede usarse para
el tratamiento de cánceres en mamíferos, particularmente en seres
humanos y cuando se administra al ser humano es deseable
administrarlo una vez al día y repetirlo a intervalos
apropiados.
Respecto a su dosis, es deseable administrarlo
en un intervalo de aproximadamente 0,5 mg a 50 mg, preferiblemente
de aproximadamente 1 mg a 20 mg, basándose en 1 m^{2} del área
superficial corporal.
La invención se describe en detalle basándose en
los siguientes ejemplos. En la descripción de los ejemplos, se
usarán las siguientes abreviaturas. Boc significa grupo
butoxicarbonilo terciario, Ac significa grupo acetilo, Bz significa
grupo benzoílo y TIPS significa grupo triisopropilsililo.
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La Figura 1 es un gráfico que muestra cambios
con el paso del tiempo y la cantidad de metabolito formado a partir
de los compuestos respectivos.
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Ejemplo
1
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Etapa
1
Una porción de 300 mg de
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1,13-dihidroxi-9,10-(2-propenilidendioxi)tax-11-eno
se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano seco, y la solución se
mezcló con 0,63 ml de hexametildisilazida de litio (solución 1 M en
tetrahidrofurano) a -60ºC y se agitó durante 25 minutos. A la
solución de reacción se le añadió una porción de 5 ml de solución
de tetrahidrofurano que contenía 280 mg de
(3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona
a la misma temperatura, y la mezcla se agitó con refrigeración con
hielo durante 40 minutos. A la solución se le añadieron una
solución acuosa de cloruro de amonio saturado y acetato de etilo
para realizar la separación de las capas y la capa de agua se
extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se
lavaron con salmuera saturada y después se secaron con sulfato
sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el
residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo =
5:1 (v/v)) para obtener 540 mg del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
0,89 - 0,95 (21 H, m), 1,32 (3 H, s), 1,33 -
1,62 (3 H, m), 1,41 (9 H, s), 1,52 (3 H, s), 1,65 (3 H, s), 1,82 (3
H, s), 1,92 - 2,32 (3 H, m), 2,49 (3 H, s), 2,98 (1 H, d, J = 4,9
Hz), 3,85 (3 H, s), 4,20 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 4,22 (1 H, d, J =
6,8 Hz), 4,32 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,95 (1 H, s), 5,21 (1 H, d, J =
5,8 Hz), 5,26 - 5,29 (2 H, m), 5,39 - 5,47 (3 H, m), 5,57 (1 H, d,
J = 17,6 Hz), 5,96 - 6,02 (2 H, m), 6,11 (1 H, tipo t, J = 8,3 Hz),
7,15 (1 H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (2
H, t, J = 7,8 Hz), 7,56 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 8,13 (2 H, d, J = 7,8
Hz), 8,26 (1 H, d, J =
3,0 Hz).
3,0 Hz).
\newpage
Etapa
2
Una porción de 530 mg del compuesto obtenido en
la etapa 1 anterior se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano seco,
a la solución se le añadió 1,0 ml de fluoruro de tetrabutilamonio
(solución 1 M en tetrahidrofurano) con refrigeración con hielo y
después la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos. A la solución de reacción se le añadieron agua y acetato
de etilo para realizar la separación de las capas y la capa de agua
se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron,
se lavaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico saturado y
salmuera saturada en ese orden y después se secaron usando sulfato
sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el
residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo =
1:1 (v/v)) para obtener 410 mg del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
1,26 (3 H, s), 1,43 (9 H, s), 1,50 (3 H, s),
1,60 - 1,91 (3 H, m), 1,64 (3 H, s), 1,74 (3 H, s), 1,91 (1 H, s),
2,04 - 2,16 (2 H, m), 2,32 - 2,37 (1 H, m), 2,34 (3 H, s), 2,93 (1
H, d, J = 5,3 Hz), 3,85 (3 H, s), 4,18 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,22
(1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,33 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,79 (1 H, s a),
4,85 (1 H, s a), 4, 92 (1 H, s a), 5,23 (1 H, d, J = 5,8 Hz), 5,29
- 5,30 (2 H, m), 5,46 (1 H, d, J = 10,3 Hz), 5,58 (1 H, d, J = 17,1
Hz), 5,90 (1 H, d, J = 9,7 Hz), 5,96 - 6,03 (2 H, m), 6,09 (1 H,
tipo t, J = 8,4 Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,34 (1 H, d,
J = 8,8 Hz), 7,47 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1 H, t, J = 7,8 Hz),
8,13 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una porción de 400 mg del compuesto obtenido en
la etapa 2 anterior se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano y la
solución se mezcló con 5 ml de acetona, 5 ml de agua, 5,9 mg de
tetraóxido de osmio y 270 mg de N-óxido de
N-metilmorfolina y se agitó a temperatura ambiente
durante 4,5 horas. A la solución de reacción se le añadieron
acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico
para realizar la separación de las capas y la capa de agua se
extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico saturado y
salmuera saturada en ese orden y después se secaron con sulfato
sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el
residuo resultante se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano y
después la solución se mezcló con 5 ml de metanol, 5 ml de agua y
990 mg de metaperyodato sódico y se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 horas. A la solución de reacción se le añadieron acetato
de etilo y agua para realizar la separación de las capas y la capa
de agua se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se
combinaron, se lavaron con salmuera saturada y después se secaron
con sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión
reducida, el residuo resultante se disolvió en 30 ml de etanol y
después la solución se mezcló con 0,2 ml de morfolina, 0,13 ml de
ácido acético y 140 mg de cianoborohidruro sódico y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se le
añadieron una solución acuosa de bicarbonato sódico saturado,
acetato de etilo y agua para realizar la separación de las capas y
la capa de agua se extrajo con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y después
se secaron con sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a
presión reducida y el residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de
desarrollo; cloroformo:metanol = 50:1 (v/v)) para obtener 220 mg
del compuesto del título. Punto de fusión: 160 -
161ºC
161ºC
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
1,27 (3 H, s), 1,43 (9 H, s), 1,48 (3 H, s),
1,60 (3 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,78 - 2,12 (6 H, m), 2,31 - 2,38 (1
H, m), 2,34 (3 R, s), 2,58 - 2,68 (4 H, m), 2,71 (1 H, dd, J = 5,4,
13,2 Hz), 2 79 (1 H, dd, J = 3,9, 13,2 Hz), 2,93 (1 H, d, J = 5,3
Hz), 3,75 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,86 (3 H, s), 4,12 (1 H, d, J = 7,3
Hz), 4,21 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,33 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,76 (1
H, s a), 4,85 (1 H, s a), 4,92 (1 H, s), 5,04 (1 H, t, J = 4,6 Hz),
5,23 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 5,29 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 5,90 (1 H, d,
J = 9,3 Hz), 5,98 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 6,08 (1 H, tipo t, J = 8,3
Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz),
7,47 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 8,13 (2 H, d,
J = 7,8 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 2,9 Hz).
Análisis elemental (para
C_{49}H_{65}N_{3}O_{15}).
| Calc.: | C, 62,87; | H, 7,00; | N, 4,49 | |
| Encontrado: | C, 62,66; | H, 7,08; | N, 4,28 |
\newpage
Ejemplo
2
Etapa
1
El compuesto del título se obtuvo repitiendo el
mismo procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 1, con la excepción
de que se usó
(3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-cloro-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona
en lugar de
(3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
0,87 - 0,94 (21 H, m), 1,18 - 1,69 (2 H, m),
1,31 (3 H, s), 1,41 (9 H, s), 1,52 (3 H, s), 1,65 (3 H, s), 1,82 (3
H, s), 1,72 - 2,05 (2 H, m), 2,24 - 2,34 (2 H, m), 2,48 (3 H, s),
2,97 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 4,19-4,23 (2 H, m), 4,33
(1 H, d, J = 7,8 Hz), 4,95 (1 H, s), 5,21 (1 H, d, J = 5,8 Hz), 5,27
- 5,31 (2 H, m), 5,42 - 5,47 (3 H, m), 5,58 (1 H, d, J = 17,5 Hz),
5,96 - 6,04 (2 H, m), 6,11 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 7,38 (1 H, d, J =
8,3 Hz), 7,44 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 7,57 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,65
(1 H, dd, J = 8,3 Hz, 2,5 Hz), 8,13 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,53 (1
H, d, J = 2,5 Hz).
Etapa
2
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 1, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 1 anterior como
material.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
1,26 (3 H, s), 1,22 - 1,65 (2 H, m), 1,43 (9 H,
s), 1,49 (3 H, s), 1,64 (3 H, s), 1,74 (3 H, s), 1,75 - 2,09 (2 H,
m), 2,30 - 2,39 (2 H, m), 2,33 (3 H, s), 2,94 (1 H, d, J = 4,9 Hz),
4,18 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 4,22 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,32 (1 H, d,
J = 8,3 Hz),4,61 (1 H, s a), 4,92 (2 H, m), 5,24 (1 H, d, J = 6,3
Hz), 5,30 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 5,36 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 5,46 (1
H, d, J = 10,5 Hz), 5,58 (1 H, d, J = 17,5 Hz), 5,87 (1 H, d, J =
9,3 Hz), 5,96-6,05 (2 H, m), 6,11 (1 H, t, J = 7,8
Hz), 7,39 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 7,60 (1
H, t, J = 7,3 Hz), 7,69 (1 H, dd, J = 8,3 Hz, 2,4 Hz), 8,12 (2 H,
d, J = 7,3 Hz), 8,51 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
Etapa
3
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 1, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 2 anterior como
material.
Punto de fusión: 146 - 150ºC.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
1,26 (3 H, s), 1,20 - 1,72 (2 H, m), 1,43 (9 H,
s), 1,48 (3 H, s), 1,63 (3 H, s), 1,73 (3 H, s), 1,75 - 2,03 (2 H,
m), 2,33 (3 H, s), 2,30 - 2,38 (2 H, m), 2,59 - 2,69 (4 H, m), 2,72
(1 H, dd, J = 5,4, 13,2 Hz), 2,79 (1 H, dd, J = 3,9, 13,2 Hz), 2,92
(1 H, d, J = 4,9 Hz), 3,74 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 4,12 (1 H, d, J =
7,9 Hz), 4,22 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 4,32 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 4,59
(1 H, s a), 4,91 (2 H, m), 5,05 (1 H, t, J s 4,4 Hz), 5,24 (1 H, d,
J = 6,8 Hz), 5,35 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 5,87 (1 H, d, J = 9,8 Hz),
5,99 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 6,10 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,39 (1 H, d,
J = 8,3 Hz), 7,47 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 7,60 (1 H, t, J = 7,3 Hz),
7,69 (1 H, dd, J = 8,3 Hz, 2,4 Hz), 8,12 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,50
(1 H, d, J = 2,5 Hz).
Análisis elemental (para
C_{48}H_{62}ClN_{3}O_{14} \cdot H_{2}O)
| Calc.: | C, 60,15; | H, 6,73; | N, 4,38; | Cl, 3,70 | |
| Encontrado: | C, 60,15; | H, 6,74; | N, 4,20; | Cl, 3,63 |
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Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 1, con la excepción
de que se usó
(3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-fluoro-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona
en lugar de
(3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
0,87 - 0,94 (21 H, m), 1,20 - 1,70 (2 H, m),
1,31 (3 H, s), 1,41 (9 H, s), 1,52 (3 H, s), 1,65 (3 H, s), 1,82 (3
H, s), 1,75 - 2,07 (2 H, m), 2,26 - 2,32 (2 H, m), 2,49 (3 H, s),
2,97 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 4,19 - 4,23 (2 H, m), 4,33 (1 H, d, J =
8 Hz), 4,96 (1 H, s), 5,21 (1 H, d, J = 5,9 Hz),
5,27-5,32 (2 H, m), 5,43-5,49 (3 H,
m), 5,58 (1 H, d, J = 17,5 Hz), 5,96 - 6,04 (2 H, m), 6,12 (1 H, t,
J = 8 Hz), 7,36-7,47 (4 H, m), 7,57 (1 H, t, J =
7,3 Hz), 8,13 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
Etapa
2
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 1, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 1 anterior como
material.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
1,27 (3 H, s), 1,20 - 1,68 (2 H, m), 1,44 (9 H,
s), 1,49 (3 H, s), 1,64 (3 H, s), 1,74 (3 H, s), 1,75 - 2,05 (2 H,
m), 2,30 - 2,39 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 2,93 (1 H, d, J = 4,9 Hz),
4,18 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 4,23 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,33 (1 H, d,
J = 8,3 Hz), 4,62 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 4,90 - 4,92 (2 H, m), 5,24
(1 H, d, J = 5,8 Hz), 5,30 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 5,37 (1 H, d, J =
9,3 Hz), 5,46 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 5,58 (1 H, d, J = 17 Hz), 5,90
(1 H, d, J = 10,2 Hz), 5,96 - 6,05 (2 H, m), 6,10 (1 H, t, J = 7,8
Hz), 7,40 - 7,49 (4 H, m), 7,60 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 8,12 (2 H, d,
J = 7,3 Hz), 8,41 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 1, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 2 anterior como
material.
Punto de fusión: 148 - 152ºC.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
1,26 (3 H, s), 1,20 - 1,69 (2 H, m), 1,43 (9 H,
s), 1,48 (3 H, s), 1,62 (3 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,75 - 2,02 (2 H,
m), 2,33 (3 H, s), 2,30 - 2,39 (2 H, m), 2,59 - 2,69 (4 H, m), 2,71
(1 H, dd, J = 5,4, 13,2 Hz), 2,79 (1 H, dd, J = 3,9, 13,2 Hz), 2,92
(1 H, d, J = 4,9 Hz), 3,74 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 4,12 (1 H, d, J =
7,3 Hz), 4,22 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,32 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,60
(1 H, s a), 4,90 - 4,92 (2 H, m), 5,04 (1 H, t, J = 4,9 Hz), 5,24
(1 H, d, J = 6,8 Hz), 5,36 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 5,89 (1 H, d, J =
9,8 Hz), 5,99 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 6,09 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,42
- 7,49 (3 H, m), 7,60 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,60 (1 H, t, J = 7,3
Hz), 8,12 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,40 (1 H, s).
Análisis elemental (para
C_{48}H_{62}FN_{3}O_{14} \cdot H_{2}O)
| Calc.: | C, 61,19; | H, 6,85; | N, 4,46; | F, 2,02 | |
| Encontrado: | C, 61,16; | H, 6,85; | N, 4,36; | F, 2,05 |
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Ejemplo
4
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 1, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 1 como
material y se usó dimetilamina (solución 2 M en metanol) en lugar
de morfolina.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
1,26 (3 H, s), 1,43 (9 H, s), 1,48 (3 H, s),
1,61 (3 H, s), 1,73 (3 H, s), 1,83 - 1,97 (3 H, m), 2,04 - 2,12 (2
H, m), 2,31 - 2,38 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 2,38 (6 H, s), 2,64 -
2,76 (2 H, m), 2,93 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 3,85 (3 H, s), 4,13 (1 H,
d, J = 7,4 Hz), 4,21 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,33 (1 H, d, J = 8,3
Hz), 4,84 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 4,92 (1 H, s), 5,01 (1 H, t, J =
4,9 Hz), 5,24 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 5,29 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 5,91
(1 H, d, J = 9,3 Hz), 5,99 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 6,08 (1 H, t, J =
7,8 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 3,0, 8,3 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 8,8
Hz), 7,47 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (2
H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 3,0 Hz).
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Ejemplo
5
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El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 1, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 3 como
material y se usó dimetilamina (solución 2 M en metanol) en lugar
de morfolina.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
1,26 (3 H, s), 1,20 - 1,70 (2 H, m), 1,43 (9 H,
s), 1,48 (3 H, s), 1,62 (3 H, s), 1,73 (3 H, s), 1,75 - 2,01 (3 H,
m), 2,33 (3 H, s), 2,38 (6 H, s), 2,32 - 2,39 (2 H, m), 2,66 (1 H,
dd, J = 5,4, 13,2 Hz), 2,74 (1 H, dd, J = 4,0, 13,2 Hz), 2,93 (1 H,
d, J = 4,9 Hz), 4,12 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,22 (1 H, d, J = 8,3
Hz), 4,32 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,90 - 4,92 (2 H, m), 5,02 (1 H, t,
J = 5,4 Hz), 5,25 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 5,36 (1 H, d, J = 6,8 Hz),
5,90 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 5,99 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 6,09 (1 H, t,
J = 8,1 Hz), 7,42 - 7,49 (4 H, m), 7,60 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 8,12
(2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,41
(1 H, s).
(1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
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Etapa
1
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 1, con la excepción
de que se usó
(3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-fluoro-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona
en lugar de
(3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
0,89 - 0,93 (21 H, m), 1,28 (3 H, s), 1,39 (9 H,
s), 1,54 (3 H, s), 1,66 (3 a, s), 1,82 (3 H, s), 1,61 - 1,64 (3 H,
m), 1,89 - 1,96 (2 H, m), 2,33 - 2,39 (2 H, m), 2,49 (3 H, s), 2,98
(1 H, d, J = 4,8 Hz), 4,21 - 4,23 (2 H, m), 4,36 (1 H, d, J = 7,8
Hz), 4,96 (2 H, s a), 5,20 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 5,27 (1 H, d, J =
6,8 Hz), 5,46 (1 H, d, J = 9,8 Hz), 5,58 (1 H, d, J = 17,1 Hz),
5,61 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 5,96 - 6,03 (2 H, m), 6,08 - 6,12 (2 H,
m), 7,25-7,29 (1 H, m), 7,40 (1 H, t, J = 8,3 Hz),
7,47 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (2 H, d,
J = 7,8 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 3,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 1, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 1 anterior como
material.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
1,30 (3 H, s), 1,41 (9 H, s), 1,51 (3 H, s),
1,65 (3 H, s), 1,81 (3 H, s), 1,57 - 1,63 (3 H, m), 1,89 - 1,95 (2
H, m), 2,03 - 2,10 (1 H, m), 2,35 (3 H, s), 2,43 - 2,49 (1 H, m),
2,95 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 4,20 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 4,23 (1 H, d,
J = 8,8 Hz), 4,33 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,68 (1 H, d, J = 2,5 Hz),
4,92 (1 H, s), 5,24 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 5,31 (1 H, d, J = 6,8
Hz), 5,46 (1 H, d, J = 9,8 Hz), 5,58 (1 H, d, J = 17,1 Hz), 5,65 (1
H, d, J = 18,3 Hz), 5,97 - 6,05 (2 H, m), 6,10 (1 H, t, J = 8,8 Hz),
6,21 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 - 7,32 (1 H, m), 7,43 - 7,49 (3 H,
m), 7,60 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 8,14 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,41 (1
H, d, J = 4,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 1, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 2 anterior como
material.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
1,29 (3 H, s), 1,40 (9 H, s), 1,49 (3 H, s),
1,61 (3 H, a), 1,79 (3 H, s), 1,70 - 2,03 (5 H, m), 2,30 - 2,44 (2
H, m), 2,35 (3 H, s), 2,61 - 2,65 (4 H, m), 2,70 - 2,82 (2 H, m),
2,94 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 3,75 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 4,14 (1 H, d,
J = 7,3 Hz), 4,23 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,33 (1 H, d, J = 7,8 Hz),
4,67 (1 H, s), 4,92 (1 H, s), 5,05 (1 H, t, J = 4,9 Hz), 5,25 (1 H,
d, J = 7,3 Hz), 5,65 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 5,99 (1 H, d, J = 5,4
Hz), 6,09 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 6,20 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 -
7,33 (1 H, m), 7,43 - 7,49 (3 H, m), 7,60 (1 H, t, J = 7,3 Hz),
8,13 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 4,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 1, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 6 como
material y se usó dimetilamina (solución 2 M en metanol) en lugar
de morfolina.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
1,29 (3 H, s), 1,41 (9 H, s), 1,49 (3 H, s),
1,63 (3 H, s), 1,79 (3 H, s), 1,86 - 2,08 (5 H, m), 2,32 - 2,38 (2
H, m), 2,34 (3 H, s), 2,38 (6 H, s), 2,66 (1 H, dd, J = 5,4, 13,6
Hz), 2,75 (1 H, dd, J = 3,9, 13,6 Hz), 2,94 (1 H, d, J = 4,9 Hz),
4,14 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 4,23 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,33 (1 H, d,
J = 8,3 Hz), 4,68 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 4,92 (1 H, s), 5,02 (1 H,
t, J = 4,9 Hz), 5,25 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 5,65 (1 H, d, J = 8,3
Hz), 6,00 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 6,09 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 6,21 (1
H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 - 7,33 (1 H, m), 7,43 - 7,49 (3 H, m), 7,60
(1 H, t, J = 7,3 Hz), 8,14 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,40 (1 H, d, J =
4,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una porción de 300 mg de
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1,13-dihidroxi-9,10-(2-propenilidendioxi)tax-6,11-dieno
se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano seco y la solución se
mezcló con 0,63 ml de hexametildisilazida de litio (solución 1 M en
tetrahidrofurano) a -60ºC y se agitó durante 20 minutos. A la
solución de reacción se le añadió una porción de 5 ml de solución
en tetrahidrofurano que contenía 280 mg de
(3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona
a la misma temperatura y la mezcla se agitó con refrigeración con
hielo durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadieron
una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y acetato de etilo
para realizar la separación de las capas y la capa de agua se
extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se
lavaron con salmuera saturada y después se secaron con sulfato
sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el
residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (elución con hexano:acetato de etilo = 5:1 (v/v))
para obtener 530 mg del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
0,87 - 0,93 (21 H, m), 1,29 (3 H, s), 1,41 (9 H,
s), 1,54 (3 H, s), 1,69 (3 H, s), 1,75 (3 H, s), 1,82 (1 H, s),
2,29 (1 H, dd, J = 9,8, 15,1 Hz), 2,40 (1 H, dd, J = 8,8, 15,1 Hz),
2,53 (3 H, s), 3,13 (1 H, d, J = 5,8 Hz), 3,85 (3 H, s), 4,04 (1 H,
d, J = 7,3 Hz), 4,30 (2 H, s a), 4,90 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 5,20 -
5,23 (2 H, m), 5,28 (1 H, d, J = 9,8 Hz), 5,38 (1 H, s), 5,47 -
5,49 (2 H, m), 5,60 (1 H, d, J = 17,0 Hz), 5,71 (1 H, dd, J = 4,4,
10,2 Hz), 5,96 - 6,06 (2 H, m), 6,09 - 6,14 (2 H, m), 7,16 (1 H, dd,
J = 2,9, 8,3 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (2 H, t, J = 7,8
Hz), 7,58 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 8,14 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,26 (1
H, d, J = 2,9 Hz).
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Etapa
2
Una porción de 520 mg del compuesto obtenido en
la etapa 1 anterior se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano y la
solución se mezcló con 5 ml de acetona, 5 ml de agua, 13 mg de
tetraóxido de osmio y 300 mg de N-óxido de
N-metilmorfolina y se agitó a temperatura ambiente
durante 7,5 horas. A la solución de reacción se le añadieron
acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico
para realizar la separación de las capas y la capa de agua se
extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico saturado y
salmuera saturada en ese orden y después se secaron con sulfato
sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el
residuo resultante se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano y
después la solución se mezcló con 5 ml de metanol, 5 ml de agua y
1,1 g de metaperyodato sódico y se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 horas. A la solución de reacción se le añadieron acetato
de etilo y agua para realizar la separación de las capas y la capa
de agua se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se
combinaron, se lavaron con salmuera saturada y después se secaron
con sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión
reducida, el residuo resultante se disolvió en 30 ml de etanol y
después la solución se mezcló con refrigeración con hielo con 0,22
ml de morfolina, 0,15 ml de ácido acético y 160 mg de
cianoborohidruro sódico y se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. A la solución de reacción se le añadieron una solución acuosa
de bicarbonato sódico saturado, acetato de etilo y agua para
realizar la separación de las capas y la capa de agua se extrajo
con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron
con salmuera saturada y después se secaron con sulfato sódico
anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo
resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (elución con hexano:acetato de etilo = 3:2 (v/v)) para
obtener 290 mg del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
0,87 - 0,93 (21 H, m), 1,28 (3 H, s), 1,41 (9 H,
s), 1,53 (3 H, s), 1,55 (3 H, s), 1,73 (3 H, s), 1,80 (1 H, s),
2,26 (1 H, dd, J = 8,8, 15,1 Hz), 2,39 (1 H, dd, J = 9,8, 15,1 Hz),
2,53 (3 H, s), 2,60 - 2,68 (4 H, m), 2,74 (1 H, dd, J = 4,9, 13,7
Hz), 2,81 (1 H, dd, J = 4,9, 13,7 Hz), 3,12 (1 H, d, J = 5,4 Hz),
3,76 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 3,85 (3 H, s), 3,99 (1 H, d, J = 7,9
Hz), 4,30 (2 H, s), 4,89 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 5,02 (1 H, t, J =
3,9 Hz), 5,14 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 5,27 (1 H, d, J = 9,8 Hz), 5,37
(1 H, d, J = 1,5 Hz), 5,47 (1 H, d, J = 9,8 Hz), 5,69 (1 H, dd, J =
3,9, 10,5 Hz), 5,94 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 6,07 - 6,13 (2 H, m), 7,16
(1 H, dd, J = 2,9, 6,3 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 6,3 Hz), 7,47 (2 H,
t, J = 7,8 Hz), 7,58 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 8,15 (2 H, d, J = 7,8
Hz), 8,26 (1 H, d, J = 2,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una porción de 235 mg del compuesto obtenido en
la etapa 2 anterior se disolvió en 10 ml de etanol y la solución se
mezcló con 235 mg de catalizador de paladio al 5%-carbono (húmedo) y
se agitó durante10 horas a presión de hidrógeno (392 kPa). Después
de retirar el catalizador por filtración, el filtrado se concentró
para obtener 230 mg del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
0,88 - 0,94 (21 H, m), 1,30 (3 H, s), 1,42 (9 H,
s), 1,50 (3 H, s), 1,60 (3 H, s), 1,79 (3 H, s), 1,84 - 2,30 (7 H,
m), 2,50 (3 H, s), 2,60 - 2,84 (4 H, m), 2,85 - 2,92 (2 H, m), 2,95
(1 H, d, J = 4,4 Hz), 3,80 (4 H, t, J = 4,4 Hz), 3,85 (3 H, s),
4,17 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,19 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 4,33 (1 H, d,
J = 8,3 Hz), 4,96 (1 H, s), 5,10 (1 H, s a), 5,22 - 5,28 (2 H, m),
5,40 (1 H, s), 5,48 (1 H, d, J = 10,3 Hz), 5,96 (1 H, d, J = 4,9
Hz), 6,10 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 7,12 - 7,17 (1 H, m), 7,31 (1 H, d,
J = 8,3 Hz), 7,45 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1 H, t, J = 7,8 Hz),
8,13 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 2,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una porción de 230 mg del compuesto obtenido en
la etapa 3 anterior se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano seco, a
la solución se le añadieron 0,43 ml de fluoruro de tetrabutilamonio
(solución 1 M en tetrahidrofurano) con refrigeración con hielo y
después la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos. A la solución de reacción se le añadieron salmuera
saturada y acetato de etilo para realizar la separación de las capas
y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa de
bicarbonato sódico saturado y salmuera saturada en ese orden y
después se secaron usando sulfato sódico anhidro. El disolvente se
evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con
cloroformo:metanol = 50:1 (v/v)) y después se recristalizó en
etanol acuoso para obtener 110 mg del compuesto del título. Su datos
de análisis instrumental coincidieron con los del compuesto
obtenido en la etapa 3 del
Ejemplo 1.
Ejemplo 1.
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Ejemplo
9
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Etapa
1
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 8, con la excepción
de que se usó
(3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-fluoro-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona
en lugar de
(3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
0,88 - 0,92 (21 H, m), 1,33 (3 H, s), 1,38 (9 H,
s), 1,56 (3 H, s), 1,76 (3 H, s), 2,41 - 2,45 (2 H, m), 2,51 (3 H,
s), 3,14 (1 H, d, J = 5,8 Hz), 4,06 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 4,33 (2 H,
s), 4,90 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 4,94 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 5,19 -
5,22 (2 H, m), 5,48 (1 H, d, J = 10,3 Hz), 5,58 - 5,64 (2 H, m),
5,70 (1 H, dd, J = 10,3, 4,4 Hz), 5,96 - 6,14 (5 H, m), 7,26 - 7,30
(1 H, m), 7,41 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 7,49 (2 H, t, J = 7,5 Hz),
7,59 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 8,17 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 8,40 (1 H, d,
J = 4,4 Hz).
Etapa
2
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 8, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 1 anterior como
material y se usó dimetilamino (solución 2 M en metanol) en lugar
de morfolina.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
0,87 - 0,92 (21 H, m), 1,32 (3 H, s), 1,38 (9 H,
s), 1,55 (3 H, s), 1,57 (3 H, s), 1,75 (3 H, s), 2,39 (6 H, s),
2,42 - 2,45 (2 H, m), 2,51 (3 H, s), 2,66 (1 H, dd, J = 5,1, 13,2
Hz), 2,74 (1 H, dd, J = 4,2, 13,2 Hz), 3,14 (1 H, d, J = 5,8 Hz),
4,01 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,32 (2 H, s), 4,90 - 4,94 (2 H, m), 5,00
(1 H, t, J = 4,9 Hz), 5,15 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 5,63 (1 H, d, J =
9,8 Hz), 5,69 (1 H, dd, J = 9,8, 4,4 Hz), 5,95 (1 H, d, J = 5,8
Hz), 6,07 - 6,13 (3 H, m), 7,26 - 7,28 (1 H, m), 7,41 (1 H, t, J =
9,2 Hz), 7,49 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 7,59 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 8,17
(2 H, d, J = 7,5 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 4,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 8, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 2 anterior como
material.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
0,83 - 0,93 (21 H, m), 1,35 (3 H, s), 1,38 (9 H,
s), 1,52 (3 H, s), 1,56 - 2,07 (5 H, m), 1,62 (3 H, s), 1,81 (3 H,
s), 2,34 - 2,43 (2 H, m), 2,38 (6 H, s), 2,49 (3 H, s), 2,66 (1 H,
dd, J = 5,4, 13,2 Hz), 2,74 (1 H, dd, J = 3,4, 13,2 Hz), 2,98 (1 H,
d, J = 5,4 Hz), 4,17 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,22 (1 H, d, J = 7,8
Hz), 4,36 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,96 (2 H, s), 5,00 (1 H, t, J =
4,8 Hz), 5,22 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 5,60 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 5,98
(1 H, d, J = 4,9 Hz), 6,08 - 6,10 (2 H, m), 7,26 - 7,28 (1 H, m),
7,40 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 7,48 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 7,59 (1 H, t,
J = 7,5 Hz), 8,16 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 3,9
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 8, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 3 anterior como
material. Sus datos de análisis instrumental coincidieron con los
del compuesto obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 7.
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Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 1, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 9 se
usó como material.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
1,29 (3 H, s), 1,39 (9 H, s), 1,54 (3 H, s),
1,60 (3 H, s), 1,74 (3 H, s), 1,91 (1 H, s), 2,35 - 2,48 (2 H, m),
2,41 (3 H, s), 3,11 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 3,92 (1 H, s a), 4,03 (1
H, d, J = 7,6 Hz), 4,27 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,33 (1 H, d, J = 8,2
Hz), 4,67 (1 H, s a), 4,87 (1 H, d, J = 4,1 Hz), 5,22 - 5,25 (2 H,
m), 5,48 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 5,60 (1 H, d, J = 17,3 Hz), 5,62 -
5,64 (1 H, m), 5,69 (1 H, dd, J = 4,1, 10,3 Hz), 5,98 - 6,13 (4 H,
m), 6,21 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 - 7,33 (1 H, m), 7,43 - 7,50 (3
H, m), 7,60 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 8,15 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 8,39
(1 H, d, J = 4,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 1, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 9 como
material.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
1,28 (3 H, s), 1,39 (9 H, s), 1,52 (3 H, s),
1,57 (3 H, s), 1,72 (3 H, s), 1,86 (1 H, s), 2,27 - 2,46 (2 H, m),
2,39 (6 H, s), 2,41 (3 H, s), 2,69 (1 H, dd, J = 5,2, 13,2 Hz), 2,79
(1 H, dd, J = 4,2, 13,2 Hz), 3,11 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 3,98 (1 H,
d, J = 7,6 Hz), 4,28 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,33 (1 H, d, J = 8,3
Hz), 4,66 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 4,87 (1 H, d, J = 4,1 Hz), 5,02 (1
H, dd, J = 4,2, 4,8 Hz), 5,17 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 5,62 (1 H, d, J
= 8,5 Hz), 5,68 (1 H, dd, J = 4,1, 10,3 Hz), 5,96 (1 H, m), 6,10 (2
H, m), 6,20 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 7,27 - 7,60 (6 H, m), 8,15 (2 H,
d, J = 7,3 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 4,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 8, con la excepción
de que se usó
(3R,4S)-3-benciloxi-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-fluoro-2-piridil)-2-azetidinona
en lugar de
(3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
1,32 (3 H, s), 1,39 (9 H, s), 1,56 (3 H, s),
1,59 (3 H, s), 1,77 (3 H, s), 1,85 (1 H, s), 2,31 (3 H, s), 2,39 (2
H, m), 3,13 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 4,07 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,18 (1
H, d, J = 12,0 Hz), 4,31 (3 H, m), 4,68 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 4,90
(1 H, d, J = 4,2 Hz), 5,23 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 5,48 (1 H, d, J =
11,0 Hz), 5,59 (2 H, m), 5,70 (1 H, dd, J = 4,4, 10,5 Hz), 6,02 (1
H, m), 6,13 (2 H, d, J = 10,2 Hz), 6,26 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,88
(2 H, d, J = 7,1 Hz), 7,19 (3 H, m), 7,29 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 7,49
(2 H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 8,16 (2 H, d, J =
7,3 Hz), 8,42
(1 H, m).
(1 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 8, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 1 anterior como
material y se usó dimetilamina (solución 2 M en metanol) en lugar
de morfolina.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta:
1,26 (3 H, s), 1,39 (9 H, s), 1,54 (3 H, s),
1,57 (3 H, s), 1,75' (3 H, s), 1,82 (1 H, s), 2,31 (3 H, s), 2,36
-2,39 (2 H, m), 2,38 (6 H, s), 2,71 (1 H, dd, J = 5,2, 13,2 Hz),
2,77 (1 H, dd, J = 4,1, 13,2 Hz), 3,12 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 4,02
(1 H, d, J = 7,8 Hz), 4,19 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 4,31 (2 H, m),
4,36 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 4,68 (1 H, d, J = 12,7 Hz), 4,88 (1 H,
d, J = 4,1 Hz), 5,01 (1 H, t, J = 4,7 Hz), 5,16 (1 H, d, J = 7,8
Hz), 5,60 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1 H, dd, J = 4,2, 10,3 Hz),
5,93 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 6,11 (2 H, m), 6,23 (1 H, d, J = 9,3
Hz), 6,88 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 7,16 - 7,31 (5 H, m), 7,48 (1 H, t,
J = 7,8 Hz), 7,59 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 8,15 (2 H, dd, J = 1,5, 7,1
Hz), 8,41 (1 H, d, J =
2,9 Hz).
2,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 8, con la excepción
de que se usó el compuesto obtenido en la etapa 2 anterior como
material. Sus datos de análisis instrumental coincidieron con los
del compuesto obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
1
Fibrosarcoma de ratón Meth A se transplantó por
vía subcutánea en ratones (nombre de la línea; Balb/c), y cada
compuesto se disolvió en un disolvente mixto de etanol, Tween 80 y
se administró glucosa al 5% (5:5:90 (v/v)) por inyección
intravenosa después de 6, 8 ó 10 días (o sólo después de 6 días) del
transplante. Cada animal se anatomizó en el día 17 para examinar el
peso del tumor, el número de plaquetas y la toxicidad renal. Se
usaron seis ratones en cada grupo.
El efecto antitumoral se calculó mediante la
siguiente fórmula.
\{1-(\text{peso del tumor del
grupo administrado con compuesto}/\text{peso del tumor del
grupo} \text{administrado con disolvente})\}\ x\
100
El número de plaquetas se expresó como
(plaquetas del grupo administrado con compuesto/plaquetas del grupo
administrado con disolvente) x 100.
Los hallazgos de toxicidad renal se expresaron
como "cambiado" cuando se encontró un cambio tal como pérdida
de intensidad por observación macroscópica en el momento de la
anatomía o cuando se encontró un cambio tal como precipitación de
la sustancia de gota hialina en el citoplasma de células tubulares
renales mediante una inspección histológica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
2
Melanoma B16, BL6 se transplantó por vía
subcutánea en ratones (C57BL/6), y cada compuesto se administró
cuatro días después. En el caso de administración intravenosa, el
compuesto de fórmula A se administró disolviéndolo en un disolvente
mixto de etanol, Tween 80 y glucosa al 5% (5:15:80 (v/v)), y el
compuesto del Ejemplo 7 disolviendo en el mismo disolvente mixto de
5:5:90 (v/v). En el caso de administración oral, cada compuesto se
administró suspendiéndolo en una solución acuosa al 0,5% de
carboximetilcelulosa sódica. El peso corporal se midió cada 2 ó 3
días después de la administración y cada animal se anatomizó después
de 15 días del transplante para medir el peso del tumor. El efecto
antitumoral se calculó mediante la siguiente fórmula.
\{1-(\text{peso del tumor del
grupo administrado con compuesto}/\text{peso del tumor del
grupo} \text{administrado con disolvente})\}\ x\
100
Se usaron 6 ratones en cada grupo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
3
Cada una de las muestras a evaluar se disolvió
en acetonitrilo/agua (1:1, v/v) a una concentración de 500 \muM y
la solución se mezcló con microsoma de hígado humano (Xenotech LLC)
y otros componentes tales como diversas coenzimas y solución tampón
y se permitió que generara la reacción metabólica a 37ºC. La
solución de reacción estaba compuesta de tampón fosfato (0,076 M;
concentración final, la misma se aplicará en lo sucesivo en este
documento), la muestra a evaluar (10 \muM), microsoma de hígado
humano (1 mg/ml), glucosa 6-fosfato (10 mM),
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (1
unidad/ml), cloruro de magnesio (4 mM) y dinucleótido nicotinamida
adenina fosfato reducida (\beta-NADPH, 1 mM), y
500 \mul de la solución se usaron en una reacción. En este caso,
la solución de reacción excluyendo \beta-NADPH se
incubó por adelantado a 37ºC durante 2 minutos y después la
reacción se inició añadiendo una solución acuosa de
\beta-NADPH (50 mM, 10 \mul).
La reacción se terminó añadiendo 1 ml de
acetonitrilo enfriado con hielo 1, 2 o 5 minutos después del
comienzo de la reacción.
En relación con esto, una muestra de 0 minutos
después de comenzar la reacción se preparó añadiendo agua en lugar
de la solución acuosa de \beta-NADPH y se añadió
inmediatamente 1 ml de acetonitrilo. Una parte de 100 \mul de una
sustancia patrón interna se añadió a cada de una de estas muestras y
la solución de reacción se centrifugó durante 15 minutos. El
sobrenadante resultante se inyectó a una cromatografía líquida de
alto rendimiento (HPLC) para medir la concentración de la muestra a
evaluar. La cantidad reducida respecto a la concentración en el
minuto 0 del comienzo de la reacción se usó como cantidad formada de
metabolito (nmol/mg de proteína). Representando la cantidad de
metabolito formado frente al tiempo de reacción y realizando la
regresión lineal por el método de mínimos cuadrados, la cantidad de
metabolito formado por un minuto (constante de tasa metabólica: k
(nmol/min/mg de proteína), se calculó a partir de la pendiente.
A partir de la constante de tasa metabólica k
obtenida de esta manera (nmol/min/mg de proteína), el aclaramiento
específico de hígado (CLint) se calculó mediante la siguiente
fórmula. CLint (ml/min/kg de peso corporal) = k x (g de peso de
hígado)/(kg de peso corporal) x (45 mg de proteína de microsoma)/(g
de peso de hígado), en la que el peso de hígado por 1 kg de peso
corporal es 20 g.
También, el aclaramiento de hígado (CLh) se
calculó a partir de CLint de acuerdo con el modelo bien agitado
(J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 46 - 58, 1997). CLh
(ml/min/kg de peso corporal) = Q x CLint/(Q + CLint), en la que
Q es el flujo sanguíneo de hígado en seres humanos definido
como 20 ml/min/kg.
El valor de biodisponibilidad teórica (F) se
calculó a partir de CLh mediante la siguiente fórmula.
F = (1 -
CLh/Q)
Además, el valor de biodisponibilidad teórica
del compuesto sin cambiar se calculó mediante una fórmula 1 -
F.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados se muestran en la Figura 1 y en
la Tabla 1. Los valores teóricos F de la forma sin cambiar de los
compuestos de la invención eran mayores que el valor teórico F 0,27
de la forma sin cambiar del compuesto de control (compuesto de
fórmula B), lo que significa que el intervalo de variabilidad de
biodisponibilidad se suprime, la separación del intervalo
terapéutico y el intervalo de toxicidad puede efectuarse con más
precisión y, por lo tanto, puede realizarse la administración
oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
4
El compuesto de fórmula (B) o el Ejemplo 7 se
administraron por vía intravenosa u oral a monos en una sola única
y los cambios en su concentración sanguínea se midieron para
calcular AC_{0}-_{\infty}. El área media
AC_{0}-_{\infty} bajo la curva de tiempo a
concentración en sangre de una concentración de fármaco en sangre
durante un periodo desde el momento de administración (0 horas)
hasta el tiempo infinito y pueda calcularse de acuerdo con el
método (regla trapezoidal) descrito en Kiyoshi Yamaoka and Yusuke
Tanigawara, Yakubutsu Sokudoron Nyumon (A Guide to
Pharmacokinetics), páginas 116 - 117. Además, la proporción de AUC
en el momento de administración oral a AUC en el momento de
administración intravenosa se calculó como BA oral. El ensayo del
compuesto de fórmula (B) se realizó usando diferentes individuos de
mono para administración intravenosa y oral, y el ensayo del
compuesto del Ejemplo 7 se realizó usando a los mismos individuos de
4 monos para administración intravenosa y oral para calcular el
valor AUC medio.
Animal: Macaca irus hembra, método de
administración (compuesto de fórmula (B)) [intravenoso] EtOH:Tween
80:glucosa al 5% = 5:5:90, [oral] solución 0,1 N de HCl, (compuesto
del Ejemplo 7) [intravenoso]
\beta-CyD-SBE7 al 10% (pH = 3,5
en solución salina fisiológica), [oral] tampón acetato 40 mM (pH
4,0).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la invención se mejoró en
términos de su toxicidad y no mostró toxicidad renal. El compuesto
de la invención mostró un efecto antitumoral mediante su
administración oral a ratones. Como el compuesto de la invención
tiene un gran valor F teórico de su forma sin cambiar, el intervalo
de variabilidad de biodisponibilidad se suprime y puede efectuarse
la separación del intervalo terapéutico y el intervalo de toxicidad.
El compuesto de la invención mostró una propiedad de absorción oral
excelente en monos. Por consiguiente, el compuesto de la invención
puede usarse como agente antitumoral que puede administrarse por vía
oral.
Claims (13)
1. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{1} representa un
grupo dimetilaminometilo o un grupo morfolinometilo y R^{2}
representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a
6 átomos de carbono) o una sal del
mismo.
2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 1, en el que R^{2} es un grupo metoxi o un
átomo de flúor.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 representado por la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del
mismo.
4. Un medicamento que comprende un compuesto o
una sal del mismo descrito en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3.
5. Un agente antitumoral que contiene un
compuesto o una sal del mismo descrito en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3.
\newpage
6. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{3} representa un
grupo dimetilaminometilo, un grupo morfolinometilo o un grupo
vinilo, R^{4} representa un grupo hidroxilo que puede tener un
grupo protector y R^{5} representa un átomo de halógeno o un
grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y la parte de la
línea discontinua entre la posición 6 y la posición 7 de una
estructura parcial mostrada por la siguiente
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
significa que el enlace de dicha
parte puede convertirse en un doble enlace) o una sal del
mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 representado por la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R* representa un grupo
triisopropilsililo, un grupo butildimetilsililo terciario, un grupo
trietilsililo o un grupo bencilo) o una sal del
mismo.
\newpage
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, representado por la siguiente fórmula
(en la que R^{7} representa un
grupo triisopropilsililo, un grupo butildimetilsililo terciario, un
grupo trietilsililo o un grupo bencilo) o una sal del
mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 representado por la siguiente fórmula
(en la que R^{8} representa un
grupo triisopropilsililo, un grupo butildimetilsililo terciario, un
grupo trietilsililo o un grupo bencilo) o una sal del
mismo.
10. Uso de un compuesto o una sal del mismo
descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para
producir un compuesto o una sal del mismo descrito en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 de
un compuesto representado por la siguiente fórmula
(en la que R^{6} representa un
grupo triisopropilsililo, un grupo butildimetilsililo terciario, un
grupo trietilsililo o un grupo bencilo) o una sal del mismo, para
producir un compuesto representado por la siguiente
fórmula
o una sal del
mismo.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 de
un compuesto representado por la siguiente fórmula
(en la que R^{7} representa un
grupo triisopropilsililo, un grupo butildimetilsililo terciario, un
grupo trietilsililo o un grupo bencilo) o una sal del mismo, para
producir un compuesto representado por la siguiente
fórmula
o una sal del
mismo.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 de
un compuesto representado por la siguiente fórmula
(en la que R^{8} representa un
grupo triisopropilsililo, un grupo butildimetilsililo terciario, un
grupo trietilsililo o un grupo bencilo) o una sal del mismo, para
producir un compuesto representado por la siguiente
fórmula
o una sal del
mismo.
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