ES2311563T3 - Derivados de indolina y su utilizacion como ligandos del receptor de 5-ht2. - Google Patents
Derivados de indolina y su utilizacion como ligandos del receptor de 5-ht2. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula general I (Ver fórmula) en la que R 1 y R 2 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo; R 3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo; R 4 , R 5 , R 6 y R 7 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, arilo, amino, mono- y dialquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroarilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino y carboxilo y en el que el arilo está sin sustituir o sustituido por halógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, 1,3-dioxolilo, o 1,4-dioxolilo, alquiltio, alquilsulfoxilo y alquilsulfonilo y en el que el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por halógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, 1,3-dioxolilo o 1,4-dioxolilo, alquiltio, alquilsulfoxilo o alquilsulfonilo; el anillo A significa un anillo carbocíclico parcialmente insaturado o saturado o un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 5 ó 6 eslabones, sustituido o sin sustituir, cuyos sustituyentes se eligen entre: a) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo; b) halógeno, haloalquilo, haloarilo; c) oxo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxiarilo, (aril)(hidroxi)alquilo), alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo, carboxaldehído, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilalquilo, arilcarbonilarilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilalquilo, arilalquilcarbonilarilo; d) carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo; e) aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o arilalquilcarbonilamino, f) alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o dialquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi o arilalquilaminocarboniloxi; g) ureas (p.ej. mono- o di-alquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino o arilalquilaminocarbonilamino); h) amino, mono- o dialquilamino, arilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, azido, ciano, cianoalquilo, nitro; i) alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo; y j) tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo y en las que los dos átomos del anillo de la indolina, sobre los que está fusionado el anillo A, forman un enlace C-C sencillo saturado; y las sales, los ésteres y/o los compuestos de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de indolina y su utilización como
ligandos del receptor de 5-HT_{2}.
La presente invención se refiere a derivados de
indolina, a procesos y a compuestos intermedios para su obtención,
a las composiciones que los contienen y a su utilización médica. Los
compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar
la obesidad, la diabetes y otros trastornos.
Se ha reconocido que la obesidad es un proceso
patológico influido por factores ambientales, en el que los métodos
tradicionales de pérdida de peso, como la dieta y el ejercicio
físico, tienen que complementarse con productos terapéuticos (S.
Parker, "Obesity: Trends and Treatments", Scrip. Reports, PJB
Publicaciones Ltd., 1996).
Si uno queda clasificado con sobrepeso u obeso
dependerá en general de su índice de masa corporal (BMI) que se
calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado
(m^{2}). Por tanto, las unidades del BMI son kg/m^{2} y es
posible calcular el intervalo de BMI asociado con la mortalidad
mínima para cada década de la vida. El sobrepeso se define como un
BMI situado entre 25 y 30 kg/m^{2} y la obesidad como un BMI
superior a 30 kg/m^{2}. Los problemas que conlleva esta definición
es que no se toma en consideración la proporción entre la masa
corporal que es muscular y la que es grasa (tejido adiposo). Con
respecto a ello, la obesidad puede definirse también en base al
contenido de grasa en el cuerpo: más del 25% en hombres y más del
30% en mujeres, respectivamente.
A medida que aumenta el BMI, aumenta también el
riesgo de muerte por una gran variedad de causas, que son
independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más
frecuentes con la obesidad son las enfermedades cardiovasculares
(en particular la hipertensión), la diabetes (la obesidad agrava el
desarrollo de la diabetes), las enfermedades de la vejiga biliar
(en particular el cáncer) y las enfermedades de reproducción. La
investigación ha puesto de manifiesto que incluso una reducción
modesta del peso corporal puede guardar relación con una reducción
significativa del riesgo de desarrollar una enfermedad cardíaca
coronaria.
Los compuestos comercializados como agentes
anti-obesidad incluyen al orlistato (XENICAL®) y la
sibutramina. El orlistato (un inhibidor de lipasa) inhibe
directamente la absorción de grasas y tiende a producir una copiosa
incidencia de efectos secundarios molestos (aunque relativamente
inocuos), por ejemplo la diarrea. La sibutramina (un inhibidor de
absorción mixta de 5-HT/noradrenalina) puede
aumentar la presión sanguínea y el ritmo cardíaco de algunos
pacientes. Se ha publicado que inhibidores de liberador de
serotonina/reabsorción, la fenfluramina (Pondimin®) y la
dexfenfluramina (Redux^{TM}), disminuyen la ingestión de comida y
el peso corporal a lo largo de un período prolongado de tiempo (más
de 6 meses). Sin embargo, ambos productos se han retirado después
de los informes de evidencia preliminar de anomalías en las válvulas
cardíacas, asociadas con su utilización. Existe, pues, necesidad de
desarrollo de un agente anti-obesidad más
seguro.
Se ha demostrado que los agonistas/agonistas
parciales no selectivos de receptor de 5-HT_{2C},
la m-clorofenilpiperazina (mCPP) y la
trifluormetilfenilpiperazina (TFMPP), reducen la ingestión de comida
en las ratas (G.A. Kennett y G. Curzon, Psychopharmacol. 98,
93-100, 1988; G.A. Kennett, C.T. Dourish y G.
Curzon, Eur. J. Pharmacol. 141, 429-453,
1987) y que aceleran la aparición de la secuencia de conducta de
saciedad (S.J. Kitchener y C.T. Dourish, Psychopharmacol.
113, 369-377, 1994). Los hallazgos recientes
de los estudios con mCPP en voluntarios humanos normales y sujetos
obesos han demostrado también disminuciones en la ingestión de
comida. Por consiguiente, una sola inyección de mCPP disminuye la
ingestión de comida en mujeres voluntarias (A.E.S. Walsh y col.,
Psychopharmacol. 116, 120-122, 1994) y
disminuye el apetito y el peso corporal de hombres y mujeres obesos
durante un tratamiento subcrónico de 14 días de duración (P.A.
Sargeant y col., Psychopharmacol. 113,
309-312, 1997). La acción anoréctica de la mCPP no
se produce en ratones mutantes knockout de receptor de
5-HT_{2C} (L.H. Tecott y col., Nature 374,
542-546, 1995) y resulta antagonizada por el
antagonista de receptor de 5-HT_{2C}, el
SB-242084, en las ratas (G.A. Kennett y col.,
Neuropharmacol. 36, 609-620, 1997). Parece,
pues, que la mCPP disminuye la ingestión de comida a través de la
acción agonista del receptor de 5-HT_{2C}.
Se han propuesto otros compuestos como agonistas
del receptor de 5-HT_{2C} para el uso en el
tratamiento de la obesidad, que incluye a los
1-aminoetil-indoles sustituidos,
descrito en el documento
EP-A-0655440. En los resúmenes
CA-2132887 y CA-2153937 se describe
que los derivados del 1-aminoetilpirrol tricíclico y
los derivados del 1-aminoetilpirazol tricíclico se
fijan sobre los receptores de 5-HT_{2C} y pueden
utilizarse para el tratamiento de la obesidad. En el documento
WO-A-98/30548 se describen
compuestos de aminoalquilindazol como agonistas de
5-HT_{2C} para el tratamiento de enfermedades del
SNC y de trastornos de regulación del apetito. Se ha publicado que
los 1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles sustituidos son
tripanocidas sintéticos en J. Med. Chem. 13, 327, 1970 y J.
Med. Chem. 16, 1411, 1973. En las patentes
US-2,687,414 y US-2,541,211 se han
descrito
9-(2-dialquilaminopropil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles.
En DE 930,988 se han descrito
9-(2-dialquilaminoetil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles
sustituidos en la posición 7. Se han descrito los efectos
farmacológicos de los 2,3-polimetilenoindoles en J.
Med. Chem. 69, 2910, 1964. Se han descrito derivados de
indoles polinucleados como antidepresivos en J. Med. Chem.
7, 625, 1964. Se han descrito pentienoindoles sustituidos por
grupos amino y sus propiedades farmacológicas en la patente
US-3,142,678. Se han descrito
1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indoles
en FR-2,242,983 y DE-2,438,413. Se
ha descrito el
4-(3-aminobutil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
en Khim. Geterotskikl. Soedin 6, 371, 1970.
Un objeto de esta invención consiste en
proporcionar ligandos selectivos que actúen directamente sobre el
receptor de 5-HT_{2} para el uso en terapia y, en
particular, para el uso como agentes anti-obesidad.
Otro objeto de esta invención consiste en proporcionar ligandos de
acción directa, selectivos de los receptores de
5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}, para el
uso en la terapia y en particular para el uso como agentes
anti-obesidad. Otro objeto de esta invención
consiste en proporcionar ligandos selectivos, que actúen
directamente sobre los receptores de 5-HT_{2C},
con preferencia agonistas de receptor de
5-HT_{2C}, para el uso en terapia y, en
particular, para el uso como agentes
anti-obesidad.
Otro objeto de esta invención consiste en
proporcionar compuestos de la fórmula (I), que son útiles para el
tratamiento y/o la prevención de trastornos que implican un nivel
elevado de glucosa en el plasma sanguíneo, en particular la
diabetes mellitus de tipo II o diabetes mellitus no dependiente de
insulina (NIDDM); de tipo I o diabetes mellitus dependiente de
insulina (NIDDM); y de tipo III o diabetes debida a una mala
nutrición. La diabetes puede ser una diabetes secundaria, debida a
una enfermedad pancreática; o diabetes debida al uso de esteroides.
Los compuestos de la fórmula (I) son también útiles para el
tratamiento y/o la prevención de las secuelas de la hiperglucemia;
para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones diabéticas;
y para el tratamiento de la dependencia de la insulina.
Un aspecto de la invención se refiere a
compuestos de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y R^{2} se eligen con independencia
entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo;
- R^{3}
- es alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, arilo,
amino, mono- y dialquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi,
heteroariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro,
ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo,
heteroarilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
heteroarilcarbonilamino y
carboxilo;
el anillo A significa un anillo
carbocíclico de 5 ó 6 eslabones, saturado o parcialmente insaturado,
o un anillo heterocíclico parcialmente insaturado, en el que los
dos átomos del anillo de indolina, sobre los que está fundido el
anillo A, forman un enlace C-C sencillo saturado;
y
las sales, los ésteres y/o los
compuestos de adición farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En la presente descripción, el término
"alquilo" solo o en combinación, significa un resto alquilo de
cadena lineal o ramificada, de 1 a 8 átomos de carbono, con
preferencia un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de
1-4 átomos de carbono. Los ejemplos de restos
alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o
ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo,
los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros
del octilo, con preferencia el metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Son especialmente preferidos el metilo y el etilo.
El término "alquenilo" indica una cadena de
hidrocarburo, ya definida para el alquilo, que tiene por lo menos
un doble enlace olefínico (incluyendo por ejemplo, al vinilo, alilo
y butenilo).
El término "alquinilo" indica una cadena de
hidrocarburo, ya definida para el alquilo, que tiene por lo menos
un triple enlace olefínico (incluyendo por ejemplo al propinilo,
butin-(1)-ilo, etc.).
El término "cicloalquilo", solo o en
combinación, significa un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de
carbono y con preferencia un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 átomos
de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} son ciclopropilo,
metil-ciclopropilo, dimetilciclopropilo,
ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo,
metil-ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo,
dimetil-ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, con
preferencia ciclopropilo y en especial ciclopentilo.
El término "halógeno" significa flúor,
bromo, cloro y yodo.
El término "haloalquilo", solo o en
combinación, significa un resto alquilo, ya definido antes, en el
que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia un átomo de
hidrógeno se ha reemplazado por halógeno. Los ejemplos de grupos
haloalquilo son el trifluormetilo, pentafluormetilo y
triclorometilo. Los ejemplos preferidos son el trifluormetilo y el
difluormetilo.
El término "hidroxi" indica un grupo -OH,
el término "ciano" indica el grupo -CN.
El término "amino" indica el grupo
-NH_{2}.
El término "alcoxi", solo o en combinación,
significa un resto éter de alquilo, en el que el término 'alquilo'
tiene el significado definido antes, por ejemplo el metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi
y similares.
El término "oxi", solo o en combinación,
significa el grupo -O-.
El término "tio", solo o en combinación,
significa el grupo -S-.
El término "sulfonilo" significa el grupo
-S(O_{2})- y el término "sulfoxilo" significa el grupo
-S(O)-. "Hidroxi" significa -OH y "nitro"
significa -NO_{2}.
El término "carboxilo" significa el grupo
-C(O)OH.
El término "carbonilo" significa el grupo
-C(O)- y el término "carbonilamino" significa el grupo
-C(O)-NH-.
El término "alcoxicarbonilo" significa un
grupo de la fórmula -C(O)R_{C}, en la que R_{C} es
el alcoxi ya definido antes.
El término "anillo carbocíclico" significa
un anillo, en el que todos los átomos que forman el anillo son
átomos de carbono.
El término "arilo" aplicado a R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} - solo o en combinación-, indica un resto
carbocíclico aromático, es decir, un anillo aromático o
parcialmente aromático, de 6 a 10 eslabones, p.ej. fenilo, naftilo
o tetrahidronaftilo, con preferencia el fenilo.
El resto arilo está opcionalmente sustituido por
uno o más grupos, con preferencia de uno a tres grupos, elegidos
con independencia entre halógeno, con preferencia flúor,
alcoxicarbonilo, p.ej. metilcarbonilo, carboxi, ciano, alquilo,
alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi,
1,3-dioxolilo, o 1,4-dioxolilo,
alquiltio, alquilsulfoxilo y alquilsulfonilo. Los grupos más
preferidos son alcoxi y/o alquilsulfonilo.
El término "heteroarilo" aplicado a
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} - solo o en combinación - indica
un resto aromático mono- o bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos en
el anillo, con preferencia 5 ó 6, que contiene de uno a tres
heteroátomos, con preferencia un heteroátomo, p.ej. elegidos con
independencia entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y
azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridilo, pirrolilo,
quinolinilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo,
imidazolilo y pirimidinilo. Los grupos heteroarilo preferidos son el
tienilo, furanilo y piridilo. El grupo heteroarilo está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con
independencia entre halógeno, con preferencia flúor,
alcoxicarbonilo, p.ej. metilcarbonilo, carboxi, ciano, alquilo,
alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi,
1,3-dioxolilo o 1,4-dioxolilo,
alquiltio, alquilsulfoxilo y alquilsulfonilo. Los grupos más
preferidos son alcoxi y/o alquilsulfonilo.
El término "anillo heterocíclico" - solo o
en combinación - significa un resto no aromático mono- o bicíclico,
que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, con preferencia 5 ó 6, que
contiene de uno a tres heteroátomos, con preferencia un
heteroátomo, p.ej. elegidos con independencia entre nitrógeno,
oxígeno y azufre. El anillo heterocíclico puede estar opcionalmente
sustituido por un resto elegido con independencia entre halógeno,
alquilo, alcoxi, oxocarboxi, alcoxicarbonilo, etc. y/o en un átomo
de nitrógeno secundario (es decir, -NH-) por alquilo,
arilalcoxicarbonilo, alquilcarbonilo o en un átomo de nitrógeno
terciario (es decir, =N-) por óxido. Los ejemplos de grupos
heterocíclicos son el morfolinilo, pirrolidinilo, piperidilo,
tetrahidrofuranilo y hexahidropiranilo, etc.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable
del compuesto de la fórmula (I). Las sales pueden obtenerse a
partir de ácidos y bases no tóxicos, farmacéuticamente aceptables,
que incluyen los ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Tales
ácidos incluyen al ácido acético, bencenosulfónico, benzoico,
alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico,
fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico,
isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico,
múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico,
p-toluenosulfónico y similares. Son especialmente
preferidos los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
succínico, sulfúrico y metanosulfónico y es preferido en particular
el ácido fumárico. Las sales de base aceptables incluyen a las
sales de metales alcalinos (p.ej. sódicas, potásicas), de metales
alcalinotérreos (p.ej. cálcicas, magnésicas) y las sales de
aluminio.
"Los ésteres farmacéuticamente aceptables"
significan que los compuestos de la fórmula general (I) pueden
derivatizarse en sus grupos funcionales para proporcionar derivados
que son capaces de convertirse de nuevo "in vivo" en
los compuestos originales. Los ejemplos de tales compuestos incluyen
a los derivados éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente
lábiles, por ejemplo los ésteres de metoximetilo, los ésteres de
metiltiometilo y los ésteres de pivaloilmetilo. Además, se incluyen
dentro del alcance de esta invención todos los equivalentes
fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general
(I), similares a los ésteres metabólicamente lábiles, que son
capaces de regenerar "in vivo" los compuestos originales
de la fórmula general (I).
El término "compuestos de adición"
significa todos los compuestos de adición farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de
adición incluyen a los formados sin cambio de valencia de la unión
entre un compuesto de la fórmula (I) y una o más moléculas, en
particular los solvatos, los hidratos y los complejos de inclusión
(por ejemplo los complejos de ciclodextrina).
La invención incluye de forma expresa los
derivados farmacéuticamente idóneos de los compuestos de la fórmula
I. En este contexto, el término "derivados" significa cualquier
derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula
(I) que se metabolice "in vivo" regenerando el compuesto
de la fórmula (I) (profármaco). Por ejemplo, los grupos COOH en
R^{4} - R^{7} pueden esterificarse. Los ésteres de alquilo y
aralquilo son ejemplos de ésteres idóneos. Los ésteres de metilo,
etilo, propilo, butilo y bencilo son los ésteres preferidos. Los
ésteres de metilo y etilo son especialmente preferidos.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar
también solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede
efectuarse en el curso del proceso de obtención o bien tener lugar
p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un
compuesto de la fórmula I inicialmente anhidro (hidratación).
Los compuestos de la fórmula I pueden contener
varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo
racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de
diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de
racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas
pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por
síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía
con un adsorbente o eluyente quiral).
Es preferido que los compuestos de la fórmula
(I) se elijan entre aquellos, en los que R^{1} y R^{2} se
eligen con independencia entre hidrógeno y alquilo. En una forma de
ejecución, los compuestos de la fórmula (I) se eligen entre los
compuestos, en los que R^{1} es idéntico a R^{2}. R^{1} y
R^{2} son con preferencia hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula (I) se eligen con
preferencia entre los compuestos, en los que R^{3} es alquilo o
cicloalquilo, con preferencia alquilo y con mayor preferencia
metilo.
Con preferencia, R^{4}, R^{6} y R^{7} se
eligen con independencia entre hidrógeno, halógeno, alquilo y
alcoxi. Con mayor preferencia, R^{4} es hidrógeno. R^{6} es con
preferencia hidrógeno, halógeno o alcoxi, con mayor preferencia
hidrógeno o flúor. R^{7} es con preferencia hidrógeno, halógeno o
alcoxi, con mayor preferencia hidrógeno, cloro o metoxi.
En otra forma preferida de ejecución, R^{5} es
hidrógeno, halógeno, alcoxi, o heteroarilcarbonilamino, con
preferencia hidrógeno, cloro, metoxi, piridilcarbonilamino o
tienilcarbonilamino.
Tal como se ha mencionado antes, el anillo A
significa un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado
de 5 ó y eslabones o un anillo heterocíclico, en el que dos átomos
del anillo de la indolina, con los que está fusionado el anillo A,
forman un enlace sencillo C-C saturado. En una forma
preferida de ejecución de la invención, el anillo A es un anillo de
5 eslabones, p.ej. un anillo saturado o parcialmente insaturado,
p.ej. ciclopentilo, ciclopentenilo, tetrahidrofuranilo y
dihidrofuranilo, con preferencia un anillo carbocíclico saturado,
p.ej. ciclopentilo.
En otra forma preferida de ejecución de la
presente invención, el anillo A puede elegirse entre el grupo
formado por morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo,
dihidropiranilo, tetrahidrofuranilo y dihidrofuranilo,
opcionalmente sustituido por alquilo u oxo.
El anillo A puede estar sustituido o sin
sustituir. Si está sustituido, tendrá en general de 1 a 3
sustituyentes, con preferencia 1 sustituyente. Los sustituyentes
pueden incluir:
a) grupos que contienen carbono, por ejemplo
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo (p.ej. fenilo sustituido o sin
sustituir), arilalquilo (p.ej. bencilo sustituido o sin
sustituir);
b) átomos de halógeno y grupos que contienen
halógeno, por ejemplo el haloalquilo (p.ej. trifluormetilo),
haloarilo (p.ej. clorofenilo);
c) grupos que contienen oxígeno, por ejemplo
oxo, alcoholes (p.ej. hidroxi, hidroxialquilo, hidroxiarilo,
(aril)(hi-
droxi)alquilo), éteres (p.ej. alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo), aldehídos (p.ej. carboxaldehído), cetonas (p.ej. alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilalquilo, arilcarbonilarilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilalquilo, arilalquilcarbonilarilo);
droxi)alquilo), éteres (p.ej. alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo), aldehídos (p.ej. carboxaldehído), cetonas (p.ej. alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilalquilo, arilcarbonilarilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilalquilo, arilalquilcarbonilarilo);
d) ácidos (p.ej. carboxi, carboxialquilo,
carboxiarilo), derivados de ácido, por ejemplo ésteres (p.ej.
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
ariloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo,
alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo);
e) amidas (p.ej. aminocarbonilo, mono- o
dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o
dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo o
arilalquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o
arilalquilcarbonilamino),
f) carbamatos (p.ej. alcoxicarbonilamino,
ariloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino,
aminocarboniloxi,
mono- o dialquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi o arilalquilaminocarboniloxi);
mono- o dialquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi o arilalquilaminocarboniloxi);
g) ureas (p.ej. mono- o
di-alquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino
o arilalquilaminocarbonilamino);
h) grupos que contienen nitrógeno, por ejemplo
aminas (p.ej. amino, mono- o dialquilamino, arilamino, aminoalquilo,
mono- o dialquilaminoalquilo), azidas, nitrilos (p.ej. ciano,
cianoalquilo), nitro;
i) grupos que contienen azufre por ejemplo los
tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (p.ej. alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo,
alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio,
arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo,
arilsulfonilalquilo; y
j) grupos heterocíclicos que contienen uno o más
heteroátomos, con preferencia un heteroátomo, (p.ej. tienilo,
furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo;
azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo,
imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo,
pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo,
hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo,
benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo,
indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo,
benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo,
piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo,
isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).
Los sustituyentes preferidos pueden elegirse
entre hidrógeno y alquilo.
Los compuestos especialmente preferidos de la
presente invención son la
(2'S,3aS,8bS)-1-[4-(6-cloro-1,2,3,3a,4,
8b-b]indolil]-2-propilamina, (2'S)-1-[4-(7-fluor-6-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-6-metoxiciclopent[b]indolil)]-2-propilamina y (2'S)-1-[4-(7-fluor-1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclo-8-metoxipent[b]indolil)]-2-propilamina.
8b-b]indolil]-2-propilamina, (2'S)-1-[4-(7-fluor-6-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-6-metoxiciclopent[b]indolil)]-2-propilamina y (2'S)-1-[4-(7-fluor-1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclo-8-metoxipent[b]indolil)]-2-propilamina.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido antes y un
excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere
también a un proceso para la fabricación de una composición
farmacéutica que consiste en combinar un compuesto de la fórmula (I)
ya definida antes con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable. La invención se refiere también a un compuesto de la
fórmula (I) ya definido antes para el uso en terapia.
La invención se refiere además al uso de un
compuesto de la fórmula (I) ya definida antes para la fabricación
de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central; lesiones del sistema nervioso central; trastornos
cardiovasculares; trastornos gatrointestinales; diabetes insípida y
apnea nocturna. En el anterior uso, los trastornos del sistema
nervioso central se eligen entre depresión, depresión atípica,
trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales y estados de
pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis,
esquizofrenia, migraña y otros estados patológicos asociados con el
dolor cefálico u otros dolores, la presión intracraneal aumentada,
la epilepsia, los trastornos de personalidad, los trastornos de
conducta achacables a la edad, los trastornos de conducta asociados
con la demencia, los trastornos mentales orgánicos, los trastornos
mentales de la infancia, la agresividad, los trastornos de memoria
achacables a la edad, el síndrome de la fatiga crónica, la adición a
las drogas y al alcohol, la obesidad, la bulimia, la anorexia
nerviosa y la tensión premenstrual. En una forma preferida de
ejecución de la invención, la lesión del sistema nervioso central
antes aludida es el trauma, el choque (shock), las enfermedades
neurodegenerativas o las enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC.
En el uso anterior, las enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC
son la encefalitis o la meningitis y el trastorno cardiovascular es
la trombosis. En el uso anterior, el trastorno gastrointestinal es
la disfunción de la motilidad gastrointestinal. En una forma
especialmente preferida de la presente invención el uso anterior es
aquel, en el que el medicamento está destinado al tratamiento de la
obesidad. Otra forma preferida de ejecución de la presente invención
es el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de
un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes mellitus, la
diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la diabetes secundaria
derivada de una enfermedad del páncreas, la diabetes debida al uso
de esteroides, la diabetes de tipo III, la hiperglucemia, las
complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina. Es
particularmente preferido el anterior uso de un compuesto de la
fórmula (I) para el tratamiento de la diabetes de tipo II. El
tratamiento en los usos anteriores puede ser un tratamiento
profiláctico. La invención se refiere además al uso de los
compuestos como agonistas de receptores de la
5-HT_{2C}.
La invención se refiere además a un método de
tratamiento de cualquiera de los trastornos recién mencionados, que
consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento
una dosis eficaz de un compuesto de la fórmula (I) ya definida
antes. El método de tratamiento de uno cualquiera de los trastornos
recién mencionados puede ser un tratamiento profiláctico. En una
forma preferida de ejecución, el trastorno del método anterior de
tratamiento puede ser la obesidad. En otra forma preferida de
ejecución, los trastornos del anterior método de tratamiento se
eligen entre la diabetes mellitus, la diabetes de tipo I, la
diabetes de tipo II, la diabetes secundaria derivada de una
enfermedad del páncreas, la diabetes debida al uso de esteroides, la
diabetes de tipo III, la hiperglucemia, las complicaciones
diabéticas y la resistencia a la insulina. Es especialmente
preferido el anterior método de tratamiento en el que dicho
trastorno es la diabetes de tipo II. Los anteriores métodos de
tratamiento pueden ser tratamientos profilácticos.
La invención se refiere además a un método para
la obtención de un compuesto de la fórmula (I) ya definida antes,
que consiste en:
a) la reacción de un compuesto de la fórmula
(IV)
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en la que A, de R^{3} a R^{7}
tienen los significados definidos antes y PG es un grupo protector
de NH, p.ej. tert-butoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, etoxicarbonilo y
9-fluorenilmetoxicarbonilo, con un reactivo idóneo
para eliminar el grupo protector, para la obtención de los
compuestos de la fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son
hidrógeno, p.ej. el tert-butoxicarbonilo puede
eliminar empleando un ácido p.ej. el ácido clorhídrico, ácido
trifluoracético o ácido metanosulfónico, el benciloxicarbonilo puede
eliminarse aplicando una hidrogenólisis catalítica con un
catalizador del tipo paladio sobre carbón o hidróxido de paladio o
por hidrólisis en presencia de una base del tipo hidróxido sódico o
por tratamiento con bromuro de hidrógeno en ácido acético o por
tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo el tribromuro de
boro o el yoduro de trimetilsililo, el etoxicarbonilo puede
eliminarse por hidrólisis en presencia de una base del tipo
hidróxido sódico o por tratamiento con bromuro de hidrógeno en
ácido acético o por tratamiento con un ácido de Lewis del tipo
tribromuro de boro o yoduro de trimetilsililo y el
9-fluorenilmetoxicarbonilo puede eliminarse por
tratamiento con una base del tipo morfolina o hidróxido sódico,
o
b) para la obtención de los compuestos de la
fórmula (I), en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados
definidos antes, pero no son hidrógeno o solamente uno de R^{1} y
R^{2} es hidrógeno, por alquilación reductora de un compuesto
obtenido con arreglo al paso a).
La invención se refiere además a un compuesto
obtenido por el proceso recién descrito.
Los compuestos de la invención pueden obtenerse
de modo conveniente con arreglo al esquema de reacción (que sigue;
de R^{1} a R^{7} tienen los significados definidos
anteriormente, p.ej. tert-butoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo y etoxicarbonilo. La reacción del indol (II) con
un agente alquilante, por ejemplo el
[2-[(1-metanosulfonil)oxi]propil]carbamato
de tert-butilo, en presencia de una base por
ejemplo el hidróxido potásico en un disolvente del tipo sulfóxido
de metilo permite obtener el indol-carbamato (III).
Por reducción de (III) con un agente reductor, p.ej. cianoborhidruro
sódico, en un disolvente del tipo ácido acético, se obtiene el
indolina-carbamato (IV). Los diastereoisómeros
individuales del compuesto (IV) pueden separarse, por ejemplo, por
cromatografía de columna, HPLC o recristalización. Un compuesto de
la fórmula (I), en la que R^{1} = R^{2} = H, puede obtenerse por
tratamiento del compuesto (IV) con un ácido, por ejemplo el ácido
clorhídrico en un disolvente adecuado, por ejemplo el metanol. Un
compuesto de la fórmula (I), en la que R^{1} y/o R^{2} =
alquilo, puede obtenerse a partir de un compuesto de la fórmula
(I), en la que R^{1} = R^{2} = H, por alquilación reductora con
un aldehído o cetona, en presencia de un agente reductor del tipo
ácido fórmico, cianoborhidruro sódico o triacetoxiborhidruro
sódico.
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Esquema de
reacción
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Los indoles de la fórmula (II) pueden obtenerse
por tratamiento de una fenilhidrazina con una cetona en condiciones
ácidas, en un disolvente apropiado, por ejemplo etanol o agua, con
calentamiento, si fuera necesario. Si procede, la fenilhidrazina
puede sintetizarse a partir de la anilina correspondiente por
métodos que los expertos en química orgánica ya conocen, p.ej. por
reacción sucesiva con nitrito sódico y cloruro de estaño (II), en un
disolvente del tipo agua, en presencia de un ácido, por ejemplo el
ácido clorhídrico.
Si en alguno de los demás procesos aquí
mencionados, el grupo sustituyente R^{4}, R^{5}, R^{6} o
R^{7} es distinto del requerido, el grupo sustituyente podrá
convertirse en el grupo sustituyente deseado por métodos ya
conocidos. Los sustituyentes R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es
posible que también necesiten protección contra las condiciones que
imperan durante las reacciones. En tal caso, el grupo protector
podrá eliminarse una vez hayan finalizado las reacciones.
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La fijación de los compuestos de la fórmula (I)
a los receptores de serotonina se determina por métodos estándar
"in vitro". Se investigan las preparaciones con arreglo
a los ensayos que se describen a continuación.
Método (a): para la fijación sobre el receptor
de la 5-HT_{2C} se marcan radiactivamente los
receptores de la 5-HT_{2C} con
5-HT-[H^{3}]. La afinidad de los compuestos con
los receptores de la 5-HT_{2C} en una línea
celular CHO se determina según el procedimiento de D. Hoyer, G.
Engel y H.O. Kalkman, European J. Pharmacol. 118,
13-23, 1985.
Método (b): para la fijación sobre el receptor
de la 5-HT_{2B} se marcan radiactivamente los
receptores de la 5-HT_{2B} con
5-HT-[H^{3}]. La afinidad de los compuestos con
los receptores de la 5-HT_{2B} humana de una
línea celular CHO se determina según el procedimiento de K. Schmuck,
C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert, FEBS Lett. 342,
85-90, 1994.
Método (c): para la fijación sobre el receptor
de la 5-HT_{2A} se marcan radiactivamente los
receptores de la 5-HT_{2A} con DOI-[I^{125}].
La afinidad de los compuestos con los receptores de la
5-HT_{2A} humana de una línea celular CHO se
determina según el procedimiento de D.J. McKenna y S.J. Peroutka, J.
Neurosci. 9/10, 3482-90, 1989.
Las actividades así determinadas de los
compuestos de los ejemplos se recogen en la tabla 1.
Se ensaya la actividad funcional de los
compuestos de la fórmula (I) empleando un lector del tipo
Fluorimetric Imaging Plate Reader (FLIPR):
Se cuentan las células CHO que expresan los
receptores de la h5-HT_{2C} o la
h5-HT_{2A} y se depositan en placas estándar de
microvaloración de 96 hoyos antes del día del ensayo, para conseguir
una monocapa confluyente. Al día siguiente se tiñen las células con
el colorante sensible al calcio Fluo 3-AM por
incubación con medio de mantenimiento de cultivo sin suero, que
contiene ácido plurónico y Fluo 3-AM disueltos en
DMSO, a 37ºC en un incubador de CO_{2} con un 95% de humedad,
durante aproximadamente 90 minutos. Se elimina el colorante no
incorporado por lavado con una solución de sal equilibrada de Hank,
que contiene HEPES 20 mM y probenecida 2,5 mM (el tampón de ensayo)
empleando un lavador automatizado de células para dejar un volumen
total de 100 ml/hoyo.
El fármaco (disuelto en 50 ml de tampón de
ensayo) e añade a razón de 70 \mul/s a cada hoyo de la placa de
96 hoyos FLIPR durante las mediciones de fluorescencia. Se registran
las mediciones a intervalos de 1 s y se mide la señal de
fluorescencia máxima (aprox. 10-15 s después de la
adición del fármaco) y se compara con la respuesta producida por
5-HT 10 mM (definida como el 100%) en la que se
expresa como porcentaje de respuesta (eficacia relativa). Las
curvas de dosis-respuesta se construyen con el
programa informático Graphpad Prism (Graph Software Inc.).
Las actividades así determinadas de los
compuestos de los ejemplos se recogen en la tabla 2.
Según otro aspecto de la invención se
proporciona un método de tratamiento de la obesidad para un ser
humano que necesite dicho tratamiento, que consiste en la
administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la fórmula I y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, es
particularmente preferido que el inhibidor de lipasa sea el
orlistato. Según otro aspecto de la invención se proporciona un
método para el tratamiento de la diabetes mellitus, la diabetes de
tipo I, la diabetes de tipo II, la diabetes secundaria de un
enfermedad del páncreas, la diabetes debida al uso de esteroides, la
diabetes de tipo III, la hiperglucemia, las complicaciones
diabéticas y la resistencia a la insulina en un ser humano que
necesite dicho tratamiento, que consiste en la administración a
dicho ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de
un inhibidor de lipasa, con preferencia especial, cuando el
inhibidor de lipasa es el orlistato. El método anterior es
especialmente preferido para el tratamiento de la diabetes de tipo
II en un ser humano que necesite dicho tratamiento, que consiste en
la administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la fórmula I y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, siendo
especialmente preferido que el inhibidor de lipasa sea el
orlistato. Es también objeto de la presente invención el método
mencionado, en el que la administración es simultánea, separada o
sucesiva. El tratamiento mencionado del anterior método de
tratamiento puede ser un tratamiento profiláctico.
Otra forma preferida de ejecución de la presente
invención es el uso de un compuesto de la fórmula I para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención
de la obesidad en un paciente que además está recibiendo
tratamiento con un inhibidor de lipasa, de modo especialmente
preferido cuando el inhibidor de lipasa es orlistato. Otra forma
preferida de ejecución de la presente invención es el uso de un
compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento y prevención de la diabetes mellitus, la
diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la diabetes secundaria
de un enfermedad del páncreas, la diabetes debida al uso de
esteroides, la diabetes de tipo III, la hiperglucemia, las
complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina en un
paciente que esté recibiendo además tratamiento con un inhibidor de
lipasa, de modo particularmente preferido, cuando el inhibidor de
lipasa es el orlistato. Es también especialmente preferido que el
uso anterior de un compuesto según fórmula (I) para el tratamiento y
prevención de la diabetes de tipo II en un paciente que esté
recibiendo además tratamiento con un inhibidor de lipasa, de modo
especialmente preferido, cuando el inhibidor de lipasa es el
orlistato. El tratamiento de los usos anteriores puede ser un
tratamiento profiláctico.
El término "inhibidor de lipasa" indica
aquellos compuestos que son capaces de inhibir la acción de las
lipasas, por ejemplo las lipasas gástricas o pancreáticas. Por
ejemplo, el orlistato y la lipstatina descritos en la patente
US-4,598,089 son potentes inhibidores de lipasas. La
lipstatina es un producto natural de origen microbiano y el
orlistato es el resultado de la hidrogenación de la lipstatina.
Otros inhibidores de lipasas son los pertenecientes al grupo de
compuestos denominados habitualmente panclicinas. Las panclicinas
son análogos de orlistato (Mutoh y col., 1994). El término
"inhibidor de lipasa" indica también un inhibidor de lipasas
fijado sobre un polímero, por ejemplo el descrito en la solicitud de
patente internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.).
Estos polímeros se caracterizan porque están sustituidos por uno o
varios grupos que inhiben lipasas. El término "inhibidor de
lipasa" abarca también las sales farmacéuticamente aceptables de
estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" indica con
preferencia el orlistato.
El orlistato es un compuesto conocido, útil para
el control o la prevención de la obesidad y de hiperlipidemia,
véase la patente US-4,598,089, publicada con fecha 1
de julio de 1986, que también describe procesos para la obtención
del orlistato y la patente US-6,004,996, que
describe composiciones farmacéuticas apropiadas. Otras
composiciones farmacéuticas idóneas se describen, por ejemplo en las
solicitudes de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. En
las publicaciones de solicitudes de patente europea nº 185 359, 189
577, 443 449 y 0 524 495 se describen procesos adicionales de
obtención del orlistato. El orlistato se administra con preferencia
por vía oral entre 60 y 720 mg por día en dosis divididas, en dos o
tres tomas al día. Es preferida una dosis entre 180 y 360 mg, es
preferida en especial una dosis de 360 mg al día de un inhibidor de
lipasa que se administra a un sujeto, dividida con preferencia en
dosis, con preferencia en dos o, en especial, en tres tomas al día.
El sujeto es con preferencia un ser humano obeso o que tiene
sobrepeso, es decir, un ser humano que tiene un índice de masa
corporal de 25 o más. En general se prefiere que el inhibidor de
lipasa se administre dentro de un período de tiempo de una o dos
horas después de la ingestión de una comida que contenga grasa. En
general, para administrar un inhibidor de lipasa definido antes es
preferido que el tratamiento se administre a un ser humano que
tenga una fuerte historia familiar de obesidad y haya alcanzado un
índice de masa corporal de 25 o más. El orlistato puede
administrarse a seres humanos en composiciones orales
convencionales, por ejemplo tabletas, tabletas recubiertas,
cápsulas de gelatina dura o blanda, emulsiones o suspensiones. Los
ejemplos de vehículos que pueden utilizarse para las tabletas,
tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura son la
lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar, por ejemplo la
sorbita, la manita, la maltodextrina u otras cargas de relleno; los
tensioactivos, por ejemplo el lauril-sulfato sódico,
el Brij 96 o el Tween 80; los desintegrantes del tipo
almidón-glicolato sódico, almidón de maíz y
derivados del mismo; los polímeros del tipo Povidona, Crospovidona;
el talco; el ácido esteárico y sus sales y similares. Los vehículos
idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los
aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos
y líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas
pueden contener agentes conservantes, solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes
edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para
variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y
antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias
terapéuticamente valiosas. Las formulaciones pueden presentarse de
modo conveniente en forma de unidades de dosificación y pueden
fabricarse por cualquier método ya conocido de la técnica
farmacéutica. El orlistato se administra con preferencia con
arreglo a la formulación presentada en los ejemplos y en la patente
US-6,004,996, respectivamente.
Tal como se ha mencionado con anterioridad, los
medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I son también
objeto de la presente invención así como un proceso para la
fabricación de tales medicamentos, dicho proceso consiste en
incorporar uno o más compuestos de la fórmula I y, si se desea, una
o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales a una forma
de administración galénica.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas,
tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanca,
soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede
efectuarse también por vía rectal, por ejemplo empleando
supositorios; por vía local o percutánea, por ejemplo empleando
ungüentos, cremas, geles o soluciones; o por vía parenteral, por
ejemplo empleando soluciones inyectables.
Para la fabricación de las tabletas, tabletas
recubiertas, grageas o cápsulas de gelatina dura, los compuestos de
la presente invención pueden mezclarse con excipientes inorgánicos u
orgánicos, farmacéuticamente inertes. Los ejemplos de excipientes
idóneos para las tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura
incluyen a la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el
tacto, el ácido esteárico o sus sales.
Los excipientes idóneos para el uso en cápsulas
de gelatina blanda incluyen, por ejemplo, a los aceites vegetales,
las ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos, etc.;
pero, según la naturaleza de los ingredientes activos es posible
que no se necesite excipiente alguno para las cápsulas de gelatina
blanda.
Para la fabricación de soluciones y jarabes
pueden utilizarse excipientes que incluyen, por ejemplo, al agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa.
Para las soluciones inyectables, los excipientes
que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo, al agua, alcoholes,
polioles, glicerina y aceites vegetales.
Para los supositorios y para la aplicación local
o percutánea, los excipientes que pueden utilizarse incluyen, por
ejemplo, a los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las
grasas, los polioles semisólidos o líquidos.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener
además agentes conservantes, antioxidantes, agentes solubilizantes,
agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes,
edulcorantes, colorantes, aromas, sales para la variación de la
presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y
antioxidantes. Pueden contener además otos agentes terapéuticamente
valiosos.
Las dosis para administración de los compuestos
de la fórmula I en cantidades eficaces dependerán de la naturaleza
del ingrediente activo específico, de la edad y del estado general
de salud del paciente y del modo de aplicación. En general se toman
en consideración dosis de 0,1-100 mg/kg de peso
corporal al día, aunque el límite superior podrá rebasarse, si se
considera indicado.
Se facilitan ejemplos específicos como guía que
asistirá en la puesta en práctica de la invención.
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Se agita durante 10 min una mezcla de
1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
(2,0 g,13 mmoles), hidróxido sódico en polvo (2,0 g, 50 mmoles) e
hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,17 g, 0,5 mmoles) en
acetonitrilo (60 ml). A esta mezcla se le añade el clorhidrato de
la cloroetilamina (2,2 g, 19 mmoles) y se calienta la mezcla a
reflujo, se agita durante 90 min y después se enfría a temperatura
ambiente. Se vierte la mezcla sobre agua (100 ml) y se extrae dos
veces con éter (100 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan
(agua, salmuera), se secan (sulfato sódico) y se concentran con
vacío, obteniéndose un aceite amarillo (2,65 g). Se disuelve el
aceite en éter (50 ml) y se añade por goteo sobre una solución
agitada de cloruro de hidrógeno etéreo (1,0 M, 13 ml, 13 mmoles) en
más éter (35 ml). Se enfría la mezcla a 0ºC, se agita durante 15 min
y después se filtra. Se lava la torta del filtro con éter y se seca
con vacío, obteniéndose el producto en forma de sólido blanco mate
(2,66 g, 88%); p.f. = 276-277ºC; hallado = C, 65,37;
H, 7,22; N, 11,66%. El análisis elemental teórico del
C_{13}H_{17}N_{2}Cl-0,125H_{2}O requiere: C,
65,33; H, 7,28; N, 11,72%.
A una solución agitada del clorhidrato de la
2-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)etilamina
(1,0 g, 4,2 mmoles) en 2-propanol (15 ml) y agua
(15 ml) se le añade por goteo una solución de hidróxido sódico (0,34
g, 8,5 mmoles) en agua (5 ml). Se agita la mezcla durante 5 min,
después se le añade el dicarbonato de
di-tert-butilo (1,0 g, 4,6 mmoles)
y se agita la mezcla durante 1 h más. Se separa el precipitado por
filtración, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose el
producto en bruto en forma de sólido blanco (1,32 g, > 100%),
que se emplea sin más purificación; RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta_{H} = 7,42 (1H, dd, J = 1,5, 7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7
Hz), 7,08 (2H, m), 4,53 (1H, m, NH), 4,16 (2H, t, J = 6 Hz), 3,44
(2H, q, J = 6 Hz), 2,84 (4H, t, J = 7 Hz), 2,53 (2H, quint, J = 7
Hz) y 1,43 (9H, s); HPLC: [Xterra; 2,0 ml/min, elución con
gradiente, metanol-solución acuosa 10 mM de acetato
amónico de (50:50) a (80:20) durante 4 min, después (80:20)] 97%
(6,72 min).
A una solución agitada de
2-[4-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indolil)]etilcarbamato
de tert-butilo (0,20 g, 0,66 mmoles) en ácido
acético (5 ml) se le añade el cianoborhidruro sódico (0,13 g, 2,0
mmoles). Se agita la mezcla durante 2 h, después se vierte sobre
una solución acuosa de hidróxido sódico (2 N, 30 ml) y se extrae
con dos porciones de éter (20 ml). Se reúnen los extractos
orgánicos, se lavan (agua, salmuera), se secan (sulfato sódico) y
se concentran con vacío, obteniéndose el producto en bruto en forma
de aceite viscoso (0,216 g, > 100%), que se emplea sin más
purificación. RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} = 6,99 (2H,
dt, J = 1,5, 7 Hz), 6,64 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 6,34 (1H, d, J = 7
Hz), 4,77 (1H, m, NH), 4,13 (1H, m), 3,72 (1H, dt, J = 3, 9 Hz),
3,30 (2H, m), 3,26 (2H, m), 1,99 (1H, m), 1,79 (2H, m), 1,62 (2H,
m), 1,51 (1H, m) y 1,42 (9H, s); HPLC: [Xterra; 2,0 ml/min, elución
con gradiente, metanol-solución acuosa 10 mM de
acetato amónico de (50:50) a (80:20) durante 4 min, después con
(80:20)] 95% (6,64 min).
Se calienta a reflujo una solución agitada de
2-[4-(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopent[b]indolil)]etilcarbamato
de tert-butilo (0,15 g, 0,5 mmoles) y ácido
clorhídrico concentrado (0,2 ml) en metanol (5 ml), se agita durante
4 h, se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre agua (30
ml). Se lava la mezcla con éter (10 ml); se descarta el líquido del
lavado con éter. Se basifica la fase acuosa con una solución acuosa
de hidróxido sódico (2 N, 5 ml), después se extrae con éter (2 x 20
ml). Se reúnen los extractos etéreos, se lavan (agua, salmuera), se
secan (sulfato sódico) y se concentran con vacío, obteniéndose un
aceite amarillo (0,067 g). Se disuelve el aceite en
2-propanol caliente (1 ml) y se añade por goteo a
una solución agitada de ácido fumárico (0,06 g) en
2-propanol caliente (1 ml). Se enfría la solución a
0ºC, se diluye con éter (5 ml) y se filtra. Se lava la torta del
filtro (éter) y se seca con vacío, obteniéndose el producto en forma
de sólido blanco (0,081 g, 51%); p.f. = 172ºC (descomp.); RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta_{H} = 6,96 (2H, t, J =
7,5 Hz), 6,53 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,46 (2H, s), 6,41 (1H, d, J =
7,5 Hz), 4,18 (1H, m), 3,69 (1H, dt, J = 3,9 Hz), 3,34 (2H, m),
2,92 (2H, m), 1,97 (1H, m), 1,74 (1H, m), 1,62 (2H, m) y 1,40 (1H,
m).
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Pueden obtenerse los compuestos de la fórmula
A
en la que R significa un modelo de
sustitución formado por R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} ya
definidos en la fórmula (I), con arreglo a la síntesis de indol de
Fischer (véase por ejemplo Catal. Lett. 61(1,2),
93-97, 1999). Las fenilhidrazinas pueden utilizarse
como compuestos de partida. Las fenilhidrazinas son productos
comerciales o compuestos que pueden obtenerse del modo descrito a
continuación para el clorhidrato de la
4-fluor-3-metoxifenilhidrazina.
Al ácido clorhídrico agitado (100 ml) se le
añade a 0ºC la
3-metoxi-4-fluoranilina
(10 g, 71 mmoles) y después agua (10 ml) y más ácido clorhídrico
(10 ml). Se calienta la mezcla a temperatura ambiente, se agita
durante 20 min y después se enfría a -5ºC. Se añade por goteo una
solución de nitrito sódico (5,14 g, 75 mmoles) en agua (25 ml) de
tal manera que la temperatura interna se mantenga por debajo de 0ºC.
Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 2
h. Se enfría la mezcla a -5ºC y se le añade por goteo una solución
de cloruro de estaño (II) dihidratado (64 g, 284 mmoles) en ácido
clorhídrico (200 ml), de tal manera que la temperatura interna se
mantenga por debajo de 0ºC. Se calienta la mezcla a temperatura
ambiente, se agita durante 3 h y después se filtra. Se lava la
torta del filtro con ácido clorhídrico y se seca con vacío,
obteniéndose un sólido rosa (7,4 g). Se separa por filtración el
precipitado formado en los líquidos filtrados reunidos y se lava
con ácido clorhídrico, obteniéndose otra cosecha de producto (1,8 g;
rendimiento combinado = 9,2 g, 67%); p.f. = 250+ºC (descomp.); RMN:
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta_{H} = 10,17 (3H,
s, NH_{3}), 8,14 (1H, s, NH), 7,15 (1H, dd, J = 11,6, 8,6 Hz),
6,95 (1H, dd, J = 7,6, 3,0 Hz), 6,54 (1H, dt, J = 8,6, 3,0 Hz),
3,83 (3H, s, MeO).
Se trata una solución de fenilhidrazina (32,44
g, 300 mmoles) en 2-propanol (300 ml) con
ciclopentanona (27 ml, 25,7 g, 305 mmoles). Se agita la solución a
20ºC durante 1 h y se vierte sobre una mezcla de hielo (900 g) y
agua (300 ml). Se agita la mezcla enfriada hasta que el hielo se
haya fundido y después se filtra. Se lava la torta del filtro con
agua (2 x 300 ml) y se vierte el sólido húmedo resultante (85 g)
sobre agua (540 ml). Se trata la suspensión agitada con ácido
sulfúrico concentrado (33 ml, 61 g, 600 mmoles), se calienta a
reflujo durante 30 min, se enfría a 0ºC y se agita durante 15 min.
Se separa por filtración el sólido rojo oscuro, se lava con agua (2
x 60 ml) y se seca con aire durante 18 h. Se añade el producto en
bruto sobre diclorometano (300 ml), se agita durante 30 min, se
filtra y se lava con diclorometano (100 ml). Se trata el líquido
filtrado con sílice (48 g), se agita durante 1 h, se filtra y se
lava con diclorometano (400 ml). Se concentra el líquido filtrado,
formándose un sólido, que se tritura con hexano, obteniéndose el
1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
(30 g, 65%) en forma de sólido rosa. Los datos analíticos del
1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol se
incluyen en la siguiente tabla 3.
Para obtener el compuesto intermedio hidrazona,
que se obtiene en forma de aceite, se emplea el método
siguiente:
Se trata una solución de la arilhidrazina (100
mmoles) en benceno (100 ml) con ciclopentanona (9 ml, 8,6 g, 102
mmoles). Se calienta la solución a reflujo, eliminando el agua que
se va formando por destilación azeotrópica durante
30-60 min. Se deja enfriar la solución y se
concentra con vacío, obteniéndose la arilhidrazona en forma de
aceite, que se emplea directamente para el paso de ciclación
descrito anteriormente.
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Al etanol desgasificado y agitado (20 ml),
protegido de la luz y en atmósfera de Ar se le añaden a temperatura
ambiente el clorhidrato de la 3-metoxifenilhidrazina
(1,0 g, 5,6 mmoles) y ciclopentanona (0,5 ml, 5,7 mmoles). Se
calienta la mezcla a reflujo durante 24 h, se enfría a temperatura
ambiente, se vierte sobre 300 ml agua-hielo y se
basifica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(hasta pH 8). Se filtra la suspensión, se lava el sólido resultante
con agua y se seca, obteniéndose el producto en bruto en forma de
sólido marrón oscuro (0,95 g, 89%). Por purificación mediante
cromatografía de columna flash [SiO_{2};
isohexano-diclorometano (3:2 \rightarrow 1:1)] se
obtienen los productos de indol isómeros separados.
Como alternativa, por purificación del producto
en bruto realizada por disolución en diclorometano, filtración a
través de un cartucho de gel de sílice, concentración con vacío,
trituración con tolueno, filtración y lavado del sólido resultante
con una mezcla de tolueno-heptano (1:1) enfriada con
hielo se obtiene exclusivamente el isómero 6. Los datos del
1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxiciclopent[b]indol
se recogen en la siguiente tabla 3.
Para los ejemplos apropiados, los regioisómeros
del pentindol, formados a partir de las arilhidrazinas asimétricas,
se separan por recristalización en tolueno, ciclohexano, isohexano o
etanol o por trituración con tolueno o pentano.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se pueden obtener los compuestos de la fórmula
B
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en la que R indica el modelo de
sustitución formado por R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
definidos en la fórmula (I), mediante la alquilación del indol con
arreglo al ejemplo
siguiente:
Se calienta el sulfóxido de metilo (40 ml) a
40ºC durante 15 min y se trata con hidróxido potásico en polvo
(85%, 2,64 g, 40 mmoles). Se agita la suspensión durante
5-10 min y después se le añade el
1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
(1,57 g, 10 mmoles). Se agita la suspensión a 40ºC durante 60 min y
se le añade por goteo una solución de
(R)-[2-[(1-metanosulfonil)oxilpropil]carbamato
de tert-butilo (6,33 g, 25 mmoles) en sulfóxido de
metilo (13 ml) en porciones cada 10 min a lo largo de 90 min. Se
agita la suspensión a 40ºC durante 18 h y después se enfría a
temperatura ambiente. Se añade dicarbonato de
di-tert-butilo (2,3 ml, 2,2 g, 10
mmoles), se agita la suspensión a 20ºC durante 2 h más se vierte
sobre una mezcla de hielo (165 g) y agua (55 ml). Se agita la
suspensión durante 1 h y sed recoge por filtración el producto en
bruto, se lava con agua (2 x 25 ml) y se seca con aire durante 5
min [como alternativa, la purificación aplica una extracción con
acetato de etilo de la mezcla reaccionante y después una
cromatografía de columna (SiO_{2}; acetato de etilo -
diclorometano (0:1->1:19)]. Se disuelve el producto en bruto en
acetato de etilo, se seca (sulfato magnésico) y se concentra,
obteniéndose un sólido, que se tritura con hexano (2,34 g, 74%). Los
datos del (R)
4-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-1-propil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
se recogen en la tabla 4 junto con los datos de otros productos
sintetizados con arreglo al método
anterior.
anterior.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se reducen los indoles descritos en la anterior
tabla 4 a los compuestos de la fórmula C
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en la que R significa el modelo de
sustitución formado por R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} ya
definidos en la fórmula (I) aplicando el método descrito antes para
la síntesis del ejemplo I. Cuando sean separables, los
diastereoisómeros de la indolina se aíslan aplicando la
cromatografía de columna flash. Los sistemas cromatográficos
apropiados y los datos obtenidos se recogen en la siguiente tabla
5.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se desprotegen las indolinas aplicando el método
descrito anteriormente para la síntesis del ejemplo 1. En la
siguiente tabla 6 se recogen los datos obtenidos para los productos
de la fórmula D, en la que R significa el modelo de sustitución
formado por R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} ya definidos en la
fórmula (I).
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Pueden fabricarse de manera convencional
tabletas que contienen los siguientes ingredientes:
Claims (38)
1. Compuestos de la fórmula general I
en la
que
R^{1} y R^{2} se eligen con independencia
entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo;
- R^{3}
- es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, arilo,
amino, mono- y dialquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi,
heteroariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro,
ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo,
heteroarilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
heteroarilcarbonilamino y carboxilo
y
en el que el arilo está sin
sustituir o sustituido por halógeno, alcoxicarbonilo, carboxi,
ciano, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluormetilo,
trifluormetoxi, 1,3-dioxolilo, o
1,4-dioxolilo, alquiltio, alquilsulfoxilo y
alquilsulfonilo
y
en el que el heteroarilo está sin
sustituir o sustituido por halógeno, alcoxicarbonilo, carboxi,
ciano, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluormetilo,
trifluormetoxi, 1,3-dioxolilo o
1,4-dioxolilo, alquiltio, alquilsulfoxilo o
alquilsulfonilo;
el anillo A significa un anillo
carbocíclico parcialmente insaturado o saturado o un anillo
heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 5 ó 6
eslabones, sustituido o sin sustituir, cuyos sustituyentes se
eligen
entre:
- a)
- alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo;
- b)
- halógeno, haloalquilo, haloarilo;
- c)
- oxo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxiarilo, (aril)(hidroxi)alquilo), alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo, carboxaldehído, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilalquilo, arilcarbonilarilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilalquilo, arilalquilcarbonilarilo;
- d)
- carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo;
- e)
- aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o arilalquilcarbonilamino,
- f)
- alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o dialquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi o arilalquilaminocarboniloxi;
- g)
- ureas (p.ej. mono- o di-alquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino o arilalquilaminocarbonilamino);
- h)
- amino, mono- o dialquilamino, arilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, azido, ciano, cianoalquilo, nitro;
- i)
- alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo; y
- j)
- tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo y en las que los dos átomos del anillo de la indolina, sobre los que está fusionado el anillo A, forman un enlace C-C sencillo saturado; y
las sales, los ésteres y/o los
compuestos de adición farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que R^{1} y R^{2} se eligen con independencia entre hidrógeno y
alquilo.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
los que R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
4. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 3, en los que R^{3} es alquilo o
cicloalquilo.
5. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, en los que R^{3} es alquilo.
6. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 5, en los que R^{3} es metilo.
7. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6, en los que R^{4}, R^{6} y R^{7} se
eligen con independencia entre hidrógeno, halógeno, alquilo y
alcoxi.
8. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 7, en los que R^{4} es hidrógeno.
9. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 8, en los que R^{5} es hidrógeno,
halógeno, alcoxi o heteroarilcarbonilamino.
10. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 9, en los que R^{5} es hidrógeno, cloro,
metoxi, piridilcarbonilamino o tienilcarbonilamino.
11. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 10, en los que R^{6} es hidrógeno,
halógeno o alcoxi.
12. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 11, en los que R^{6} es hidrógeno o
flúor.
13. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 12, en los que R^{7} es hidrógeno,
halógeno o alcoxi.
14. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 13, en los que R^{7} es hidrógeno, cloro
o metoxi.
15. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 14, en los que el anillo A es un anillo de
5 eslabones.
16. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 15, en los que el anillo A es un anillo
carbocíclico saturado.
17. Compuestos según la reivindicación 16, en
los que el anillo A es el ciclopentilo.
18. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 15, en los que el anillo A es un anillo
heterocíclico que contiene un heteroátomo elegido entre N, O y
S.
19. Compuestos según la reivindicación 18, en
los que el anillo A se elige entre el grupo formado por el
morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo,
tetrahidrofuranilo y dihidrofuranilo, opcionalmente sustituidos por
alquilo o oxo.
20. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 19 elegidos entre el grupo formado por:
a)
(2'S,3aS,8bS)-1-[4-(6-cloro-1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopent[b]indolil)]-2-propilamina,
b)
(2'S)-1-[4-(7-fluor-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-6-metoxiciclopent[b]indolil)]-2-propilamina
y
c)
(2'S)-1-[4-(7-fluor-1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclo-8-metoxipent[b]indolil)]-2-propilamina.
21. Composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 y
un excipiente farmacéuticamente aceptable.
22. Un compuesto de la fórmula (I) definido en
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para el uso en
terapia.
23. Uso de un compuesto de la fórmula (I)
definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para
la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central; lesiones del sistema
nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos
gatrointestinales; diabetes insipidus y apnea noc-
turna.
turna.
24. El uso según la reivindicación 23, en el que
los trastornos del sistema nervioso central se eligen entre la
depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de
ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias
sociales y estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción
sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otros estados
patológicos asociados con el dolor cefálico u otros dolores, la
presión intracraneal aumentada, la epilepsia, los trastornos de
personalidad, los trastornos de conducta achacables a la edad, los
trastornos de conducta asociados con la demencia, los trastornos
mentales orgánicos, los trastornos mentales de la infancia, la
agresividad, los trastornos de memoria achacables a la edad, el
síndrome de la fatiga crónica, la adición a las drogas y al
alcohol, la obesidad, la bulimia, la anorexia nerviosa y la tensión
premenstrual.
25. Uso según la reivindicación 24 en el que la
lesión del sistema nervioso central es un trauma, choque (shock),
enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas
del SNC.
26. Uso según la reivindicación 25 en el que
dicha enfermedad tóxica o infecciosa del SNC es la encefalitis o la
meningitis.
27. Uso según la reivindicación 23, en el que el
trastorno cardiovascular es la trombosis.
28. Uso según la reivindicación 23, en el que el
trastorno gastrointestinal es la disfunción de la motilidad
gastrointestinal.
29. Uso de un compuesto de la fórmula (I)
definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para
la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la
obesidad.
30. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 20 para la producción de medicamentos
destinados al tratamiento de la diabetes mellitus, la diabetes de
tipo I, la diabetes de tipo II, la diabetes secundaria derivada de
una enfermedad del páncreas, la diabetes debida al uso de
esteroides, la diabetes de tipo III, la hiperglucemia, las
complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina.
31. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 20 para la producción de medicamentos
destinados al tratamiento de la diabetes de tipo II.
32. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones de 23 a 31, en el que dicho tratamiento es un
tratamiento profiláctico.
33. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 20 para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente
que está recibiendo también tratamiento con un inhibidor de
lipasa.
34. Uso de un compuesto una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 20 para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento y prevención de la diabetes mellitus, la
diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la diabetes secundaria
de una enfermedad del páncreas, la diabetes derivada del uso de
esteroides, la diabetes de tipo III, la hiperglucemia, las
complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina en un
paciente que está recibiendo además tratamiento con un inhibidor de
lipasa.
35. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 20 para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento y prevención de la diabetes de tipo II en
un paciente que está recibiendo también tratamiento con un
inhibidor de lipasa.
36. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones de 33 a 35, en el que el inhibidor de lipasa es el
orlistato.
37. Un proceso para la obtención de un compuesto
de la fórmula (I) definido en una cualquiera de las reivindicaciones
1-20 que consiste en:
\newpage
a) la reacción de un compuesto de la fórmula
(IV)
en la que de R^{3} a R^{7} y A
tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y PG es un
grupo protector de NH, con un reactivo idóneo para eliminar el
grupo protector, para la obtención de los compuestos de la fórmula
(I), en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno,
o
b) para la obtención de compuestos de la fórmula
(I), en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos
en la reivindicación 1 pero no son hidrógeno o solamente uno de
R^{1} y R^{2} es hidrógeno, por alquilación reductora de un
compuesto obtenido según el paso a).
38. Un proceso para la fabricación de una
composición según la reivindicación 21, que consiste en combinar un
compuesto de la fórmula (I) definida en una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 20 con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
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