ES2311599T3 - Dosis unica de inhibidores de la aromatasa para tratar la infertilidad. - Google Patents
Dosis unica de inhibidores de la aromatasa para tratar la infertilidad. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un inhibidor de la aromatasa seleccionado de letrozol, anastrozol y vorozol para la preparación de un medicamento para inducir la ovulación en una mujer que padece infertilidad anovulatoria, en el que el medicamento es para ser administrado en forma de una única dosis de por lo menos un inhibidor de la aromatasa en uno cualquiera de los días 1 a 5 del ciclo menstrual y en el que la dosis del inhibidor de la aromatasa es eficaz para reducir los niveles de estradiol en suero a niveles posmenopáusicos.
Description
Dosis única de inhibidores de la aromatasa para
tratar la infertilidad.
Esta invención se refiere al uso de una única
dosis de inhibidores de la aromatasa (AI) para inducir y aumentar
la ovulación en mujeres con infertilidad anovulatoria o con
infertilidad inexplicada. También se describe el uso de AI junto
con hormona estimulante del folículo (FSH) para mejorar la respuesta
a una hiperestimulación ovárica controlada. También se describen
formulaciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de la
aromatasa y métodos para administrar dichas formulaciones a
mujeres.
En mujeres con infertilidad anovulatoria de tipo
II, como mujeres con síndrome de ovario poliquístico (PCOS), el
tratamiento de primera elección para la inducción de la ovulación es
un antiestrógeno. El fármaco usado más comúnmente es citrato de
clomifeno (CC). Sin embargo, 20 a 25 por ciento de las mujeres no
ovulan con CC. Además, algunos datos clínicos revelan una
discrepancia entre ovulación e índices de concepción durante un
tratamiento con CC^{1} y una incidencia superior a la esperada de
abortos en ciclos de concepción^{2}. Estas observaciones han sido
atribuidas al mecanismo antiestrogénico de acción del CC que origina
una disminución duradera de receptores de estrógenos. Así, el CC
puede tener un efecto negativo sobre la calidad y cantidad de mucus
cervical^{3}, sobre el desarrollo endometrial y sobre otros y aún
no determinados factores de fertilidad puesto que el CC se acumula
en el organismo como resultado de su largo período de vida
media^{5}.
Cuando falla el CC, como tratamiento de segunda
línea para inducir la ovulación se han usado preparaciones de
gonadotropina, como gonadotropina menopáusica humana (hMG), u
hormona estimulante del folículo (FSH) pura. En mujeres con
síndrome de ovario poliquístico, debido a la alta sensibilidad de
los ovarios a ser estimulados por gonadotropina, el tratamiento con
hMG o con FSH pura es difícil de controlar e induce
característicamente a muchos folículos. El resultado es una alta
frecuencia de embarazos múltiples y un mayor riesgo de síndrome de
hiperestimulación ovárica (OHSS)^{6}. Por lo tanto, la
primera línea preferida de terapia es un tratamiento oral simple
que se pueda usar sin riesgo de hiperestimulación y con un
seguimiento mínimo.
Adicionalmente, aunque se ha establecido que la
tasa de embarazos en mujeres que toman CC es menor que la esperada
en base a índices de ovulación, se usa ampliamente una terapia con
CC en mujeres con infertilidad inexplicada, frecuentemente sin
seguimiento con ultrasonidos, para inducir el desarrollo de muchos
folículos^{7}. El uso de CC en estas mujeres puede no tener éxito
debido a efectos antiestrogénicos sobre el desarrollo endometrial.
Un estudio reciente ha aplicado prospectivamente análisis
morfométrico del endometrio, que es una técnica cuantitativa y
objetiva para estudiar el efecto del CC sobre el endometrio en un
grupo de mujeres normales. En este estudio, se encontró que el CC
tiene un efecto perjudicial sobre el endometrio, demostrado por una
reducción de la densidad granular y un incremento del número de
células vacuoladas^{8}. En algunos casos excepcionales, mujeres
con ovulación normal pueden recibir 6 a 12 ciclos de CC antes de
determinar finalmente que los efectos antiestrogénicos del CC sobre
el endometrio causan realmente una acción anticonceptiva. Por estas
razones, se requiere también una alternativa simple económica y
segura al CC a usar en mujeres con ovulación normal en las que es
difícil seguir un ciclo
frecuente.
frecuente.
La inducción de la ovulación constituye una
parte vital del tratamiento de la infertilidad. Desafortunadamente,
la mayoría de la soluciones terapéuticas actuales para inducir la
ovulación han sido empíricas^{9}. Durante más de 40 años, el
citrato de clomifeno (CC) ha sido el tratamiento usado más
comúnmente para inducir y aumentar la ovulación, suponiendo
aproximadamente dos tercios de los fármacos antifertilidad
prescritos en los Estados Unidos^{10}. Sin embargo, los
mecanismos y sitios de acción del CC han sido aclarados sólo
parcialmente a pesar de extensas investigaciones
clínicas^{11}.
Se cree que los dos isómeros de CC ejercen un
efecto antiestrogénico (clomifeno zu) o un efecto agonista débil de
estrógenos (clomifeno en) en sitios de unión de estrógenos en la
pituitaria e hipotálamo, liberando así al eje
hipotalámico/pituitárico del efecto inhibidor del principal
estrógeno circulante, estradiol (E_{2})^{12}. En mujeres
con PCOS, la ovulación inducida por CC va acompañada de una mayor
secreción de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del
folículo (FSH) con secreción aumentada de estrógenos. La amplitud
incrementada de los pulsos de LH después de administrar CC, junto
con una menor sensibilidad de la pituitaria a un bolo de GnRH,
sugiere que el CC actúa predominantemente sobre el hipotálamo
liberando pulsos mayores de GnRH en el sistema
pituitario-portal^{13}. Se han descrito
descubrimientos similares en mujeres con ovulación normal^{14}.
También se han sugerido diversos mecanismos de acción del CC a nivel
de la pituitaria y/o del ovario. En particular, no han sido bien
comprendidas las acciones del CC sobre el ovario^{15}. Sin
embargo, el mecanismo global de acción del CC puede ser la suma de
sus efectos sobre el hipotálamo, pituitaria y ovario, como ha
indicado Adashi^{16}.
Para mejorar el resultado del tratamiento con
CC, se han sugerido diversas soluciones para superar el efecto
antiestrogénico del CC. Una solución ha sido administrar
conjuntamente estrógenos durante el tratamiento con CC para
conseguir niveles altos de estrógenos y superar el efecto
antiestrogénico del CC. Algunos investigadores han descrito éxitos
con esta solución^{17} mientras que otros han indicado beneficio
nulo^{18} o incluso un efecto perjudicial de la administración de
estrógenos^{19}. Otra solución para reducir los efectos negativos
ha sido administrar CC al principio del ciclo menstrual en lugar de
iniciarlo el día 5^{20}, con la esperanza de que el efecto
antiestrogénico se debilite en alguna extensión. Una tercera
solución ha sido combinar otro modulador de receptores selectivos
de estrógenos, como tamoxifeno, que tiene más efecto agonista de
estrógenos sobre el endometrio con CC^{21}. Sin embargo, ninguna
de las estrategias antes mencionadas ha demostrado ser totalmente
exitosa en evitar los efectos antiestrogénicos periféricos del CC.
Además de una discrepancia entre ovulación y tasa de embarazos con
un tratamiento con CC, 20 a 25% de las mujeres anovulatorias son
resistentes al CC y no ovulan a dosis de hasta 150 mg diarios.
Cuando falla del CC, se han usado gonadotropinas como tratamiento
de segunda línea para inducir la ovulación. Sin embargo, hay
asociado un mayor riesgo de embarazos múltiples y síndrome grave de
hiperestimulación ovárica, especialmente en mujeres con PCOS. Por lo
tanto, una alternativa oral simple al CC que se pueda usar sin
riesgo elevado y que requiera un seguimiento mínimo sería la primera
línea preferida de terapia para inducir la ovulación.
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Ha sido aprobado un grupo de AI muy selectivos
para ser usados en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama para
suprimir la producción de estrógenos. Estos AI tienen un período de
vida media relativamente corto (aproximadamente 48 horas) en
comparación con el CC y, por lo tanto, pueden ser eliminados
rápidamente del organismo^{22}. Además, como no se produce
regulación de receptores de estrógenos, no se deben esperar efectos
negativos sobre tejidos diana de estrógenos, como se ha observado en
ciclos de tratamiento con CC.
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La aromatasa es un complejo de enzima que
contiene la hemoproteína citocromo P-450 y cataliza
la etapa limitadora de la velocidad en la producción de estrógenos,
esto es, la conversión de androstendiona y testosterona, mediante
tres etapas de hidroxilación, en estrona y estradiol^{23}. Hay
actividad de aromatasa en muchos tejidos, como los ovarios, tejido
adiposo, músculos, hígado y tejido de mama, y en tumores malignos de
mama. El origen principal de estrógenos circulantes son los ovarios
en mujeres premenopáusicas y el tejido adiposo en mujeres
posmenopáusicas^{24}. Aunque la aromatasa tiene características
comunes con otras enzimas P-450 esteroidogénicas,
la región de unión al hemo tiene sólo 17,9\pm23,5% de aminoácidos
idénticos a los de otras enzimas P-450
esteroidogénicas. Esta observación sugiere que la aromatasa
P-450 pertenece a una familia distinta de genes
designada como CYP19^{25}. La aromatasa cataliza la conversión de
andrógenos en estrona (E_{1}), que es convertida posteriormente
en el potente estrógeno estradiol (E_{2}) por la enzima
HSD-17\beta tipo 1 en células de la granulosa.
\vskip1.000000\baselineskip
La aromatasa es un buen objetivo de inhibición
selectiva porque la producción de estrógenos es una etapa terminal
en la secuencia de biosíntesis. Hay dos tipos de inhibidores de la
aromatasa: inhibidores esteroideos (inhibidores de tipo I) e
inhibidores no esteroideos (inhibidores de tipo II). Los inhibidores
esteroideos de la aromatasa (inhibidores de tipo I) son derivados
de la androstendiona que actúan como falso sustrato y se unen
irreversiblemente al sitio de unión de andrógenos con tratamiento
continuo. Por esta razón, se denominan también inhibidores
suicidas. La 4-hidroxiandrostendiona, el primer
inhibidor esteroideo selectivo de la aromatasa usado clínicamente,
ha demostrado ser eficaz en pacientes con cáncer de mama resistente
al tamoxifeno y está disponible en muchos países^{28}. Los
inhibidores no esteroideos de la aromatasa (inhibidores de tipo II)
ejercen su función mediante unión al resto hemo de la enzima
citocromo P-450. El primero de estos inhibidores
usados clínicamente fue la aminoglutetimida, que induce una
adrenalectomía médica por inhibir muchas otras enzimas implicadas
en la biosíntesis de esteroides^{27}. Aunque la aminoglutetimida
es un agente hormonal eficaz en cáncer de mama posmenopáusico, su
uso se complica por la necesidad de sustitución concurrente de
corticosteroides, además de sus efectos secundarios, como letargo,
picores, náuseas y fiebre, que origina que el 8-15%
de las pacientes suspendan el tratamiento. La falta de
especificidad y el perfil desfavorable de toxicidad de la
aminoglutetimida ha llevado a investigar inhibidores más específicos
de la aromatasa. Además, los inhibidores de la aromatasa antes
mencionados no son capaces de inhibir completamente la actividad de
la aromatasa en pacientes prenopáusicas^{28}.
Ciertos inhibidores de la aromatasa, como
anastrozol (Arimidex®), ZN 1033, letrozol (Femara®), CGS 20267 y
vorozol (Rizivor®) son AI selectivos, disponibles para uso clínico
en Norteamérica y otras partes del mundo para el tratamiento de
cáncer de mama posmenopáusico. Estos derivados del triazol
(antifúngicos) son AI reversibles competitivos muy potentes y
selectivos (104, 106)^{29}. Su potencia intrínseca es
considerablemente mayor que la de la aminoglutetimida y, a
dosis de 1-5 mg/día, inhiben los niveles de
estrógenos en una proporción de 97 a más de 99%. Este nivel de
inhibición de la aromatasa origina concentraciones de estradiol
inferiores a las detectables en los inmunoensayos más sensibles. Se
cree que la alta afinidad de los AI por la aromatasa reside en el
nitrógeno N-4 del anillo del triazol que se coordina
con el átomo de hierro del grupo hemo del complejo de la enzima
aromatasa. Los AI son absorbidos completamente después de su
administración oral con un t_{1/2} terminal medio de
aproximadamente 50 horas (intervalo de 30 a 60 horas). Son
eliminados de la circulación sistémica principalmente en el hígado.
Otro AI disponible comercialmente es el exemestano (Aromasin®).
En estudios con animales, el letrozol origina un
incremento de FSH y LH cuando se administra a ratas hembras maduras
y un incremento de aproximadamente 30% en el peso de los
ovarios^{30}. En monas de sombrero, el tratamiento con
inhibidores de la aromatasa para inducir una deficiencia de
estradiol originó in vivo desarrollo de muchos folículos
normales de Graaf e in vitro respuesta normal de células teca
y de la granulosa a gonadotropinas^{31}. Algunos datos in
vivo describen una inhibición continua de aromatasa, con un
incremento de la potencia y especificidad de la aminoglutetimida
(90%), vorozol (93%), anastrozol (97%) y letrozol (98,5%). El
letrozol tiene una IC_{50} de 11,5 nM in vitro y una
ED_{50} de 1-3 \mug/kg in vivo cuando se
administra por vía oral. La disposición de letrozol administrado por
vía oral a mujeres posmenopáusicas sanas se caracteriza por
concentraciones estables en plasma durante 4 a 8 horas y un período
de vida media de aproximadamente 45 horas. La biodisponibilidad
sistémica absoluta de letrozol después de su administración oral
fue 100%, en comparación con la misma dosis administrada por vía
intravenosa^{33}. Se toleran bien dosis de hasta 30 mg. La dosis
letal en ratas y ratones es aproximadamente 2.000 mg/kg. No hay
experiencia en seres humanos con una sobredosis de
letrozol^{35}.
Se ha descrito el éxito de la inhibición de la
aromatasa por letrozol para inducir la ovulación en mujeres con
PCOS^{36}. En una serie de 10 pacientes con PCOS que no ovularon
(n = 4) u ovularon con un espesor del endometrio igual o menor que
5 mm (n = 6) en respuesta a la administración de CC, se produjo
ovulación en 7 de los 10 ciclos tratados con letrozol (70%), con
embarazo clínico en 2 pacientes y embarazo químico en una paciente.
El número medio de folículos maduros fue 2,6, con un intervalo de 1
a 4 folículos en los 7 ciclos ovulatorios. El nivel medio de
estradiol el día de la administración de hCG fue 1.076 pmol/l, con
un nivel medio de estradiol por folículo de 378 pmol/l. Este nivel
de estradiol permite el crecimiento del endometrio hasta un espesor
adecuado que varía de 0,7 a 0,9 cm el día de la administración de
hCG, mostrando la ausencia de efectos antiestrogénicos que se
observan con CC.
En un segundo estudio, se observó un éxito
comparable del letrozol en inducir la ovulación en 12 mujeres con
PCOS, además de éxito en aumentar la ovulación en un grupo de 10
mujeres ovulatorias. Las pacientes de ambos grupos ensayaron CC en
ciclos previos de tratamiento, con una respuesta inadecuada. Con un
tratamiento con letrozol, se produjo ovulación en 9 de 12 ciclos
(75%) y se consiguió embarazo en 3 pacientes (25%) del grupo con
PCOS. En el grupo con ovulación, el letrozol originó un número medio
de 2,3 folículos maduros y un espesor medio del endometrio de 0,8
cm. Se consiguió embarazo en una paciente (10%)^{37}.
También se ha estudiado el uso de letrozol
conjuntamente con FSH para inducir una superovulación controlada
tanto en mujeres ovulatorias con infertilidad inexplicada como en
mujeres anovulatorias con PCOS^{38}. El uso de letrozol se asoció
con una dosis significativamente menor de FSH requerida para
conseguir una superovulación adecuada. La tasa de embarazos y el
espesor del endometrio con tratamiento con letrozol y FSH fueron
similares a los obtenidos usando FSH sola. También se ha demostrado
una mejora en la respuesta ovárica a la estimulación con FSH con el
uso de letrozol en pacientes con baja respuesta durante la
estimulación ovárica^{39}.
En la patente de los Estados Unidos número
5.583.128 concedida a Bhatnagar el 10 de diciembre de 1996 se
describe el uso de inhibidores de la aromatasa para la
contracepción en primates hembras en edad reproductiva, sin afectar
sustancialmente al ciclo menstrual del primate hembra. La acción
contraceptiva de los inhibidores de la aromatasa es reversible, es
decir, que una vez interrumpido su uso se puede producir embarazo en
las primates tratadas tan pronto como en el siguiente ciclo.
En la patente de los Estados Unidos número
5.491.136 concedida a Peet et al. el 13 de febrero de 1996 se
describe el uso de inhibidores de la aromatasa en el tratamiento del
cáncer de mama.
Las descripciones de todas las citas
bibliográficas se incorporan en la presente memoria como
referencia.
La presente invención imita la acción del CC,
sin disminución de receptores de estrógenos, por administración de
un inhibidor de la aromatasa (AI) en la parte inicial del ciclo
menstrual. Se cree que esto libera al eje hipotalámico/pituitario
de la retroalimentación estrógenica negativa, con lo que se
incrementa la secreción de gonadotropina y se origina la
estimulación de folículos ováricos. Además, también se puede
presentar un mecanismo periférico de acción a nivel del ovario,
secundario a la prevención de la conversión de andrógenos en
estrógenos, y un incremento de la concentración de andrógenos
intraováricos. En el ovario de los primates, se ha demostrado que
los andrógenos incrementan receptores de FSH de células de la
granulosa^{40,41} con lo que se incrementa la capacidad de
respuesta ovárica a la FSH.
La presente invención proporciona una mejora
sobre la conocida administración de una dosis de un inhibidor de la
aromatasa durante varios días para tratar la infertilidad en
mujeres. Una única dosis proporciona una mayor dosis inicial de AI
con una desaparición mejor o igual del organismo en comparación con
un tratamiento de varias dosis durante el tiempo crítico para el
reclutamiento y estimulación de los folículos. Usualmente esto
abarca un período de aproximadamente 7 días al comienzo del ciclo
menstrual. Una única dosis es más conveniente y asegura una mejor
aceptación por parte de la paciente. Se ha encontrado que la
cantidad de inhibidor de la aromatasa que permanece en el organismo
en la administración de una única dosis en comparación con la
administración de varias dosis es aproximadamente equivalente.
Así, la presente invención proporciona un método
de inducir la ovulación en una mujer que padece infertilidad
anovulatoria, método que comprende administrar a dicha mujer una
única dosis de por lo menos un inhibidor de la aromatasa (AI), de
acuerdo con la reivindicación 1.
En otra forma, la presente invención proporciona
un método para aumentar la ovulación en una mujer que ovula pero
padece infertilidad inexplicada u otro tipo de infertilidad
ovulatoria, método que comprende administrar a dicha mujer una
única dosis de por lo menos un inhibidor de la aromatasa (AI), al
principio de uno o más ciclos menstruales, de acuerdo con la
presente reivindicación 2.
En otro aspecto, la invención proporciona un
método de reducir sustancialmente niveles de dosificación de
hormona estimulante del folículo (FSH) a una mujer sometida a
tratamiento de la infertilidad, método que comprende administrar
una combinación de una única dosis de por lo menos un inhibidor de
la aromatasa (AI) con una pluralidad de dosis diarias de hormona
estimulante del folículo (FSH), de acuerdo con la presente
reivindicación 4.
La invención proporciona también un método de
incrementar la respuesta a la hormona estimulante del folículo en
una mujer que responde mal a la estimulación de los folículos,
método que comprende administrar una combinación de una única dosis
de por lo menos un inhibidor de la aromatasa (AI) con una pluralidad
de dosis diarias de hormona estimulante del folículo (FSH), de
acuerdo con la reivindicación 4.
En otro aspecto, la invención proporciona una
preparación farmacéutica para tratar la infertilidad en una mujer,
preparación que comprende una única dosis de un inhibidor de la
aromatasa para inducir o aumentar la ovulación, junto con un
excipiente farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la
reivindicación 13.
En otro aspecto, la invención proporciona una
preparación farmacéutica de dos componentes para tratar la
infertilidad en una mujer, preparación que comprende una única
dosis de un inhibidor de la aromatasa junto con un excipiente
farmacéuticamente aceptable, en combinación con una pluralidad de
dosis diarias de hormona estimulante del folículo junto con un
excipiente farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la
reivindicación 14.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de una única dosis de un inhibidor de la aromatasa para tratar la
infertilidad en una mujer, comprendiendo cada dosis una cantidad
eficaz de un inhibidor de la aromatasa para inducir o aumentar la
ovulación.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de una única dosis de un inhibidor de la aromatasa en combinación
con una pluralidad de dosis diarias de hormona estimulante del
folículo para tratar la infertilidad en una mujer, en el que la
cantidad de hormona estimulante del folículo se reduce
sustancialmente en comparación con el uso de hormona estimulante del
folículo sola.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de una única dosis de un inhibidor de la aromatasa en combinación
con una pluralidad de dosis diarias de hormona estimulante del
folículo para tratar una mujer que responde mal a la estimulación de
los folículos, para incrementar la producción de folículos.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de una única dosis de un inhibidor de la aromatasa en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de la infertilidad en una
mujer.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de una única dosis de un inhibidor de la aromatasa en combinación
con una pluralidad de dosis diarias de hormona estimulante del
folículo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de
la infertilidad en una mujer.
Las dosis diarias requeridas para la presente
invención dependen del tipo de inhibidor de la aromatasa usado y de
la paciente. Algunos inhibidores son más activos que otros y, por lo
tanto, se pueden usar cantidades más bajas de los primeros.
El inhibidor de la aromatasa se selecciona de
letrozol, anastrozol y vorozol.
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Los inhibidores de la aromatasa que se ha
encontrado son los más útiles de las formas comercialmente
disponibles son los de administración oral. Estos ofrecen ventajas
claras sobre otros, incluida la conveniencia y aceptación por parte
de la paciente. Inhibidores de la aromatasa preferidos de los
comercialmente disponibles incluyen el anastrozol, letrozol,
vorozol y exemestano. El exemestano es un inhibidor esteroideo.
"Inhibidores de la aromatasa" significa
sustancias que inhiben la enzima aromatasa (estrógeno sintetasa),
que es responsable de convertir andrógenos en estrógenos.
Las dosis requeridas para la presente invención
dependen exclusivamente del tipo de inhibidor de la aromatasa
usado. Algunos inhibidores son más activos que otros y, por lo
tanto, se pueden usar cantidades menores de los primeros. Los
niveles de dosificación dependen también de la paciente.
Típicamente, la cantidad de inhibidor de la
aromatasa se puede seleccionar de cantidades que, en una mujer,
disminuyen los niveles de estrógenos a niveles posmenopáusicos. Por
ejemplo, la cantidad de inhibidor de la aromatasa se puede
seleccionar de cantidades que disminuyen el nivel de estrógenos a
aproximadamente 100 picomoles/litro o menos, medido mediante
técnicas estándar de inmunoensayos.
El inhibidor de la aromatasa se administra en
una única dosis en cantidades seleccionadas preferiblemente de
cantidades en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente
500 mg y la dosis diaria de hormona estimulante del folículo varía
de aproximadamente 25 a aproximadamente 600 unidades, o una dosis
equivalente en otra forma de administración.
Se puede decir que la cantidad de inhibidor de
la aromatasa se selecciona de cantidades que, en una mujer,
disminuyen los niveles de estrógenos a niveles posmenopáusicos. Por
ejemplo, la cantidad de inhibidor de la aromatasa se puede
seleccionar de cantidades que disminuyen los niveles de estrógenos a
aproximadamente 100 pmol/l o menos, medido por técnicas estándar de
inmunoensayos. Típicamente la cantidad de inhibidor de la aromatasa
se puede administrar en una única dosis seleccionada de cantidades
que comprenden 10, 20, 25 ó 30 mg.
Ejemplos de dosis únicas preferidas cuando el
inhibidor de la aromatasa es letrozol son de aproximadamente 5 a
aproximadamente 100 mg. Cuando el AI es anastrozol, se puede
administrar en una única dosis de aproximadamente 5 a
aproximadamente 200 mg. Cuando el AI es vorozol, la dosis única
puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg. El
exemestano se administra preferiblemente en una única dosis de
aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg. Se prefiere que la
dosis única sea administrada en cualquiera de los días 1 a 5 del
ciclo menstrual. Las dosis distintas de AI y FSH se pueden
administrar de modo simultáneo, secuencial, separado o consecutivo,
con o sin un intervalo intermedio.
Se considera "mala respondedora" a una
paciente que no ovula o que no desarrolla un número adecuado de
folículos ováricos preovulatorios después de por lo menos un ciclo
de FSH sola o de FSH más LH a una dosis diaria media de hasta la
dosis máxima típica, por ejemplo, 600 I.U. de FSH, en una tecnología
de reproducción asistida como las descritas a continuación.
Las tecnologías de reproducción asistida (ART)
incluyen, por ejemplo, las siguientes técnicas:
Fertilización in vitro (IVF), en
la que se aspiran oocitos de folículos preovulatorios, se combinan
in vitro con esperma y se seleccionan e implantan en el útero
los embriones viables.
Procedimiento de transferencia intratubárica
de gametos (GIFT), en el que se combinan oocitos y esperma en un
catéter y se implantan después en la trompa de Falopio, por lo que
la concepción se produce en la trompa de Falopio.
Procedimiento de transferencia intratubárica
de cigotos (ZIFT), en el que los oocitos recogidos se combinan
con esperma y los embriones fertilizados se transfieren a la trompa
de Falopio.
Inyección intracitoplásmica de esperma
(ICSI), en la que se inyecta cada oocito directamente con un
esperma simple mediante una aguja microscópica y se seleccionan los
embiones viables para su implantación en el útero o en la trompa de
Falopio.
Inseminación intrauterina (IUI), en la
que esperma móvil se lava, concentra e inyecta directamente en el
útero de una mujer.
La inseminación terapéutica a partir de un
donante (TDI) implica el uso de inseminación programada de
esperma procedente de un donante en lugar del esposo.
La hiperestimulación ovárica controlada
(COH) para contacto sexual programado, IUI u otros
procedimientos de ART, como IVF, abarca el concepto de inducción
deliberada y regulada de superovulación aunque también se refiere a
la producción de una respuesta hormonal diseñada para originar la
producción de múltiples huevos en los ovarios de una mujer y
favorecer la implantación del embrión en el endometrio.
La paciente que necesita tratamiento es
preferiblemente una mujer aunque también se pueden beneficiar del
tratamiento de la invención las hembras de otras especies animales
y, por lo tanto, la invención abarca estas aplicaciones, cuando sean
aplicables.
Las composiciones farmacéuticas que se pueden
preparar de acuerdo con la invención son composiciones para
administración enteral, como administración oral o rectal, para
administración transdérmica o sublingual y para administración
parenteral, por ejemplo, administración intravenosa, subcutánea e
intramuscular. Las formas adecuadas de dosis unitarias,
especialmente para administración oral y/o sublingual, por ejemplo,
comprimidos, grageas o cápsulas, comprenden preferiblemente de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg, especialmente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg, de uno de los
compuestos antes mencionados o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, junto con excipientes
farmacéuticamente aceptables. La forma preferida de administración
es la oral. La proporción de ingrediente activo en estas
composiciones farmacéuticas puede variar de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 60%, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 20%.
Excipientes adecuados para composiciones
farmacéuticas para administración oral son especialmente cargas,
como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol;
preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo,
fosfato tricálcico o hidrogenofosfato cálcico; aglutinantes, como
almidones, por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz o patata,
gelatina, tragacanto, metilcelulosa y/o hidroxipropilcelulosa;
desintegrantes, como los almidones antes mencionados,
carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido
algínico o una de sus sales, como alginato sódico, y/o celulosa,
por ejemplo, en forma de cristales, especialmente en forma de
microcristales; y reguladores de la fluidez y lubricantes, por
ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico o sus sales, como
estearato magnésico o cálcico, celulosa y/o polietilenglicol.
Se pueden proporcionar núcleos de grageas con
recubrimientos entéricos adecuados, usándose inter alia
soluciones concentradas de azúcares que pueden comprender goma
arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido
de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes o mezclas
de disolventes adecuados o, para la preparación de recubrimientos
entéricos, soluciones de preparaciones adecuadas de celulosa, como
ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilcelulosa.
Otras composiciones farmacéuticas administrables
por vía oral son cápsulas rellenas en seco que consisten en
gelatina y también cápsulas blandas selladas que consisten en
gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las cápsulas
rellenas en seco pueden contener el ingrediente activo en forma de
gránulos, por ejemplo, mezclados con cargas, como lactosa,
aglutinantes, como almidones, y deslizantes, como talco o estearato
magnésico, y, si se desea, estabilizadores. En las cápsulas blandas,
preferiblemente el ingrediente activo se disuelve o suspende en
excipientes oleosos adecuados, como aceites grasos, parafina o
polietilenglicoles líquidos, a los que también se pueden añadir
estabilizadores y/o agentes antibacterianos. También se pueden usar
cápsulas que se pueden deshacer fácilmente para conseguir, por medio
de la ingestión sublingual del ingrediente activo, que actúe lo más
rápidamente posible.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas
administrables por vía rectal son, por ejemplo, supositorios que
consisten en una combinación del ingrediente activo con una base de
supositorios. Bases adecuadas de supositorios son, por ejemplo,
triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos parafínicos,
polietilenglicoles y alcanoles superiores. También se pueden usar
cápsulas rectales de gelatina que contienen una combinación del
ingrediente activo con un material base. Materiales base adecuados
son, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles e
hidrocarburos parafínicos.
Las formulaciones adecuadas para administración
transdérmica comprenden el ingrediente activo junto con un
vehículo. Los vehículos ventajosos incluyen disolventes absorbibles
aceptables farmacéuticamente que actúan facilitando el paso a
través de la piel del huésped. Usualmente los sistemas transdérmicos
están en forma de parches que comprenden un soporte, un receptáculo
de aporte que contiene el ingrediente activo, junto con vehículos
si fueran necesarios, opcionalmente un dispositivo separador que
libera el ingrediente activo sobre la piel del huésped a una
velocidad controlada y establecida en un período de tiempo
relativamente corto y medios para fijar el sistema a la piel.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral son especialmente soluciones acuosas del ingrediente
activo en forma soluble en agua, por ejemplo, en forma de sal
soluble en agua, y también suspensiones del ingrediente activo,
como suspensiones oleosas inyectables, usándose disolventes o
vehículos lipófilos adecuados, como aceites grasos, por ejemplo,
aceite de sésamo, o ésteres sintéticos de ácidos grasos, por
ejemplo, oleato de etilo, o triglicéridos, o suspensiones acuosas
inyectables que comprenden sustancias que incrementan la viscosidad,
por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, y,
opcionalmente, estabilizadores.
A las composiciones farmacéuticas se pueden
añadir colorantes o pigmentos, especialmente a los recubrimientos
de comprimidos y grageas, por ejemplo, con fines de identificación o
para indicar diferentes dosis del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden preparar de cualquier manera conocida per
se, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de
mezclado, granulación, conformación, disolución o liofilización.
Por ejemplo, se pueden obtener composiciones farmacéuticas para
administración oral combinando el ingrediente activo con
excipientes sólidos, granulando opcionalmente la mezcla resultante y
procesando la mezcla o los gránulos, después de la adición de
excipientes adecuados si fueran deseables o necesarios, para formar
núcleos de comprimidos o grageas.
La invención que se reivindica se describe en
detalle en el siguiente ejemplo, que es meramente ilustrativo y no
representa en modo alguno limitación de aquélla.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Se administró letrozol en una única dosis de 20
mg el día 3 del ciclo menstrual y durante 9 ciclos de tratamiento a
7 pacientes infértiles (3 con PCOS y 4 con infertilidad inexplicada)
sometidas a estimulación ovárica y seguimiento del ciclo para
inseminación intrauterina. Para estimular la ovulación se les
administró 10.000 IU de gonadotropina coriónica humana (hCG). Se
siguió el desarrollo folicular mediante ultrasonidos transvaginales
y ensayos hormonales de estrógenos y LH. Se compararon diversos
parámetros de los ciclos de tratamiento con una única dosis con un
grupo histórico de control que incluía 105 ciclos de tratamiento en
los que se administró letrozol a una dosis de 2,5 mg/día, desde el
día 3 al 7 del ciclo menstrual.
Se produjo la ovulación en 8 de los 9 ciclos de
tratamiento con una única dosis y se consiguió el embarazo en una
paciente. En el grupo histórico de control (33 pacientes con PCOS
recibieron 42 ciclos de tratamiento y 51 pacientes con infertilidad
inexplicada recibieron 63 ciclos de tratamiento), la tasa de
ovulación fue 83,7% en el grupo con PCOS y la tasa de embarazos fue
13,3% (14% en el grupo con PCOS y 12,7% en el grupo con
infertilidad inexplicada). No hubo diferencia significativa en las
diversas características de los ciclos de tratamiento con una única
dosis con respecto a los ciclos de tratamiento de 5 días con
letrozol.
El inhibidor de la aromarasa letrozol ha
demostrado ser eficaz en la estimulación del desarrollo folicular.
Se cree que esto se debe a que disminuye la síntesis de estrógenos
sin tener un efecto antiestrogénico directo, lo cual origina
liberación de la retroalimentación negativa de estrógenos en la
pituitaria y/o hipotálamo originando un incremento de la secreción
de gonadotropina. Administrar letrozol en una única dosis el día
tres del ciclo menstrual tiene la ventaja de permitir una
eliminación rápida del letrozol del organismo debido a su corto
período de vida media (alrededor de dos días). Esto origina niveles
insignificantes de letrozol en el organismo en el período de la
ovulación y primera embriogénesis. Además de la mayor seguridad de
la administración de una única dosis, es más conveniente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (16)
1. Uso de un inhibidor de la aromatasa
seleccionado de letrozol, anastrozol y vorozol para la preparación
de un medicamento para inducir la ovulación en una mujer que padece
infertilidad anovulatoria, en el que el medicamento es para ser
administrado en forma de una única dosis de por lo menos un
inhibidor de la aromatasa en uno cualquiera de los días 1 a 5 del
ciclo menstrual y en el que la dosis del inhibidor de la aromatasa
es eficaz para reducir los niveles de estradiol en suero a niveles
posmenopáusicos.
2. Uso de un inhibidor de la aromatasa
seleccionado de letrozol, anastrozol y vorozol para la preparación
de un medicamento para aumentar la ovulación en una mujer que ovula
pero padece infertilidad inexplicada u otro tipo de infertilidad
ovulatoria, en el que el medicamento es para ser administrado a la
citada mujer en forma de una única dosis de por lo menos un
inhibidor de la aromatasa en uno cualquiera de los días 1 a 5 de uno
o más ciclos menstruales y en el que la dosis del inhibidor de la
aromatasa es eficaz para reducir los niveles de estradiol en suero a
niveles posmenopáusicos.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el medicamento es para ser usado junto con hormona estimulante
del folículo (FSH).
4. Uso de una única dosis de un inhibidor de la
aromatasa seleccionado de letrozol, anastrozol y vorozol para la
preparación de un medicamento a usar junto con hormona estimulante
del folículo (FSH) en el tratamiento de la infertilidad en una
mujer, en el que se considera que la mujer responde mal a la FSH, en
el que la medicación es para ser administrada en forma de una única
dosis en uno cualquiera de los días 1 a 5 del ciclo menstrual y en
el que la dosis del inhibidor de la aromatasa es eficaz para reducir
los niveles de estradiol en suero a niveles posmenopáusicos.
5. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 3-4, en el que las dosis del
inhibidor de la aromatasa y FSH son para ser administradas de modo
simultáneo, separado o secuencial.
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en el que el inhibidor de la
aromatasa es para ser administrado en forma de una única dosis
seleccionada de cantidades en el intervalo de aproximadamente 5 a
aproximadamente 500 mg, preferiblemente en cantidades que comprenden
5, 10, 20, 25 ó 30 mg.
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que el inhibidor de la
aromatasa es:
- -
- letrozol y se administra en una única dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg,
- -
- anastrozol y se administra en una única dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, o
- -
- vorozol y se administra en una única dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 3-5, en el que el inhibidor de la
aromatasa se administra en una dosis seleccionada de cantidades en
el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg,
preferiblemente en cantidades que comprenden 5, 10, 20, 25 ó 30 mg,
y en el que la dosis diaria de hormona estimulante del folículo
varía de aproximadamente 25 a aproximadamente 600 unidades o una
dosis equivalente en otra forma de administración.
9. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 3-6 u 8, en el que el inhibidor de
la aromatasa es:
- -
- letrozol y se administra en una única dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg,
- -
- anastrozol y se administra en una única dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, o
- -
- vorozol y se administra en una única dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg,
y en el que la dosis diaria de hormona
estimulante del folículo varía de aproximadamente 25 a
aproximadamente 600 unidades o una dosis equivalente en otra forma
de administración.
10. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que el inhibidor de la
aromatasa es para administración oral.
11. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que la cantidad de
inhibidor de la aromatasa se selecciona de cantidades que disminuyen
los niveles de estrógenos a aproximadamente 100 pmol/l o menos,
medido mediante técnicas estándar de inmunoensayos.
\newpage
12. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que el medicamento es
para ser administrado el día 3 del ciclo menstrual.
13. Un estuche para tratar la infertilidad en un
mujer, que comprende una única dosis de un inhibidor de la aromatasa
seleccionado de letrozol, anastrozol y vorozol junto con un
excipiente farmacéuticamente aceptable, en combinación con una
pluralidad de dosis diarias de hormona estimulante del folículo
junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la
dosis del inhibidor de la aromatasa es eficaz para reducir los
niveles de estradiol en suero a niveles posmenopáusicos.
14. Un envase farmacéutico que comprende una
dosis única de un inhibidor de la aromatasa seleccionado de
letrozol, anastrozol y vorozol e instrucciones para su uso para
inducir la ovulación, en el que la dosis del inhibidor de la
aromatasa es eficaz para reducir los niveles de estradiol en suero a
niveles posmenopáusicos.
15. El envase farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 14, que comprende además una pluralidad de dosis de
FSH.
16. Un envase farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que la paciente es una mujer que responde
mal a la FSH.
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