ES2311721T3 - Indoles sustituidos en posicion 2,4 y su empleo como moduladores de 5-ht6. - Google Patents
Indoles sustituidos en posicion 2,4 y su empleo como moduladores de 5-ht6. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que n es 0, 1 ó 2; p es 1 ó 2; R 1 es arilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino), alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi, o heteroarilo no sustituido o sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, haloalquilsufonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino), alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi; R 2 es a heterociclilo no sustituido o sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino), alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi; R 3 es hidrógeno, alquilo, o -C(=O)-R 5 , en el que R 5 es alquilo, alcoxi, arilo o ariloxi; y en cada caso R 4 es independientemente hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino), alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilenodioxi.
Description
Indoles sustituidos en posición 2,4 y su empleo
como moduladores de 5-HT6.
La presente invención se refiere a indoles
sustituidos en posición 2 y a composiciones relacionadas con ellos,
a métodos para el uso de agentes terapéuticos y a métodos para la
fabricación de los mismos.
Las acciones del neurotransmisor
5-hidroxitriptamina (5-HT), en su
condición de neurotransmisor modulador importante del cerebro,
están mediadas por un gran número de familias de receptores,
referidas a 5-HT1, 5-HT2,
5-HT3, 5-HT4, 5-HT5,
5-HT6 y 5-HT7. Basándose en un nivel
alto del mRNA, receptor de 5-HT6, se ha constatado
que el receptor de 5-HT6 desempeña un papel
importante en la patología y el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central. Se han identificado en concreto ligandos
selectivos de 5-HT6 como potencialmente útiles para
el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por ejemplo la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ansiedad,
la depresión, la enfermedad maníaco-depresiva, las
sicosis, la epilepsia, los trastornos
obsesivo-compulsivos, la migraña, la enfermedad de
Alzheimer (mejora de la memoria cognitiva), los trastornos del
sueño, los trastornos de comida tales como la anorexia y la bulimia,
los ataques de pánico, el trastornos de hiperactividad por
deficiencia de atención (ADHD), el trastorno de la deficiencia de
atención (ADD), el síndrome de abstinencia después de un abuso de
drogas, por ejemplo de cocaína, alcohol, nicotina y
benzodiazepinas, la esquizofrenia y también los trastornos asociados
con un trauma de la columna vertebral y/o lesiones craneales, por
ejemplo la hidrocefalia. Tales compuestos se piensa que pueden ser
también útiles para el tratamiento de ciertos trastornos
gastrointestinales (GI), por ejemplo el trastorno intestinal
funcional. Véase por ejemplo B.L. Roth y col., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 1994, 268, páginas
1403-14120, D. R. Sibley y col., Mol.
Pharmacol., 1993, 43, 320-327,
A.J. Sleight y col., Neurotransmission, 1995,
11, 1-5, y A. J. Sleight y col., Serotonin
ID Research Alert, 1997, 2(3),
115-8. Se han identificado también los antagonistas
de 5-HT6 como compuestos potencialmente útiles para
el tratamiento de la obesidad. Véase por ejemplo Bentley y col.,
Br. J. Pharmac. 1999, supl. 126; Bentley y col., J.
Psychopharmacol. 1997, suplemento A64: 255; Wooley
y col., Neuropharmacology 2001, 41:
210-129; y WO 02/098878.
Ya se han estudiado algunos moduladores de
5-HT6, pero sigue habiendo demanda de compuestos que
puedan ser útiles para la modulación del 5-HT6.
Un objeto de la presente invención es (i) un
compuesto de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en la que
n es 0, 1 ó 2;
p es 1 ó 2;
R^{1} es arilo no sustituido o sustituido con
uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada sustituyente es
independientemente hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo,
alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi, o
heteroarilo no sustituido o sustituido independientemente con uno o
mas sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi,
tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsufonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi;
R^{2} es a heterociclilo no sustituido o
sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes elegidos
entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi.
Otros objetos del presente invento son:
(ii) el compuesto de (i),
en donde
n es 2;
R^{1} es arilo no sustituido o sustituido con
uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada sustituyente es
independientemente hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo,
alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi, o
heteroarilo no sustituido o sustituido independientemente con uno o
mas sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi,
tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsufonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi;
R^{2} es a heterociclilo no sustituido o
sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes elegidos
entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi;
R^{3} es hidrógeno, alquilo; y
R^{4} es hidrógeno,
(iii) el compuesto de (ii), en donde R^{2} es
piperacin-1-ilo o
piperidin-4-ilo, no sustituido o
sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes elegidos
entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi,
(iv) el compuesto de (iii), en donde R^{2} es
piperacin-1-ilo,
4-metilpiperacin-1-ilo,
3,5-dimetilpiperacin-1-ilo,
N-metil
piperidin-4-ilo o
piperidin-4-ilo.
(v) el compuesto de (iv), en donde R^{2} es
piperacin-1-ilo,
4-metilpiperacin-1-ilo
o piperidin-4-ilo.
(vi) el compuesto de (ii) en donde R' es fenilo
no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, en
donde cada sustituyente es independientemente hidroxi, ciano,
alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo,
hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, alquil(aril)amino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino,
alquilcarbonil(alquilamino), alquilaminosulfonilo,
alquilsulfonilamino o metilendioxi, o tienilo no sustituido o
sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes elegidos
entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, haloalquilsufonilo,
amino, alquilamino, dialquilamino, alquil(aril)amino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino,
alquilcarbonil(alquilamino), alquilaminosulfonilo,
alquilsulfonilamino o metilendioxi;
(vii) el compuesto de (vi), en donde R^{1} es
tien-2-ilo o fenilo que está no
sustituido o sustituido con alquilo, halo o haloalquilo.
(viii) el compuesto de (vii), en donde R^{1}
es fenilo, 2,3-diclorofenilo,
2-fluorofenilo, 2-metilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
3-bromofenilo o
tien-2-ilo.
(ix) el compuesto de (ii), en donde R^{3} es
hidrógeno o metilo.
(x) los compuestos (ii), que son:
2-bencenosulfonil-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-bencenosulfonil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol,
2-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol,
2-bencenosulfonil-1-metil-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(2-flúor-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(tolueno-2-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-bencenosulfonil-4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-1H-indol,
2-(3-bromo-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(tiofeno-2-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(2-flúor-bencenosulfonil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol,
2-(2-flúor-bencenosulfonil)-1-metil-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(3-bromo-bencenosulfonil)-1-metil-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-bencenosulfonil-4-piperidin-4-il-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
(xi) Un proceso para la obtención del indol
sustituido en posición 2 de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
n es 0, 1 o 2;
p es 1 o 2;
R^{1} es arilo no sustituido o sustituido con
uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada sustituyente es
independientemente hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo,
alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi, o
heteroarilo no sustituido o sustituido independientemente con uno o
mas sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi,
tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsufonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi;
R^{2} es a heterociclilo no sustituido o
sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes elegidos
entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, o
-C(=O)-R^{5}, en el que R^{5} es alquilo alcoxi,
arilo o ariloxi; y cada R^{4} es independientemente hidrógeno,
hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilenodioxi,
\newpage
cuyo procedimiento comprende poner en contacto
un indol sustituido de la fórmula:
en
donde
R^{2} es un heterociclilo, no sustituido o
sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes elegidos
entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarboilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo,
amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)-amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilanimo o metilendioxi,
opcionalmente protegido con un grupo protector;
R^{3} es alquilo, o
-C(=O)-R^{5}, cada R^{4'} es independientemente
hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio,
halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilenodioxi,
opcionalmente protegido con un grupo protector,
(a) con una base para obtener un indol
desprotonado; y
(b) poner en contacto el indol desprotonado con
un agente sulfonilante de la fórmula:
Y-SO_{2}-R^{1}, en la que Y es
un haluro, o con un agente disulfuro de la fórmula:
R^{1}-S-S-R^{1}
para obtener un indol sustituido en posición 2 de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
(c) eventualmente oxidar el azufre con un agente
oxidante; y
(d) eventualmente eliminar el grupo protector
para obtener el indol sustituido en posición 2 de la fórmula I.
(xii) El proceso de (xi), en el que Y es
flúor.
(xiii) Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I
de (i) a (x); y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
(xiv) El uso de uno o varios compuestos de
cualquiera de (i) a (x) para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o la prevención de un estado patológico que se alivia
con antagonistas de 5-HT6.
(xv) El uso de (xiv), en el que el estado
patológico consiste en trastornos del SNC.
(xvi) El uso de (xv), en el que el estado
patológico comprende sicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas,
trastornos neurológicos, trastornos de memoria, trastornos de
déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
(xvii) El uso de (xiv) en el que el estado
patológico consiste en trastornos gastrointestinales.
(xviii) El uso de (xiv) en el que el estado
patológico consiste en la obesidad.
La presente invención proporciona además métodos
para la fabricación de composiciones y métodos para el uso de los
compuestos de la fórmula I.
A menos que se diga lo contrario, los términos
siguientes que se emplean en esta solicitud, incluida la descripción
y las reivindicaciones, tienen los significados que se definen a
continuación. Hay que señalar que, del modo que se emplean en la
descripción y en las reivindicaciones posteriores, las formas
singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen
también los referentes plurales, a menos que el contexto dicte
explicítamente lo contrario.
"Agonista" significa un compuesto que
mejora o amplía la actividad de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" significa un resto hidrocarburo
saturado monovalente, lineal o ramificado, formado exclusivamente
con átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene de uno a doce, con
preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de
grupos alquilo incluyen pero no se limitan a: metilo, etilo,
propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo,
tert-butilo, pentilo, n-hexilo,
octilo, dodecilo, etcétera.
"Alcoxi" significa un resto de la fórmula
-OR^{a} en la que R^{a} es alquilo, ya definido antes.
"Antagonista" significa un compuesto que
disminuye u obstaculiza la acción de otro compuesto o sitio
receptor.
"Arilo" significa un resto hidrocarburo
aromático cíclico monovalente, que consta de un anillo aromático
mono- o bicíclico. El grupo arilo puede estar eventualmente
sustituido por uno, dos o tres, con preferencia uno o dos
sustituyentes, siendo los sustituyentes con independencia entre sí:
hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilenodioxi, a menos
que se indique expresamente lo contrario. Los ejemplos de restos
arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo eventualmente
sustituido y naftilo eventualmente sustituido, etcétera.
"Ariloxi" significa un resto de la fórmula
-OR^{b} en la que R^{b} es arilo, ya definido anteriormente.
"Cicloalquilo" significa un resto
carbocíclico saturado monovalente que tiene anillos mono- o
bicíclicos. El resto cicloalquilo puede estar eventualmente
sustituido por uno o varios sustituyentes, cada sustituyente con
independencia de su aparición puede ser hidroxi, alquilo, alcoxi,
halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos
que se indique expresamente lo contrario. Los ejemplos de
cicloalquilo incluyen pero no se limitan a: ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etcétera.
"Estado patológico" significa cualquier
enfermedad, estado, síntoma o indicación.
Los términos "halo", "haluro" y
"halógeno" se utilizan como sinónimos intercambiables y
significan un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo, con
preferencia flúor o bromo.
"Haloalquilo" significa alquilo, ya
definido antes, en el que uno o varios átomos de hidrógeno se han
sustituido por halógenos iguales o distintos. Son ejemplos de
haloalquilos el -CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3},
los perfluoralquilos (p. ej. -CF_{3}), etcétera.
"Heteroarilo" significa un resto aromático
monovalente, mono-, bi- o tricíclico, que tiene de 5 a 12 átomos en
el anillo y contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el
anillo, elegidos entre N, O, o S, los demás átomos del anillo son
C. El anillo del heteroarilo está eventualmente sustituido con
independencia entre sí por uno o varios sustituyentes, con
preferencia por uno o dos sustituyentes, elegidos entre hidroxi,
ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo,
hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, alquil(aril)amino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino,
alquilcarbonil(alquilamino), alquilaminosulfonilo,
alquilsulfonilamino o metilenodioxi. Más en concreto, el término
heteroarilo incluye pero no se limita a: piridilo, furanilo,
tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo,
benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzotiofenilo,
dibenzofurano y
benzodiazepin-2-ona-5-ilo,
etcétera.
"Heterociclilo" significa un resto saturado
monovalente, que tiene de uno a tres anillos e incorpora uno, dos o
tres heteroátomos (elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre). El
anillo heterociclilo está eventualmente sustituido con
independencia entre sí por uno o varios sustituyentes, con
preferencia por uno o dos sustituyentes, elegidos entre hidroxi,
ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo,
hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, alquil(aril)amino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino,
alquilcarbonil(alquilamino), alquilaminosulfonilo,
alquilsulfonilamino o metilenodioxi. Más en concreto, el término
heterociclilo incluye pero no se limita a los ejemplos de restos
heterocíclico, pero no se limita a: morfolinilo, piperazinilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, azitidinilo,
etcétera.
"Grupo saliente" significa el grupo
provisto del significado asociado convencionalmente al mismo en
química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo que puede
desplazarse o expulsarse en las condiciones de una reacción de
sustitución. Hay que señalar que un grupo saliente concreto
dependerá de las condiciones de reacción, incluido el átomo al que
se halla unido dicho grupo saliente. Por ejemplo, los grupos
salientes de compuestos sulfonilo incluyen pero no se limitan a
halógeno, sulfonatos, etcétera.
"Modulador" significa una molécula que
interacciona con una diana. Las interacciones incluyen pero no se
limitan a: agonista, antagonista, etcétera, definidas en esta
descripción.
"Eventual" o "eventualmente" significa
que el suceso o circunstancia que se describen a continuación puede
ocurrir pero no de forma necesaria y que la descripción incluye los
términos en los que tiene lugar dicho suceso o circunstancia y otros
términos en los que no tiene lugar.
"Disolvente orgánico inerte" o
"disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en
las condiciones de la reacción que se describe en relación con el
mismo, incluyendo por ejemplo benceno, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo,
cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo,
acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano, piridina,
etcétera. A menos que se indique lo contrario, los disolventes
empleados en las reacciones de la presente invención son disolventes
inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
lo que es útil para la fabricación de una composición farmacéutica
es seguro en general, no tóxico y no es molesto (indeseable) desde
el punto de vista biológico ni de otro tipo e incluye que es
aceptable tanto para el uso veterinario como para el farmacéutico
humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un
compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables,
según se define en esta descripción, y que poseen la actividad
farmacológica deseada del compuesto original. Estas sales
incluyen:
las sales de adición de ácido, formadas con
ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico,
etcétera; o formadas con ácidos inorgánicos, tales como el ácido
acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido
alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido
fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico,
ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido
maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido mucónico, 2-ácido naftalenosulfónico, ácido
propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoracético,
ácido trimetilacético, etcétera; o
las sales formadas cuando un protón ácido
presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico,
p. ej. un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de
aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las
bases orgánicas aceptables incluyen la dietanolamina, etanolamina,
N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina,
etcétera. Las bases inorgánicas aceptables incluyen el hidróxido de
aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de
sodio e hidróxido de sodio.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son las sales formadas con ácido acético, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico,
ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, y con sodio,
potasio, calcio, cinc y magnesio.
Es obvio que todas las referencias a sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de
disolvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimorfas)
definidas en la presente, de la misma sal de adición de ácido.
"Principio activo latente" (prodrug)
significa una forma farmacológicamente inactiva de un compuesto que
tiene que metabolizarse "in vivo", p. ej. por líquidos
o enzimas biológicos, en el sujeto después de la administración
para convertirse en la forma farmacológicamente activa del compuesto
con el fin de producir el efecto farmacológico deseado. El
principio activo latente (prodrug) puede metabolizarse antes de la
absorción, durante la absorción o después de absorción, o en un
sitio específico. Aunque el metabolismo tiene lugar para muchos
compuestos fundamentalmente en el hígado, casi todos los tejidos y
órganos, sobre todo los pulmones, son capaces de ejecutar el
metabolismo en niveles variables. Las formas latentes (prodrug) de
los compuestos pueden emplearse por ejemplo para mejorar la
biodisponibilidad, mejorar la aceptación por parte del sujeto, por
ejemplo por mascado, o para reducir las características
desagradables, como puedan ser un sabor amargo o una irritabilidad
gastrointestinal, para modificar la solubilidad, por ejemplo en
caso de uso intravenoso, para proporcionar una liberación prolongada
o persistente, para mejorar la comodidad de la formulación o para
proporcionar una liberación del compuesto en un sitio
específico.
"Grupo protector" significa un grupo que
bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto
multifuncional, permitiendo que la reacción química se efectúe
selectivamente en otro punto reactivo no protegido, en el sentido
asociado convencionalmente a este término en química sintética.
Ciertos procesos de esta invención se basan en grupos protectores
que bloquean átomos reactivos de nitrógeno y/o de oxígeno existentes
en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de
amino" y "grupo protector de nitrógeno" son sinónimos
intercambiables y se refieren a aquellos grupos orgánicos capaces
de proteger al átomo de nitrógeno contra reacciones no deseadas
durante los procesos de síntesis. Los grupos protectores de
nitrógeno incluyen pero no se limitan a los ejemplos siguientes:
trifluoracetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo
(carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo (BOC), etcétera. De igual manera, el
término "grupo protector de hidroxi" significa aquellos grupos
orgánicos que protegen el átomo de oxígeno del grupo hidroxilo
contra las reacciones no deseadas durante los procesos de síntesis.
Los grupos protectores de hidroxi incluyen pero no se limitan a los
ejemplos siguientes: bencilo y sililo, tetrahidropiranilo, ésteres,
etcétera. El experto en la materia ya sabe cómo hay que elegir un
grupo capaz de resistir invariable las reacciones siguientes y, una
vez finalizadas, que sea fácilmente eliminable.
"Solvatos" significa formas de adición de
disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de dicho disolvente. Algunos compuestos tienen
tendencia a atrapar y retener una cantidad molar fija de moléculas
de disolvente en la forma sólida cristalina, formando de este modo
un solvato. Si el disolvente es agua, entonces el solvato formado
es un hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, entonces el
solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la
combinación de una o más moléculas de agua con una de la sustancia
en la que el agua conserva su estado molecular de H_{2}O, tal
combinación es capaz de dar lugar a uno o a varios hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no
mamíferos. Los mamíferos son cualquier componente del grupo
mamíferos, incluyendo pero sin limitarse a los humanos; los
primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otros monos y simios;
los animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos,
ovejas, cabras y cerdos; los animales domésticos, tales como
conejos, perros y gatos; los animales de laboratorio, incluidos los
roedores, por ejemplo las ratas, ratones y cobayas; etcétera. Son
ejemplos de no mamíferos las aves, etcétera. El término
"sujeto" no denota una edad ni un sexo concretos.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para
surtir el efecto deseado de dicho tratamiento. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" puede variar en función del compuesto,
de la enfermedad a tratar, de la gravedad de la misma, de la edad y
de la salud relativa del sujeto, de la vía y forma de
administración, de los considerando que haga el facultativo o
veterinario que atiende al sujeto y de otros factores.
Los términos "los definidos antes" y "los
definidos en la descripción" referidos a una variable incluyen
por referencia una definición amplia de dicha variable así como las
definiciones preferida, más preferida y especialmente preferida, si
las hay.
El "tratamiento" de un estado patológico
incluye:
(i) prevenir dicho estado patológico, es decir,
hacer que los síntomas clínicos de una enfermedad no se desarrollen
en un sujeto que padece o esta predispuesto a adquirir un estado
patológico, pero que de momento no presenta o no sufre los síntomas
de dicho estado patológico.
(ii) inhibir el estado patológico, es decir,
interrumpir el desarrollo del estado patológico o de sus síntomas
clínicos o
(iii) aliviar el estado patológico, es decir,
producir una regresión temporal o permanente del estado patológico o
de sus síntomas clínicos.
Los términos "tratamiento", "poner en
contacto" y "hacer reaccionar" referidos a una reacción
química significan la adición o la mezcla de dos o más reactivos en
condiciones adecuadas para producir el compuesto indicado y/o
deseado. Es obvio que la reacción que produce el compuesto indicado
y/o deseado no resulta de modo directo y necesario de la
combinación de dos reactivos que se cargan inicialmente, es decir,
puede haber uno o varios productos intermedios que se forman dentro
de la mezcla y que finalmente dan lugar a la formación del compuesto
indicado y/o deseado.
En general, la nomenclatura empleada en esta
solicitud se basa en el programa AUTONOM^{TM} v. 4.0, un sistema
computerizado del Beilstein Institute para la generación de la
nomenclatura sistemática IUPAC.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un compuesto de la fórmula:
una sal farmacéuticamente aceptable
o principio activo latente (prodrug) del
mismo,
en la que
n es 0, 1 ó 2; con preferencia n es 2;
p es 1 ó 2, con preferencia p es 1;
R^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{2} es heterociclilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo o
-C(=O)-R^{5}, en el que R^{5} es alquilo,
alcoxi, arilo, o ariloxi; y
cada uno de los R^{4} es con independencia de
su aparición hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo,
alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilenodioxi; R^{4}
es con preferencia hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, o
haloalquilo.
Es obvio que el alcance de esta invención abarca
no solo los diferentes isómeros que pueden existir, sino también
las diferentes mezclas que puedan formarse de dichos isómeros.
Además, el alcance de la presente invención abarca los solvatos y
sales de los compuestos de la fórmula I.
R^{1} es con preferencia tienilo o fenilo que
está eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes
elegidos entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo,
-SO_{2}-R^{a}, -NR^{a}R^{b},
-NR^{b}-C(=O)-R^{a}, en el que
R^{a} es alquilo o arilo y R^{b} es hidrógeno o alquilo, y una
mezcla de los mismos. R^{1} es con mayor preferencia
tien-2-ilo, fenilo,
2,3-diclorofenilo, 2-fluorfenilo,
2-metilfenilo,
2-trifluormetilfenilo, o
3-bromofenilo.
R^{2} es con preferencia piperazinilo o
piperidinilo eventualmente sustituidos. Con mayor preferencia,
R^{2} es piperazin-1-ilo o
piperidin-4-ilo eventualmente
sustituidos. R^{2} es con preferencia especial
piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
3,5-dimetilpiperazin-1-ilo,
N-metilpiperidin-4-ilo
o piperidin-4-ilo. En una forma
especial de ejecución, R^{2} es
4-metilpiperazin-1-ilo.
R^{3} es con preferencia hidrógeno o
metilo.
R^{4} es con preferencia hidrógeno.
Otras formas preferidas de ejecución incluyen
combinaciones de grupos preferidos ya descritos. Por ejemplo, en
una forma de ejecución especialmente preferida R^{1} es fenilo, n
es 2, R^{2} es piperazin-1-ilo,
R^{3} es hidrógeno o metilo y R^{4} es hidrógeno. De este modo
se contempla en las formas de ejecución de la presente invención una
gran variedad de compuestos preferidos.
Algunos de los compuestos representativos de la
fórmula I se recogen en la siguiente tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención
proporciona una composición que consta de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I y un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de la presente invención
proporciona un método para el tratamiento de un trastorno del SNC
de un sujeto que consiste en administrar a dicho sujeto una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I. El
trastorno consiste con preferencia en sicosis, esquizofrenia,
depresiones maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de
memoria, trastornos de déficit de atención, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad
de Huntington.
En otro aspecto más de la presente invención se
facilita un método para el tratamiento de trastornos del tracto
gastrointestinal de un sujeto que consiste en administrar a dicho
sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
fórmula I.
Además, en otro aspecto de la presente invención
se facilita un método para el tratamiento de la obesidad de un
sujeto que consiste en administrar a dicho sujeto una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona a método para la síntesis un compuesto de la fórmula
I.
Los compuestos de la presente invención pueden
sintetizarse por un gran número de métodos descritos en los esquemas
de reacción de síntesis ilustrativos que se presentan a
continuación.
Los materiales de partida y los reactivos
empleados para obtener estos compuestos son en general productos
comerciales, suministrados por ejemplo por Aldrich Chemical Co., o
pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la
materia con arreglo a los procedimientos propuestos en obras de
referencia, por ejemplo Fieser and Fieser's Reagents for Organic
Synthesis, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes
1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,
Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y
suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva
York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes
esquemas de reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de
los métodos que permiten obtener los compuestos de la presente
invención, pudiendo proponerse y efectuarse varias modificaciones
de estos esquemas de reacción de síntesis por parte de los expertos
en la materia haciendo referencia a la publicación contenida en esta
solicitud.
Los materiales de partida y los productos
intermedios de los esquemas de reacciones de síntesis pueden
aislarse y purificarse si se desea mediante técnicas
convencionales, incluyendo pero sin limitarse a: filtración,
destilación, cristalización, cromatografía, etcétera. Dichos
materiales pueden caracterizarse por medios convencionales,
incluidas las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se diga lo contrario, las reacciones
descritas en esta memoria se realizan con preferencia en atmósfera
de gas inerte a presión atmósfera, con una temperatura de reacción
comprendida entre -78ºC y 150ºC, con mayor preferencia entre 0ºC y
125ºC y con preferencia especial y de modo conveniente en torno a la
temperatura ambiente, p. ej. 20ºC.
En una forma de ejecución se sintetizan los
compuestos de la fórmula I desprotonando un indol sustituido de la
fórmula:
con una base y añadiendo un agente
sulfonilante de la fórmula:
Y-SO_{2}-R^{1}, en las que
R^{1}, R^{2}, y R^{4} tienen los significados definidos
antes, R^{3'} es alquilo o -C(=O)-R^{5}, en el
que R^{5} tiene el significado ya definido, e Y es un grupo
saliente, con preferencia un haluro y con mayor preferencia un
fluoruro. Es obvio que si R^{2} y/o R^{4} tienen uno o varios
protones ácidos (con respecto a la base empleada), estos deberán
protegerse con un grupo protector adecuado. Los grupos protectores
idóneos de protones ácidos ya son conocidos de los expertos en la
materia y dependerán de la naturaleza del protón ácido, p. ej. de si
es un protón amínico o un protón hidroxi,
etc.
La base tiene que ser lo suficientemente fuerte
para desprotonar fundamentalmente la posición 2 del sistema de
anillo indol. Tales bases son perfectamente conocidas de los
expertos en la materia e incluyen los compuestos organometálicos,
por ejemplo los compuestos orgánicos de litio, tales como el
tert-butil-litio, y los reactivos
de Grignard, tales como los haluros de
tert-butilmagnesio. En general, la reacción de
desprotonación se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC o inferior,
con preferencia a -40ºC o inferior y con mayor preferencia a -70ºC o
inferior. Por ejemplo, la reacción de desprotonación se lleva a cabo
a -75ºC.
Los agentes sulfonilantes idóneos incluyen a los
haluros de arilsulfonilo, por ejemplo los fluoruros de
arilsulfonilo. Los fluoruros de arilsulfonilo pueden obtenerse
fácilmente a partir de los correspondientes cloruros de
arilsulfonilo por tratamiento con una fuente de fluoruros, por
ejemplo el fluoruro potásico u otros compuestos fluoruro metálico
idóneos. La conversión del cloruro de arilsulfonilo en su
correspondiente derivado fluoruro supone por ejemplo hacer
reaccionar el cloruro de arilsulfonilo con fluoruro potásico en un
disolvente orgánico inerte, por ejemplo el
1,4-dioxano. La reacción se lleva a cabo en general
en condiciones de reflujo durante un período de tiempo comprendido
entre 1 y 48 horas, por ejemplo 24 horas. En general se emplea para
la reacción un exceso de fluoruro potásico, que puede eliminarse
fácilmente durante el proceso de purificación por lavado con agua.
El fluoruro de arilsulfonilo resultante se utiliza por ejemplo sin
necesidad de purificación alguna.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula I
pueden sintetizarse por reacción del grupo indol desprotonado con un
reactivo disulfuro de la fórmula:
R^{1}-S-S-R^{1}
para obtener el tioéter de la fórmula:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3'}, y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente.
El reactivo disulfuro se añade por ejemplo al indol desprotonado a
la misma temperatura a la que se añade la base. Seguidamente se
agita la mezcla reaccionante a esta temperatura entre unos pocos
minutos y una pocas horas, por ejemplo entre 1 y 2 horas, y se deja
calentar gradualmente a temperatura
ambiente.
El compuesto tioéter de la fórmula III puede
oxidarse empleando un agente oxidante para obtener el
correspondiente sulfóxido y/o sulfona. Los oxidantes idóneos
incluyen el ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA), los
peryodatos, la Oxone®, así como otros oxidantes de azufre, que el
experto en la materia ya conoce. Por ejemplo, el tioéter III puede
hacerse reaccionar con el MCPBA combinando ambos reactivos en torno
a 0ºC en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, y
agitando la mezcla a temperatura ambiente durante unas horas. Se
elimina el exceso de MCPBA por ejemplo lavando con una solución
acuosa, con preferencia una solución acuosa básica. Cualquier
oxidación molesta del átomo de nitrógeno puede evitarse tratando el
producto en bruto con un compuesto fosfina, por ejemplo la
trifenilfosfina.
Si el grupo R^{1} o R^{2} lleva un grupo
protector, o si R^{3'} es un grupo protector, dicho grupo
protector puede eliminarse después de la síntesis recurriendo a
condiciones de reacción que el experto en la materia ya conoce,
véase por ejemplo Protective Groups in Organic Synthesis,
3^{a} edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons,
Nueva York, 1999, que se incorpora en su totalidad como
referencia.
En la sección de los ejemplos se dan detalles
más concretos de la obtención de los compuestos de la fórmula I.
De modo sorprendente e inesperado, los autores
de la presente invención han encontrado que los compuestos que
tienen un sustituyente -S(O)_{n}R^{1} en la
posición 2 despliegan un amplio abanico de actividades
farmacológicas que están ausentes de los indoles correspondientes
que no tienen tal sustituyente en la posición 2. Por ejemplo, los
compuestos de esta invención tienen una afinidad selectiva con el
receptor de 5-HT6 y son útiles para el tratamiento
de ciertos trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ansiedad, la depresión,
los trastornos maníaco-depresivos, la sicosis, la
epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, la
migraña, la enfermedad de Alzheimer mejora de la memoria cognitiva),
los trastornos del sueño, los trastornos de comida tales como la
anorexia y la bulimia, los ataques de pánico, el trastornos de
hiperactividad por deficiencia de atención (ADHD), el trastorno de
la deficiencia de atención (ADD), el síndrome de abstinencia
después de un abuso de drogas, por ejemplo de cocaína, alcohol,
nicotina y benzodiazepinas, la esquizofrenia y también los
trastornos asociados con un trauma de la columna vertebral y/o
lesiones craneales, por ejemplo la hidrocefalia. Tales compuestos se
piensa que pueden ser también útiles para el tratamiento de ciertos
trastornos gastrointestinales (GI), por ejemplo el trastorno
intestinal funcional.
La farmacología de los compuestos de esta
invención se determina mediante procedimientos reconocidos en la
técnica. En los ejemplos de 4 a 6 se describen las técnicas "in
vitro" para determinar la afinidad de los compuestos
ensayados con el receptor de 5-HT6 mediante fijación
de un radioligando y ensayos funcionales.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente
invención, o un isómero individual, una mezcla racémica o no
racémica de isómeros o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptables de los mismos, junto con por lo menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable y eventualmente otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz
por cualquiera de los métodos aceptados de administración de agentes
que están destinados a finalidades similares. La dosis idónea se
sitúan por ejemplo entre 1 y 500 mg al día, con preferencia entre 1
y 100 mg al día y con mayor preferencia entre 1 y 30 mg al día, en
función de numerosos factores, tales como la gravedad de la
enfermedad que se quiere tratar, la edad y la salud relativa del
sujeto, la potencia del compuesto aplicado, la vía y la forma de
administración, la indicación a la que va dirigida la administración
y el criterio y la experiencia del facultativo que atiende al
sujeto. Cualquier experto en el tratamiento de tales enfermedades,
sin necesidad de experimentación y en base a sus conocimientos
personales y a las descripciones de esta solicitud, podrá averiguar
la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente
invención que conviene administrar para una enfermedad
determinada.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas,
incluidas las que son idóneas para la administración oral (incluida
la bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal
o parenteral (incluida la intramuscular, intraarterial, intratecal,
subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la
administración por inhalación o insuflación. La manera preferida de
administración es generalmente la oral, empleando un régimen
conveniente de dosis diarias, que puede ajustar con arreglo a la
gravedad de la enfermedad.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, junto con uno o varios adyuvantes, vehículos
(excipientes) o diluyentes convencionales, pueden introducirse en
las formas de composición farmacéutica y dosis unitarias. Las
composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria
pueden contener los ingredientes convencionales en proporciones
convenientes, con o sin principios o compuestos activos adicionales,
y las formas unitarias de dosificación pueden llevar cualquier
cantidad eficaz idónea del principio activo, acorde con el intervalo
de dosis diarias que se pretende aplicar. Las composiciones
farmacéuticas pueden administrarse en forma sólida, por ejemplo
tabletas cápsulas con relleno, semisólida, pulverulenta,
formulaciones de liberación continua, o líquida, por ejemplo
solución, suspensión, emulsión, jarabe o cápsulas rellenas para el
uso oral; o en forma de supositorios para el uso rectal o vaginal;
o en forma de de soluciones inyectables estériles para la aplicación
parenteral. Las formulaciones que contienen en torno a un (1)
miligramo de principio activo o, más en general de 0,01 a cien
(100) miligramos por tableta son, por tanto, las formas de
dosificación unitaria representativa idónea.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de
dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la
presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos en calidad de componente activo. Los excipientes o vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen los polvos, las tabletas,
las píldoras, las cápsulas, los sellos, los supositorios y los
gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede ser una o varias
sustancias que actúen también como diluyentes, saborizantes,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
conservantes, agentes de desintegración de tabletas o material
encapsulante. En los polvos, el excipiente es por lo general un
sólido finamente dividido que se mezcla con el componente activo
finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla
generalmente con un excipiente que tenga la capacidad aglutinante
necesaria en proporciones adecuadas y se compacta para adquirir la
forma y el tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen con
preferencia desde el uno (1) al setenta (70) por ciento de compuesto
activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a:
carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa,
pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao, etcétera. El término "preparación" se
pretende que incluya la formación del principio activo con el
material encapsulante en forma de excipiente, proporcionando una
cápsula en la que el componente activo, con o sin excipientes, está
envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De forma
similar se incluyen los sellos y las pastillas. Las tabletas, los
polvos, las cápsulas, las píldoras, los sellos y las pastillas
pueden ser formas sólidas apropiadas para la administración
oral.
Otras formas idóneas para la administración oral
incluyen las preparaciones de forma líquida, por ejemplo
emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones
acuosas o preparaciones en forma sólida que se pretende convertir
en preparaciones de forma líquida poca antes del uso. Las emulsiones
pueden prepararse en soluciones, por ejemplo en soluciones acuosas
de propilenglicol, o pueden contener emulsionantes, por ejemplo
lecitina, monooleato de sorbita o goma arábiga. Las soluciones
acuosas pueden prepararse por disolución del principio activo en
agua y adición de los colorantes, aromas, estabilizantes y
espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse
dispersando el principio activo finamente dividido en agua con
material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, en
resinas, en metilcelulosa, en carboximetilcelulosa sódica o en
otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en forma
sólida incluyen las soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden
contener, además del principio activo, colorantes, aromas,
estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales,
dispersantes, espesantes, solubilizantes, etcétera.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración parenteral (p. ej. inyección, por
ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse
en forma de dosis unitaria en ampollas, en jeringuillas
prerrellenadas, contenedores de infusión de pequeño volumen o
contenedores multidosis, con o sin conservante. Las composiciones
pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o
emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones
en polietilenglicol acuoso. Son ejemplos de vehículos, excipientes,
diluyentes y disolventes aceitosos o no acuosos el propilenglicol,
el polietilenglicol, los aceites vegetales (p. ej. aceite de oliva)
y los ésteres orgánicos inyectables (p. ej. oleato de etilo) y
pueden contener agentes de formulación tales como conservantes,
humectantes, emulsionantes o agentes de suspensión, estabilizantes
y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar
en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de un
sólido estéril o por liofilización de una solución que se
reconstituye antes del uso con un vehículo idóneo, p. ej. agua
estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración tópica a la epidermis en forma de
ungüentos, cremas o lociones, o en forma de parche transdérmico. Los
ungüentos y cremas pueden formularse por ejemplo con una base
acuosa o aceitosa, añadiendo los espesantes y/o gelificantes
idóneos. Las lociones pueden formularse con una base aceitosa o
acuosa y llevarán además en general uno o varios emulsionantes,
estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes y
colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica
en la boca incluyen las pastillas que llevan agentes activos en una
base aromatizada, normalmente sucrosa y goma arábiga o tragacanto;
las pastillas llevan el principio activo en una base inerte, por
ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y goma arábiga; y los
enjuagues bucales llevan el principio activo en un vehículo líquido
idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración en forma de supositorios. Se
funde en primer lugar una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo
una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y se
dispersa en ella el principio activo de modo homogéneo, por ejemplo
por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte seguidamente
en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración vaginal. Los pesarios, tampones,
cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que además del
principio activo llevan vehículos que se consideran técnica
apropiados.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración nasal. Las soluciones o
suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios
convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un
pulverizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis
única o de dosis múltiple. En el último caso, con un cuentagotas o
una pipeta el mismo paciente puede administrarse un volumen
apropiado, predeterminado, de una solución o suspensión. En el caso
de un pulverizador, la administración puede realizarse por ejemplo
mediante una bomba atomizadora que dosifique un volumen
determinado.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración en forma de aerosol, en concreto
al tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. El
compuesto tendrá por lo general un tamaño de partícula pequeño, por
ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Este tamaño de
partícula puede lograrse con medios técnicos ya conocidos, por
ejemplo por micronizado. El principio activo se aporta en un envase
presurizado con un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo
clorofluorado (CFC), por ejemplo el diclorodifluormetano, el
triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono
o cualquier otro gas idóneo. El aerosol contendrá además de modo
conveniente un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de
fármaco puede controlarse con una válvula dosificadora. Como
alternativa, los principios activos pueden aportarse en forma de
polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta del compuesto en
una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de
almidón, tales como la hidroxipropilcelulosa y la
polivinilpirrolidona (PVP). El vehículo del polvo puede formar un
gel en la cavidad nasal. La composición de polvo puede presentarse
en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de
p. ej. gelatina o en envases de tipo blíster, de los cuales puede
administrarse el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden prepararse
con recubrimientos entéricos, adaptados para una administración de
liberación persistente o controlada del principio activo. Por
ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse
para dispositivos de entrega farmacológica transdérmica o
subcutánea. Estos sistemas de entrega son ventajosos cuando sea
necesaria la liberación persistente del compuesto y cuando sea vital
que el paciente siga rigurosamente el régimen de tratamiento. Los
compuestos de los sistemas de entrega transdérmica se fijan a
menudo en un soporte sólido que se pega sobre la piel. El compuesto
de interés puede combinarse con un mejorador de penetración, p. ej.
la azona
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de entrega de liberación persistente se insertan de
forma subcutánea en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección.
Los implantes subdérmicos llevan el compuesto encapsulado en una
membrana soluble en lípidos, p. ej. un caucho de silicona o en un
polímero biodegradable, p. ej. el ácido poliláctico.
Los preparados farmacéuticos se presentan con
preferencia en formas de dosis unitaria. En esta forma, el preparado
se divide en dosis unitarias que contienen las cantidades adecuadas
del principio activo. La forma de dosis unitaria puede ser un
preparado envasado, el envase contiene cantidades discretas de la
preparación, por ejemplo tabletas, cápsulas y polvos envasados en
viales o ampollas. Además, la forma de dosis unitaria puede ser una
cápsula, una tableta, un sello o una pastilla tal cual, o bien puede
consistir un número adecuado de cualquiera de estas en forma
envasada.
Otros vehículos o excipientes farmacéuticamente
idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: The
Science and Practice of Pharmacy 1995, coordinado por E.
W. Martin, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton,
Pennsylvania. Las formulaciones farmacéuticas representativas que
contienen un compuesto de la presente invención se describen en los
ejemplos de 6 a 12.
\vskip1.000000\baselineskip
Las preparaciones y ejemplos siguientes se
facilitan para que el experto en la materia pueda comprender con
mayor claridad y poner en práctica la presente invención.
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Este ejemplo ilustra un método de obtención de
compuestos de la fórmula I empleando el esquema de síntesis que se
presenta a continuación.
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Etapa
1
A una solución del indol 1-1
(1,38 g, 4,6 mmol) en THF (35 ml) a temperatura ambiente se le añade
dicarbonato de di-tert-butilo (1,0
g, 4,6 mmol) y después DMAP (56 mg, 0,46 mmol). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno
durante 1 hora, a continuación se concentra la mezcla reaccionante
con vacío. Se reparte el residuo entre acetato de etilo (50 ml) y
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml). Se lava
la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (2 x 25 ml) y después con salmuera (25 ml). Se seca la capa
orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra, obteniéndose un
aceite transparente. Se cristaliza el aceite en hexano, obteniéndose
1,65 g (89%) de
boc-piperazina-boc-indol
(1-2) en forma de sólido blanco. (M+H)^{+}
= 402,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2a
Se añade fluoruro potásico (99%) (12 g, 216
mmol) a una solución de cloruro de
2-fluorbencenosulfonilo (10 g, 51 mmol) en
1,4-dioxano (35 ml). Se mantiene la mezcla
reaccionante en ebullición a reflujo durante 24 h., después se
enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre
agua-hielo (200 ml). Se extrae el
agua-hielo con cloroformo (3 x 50 ml). Se reúnen
las capas de cloroformo, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se
concentran, obteniéndose el fluoruro de
2-fluorbencenosulfonilo (2a) en forma de aceite
incoloro: 6,7 g (74%). (M+H)^{+} = 177.
\newpage
Etapa
2
A una solución del
bis-boc-indol 2 (500 mg, 1,25 mmol)
en THF (25 ml) enfriada a -75ºC se le añade lentamente el
t-BuLi (1,47 ml, 2,5 mmol). Se agita la mezcla
reaccionante durante 30 minutos, a continuación se añade fluoruro
de 2-fluorbencenosulfonilo 2a (222 mg, 1,5 mmol). Se
agita la mezcla reaccionante durante 1,5 h, después de lo cual se
retira el baño de hielo y se deja calentar la mezcla reaccionante
durante 45 min. Se interrumpe la reacción con una solución saturada
de cloruro amónico (55 ml). A continuación se extrae la mezcla con
acetato de etilo (3 x 20 ml). Se reúnen las capas de acetato de
etilo y se lavan con salmuera (25 ml). Se seca la capa orgánica
(MgSO_{4}), se filtra y se concentra, obteniéndose un aceite
amarillo. Se cromatografía el aceite a través de gel de sílice,
empleando como eluyente una mezcla de hexano:acetato de etilo
(17:3), de este modo se obtienen 300 mg (43%) del
2-fenilsulfonil-4-piperazin-1-il-indol
(1-3).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se disuelve el
2-fenilsulfonil-4-piperazin-1-il-indol
(1-3) (300 mg, 0,54 mmol) en una solución 1 M de HCl
en etanol (30 ml) y se calienta a ebullición con reflujo. Pasadas
2,5 h se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se
le añade éter (30 ml). Se recoge el precipitado gris, obteniéndose
150 mg (65%) de la sal diclorhidrato del producto (6).
(M+H)^{+} = 360.
De modo similar se sintetizan por el método
anterior los compuestos 1, 3, 7, 8, 9, 10 y 11 de la siguiente tabla
1.
2-bencenosulfonil-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(tolueno-2-sulfonil)-4-Piperazin-1-il-1H-indol,
2-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-bencenosulfonil-4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-1H-indol,
2-(3-bromo-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(tiofeno-2-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra un método para la
alquilación del resto piperazina de los compuestos de la fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la base libre del compuesto 1
de la tabla 1 (269 mg, 0,79 mmol) y formaldehído (30%) (0,3 ml,
3,97 mmol) en THF (20 ml) en atmósfera inerte se le añade
triacetoxiborhidruro sódico (250 mg, 1,2 mmol) en una sola porción.
Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 24 h,
después se concentra con vacío. Se reparte el residuo entre
hidróxido sódico 1 M (25 ml) y acetato de etilo (25 ml). Se extrae
la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 15 ml). Se reúnen las capas
orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. Se
cromatografía el aceite restante a través de gel de sílice, eluyendo
con diclorometano/metanol (5:1), de este modo se obtiene el
producto en forma de aceite transparente (140 mg, 0,39 mmol). La sal
TFA del aceite se obtiene disolviendo el aceite en diclorometano
(10 ml) y añadiendo TFA (90 mg, 0,79 mmol). Se evapora el
diclorometano y se cristaliza el aceite restante en etanol,
obteniéndose 110 mg (39%) del compuesto 2 de la tabla 1. M+H =
356.
\newpage
De manera similar se obtienen los compuestos 4 y
12 de la tabla 1 por el mismo método anterior.
2-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol,
2-(2-fluor-bencenosulfonil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra otro método para la
síntesis de los compuestos de la fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de indol 1-1 (500
mg, 1,7 mmol) en THF (20 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añade
tert-butóxido potásico (223 mg, 2,0 mmol). Se agita
la mezcla reaccionante durante 30 min, después se añade yodometano
(0,16 ml, 2,5 mmol). Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h,
después se interrumpe la reacción con agua (20 ml) y se extrae con
acetato de etilo (2 x 30 ml). Se lava la capa del acetato de etilo
con salmuera (25 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se
concentra, obteniéndose un aceite verde (540 mg, 1,6 mmol). Se
cromatografía el aceite a través de gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo/hexanos (1:6), de este modo se obtienen 420 mg
(80%) del compuesto 3-1 en forma de sólido blanco.
M+H = 316.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución del compuesto
N-metilindol 3-1 (330 mg, 1,05 mmol)
en THF (25 ml) enfriada a -75ºC se le añaden lentamente
t-BuLi (1,2 ml, 2,1 mmol). Se agita la mezcla
reaccionante durante 30 minutos a -75ºC, después se calienta en un
baño de hielo durante 15 min. Se enfría de nuevo la mezcla
reaccionante a -75ºC y se le añade fluoruro de bencenosulfonilo
(0,2 ml, 1,6 mmol). Se agita la mezcla reaccionante en frío durante
1,5 h, después se retira el baño de hielo y se deja calentar la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente (45 min). Se interrumpe
la reacción añadiendo una solución saturada de cloruro amónico (55
ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se reúnen las
fases de acetato de etilo, se lavan con salmuera (25 ml), se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose un aceite
amarillo. Se cromatografía el aceite a través de gel de sílice,
eluyendo con hexanos/acetato de etilo (4:1), de este modo se
obtienen 190 mg (40%) del producto (3-2).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se disuelve el indol 3-2 (190
mg, 0,54 mmol) en HCl 1 M en etanol (30 ml) y se calienta a
ebullición con reflujo. Pasadas 2,5 h se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se le añade éter (30 ml). Se
recoge el precipitado blanco, obteniéndose 130 mg (87%) de la sal
diclorhidrato del compuesto 5 de la tabla 1. M+H = 356.
De igual manera se obtienen los compuestos 4 y
12 de la tabla 1 anterior por el método recién descrito.
2-(2-fluor-bencenosulfonil)-1-metil-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(3-bromo-bencenosulfonil)-1-metil-4-piperazin-1-il-1H-indol.
\newpage
Este ejemplo ilustra un método de obtención de
compuestos de la fórmula I en la que R^{2} es
piperidin-4-ilo, empleando el
esquema de síntesis que se presenta seguidamente:
Etapa
1
Se añade dicarbonato de
di-tert-butilo (17 g, 76,5 mmol) a
una solución de 4-bromoindol 4-1 (10
g, 51 mmol) y DMAP (0,62 g, 0,51 mmol) en THF (120 ml). Se agita la
mezcla reaccionante durante 15 minutos y después se concentra por
evaporación. Se reparte el aceite restante entre éter y agua. Se
lava la capa etérea 3 veces con 50 ml una solución saturada de
bicarbonato sódico y 1 veces con 75 ml de salmuera. Se seca la capa
etérea con sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Se
cromatografía el aceite marrón restante a través de gel de sílice,
eluyendo con una mezcla 1:100 de acetato de etilo:hexanos, de este
modo se obtienen 15 g (rendimiento del 100%) del
4-bromo-indol-1-carboxilato
de tert-butilo 4-2.
Etapa
2
Se enfría a -70ºC en atmósfera de argón una
solución del
4-bromo-indol-1-carboxilato
de tert-butilo 4-2 (4,9 g, 16,5
mmol) en THF (150 ml) y en 20 min se le añade n-BuLi
(12,4 ml, 24,8 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a -5ºC en
un baño de hielo y se agita a esta temperatura durante 30 min. Se
enfría la mezcla a -70ºC y en 15 min se le añade una solución de la
N-boc-piperidona 4-3
(3,3 g, 16,5 mmol) en THF (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante
a -70ºC durante 45 min y después se calienta a temperatura ambiente.
Se interrumpe la reacción con una solución saturada de cloruro
amónico (75 ml) y se reparte entre agua (25 ml) y acetato de etilo
(75 ml). Se lava la capa orgánica con agua (50 ml) y salmuera (50
ml), después se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Se
cromatografía el aceite marrón restante, eluyendo con acetato de
etilo:hexanos (1:9), de este modo se obtienen 1,32 g (rendimiento
del 19%) del
4-(1-tert-butoxicarbonil-4-hidroxi-piperidin-4-il)-indol-1-carboxilato
de tert-butilo 4-4.
Etapa
3
Se calienta a 180ºC con el vacío de la red el
4-(1-tert-butoxicarbonil-4-hidroxi-piperidin-4-il)-indol-1-carboxilato
de tert-butilo 4-4 (1,32 g, 3,17
mmol), hasta que cesa el borboteo. Se enfría la mezcla reaccionante
y solidifica, obte-
niéndose el 4-hidroxi-4-(1-H-indol-4-il)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,0 g, rendimiento del 100%) 4-5.
niéndose el 4-hidroxi-4-(1-H-indol-4-il)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,0 g, rendimiento del 100%) 4-5.
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Etapa
4
Se combina a temperatura ambiente y en atmósfera
de nitrógeno el
4-hidroxi-4-(1-H-indol-4-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo 4-5 (1,0 g, 3,17 mmol) con
piridina (20 ml) y oxicloruro de fósforo (0,7 ml, 7,4 mmol) y se
agita durante una noche. Se reparte la mezcla reaccionante entre
acetato de etilo (55 ml) y agua (55 ml). Se lava la capa de acetato
de etilo con agua (2 X 30 ml) y salmuera (55 ml), después se seca
(MgSO_{4}), se filtra y se concentra, obteniéndose 670 mg (71%)
del 4-(1H
-indol-4-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo 4-6.
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Etapa
5
En un agitador Parr se introduce una mezcla de
4-(1H-indol-4-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo 4-6 (670 mg, 2,24 mmol) y Pd
al 10% sobre C (70 mg) en etanol (75 ml), se somete a una presión
de 50 psi de H_{2} y se agita durante una noche. Se filtra la
mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite, soportado sobre
un filtro de vidrio. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose
650 mg (96%) del
4-(1H-indol-4-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo 4-7.
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Etapa
6
A una solución de
4-(1H-indol-4-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo 4-7 (650 mg, 2,16 mmol) en
THF (75 ml) se le añade a temperatura ambiente dicarbonato de
di-tert-butilo (519 mg, 2,38 mmol) y
después una cantidad catalíticamente suficiente de DMAP (5,6 mg,
0,046 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas, después se concentra la
mezcla reaccionante. Se reparte el residuo restante entre acetato
de etilo (50 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (50
ml). Se lava la capa orgánica con una solución saturada de
bicarbonato sódico (2 x 25 ml) y con salmuera (25 ml). Se seca la
capa orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra, obteniéndose a
aceite transparente. Se cromatografía el aceite, eluyendo con una
mezcla de hexanos/acetato de etilo (23:1), de este modo se obtienen
470 mg (54%) del
4-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-indol-1-carboxilato
de tert-butilo 4-8.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
A una solución de
4-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-indol-1-carboxilato
de tert-butilo 4-8 (470 mg, 1,2 mmol) en THF
(20 ml), enfriada a -75ºC, se le añade lentamente
t-BuLi (1,6 ml, 2,25 mmol). Se agita la mezcla
reaccionante durante 45 minutos a -75ºC y se le añade el fluoruro de
bencenosulfonilo 2a (0,22 ml, 1,8 mmol). Se agita la mezcla
reaccionante durante 2,5 h, después se retira el baño de hielo y se
calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, después se
interrumpe la reacción con una solución saturada de cloruro amónico
(25 ml). A continuación se extrae la mezcla con acetato de etilo (3
x 20 ml). Se reúnen las capas de acetato de etilo, se lavan con
salmuera (25 ml), se secan (MgSO_{4}), se filtran y se
concentran, obteniéndose un aceite amarillo. Se cromatografía el
aceite a través de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de
hexanos/acetato de etilo (4:1), de este modo se obtienen 310 mg
(60%) del producto
2-bencenosulfonil-4-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-indol-1-carboxilato
de tert-butilo 4-9.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
Se disuelve el
2-bencenosulfonil-4-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-indol-1-carboxilato
de tert-butilo 4-9 (310 mg, 0,57 mmol) en HCl
1M en etanol (30 ml) y se calienta a ebullición con reflujo. Pasadas
2,5 h se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se
le añade éter (30 ml). Se recoge el precipitado blanco, obteniéndose
138 mg (64%) del producto
2-bencenosulfonil-4-piperidin-4-il)-1H-indol
15.
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Este ejemplo ilustra los estudios de fijación de
un radioligando "in vitro" sobre el compuesto de la
fórmula I.
La actividad de fijación de los compuestos de
esta invención "in vitro" se determina del modo
siguiente. Se efectúan determinaciones por duplicado de la afinidad
con el ligando por competición con la fijación del
[^{3}H]LSD en membranas celulares derivadas de células
HEK293 que se expresan de modo estable en receptor de
5-HT6 recombinante humano.
Todas las determinaciones se efectúan en un
tampón de ensayo que contiene 50 mM Tris-HCl, 10 mM
MgSO_{4}, 0,5 mM EDTA, 1 mM ácido ascórbico, pH 7,4 a 37ºC, en un
volumen de reacción de 250 microlitros. Se incuban los tubos de
ensayo que contienen [^{3}H]LSD (5 nM), ligando competidor,
y membrana en un baño de agua en agitación a 37ºC durante 60 min.,
se filtran en placas Packard GF-B (preimpregnadas
con un 0,3% de PEI) empleando un colector celular Packard de 96
hoyos y se lavan 3 veces con 50 mM Tris-HCl enfriado
con hielo. Se determina el [^{3}H]LSD fijado en forma de
cuentas radiactivas por minuto empleando un contador TopCount de
Packard.
Se cuantifica el desplazamiento del
[3H]LSD de los sitios en los que estuvo fijado introduciendo
los datos de concentración-fijación en una ecuación
lógica de 4 parámetros:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hill es la pendiente de
Hill, [ligand] es la concentración del radioligando competidor e
IC_{50} es la concentración del radioligando que produce una
fijación específica semimáxima del radioligando. El intervalo
(ventana) específico de fijación es la diferencia entre la Bmax y
los parámetros
basales.
Aplicando los procedimientos del ejemplo 4 se
comprueban los compuestos de la fórmula I y se observa que son
antagonistas selectivos del 5-HT6. Las actividades
representativas se recogen en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las propiedades de mejora del conocimiento de
los compuestos de la invención se estudian en un modelo cognitivo
animal: el modelo de la tarea de reconocimiento de un objeto. Se
emplean ratas Wistar macho de cuatro meses de edad (Charles River,
Holanda). Se preparan los compuestos a diario y se disuelven en
solución salina fisiológica y se ensayan en tres dosis. La
administración se efectúa siempre por vía i.p. (volumen inyectado: 1
ml/kg) 60 minutos antes de T1. Se inyecta bromhidrato de
escopolamina 30 minutos después de haber inyectado el compuesto. Se
forman dos grupos iguales de ensayo con 24 ratones y se ensayan a
cargo de dos experimentadores. El orden de ensayo de las dosis se
determina de forma aleatoria. Se efectúan los experimentos empleando
un doble protocolo en blanco. Se tratan todas las ratas una vez con
cada una de las dosis previstas. Se lleva a cabo el ensayo de
reconocimiento del objeto con arreglo al método descrito por
Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial
test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral
data. Behav. Brain Res. 31, 47-59.
Claims (18)
1. Un compuesto de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma,
en la que
n es 0, 1 ó 2;
p es 1 ó 2;
R^{1} es arilo no sustituido o sustituido con
uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada sustituyente es
independientemente hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo,
alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi, o
heteroarilo no sustituido o sustituido independientemente con uno o
mas sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi,
tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsufonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi;
R^{2} es a heterociclilo no sustituido o
sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes elegidos
entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, o
-C(=O)-R^{5}, en el que R^{5} es alquilo,
alcoxi, arilo o ariloxi; y
en cada caso R^{4} es independientemente
hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio,
halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilenodioxi.
2. El compuesto de la reivindicación 1,
en el que
n es 2;
R^{1} es arilo no sustituido o sustituido con
uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada sustituyente es
independientemente hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo,
alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi, o
heteroarilo no sustituido o sustituido independientemente con uno o
mas sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi,
tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsufonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi;
R^{2} es a heterociclilo no sustituido o
sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes elegidos
entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi;
R^{3} es hidrógeno, alquilo; y
R^{4} es hidrógeno.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{2} es piperazin-1-ilo o
piperidin-4-ilo R^{2} es a
heterociclilo no sustituido o sustituido independientemente con uno
o mas sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi,
tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{2} es piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
3,5-dimetilpiperazin-1-ilo,
N-metilpiperidin-4-ilo
o piperidin-4-ilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que R^{2} es piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo
o piperidin-4-ilo.
6. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{1} es fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente
hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi, o tienilo
no sustituido o sustituido independientemente con uno o mas
sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi,
tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsufonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{1} es tien-2-ilo o fenilo
que está eventualmente sustituido por alquilo, halo o
haloalquilo.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que R^{1} es fenilo, 2,3-diclorofenilo,
2-fluorfenilo, 2-metilfenilo,
2-trifluormetilfenilo, 3-bromofenilo
o tien-2-ilo.
9. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{3} es hidrógeno o metilo.
10. Los compuestos de la reivindicación 2, que
son:
2-bencenosulfonil-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-bencenosulfonil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol,
2-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol,
2-bencenosulfonil-1-metil-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(2-fluor-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(tolueno-2-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-bencenosulfonil-4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-1H-indol,
2-(3-bromo-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(tiofeno-2-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(2-fluor-bencenosulfonil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol,
2-(2-fluor-bencenosulfonil)-1-metil-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-(3-bromo-bencenosulfonil)-1-metil-4-piperazin-1-il-1H-indol,
2-bencenosulfonil-4-piperidin-4-il-1H-indol.
11. Un proceso para producir un indol sustituido
en posición 2 de la fórmula:
en la
que
n es 0, 1 ó 2;
p es 1 ó 2;
R^{1} es arilo no sustituido o sustituido con
uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada sustituyente es
independientemente hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo,
alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi, o
heteroarilo no sustituido o sustituido independientemente con uno o
mas sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi,
tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsufonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi;
R^{2} es a heterociclilo no sustituido o
sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes elegidos
entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, o
-C(=O)-R^{5}, en el que R^{5} es alquilo,
alcoxi, arilo, o ariloxi; y
cada R^{4} es independientemente hidrógeno,
hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilenodioxi;
dicho proceso consiste en poner en contacto un
indol sustituido de la fórmula:
en la
que
R^{2} es a heterociclilo no sustituido o
sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes elegidos
entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquil(aril)amino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino),
alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o metilendioxi;
opcionalmente protegido con un grupo protector
R^{3'} es alquilo o
-C(=O)-R^{5}; cada uno de los R^{4'} con
independencia de su aparición es hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilo,
alcoxi, tioalquilo, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo,
nitro, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino,
dialquilamino, alquil(aril)amino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino,
alquilcarbonil(alquilamino), alquilaminosulfonilo,
alquilsulfonilamino o metilenodioxi, eventualmente protegido con un
grupo protector,
(i) con una base para obtener un indol
desprotonado; y
(ii) poner en contacto el indol desprotonado con
un agente sulfonilante de la fórmula:
Y-SO_{2}-R^{1}, en la que Y es
un haluro o un agente disulfuro de la fórmula:
R^{1}-S-S-R^{1}
para obtener un indol sustituido en posición 2 de la fórmula:
(iii) eventualmente oxidar el azufre con un
agente oxidante; y
(iv) eventualmente eliminar el grupo protector
para obtener el indol sustituido en posición 2 de la fórmula I.
12. El proceso de la reivindicación 11, en el
que Y es flúor.
13. Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I
de la reivindicación 1 a 10; y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
14. Uso de uno o varios compuestos de una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 para la fabricación de
un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de un estado
patológico que se alivia con antagonistas de
5-HT6.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que
el estado patológico consiste en trastornos del SNC.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que
el estado patológico comprende psicosis, esquizofrenia, depresiones
maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de memoria, trastornos
de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
17. El uso según la reivindicación 14 en el que
el estado patológico comprende trastornos del tracto
gastrointestinal.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 14
en el que el estado patológico comprende la obesidad.
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