ES2312162T3 - Procedimiento para la obtencion de una sal de valsartan util para la preparacion de valsartan. - Google Patents
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Abstract
Utilización de la sal de dilitio del Valsartan de fórmula (I) (Ver fórmula) sus polimorfos y solvatos o hidratos de la misma para la obtención de Valsartan sin necesidad de purificación por cromatografía de columna de gel de sílice.
Description
Procedimiento para la obtención de una sal de
Valsartan útil para la preparación de Valsartan.
La presente invención se refiere a una nueva sal
de Valsartan, en particular a la sal de dilitio de Valsartan de
pureza elevada, útil para la preparación del Valsartan con elevado
rendimiento.
El Valsartan es un compuesto activo útil para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la
hipertensión y/o el fallo cardíaco.
Por un lado, la patente española ES2084801T
(equivalente a EP0443983) describe compuestos
N-acilo, entre los que se encuentra el Valsartan de
formula (I).
Dicha patente describe la obtención de Valsartan
por transformación de un sustituyente del fenilo (Z_{1}) en un
tetrazol, donde Z_{1} es un grupo transformable en tetrazol y,
puede ser, entre otros, un grupo halógeno. En los ejemplos de dicha
patente se describen casos específicos en que Z_{1} es un grupo
ciano o un anillo de tetrazol protegido. A continuación, se
desprotege el grupo carboxilo, donde R es preferentemente metilo o
benzilo y, si es el caso, también se desprotege el grupo tetrazol,
preferentemente protegido con un grupo tritilo.
Por otro lado, en la solicitud de patente
española publicada ES2251292 (equivalente a WO 2005/102987) se
describen mejoras en el proceso, tanto a nivel de rendimiento,
medioambiental como de ausencia de racemización.
Concretamente, dicha solicitud de patente
española ES2251292 describe la introducción del tetrazol en un
último paso de síntesis sin necesidad de prepararlo y evitar, de
esta forma, el uso de azida sódica que conlleva problemas de
seguridad debido a su alto riesgo de explosión o de azida de
tributil estaño que conlleva problemas medioambientales debido a los
residuos generados.
En dicha solicitud de patente se describe dicha
introducción del grupo tetrazol mediante una reacción catalítica
utilizando una base orgánica o inorgánica capaz de formar una sal
con el anillo de tetrazol en un disolvente polar, acuoso o una
mezcla de agua y disolvente orgánico miscible en agua. Sin embargo,
los ejemplos de dicha solicitud sólo ejemplifican la utilización de
hidróxido sódico o metóxido sódico como base inorgánica y como
disolvente metanol o mezclas con agua: etanol/agua y
metanol/agua.
Según el procedimiento descrito en dicha
solicitud de patente española, en particular en el Ejemplo 7 de la
misma, se evidencia la necesidad de llevar a cabo un paso de
purificación mediante cromatografía en columna de sílice previo la
cristalización con acetato de etilo y metilciclohexano para obtener
el Valsartan con elevada pureza, tanto en catálisis homogénea como
en catálisis heterogénea.
La cromatografía en columna presenta problemas
de gran consumo de disolventes y de la generación de los residuos
del gel de sílice, además de complicaciones técnicas para su
implementación industrial y un gran consumo de tiempo. Todo ello
conlleva un gasto económico considerable.
Con el fin de superar los inconvenientes citados
en el estado de la técnica, los autores de la presente invención
han encontrado que sorprendentemente el uso de una sal específica
del Valsartan, es útil para obtener valsartan con buenos
rendimientos, y no requiere de una purificación mediante
cromatografía en columna de gel sílice para la obtención de dicho
Valsartan y, por lo tanto, supera los inconvenientes relativos a la
utilización de dichos equipos tanto desde el punto de vista de los
residuos generados del gel de sílice como de los problemas que
conlleva el gran consumo de disolventes en un equipo de
cromatografía de este tipo, además de las complicaciones técnicas
de su implementación industrial y el un gran consumo de tiempo
empleado.
Se trata, sin duda, de una sal del Valsartan con
muchas ventajas como producto intermedio para la obtención del
Valsartan.
Así, la presente invención proporciona, en un
primer aspecto, una sal de dilitio del Valsartan, sus solvatos o
hidratos y un polimorfo de la misma. En un segundo aspecto de la
invención, se proporciona un procedimiento para su obtención y, en
un tercer aspecto, su utilización para la obtención de Valsartan, un
compuesto activo útil para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de la hipertensión y el fallo cardíaco.
La figura 1 muestra un difractograma de rayos X
de polvo de la Forma I de la sal de dilitio del Valsartan
caracterizado como trihidrato.
La figura 2 muestra el espectro de IR de la
Forma I de la sal de dilitio del Valsartan caracterizado como
trihidrato.
La figura 3 muestra DSC típico de la Forma I de
la sal de dilitio del Valsartan caracterizado como trihidrato.
De acuerdo con el primer aspecto de la presente
invención se proporciona una sal de dilitio del Valsartan de fórmula
(I):
La sal de dilitio del Valsartan, sus polimorfos
y solvatos o hidratos de ésta y un polimorfo de la misma,
denominado Forma I de la sal de dilitio del Valsartan caracterizado
como trihidrato, son útiles para la obtención del Valsartan sin
necesidad de llevar a cabo una purificación por cromatrografía de
gel de sílice.
La Forma I de la sal de dilitio del Valsartan
caracterizado como trihidrato se caracteriza por un difractograma
de rayos X de polvo como el que se muestra en la Figura 1 y en la
Tabla 1 que sigue.
El polimorfo Forma I de la sal de dilitio del
Valsartan caracterizado como trihidrato también se caracteriza por
un espectro de infrarrojo como el que se muestra en la Figura 2 (IR
(ATR): 3700-3000, 2958, 1603, 1459, 1410, 750
cm^{-1}) y un DSC (10,0ºC/min) como el que se muestra en la Figura
3 con dos mínimos, uno a 137,5ºC y un segundo mínimo a 157,2ºC.
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De acuerdo con el segundo aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la obtención de
dicha sal de dilitio del Valsartan (I) en un alto rendimiento.
Ventajosamente, la obtención de dicha sal de dilitio de Valsartan o
un hidrato o solvato de esta no requiere de purificación mediante
cromatografía en columna de gel de sílice en la preparación del
Valsartán (I) que puede obtenerse aislando o sin aislar este
intermedio.
El procedimiento para la obtención de la sal de
dilitio del Valsartan, de acuerdo con el segundo aspecto de la
presente invención, comprende:
i) Acoplamiento de los intermedios II y III:
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caracterizado por el hecho de que
dicho acoplamiento tiene lugar en presencia de una base de litio
seleccionada entre un carbonato de litio o hidróxido de litio o un
hidrato de éstas bases, preferentemente hidróxido de litio o un
hidrato de
éste,
en una mezcla de agua y disolvente orgánico
miscible en agua, preferentemente un alcohol seleccionado entre
metanol, etanol, 1-propanol,
2-propanol, más preferentemente
1-propanol, y
\newpage
un catalizador de paladio, para dar la sal de
dilitio del Valsartan de fórmula (I):
Sorprendentemente, la selección de un carbonato
de litio o hidróxido de litio o un hidrato de éste, preferiblemente
el hidróxido de litio, como base para la realización del
acoplamiento de Suzuki facilita enormemente la purificación del
crudo obtenido debido a que el crudo es más puro que cuando se
utiliza hidróxido sódico o un derivado de éste.
Este acoplamiento puede tener lugar en catálisis
homogénea, si la especie de paladio es soluble en el medio de
reacción, como es el caso de Pd(PPh_{3})_{4},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2},
Pd(AcO)_{2}, o heterogénea si la especie de paladio
no es soluble en el medio de reacción, como es el caso de Pd/C.
Si se utiliza Pd/C es necesario añadir
cantidades catalíticas de un ligando, preferentemente de tipo
fosfina, especialmente trifenilfosfina, o una fosfina soluble en
agua como la sal trisódica del ácido
3,3',3''-fosfinidinatris(benzensulfonico).
Ésta última tiene la ventaja de ser soluble en agua y, por tanto, la
reacción se podría llevar acabo en agua como disolvente.
La temperatura de la reacción es de entre 25 y
150ºC. Preferentemente, entre 50 y 100ºC para obtener la sal de
dilitio del Valsartan (I), o un hidrato o solvato de esta, a partir
de los productos intermedios II y III.
La preparación del intermedio II se encuentra
descrita en las solicitudes de patente españolas publicadas
ES2251292 y ES200502558 y la del intermedio III se encuentra
descrita en la patente DE4313737.
En estas condiciones se obtiene la sal de
dilitio del Valsartan o un hidrato o solvato de ésta.
Si se desea purificar la sal de dilitio del
Valsartan (I), o un hidrato o solvato de ésta, el crudo anterior se
suspende en acetonitrilo y se deja en agitación. El sólido
resultante se filtra y se caracteriza como el trihidrato de la sal
de dilitio del Valsartan, que en adelante se denominará Forma I de
la sal de dilitio del Valsartan caracterizado como trihidrato.
La presente invención también se refiere a la
utilización de dicha sal de dilitio para la obtención del Valsartan,
útil para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento
de la hipertensión y el fallo cardíaco.
Así pues, a partir de la sal de dilitio del
Valsartan (I), purificada o sin purificar, se extrae el Valsartan
de la fase acuosa ácida, preferentemente a un pH de entre 3 y 6, más
preferentemente a un pH de entre 4 y 5, utilizando un disolvente
orgánico no miscible en agua como el acetato de etilo o acetato de
isopropilo entre otros. A continuación, se lleva a cabo la
precipitación por adición de ciclohexano que produce un crudo húmedo
de Valsartan.
Se cristaliza el crudo húmedo de Valsartan
mediante la utilización de acetato de etilo y ciclohexano a una
temperatura, preferentemente, de entre 20 y 100ºC, más
preferentemente de entre 30 y 70ºC, para obtener el Valsartan
cristalizado húmedo, en un alto rendimiento y muy alta pureza.
Sorprendentemente, en la presente invención el
Valsartan se obtiene en un alto rendimiento y sin necesidad de
purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
El producto que se obtiene del proceso anterior
puede ocluir disolvente. Incluso tras los procesos estándar de
secado persisten elevados niveles residuales de disolventes, hecho
inaceptable para un principio activo en una formulación
farmacéutica debido a la habitual toxicidad de la mayoría de los
disolventes orgánicos.
Para eliminarlos, se ha desarrollado un
procedimiento que consiste en mantener el producto en un secador con
agitación a presión reducida y con corriente de un gas inerte, como
el nitrógeno, a entre 20 y 60ºC durante entre 1 y 24 horas
pudiéndose variar la temperatura con el tiempo.
De esta forma se obtiene el Valsartan seco,
esencialmente amorfo, tal como se describe en la patente
WO2002/
006253, con unos niveles de disolventes aceptables para una formulación farmacéutica según la normativa ICH Q3C.
006253, con unos niveles de disolventes aceptables para una formulación farmacéutica según la normativa ICH Q3C.
A continuación se describen unos ejemplos que
muestran, a título no limitativo de la presente invención,
realizaciones preferidas de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 1000 g (2,7 mol) del
ácido
(2S)-[(4-bromo-benzil)-pentanoil-amino]-3-metilbutírico
(II), 610 g (2,7 mol) del ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)-fenilborónico
(III), 13,5 g (0,052 mol) de trifenilfosfina y 100 g (0,024 mol) de
Pd/C en 4,5 L de 1-propanol y 0,5 L de agua se le
añaden 453 g (10,8 mol) de hidróxido de litio monohidratado, se
burbujea con nitrógeno y se refluye durante 6 horas. A continuación
se enfría a entre 20 y 30ºC y se añaden 3,0 L de
1-propanol y se elimina el catalizador mediante un
filtrado, y el 1-propanol se elimina a presión
reducida. Se obtiene, de ésta forma un residuo que contiene
mayoritariamente la sal de dilitio del Valsartan.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla formada por 0,54 L de etanol, 5,4 L
de 1,2-dimetoxietano y 1,6 L de agua se añade 1000 g
(2,70 mol) de
(2S)-[(4-bromo-benzil)-pentanoil-amino]-3-metilbutírico
(II), 510 g (2,68 mol) del ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)-fenilborónico
(III), 156 g (0,135 mol) de paladio tetraquistrifenilfosfina y 453
g (10,8 mol) de hidróxido de litio monohidratado, se burbujea con
nitrógeno y se refluye durante 12 horas. A continuación, se enfría a
entre 20 y 30ºC y se añaden 5 L de acetato de etilo y 5L de agua.
La fase acuosa se decanta y se vuelve a extraer con 5 L de acetato
de etilo. Se evapora el agua y se obtiene de ésta forma un residuo
que contiene mayoritariamente la sal de dilitio del Valsartan.
El residuo del Ejemplo 1 ó 2 se suspende en
acetonitrilo y se agita durante una noche. El sólido blanco que
resulta se filtra y se caracteriza como la Forma I de la sal de
dilitio del Valsartan caracterizado como trihidrato.
IR (ATR): 3700-3000, 2958, 1603,
1459, 1410, 750 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}: -64,81 (c 1,0,
metanol).
KF= 11,86% agua.
DSC (10,0ºC/min): 137,5 y 157,2ºC.
XRPD: según tabla 1.
El residuo del ejemplo 1, 2 ó 3 se disuelve en
7,0 L de agua y se extrae con acetato de etilo (2,5 L y 1,0 L)
ajustando el pH de la fase acuosa a 4,0-4,2 en cada
extracción con una disolución de HCl 3N. Las fases orgánicas se
unen, se calientan con carbón activo, se filtran y se evapora el
disolvente a presión reducida.
A continuación se añaden 7,0 L de acetato de
etilo y se calienta a 40-45ºC con alta agitación y
se precipita con 7,0 L de ciclohexano. Se deja enfriar a
20-25ºC y a continuación a 0ºC, se filtra y se lava
con una mezcla fría de ciclohexano:acetato de etilo 1:1. Éste
proceso se repite otra vez.
De esta forma se obtienen 1800 g de Valsartan
(I) cristalizado húmedo Forma I que puede contener hasta un 60% en
peso de disolventes.
El crudo de Valsartan cristalizado húmedo se
coloca en un secador con agitación a presión reducida y con
corriente de un gas inerte, como el nitrógeno, a entre 20 y 60ºC
durante entre 1 y 24 horas pudiéndose variar la temperatura con el
tiempo.
De esta forma se obtienen 826 g (70%, 1,9 mol)
de Valsartan (I) con unos niveles de disolventes aceptables para una
formulación farmacéutica según la normativa ICH Q3C.
Claims (11)
1. Sal de dilitio del Valsartan de fórmula
(I):
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sus polimorfos y solvatos o
hidratos de de la
misma.
2. Polimorfo de la sal de dilitio del valsartan
según la reivindicación 1, denominado Forma I de la sal de dilitio
del Valsartan caracterizado como trihidrato,
caracterizado por un difractograma de rayos X en polvo, con
picos, en unidades de 2\theta y d-espaciado:
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3. Polimorfo según la reivindicación 2,
denominado Forma I de la sal de dilitio del Valsartan
caracterizado como trihidrato, caracterizado por un
DSC (10,0ºC/min) con dos mínimos, uno a 137,5ºC y un segundo mínimo
a 157,2ºC.
4. Polimorfo de la sal de dilitio del valsartan
según la reivindicación 2, denominado Forma I de la sal de dilitio
del Valsartan caracterizado como trihidrato,
caracterizado por un IR (ATR): 3700-3000,
2958, 1603, 1459, 1410,
750 cm^{-1}.
750 cm^{-1}.
5. Procedimiento para la obtención de la sal de
dilitio del Valsartan (I), que comprende:
i) Acoplamiento del intermedio (II) con el ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)-fenilborónico
de fórmula (III):
caracterizado por el hecho
de que dicho acoplamiento tiene lugar en presencia de una base de
litio,
y
una mezcla de agua y disolvente orgánico
miscible en agua y
un catalizador de paladio, para dar la sal de
dilitio del Valsartan de fórmula (I).
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde dicha base de litio se selecciona entre un carbonato de litio
o hidróxido de litio o un hidrato o solvato de éstas bases.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
donde dicha base de litio es hidróxido de litio monohidratado.
8. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde disolvente orgánico miscible en agua es un alcohol
seleccionado entre metanol, etanol, 1-propanol,
2-propanol.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
donde dicho alcohol es 1-propanol.
10. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado por el hecho de que a partir de la sal de
dilitio del Valsartan (I) se obtiene por acidificación de la mezcla
la forma ácida del Valsartan (I) aislando o sin aislar dicha sal de
dilitio de valsartan.
11. Utilización de la sal de dilitio del
Valsartan de fórmula (I) sus polimorfos y solvatos o hidratos de la
misma para la obtención de Valsartan sin necesidad de purificación
por cromatografía de columna de gel de sílice.
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