ES2312397T3

ES2312397T3 - Metodo y preparacion para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares y enfermedades secundarias asociadas a las mismas.

Info

Publication number: ES2312397T3
Application number: ES01205113T
Authority: ES
Inventors: Amanda Johanne Kiliaan; Robert Johan Joseph Hageman
Original assignee: Nutricia NV
Current assignee: Nutricia NV
Priority date: 2001-07-09
Filing date: 2001-12-28
Publication date: 2009-03-01
Anticipated expiration: 2021-12-28
Also published as: US20020040058A1; EP2263695B1; HK1051975A1; EP2263695A2; DE60135319D1; EP1275399A3; EP1985307A3; EP1985307A2; EP2263695A3; ATE404222T1; DK1275399T3; US7208180B2; EP1275399B1; EP1275399A2

Abstract

Uso de a) cadena larga de ácidos grasos poliinsaturados que comprende ácidos grasos !3 y !6; b) al menos dos fosfolípidos diferentes seleccionados del grupo que consiste en fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina; y c) uno o más compuestos que son un factor en el metabolismo de la metionina, cuyos compuestos son seleccionados del grupo que consiste en folato, vitamina B12, vitamina B6, magnesio y zinc, para la producción de una preparación para la prevención y/o tratamiento de la depresión asociada a un trastorno vascular.

Description

Método y preparación para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares y enfermedades secundarias asociadas a las mismas.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a una preparación para el uso en la prevención y/o tratamiento de la depresión asociada a trastornos vasculares.

El sistema vascular en el cuerpo humano está bien descrito en la técnica. Una parte importante del sistema son los vasos sanguíneos, que generalmente están divididos en arterias y venas, dependiendo de si transportan sangre a o desde el corazón. Estos varían en tamaño desde grandes (p. ej. la aorta) a muy pequeños (los capilares). Desde un punto de vista anatómico los vasos sanguíneos mayores en general comprenden, como se observa desde el lado del lumen:

1.: la túnica íntima, que consiste en una monocapa lisa de células endoteliales y una capa subendotelial que consiste en una capa suelta de tejido conjuntivo,

2.: los medios de la túnica, que consisten en una capa de células del músculo liso (nervioso) y fibras elásticas, y

3.: la túnica adventicia, que está compuesta de fibras de colágeno sueltas, que están infiltradas por ínfimos vasos linfáticos y sanguíneos.

\vskip1.000000\baselineskip

Las células endoteliales en la túnica íntima están en contacto directo con la sangre y tienen una función de barrera para el tejido subyacente. Esta función de barrera incluye el transporte selectivo de componentes desde la sangre al tejido subyacente y viceversa, y la protección del tejido subyacente. Las células endoteliales se dañan fácilmente debido a una amplia variedad de causas como las fuerzas mecánicas o la interacción con componentes estresores tales como las anafilatoxinas clásicas, y los componentes que pueden ocurrir en la sangre, tal como la homocisteína o los componentes que resultan del tratamiento con determinados tipos de fármacos (p. ej. quimioterapia). La permeabilidad vascular puede además ser aumentada por una amplia variedad de mediadores humorales y derivados de
células.

La disfunción endotelial puede resultar en una gama amplia de trastornos. El daño a la capa endotelial puede perturbar las funciones fisiológicas de ésta, tales como las propiedades de transporte y exponer al tejido subyacente a los estresores. Los monocitos pueden migrar a estos lugares dañados, quedar atrapados por moléculas de adhesión, diferenciar en macrófagos, que, al activarse, pueden poner en marcha una reacción inflamatoria. Debido a esta reacción pueden ser liberadas citocinas, que pueden desencadenar la liberación de especies de oxígeno reactivo, o cambiar el comportamiento de coagulación de los componentes de la sangre. Esto puede resultar en la presencia de placas en las arterias, que en última instancia puede suponer hipertensión, aterosclerosis y más tarde arteriosclerosis.

La aterosclerosis puede llevar a un mal suministro de la sangre al tejido, que puede entonces hacerse isquémico. Esto puede llevar a daños en las células e incluso a la apóptosis de las células que dependen del oxígeno y del suministro de nutrientes por medio de estos vasos sanguíneos. El tejido que se ha convertido en isquémico puede así perder la capacidad funcional.

Hay pruebas crecientes de que la depresión, y en particular las depresiones a edad avanzada, son provocadas por o asociadas a trastornos vasculares. Las lesiones de la sustancia blanca cerebral se piensa actualmente que representan anomalías vasculares. Lesiones de sustancia blanca han sido relacionadas con trastornos afectivos y una historia de depresión de aparición tardía en pacientes psiquiátricos. Su relación con los trastornos del humor en la población general no se entiende claramente. Para la mayoría de las personas con un síndrome de depresión la edad de aparición es al final de la veintena, pero también es común que aparezca después de los cuarenta años. Entre el 1 y el 2% de las personas mayores padecen de depresión severa. Una etiología diferente indica la depresión en la tercera edad. Ha sido sugerido que un componente cerebrovascular es probablemente más importante en la etiología de la depresión en la tercera edad que la genética de factores psicológicos. En los últimos 5 años se han encontrado varias asociaciones entre depresión y apoplejía o hipertensión. Disminuir la hipertensión puede reducir la depresión en la gente mayor deprimida que sufra de hipertensión/aterosclerosis.

Los siguientes artículos informan sobre las correlaciones observadas entre trastornos vasculares y depresión:

- Rao R., "Cerebrovascular disease and late life depression: an age old association revisited", Int J Geriatr Psychiatry. (2000) May; 15(5):419-33. Review.

- de Groot JC, de Leeuw FE, Oudkerk M, Hofman A, Jolles J, Breteler MM, "Cerebral white matter lesions and depressive symptoms in elderly adults", Arch Gen Psychiatry (2000) Nov; 57(11):1071-6

- Krishnan KR, Doraiswamy PM, Clary CM, "Clinical and treatment response characteristics of late-life depression associated with vascular disease: a pooled analysis of two multicenter trials with sertraline". Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. (2001) Feb; 25(2):347-61.

- Lloyd AJ, Grace JB, Jaros E, Perry RH, Fairbairn AF, Swann AG, O'Brien JT, McKeith, "Depression in late life, cognitive decline and white matter pathology in two clinico-pathologically investigated cases", Int J Geriatr Psychiatry. (2001) Mar; 16(3):281-7

La depresión y los trastornos relacionados, a veces referidos como "trastornos del humor", pueden perjudicar seriamente el funcionamiento de la vida normal de la gente que los sufre, conduciendo a felicidad disminuida para las personas que lo sufren pero también influyendo en el entorno de la gente. En el peor de los casos estos trastornos pueden llevar a violencia o suicidio.

La depresión y los trastornos relacionados pueden ser distinguidos por períodos cortos de depresión o trastornos fluctuantes y severos del humor y períodos más largos de trastornos de humor más severos. Estos últimos períodos pueden ser provocados por psicosis o trastorno de la personalidad provocando un comportamiento extremo. Ejemplos son la depresión bipolar o unipolar, la esquizofrenia y ADHD.

Otras causas de depresión pueden ser factores externos extremadamente estresantes tales como la pérdida de un familiar, lo que puede perturbar el equilibrio mental. También los cambios hormonales tales como los que ocurren durante la menstruación o menopausia pueden causar períodos más largos o más cortos de angustia emocional.

Además, se ha observado que grupos determinados en la sociedad, tales como los ancianos, sufren más de depresión. Esto podría estar relacionado con otras causas, además de las mencionadas arriba, incluso determinados cambios en el cerebro de estos grupos de gente. Además, se ha descubierto que la depresión es frecuentemente encontrada en individuos que sufren de trastornos neurológicos, tales como la demencia y enfermedad de Parkinson.

Además de la terapia psicológica, que no es eficaz para todo tipo de pacientes, y los fármacos químicos, que pueden ser adictivos y tener efectos secundarios severos, no está disponible ningún tratamiento.

Para la prevención y tratamiento de trastornos vasculares no hay disponible ninguna terapia adecuada. Los trastornos vasculares y las consecuencias de estos son una causa principal de muerte en los países occidentales. Actualmente los trastornos vasculares son tratados por prescripción de dietas específicas que están limitadas en colesterol, ácidos grasos saturados y en algunos casos el contenido en sodio y por la administración de fármacos que son diseñados para bajar la presión sanguínea (p. ej. diuréticos), y los niveles de plasma de colesterol p. ej. estatinas (u otros compuestos que son capaces de inhibir la actividad de reductasa HMG-CoA).

Aunque algunos tratamientos de hecho son eficaces en el tratamiento de parte de los fenómenos asociados a problemas vasculares, los tratamientos no son 100% eficaces en resolver el problema real (la causa) y pueden demostrar efectos sistémicos secundarios indeseados.

Estado de la técnica

Las células endoteliales vasculares y su función en el vaso sanguíneo han sido estudiados durante mucho tiempo. Muchos detalles sobre los procesos bioquímicos que ocurren en estas células han sido publicados también.

Recientemente Chang publicó datos in vitro sobre el efecto de piridoxal-5-fosfato en las células endoteliales de la vena umbilical humana que "indicaron que la vitamina B6 protege las células endoteliales aumentando la función beneficiosa y previniendo el daño celular que son responsables del proceso de inicio y del proceso de la enfermedad de la aterosclerosis". Véase Chang S.J. Nutrition Research, 1999, 19 (11), 1613-1624; "la vitamina B6 protege el daño endotelial vascular por trombocitos activados".

La estructura de las membranas celulares ha sido estudiada; muchos componentes diferentes se representan como parte de la membrana, tales como los lípidos, proteínas y colesterol. El colesterol resulta ser importante para la membrana celular. Reduce la fluidez de la membrana celular externa. También es capaz de capturar algunos radicales y está indicado para detener reacciones en cadena de radicales en la membrana celular. Actualmente se piensa que los trastornos vasculares deberían ser tratados con dietas para reducir el colesterol. No obstante, no está reconocido que algunas formas de colesterol, en particular el colesterol plasmático, podría ser importante en los mecanismos de reparación asociados al daño vascular.

EP 0213724 expone el uso de fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina para la fluidificación de la membrana.

El ácido cítrico y/o los citratos son ampliamente usados en la producción de alimentos como modificador del sabor, acidificador y estabilizador de productos. US 5,234,702 y 5,077,069 revelan el uso de ácido cítrico como un componente sinérgico para la acción antioxidante de palmitato de ascorbilo, betacaroteno y tocoferol.

WO 99/21565 expone el uso de cualquier intermedio del ciclo de Kreb seleccionado del ácido cítrico, ácido aconítico, ácido isocítrico, ácido \alpha-cetoglutárico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido málico y oxaloacetato o precursores de los mismos para tratar trastornos que están caracterizados por un nivel disminuido de metabolismo oxidante (página 5, línea 25), en particular trastornos del sistema nervioso pero también de enfermedades cardiovasculares. En particular son preferidos los precursores de oxaloacetato (página 7, línea 10). No se hace referencia a los efectos beneficiosos de la administración de estos componentes en las células vasoendoteliales, ni a los efectos adicionales que podrían ser obtenidos mediante la inclusión de fosfolípidos o LC-PUFA's en la composición.

En WO 00/00042 del solicitante se describe que una combinación de ácido fálico, vitamina B6, B12 y opcionalmente triptófano puede ser usada para mejorar las sensaciones de bienestar, control de sentimiento de dolor y mejora del humor, comportamiento del sueño, o tratamiento o prevención de otros trastornos mediados por serotonina o melatonina. En EP951842 del solicitante se describe una fórmula para bebés que contiene proteína que proporciona triptófano.

WO-A-99/37155 proporciona composiciones terapéuticas para el tratamiento o la prevención de trastornos mentales tales como los estados depresivos y para regular el nivel de neurotransmisores. Las composiciones terapéuticas comprenden dos o más tirosinas cualesquiera, uno o más agentes de metilación, uno o más fosfolípidos, uno o más ácidos grasos y la hierba de San Juan.

EP-A-843.972 muestra una composición nutritiva que comprende una fracción particular de grasa, donde los ácidos grasos de la grasas consisten en el 55-95% en peso de los ácidos grasos de cadena media ácido caprílico y ácido cáprico. El 5 - 25% en peso de ácidos grasos n-3 poliinsaturados, ácidos estearidónico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico y/o ácido docosahexaenoico, y el 0-30% en peso de otros ácidos grasos. La composición es útil en el tratamiento de varias enfermedades que pueden estar asociadas con el síndrome metabólico (síndrome X).

GB-A-2.327.347 describe una terapia combinatoria que comprende la administración de al menos un ácido graso esencial y un disulfuro biocompatible. La combinación está indicada para el uso en el tratamiento de una amplia gama de trastornos incluyendo condiciones de diabetes, inflamatorias, neurodegenerativas y cardiovasculares.

US 6,042,849 enseña una forma de dosificación unitaria para el tratamiento de la vasoconstricción y las condiciones fisiológicas que dan lugar a ella, consistiendo dicha forma de dosificación esencialmente en una combinación de: (i) uno o más compuestos de magnesio, (ii) alfa-tocoferol, beta-tocoferol y/o ésteres, (iii) ácido ascórbico/ascorbato, (iv) ácido fólico/folato, y (v) selenio.

WO-A-89/02737 se refiere al tratamiento de la hipertensión por la administración crónica de L-triptófano o L-5-hidroxitriptófano.

DE-A-28 24 362 describe también preparaciones farmacéuticas que contienen L-triptófano, como un fármaco de inducción al sueño y para el tratamiento de la depresión.

El resumen de JP 10165119 expone un arroz enriquecido con extracto de hoja de Ginkgo, para tratar enfermedades vasculares. La tiamina y la vitamina B2 son también añadidas al arroz. El arroz se usa para tratar la confusión mental en gente mayor, la hipertensión y el daño en los vasos sanguíneos diabéticos.

WO-A-01/84961, publicada el 15 Noviembre de 2001, muestra una preparación adecuada para la prevención y/o tratamiento de trastornos vasculares, en particular la demencia. La preparación comprende: a) ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga; b) fosfolípidos; y c) compuestos que son un factor en el metabolismo de la metionina. WO-A-01/84961 no dice nada con respecto a la depresión, ni menciona la hipericina, Withania somnifera y triptófano.

Resumen de la invención

Los inventores presentes han encontrado ahora un método y una preparación para el tratamiento de trastornos vasculares que es eficaz porque proporciona actividad en la función de la túnica íntima y las células endoteliales en general, que es importante para influir en la etiología y desarrollo de una amplia gama de trastornos vasculares y otros trastornos secundarios diferentes, en particular la depresión.

Por tanto, la presente invención se refiere al uso de

a): ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga que comprenden ácidos grasos \omega-3 y \omega-6;

b): al menos dos fosfolípidos diferentes seleccionados del grupo que consiste en fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidicolina y fosfatidiletanolamina; y

c): uno o más compuestos que son un factor en el metabolismo de la metionina, cuyos compuestos son seleccionados del grupo que consiste en folato, vitamina B12, vitamina B6, magnesio y zinc

para la producción de una preparación para la prevención y/o tratamiento de la depresión asociada a trastornos vasculares. A lo largo de este documento el término "folato" también comprende ácido fólico.

La preparación de arriba puede ser usada ventajosamente para prevenir y/o tratar la depresión asociada a trastornos vasculares en mamíferos, en particular seres humanos, ganado y animales domésticos. De la forma más preferible el método presente se utiliza para prevenir y/o tratar tales trastornos en seres humanos.

La preparación de la invención puede ser una preparación farmacéutica, dietética al igual que nutritiva. Los productos pueden tener la forma de un líquido, polvo, barra, galleta, dulce, concentrado, pasta, salsa, gel, emulsión, pastilla, cápsula, etc. para proporcionar la dosis diaria de los componentes bioactivos bien como una dosis única o múltiple. Los productos pueden ser envasados aplicando métodos conocidos en la técnica, para mantener el producto fresco durante la vida útil y permitir un uso o administración fácil.

Descripción detallada de la invención

La administración oral combinada de las fracciones mencionadas resultó ser eficaz en el tratamiento y prevención de la depresión asociada a un trastorno vascular a niveles diferentes, en particular en el nivel de la túnica íntima y las células endoteliales en general. La fracción a) contiene ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, que comprenden ácidos grasos \Omega-3 y/o \Omega-6. Los ácidos grasos pueden ser ácidos grasos libres, pero están preferiblemente unidos a una estructura principal adecuada, por ejemplo, en forma de un triglicérido. Pueden también tener la forma de fosfolípidos, como se describirá más tarde. El término administración oral también comprende la administración a través de un tubo de alimentación oral.

La función de la fracción a) es modular procesos inflamatorios que pueden ocurrir en las paredes de los vasos y en el tejido cerebral, para normalizar los niveles del colesterol plasmático, especialmente los niveles de colesterol LDL y revertir el proceso aterosclerótico y para aumentar la fluidez de las membranas neuronales, eritrocíticas y de los vasos sanguíneos. Se descubrió que especialmente una mezcla de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA's) de \Omega-3 y \Omega-6 y debería ser incluida en una proporción de ácidos grasos \Omega-3 respecto a ácidos grasos
\Omega-6 de aproximadamente 2,5 a 5,5 peso/peso.

Los LCPUFA's \Omega-3 preferidos son el ácido eicosapentanoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). Los mejores resultados son obtenidos cuando DHA y EPA son incluidos en aproximadamente cantidades equimolares, por ejemplo una proporción de DHA respecto a EPA de 0,5 a 2 peso/peso. Los LCPUFA's \Omega-6 preferidos son el ácido dihomogammalinolénico (DHGLA) y el ácido araquidónico (AA). Estos deberían ser incluidos en una cantidad de aproximadamente una cuarta parte de la cantidad de EPA y DHA, por ejemplo, una proporción de [DHA + EPA] respecto a [DHGLA + AA] de 2,5 a 5,5, preferiblemente 3,3-4,7 peso/peso. La dosificación diaria del total de EPA+DHA+DHGLA+AA es preferiblemente al menos 120 mg, más preferiblemente al menos 350 mg. Por dosis diaria la preparación en particular contiene 20 a 2000 mg, preferiblemente 50 a 1000 mg de EPA, 50 a 2000 mg, preferiblemente 200 a 1000 mg de DHA y 50 a 2000 mg, preferiblemente 100 a 1000 mgde DHGLA.

Otros LCPUFA's que pueden estar presentes son el ácido linoleico y \alpha-linoleico. No obstante, la proporción de la cantidad total de EPA+DHA+DHGLA+AA respecto a la cantidad total de ácido linoleico y \alpha-linoleico debería ser mayor que 0,1 peso/peso, preferiblemente mayor que 0,2, de la forma más preferible mayor que 0,4.

Como se ha descrito arriba, la fracción b) contiene al menos dos fosfolípidos diferentes seleccionados del grupo que consiste en fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidicolina y fosfatidiletanolamina. Preferiblemente esta fracción contiene fosfatidicolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina.

La función de esta fracción es proporcionar una fuente directa de fosfolípidos celulares neuronales y endoteliales. Es altamente preferido incluir una mezcla de fosfolípidos, especialmente en referencia a la pareja de mitades colina/etanolamina por una parte, y la pareja de mitades serina/inositol por otra parte. Para resultados óptimos la proporción de (fosfatidicolina y/o fosfatidiletanolamina) a (fosfatidilserina y/o fosfatidilinositol) es 0,5-20 (peso/peso). Por dosis diaria deberían ser administrados al menos 0,2 g y preferiblemente más de 1 g de fosfolípidos, por ejemplo 4 g.

Otra característica preferida de los fosfolípidos preferidos es la mitad consistente en LCPUFA. Se prefiere usar fosfolípidos que proporcionen los LCPUFA como se ha descrito arriba para la fracción a). Estos pueden ser por ejemplo preparados aplicando métodos de interesterificación conocidos en la técnica usando por ejemplo mezclas de fosfolípidos crudos e ingredientes que son ricos en los LCPUFA particulares. El uso de estos fosfolípidos específicos asegura una elevada actividad junto a un producto relativamente estable. En preparaciones para uso oral no se requiere usar fracciones de lípidos más organizadas tales como las esfingomielinas debido a los altos indices metabólicos de este tipo de compuesto en el intestino, en las células epiteliales del intestino y en el hígado. También, otros lípidos, que están esencialmente libres de DHA, EPA, DHGLA o AA, tales como los triglicéridos neutrales preferiblemente no están incluidos en la fracción de fosfolípidos o en cantidades relativamente bajas, p. ej. menos del 40% y en particular menos del 5% de la fracción de lípidos. Los fosfolípidos se pueden originar de la yema de huevo o soja, y pueden ser aislados aplicando métodos que son conocidos en la técnica, por ejemplo, la extracción de acetona y opcionalmente aplicando técnicas posteriores cromatográficas o métodos de adsorción. La fracción de fosfolípido, cuando se requiera, puede consistir también en mezclas de fosfolípidos sintéticos y (extractos de) fosfolípidos de origen natural.

La fracción c) contiene compuestos, que son un factor en el metabolismo de la metionina. El metabolismo de la metionina total (TMM) ha sido descrito en EP 0 891 719. Aunque es conocido que un funcionamiento apropiado de TMM es obligatorio para la biosíntesis endógena de muchos compuestos cruciales tales como la S-adenosil metionina (para creatina, carnitina, etc) y glutación, y aunque se han encontrado asociaciones entre la incidencia de trastornos vasculares y la hiperhomocisteinaemia, no ha sido reconocida la relevancia de un funcionamiento apropiado del metabolismo de la metionina total para la célula endotelial en particular.

La fracción c) consiste en compuestos que son un factor en el metabolismo de la la metionina y contiene al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en folato, vitamina B12, vitamina B6, magnesio y zinc. Preferiblemente esta fracción contiene al menos folato, en particular en un equivalente a de cantidad al menos 200 \mug y de la forma más preferible más de 400 \mug de ácido fólico por dosis diaria. El folato se entiende que incluye equivalentes fisiológicos de ácido fólico tales como sales farmacéuticamente aceptables de estos, formas de 5-metiltetrahidrofolato y poliglutamato de las mismas como ocurre naturalmente. Es lo más preferido que al menos sean incluidos folato y vitamina B6, beneficiándose la mayor parte de la población si estos componentes son incluidos simultáneamente. La vitamina B6 debería ser incluida en una cantidad superior a 2 mg, en particular superior a 2,5 mg por dosis diaria. Es incluso más ventajoso que esta fracción contenga todos los elementos del grupo mencionado arriba. La fracción puede contener además SAMe (S-adenosil metionina) colina, betaína y/o cobre. Si la fracción c) comprende zinc y cobre, la proporción en peso de zinc respecto al cobre está entre 5 a 12. Colina y/o betaína pueden ser incluidas.

En una forma de realización particularmente preferida de la invención la preparación contiene adicionalmente hipericina o extracto de Withania somnifera. La hipericina también incluye análogos funcionales de los mismos y puede ser obtenida de un extracto de planta rico en hipericina, tal como un extracto de Hypericum perforatum L. (hierba de San Juan). Los extractos de esta planta pueden ser obtenidos adecuadamente por extracción de solvente. Preferiblemente la extracción es llevada a cabo con la ayuda de un solvente relativamente polar, más preferiblemente el solvente es un alcohol con no más de 5 átomos de carbono, p. ej. etanol, metanol o isopropanol. El extracto así obtenido está sujeto ventajosamente a una fase de destilación, preferiblemente bajo presión reducida y temperatura relativamente baja, de forma que recupere la mayor parte del solvente de extracción.

Se descubrió que la inclusión adicional de hipericina en la preparación presente realza su eficacia global, particularmente cuando dicha preparación es utilizada para prevenir o tratar la depresión. La presente invención comprende el uso de la sustancia hipericina en forma esencialmente pura, al igual que los extractos naturales contienen dicha sustancia. Preferiblemente la preparación presente comprende un extracto que contiene hipericina natural, más preferiblemente tal extracto obtenido de Hypericum perforatum. Se descubrió que son obtenidos resultados considerablemente mejores con tal extracto en comparación con una cantidad equivalente de hipericina pura, lo que significa que el extracto debe contener componentes adicionales que interactúan sinérgicamente con la hipericina presente en él.

Además se descubrió que los mejores resultados son obtenidos si la hipericina que contiene el extracto es obtenida de material vegetal fresco, en el caso del Hypericum perforatum preferiblemente las flores frescas del mismo, cuyo material vegetal preferiblemente no haya sido sujeto a una fase de secado.

En una forma de realización preferida de la preparación presente la hipericina o el extracto que contiene hipericina es administrado en una dosificación diaria que es equivalente a 0,1-4 mg de hipericina, más preferiblemente equivalente a 0,5-2,7 mg de hipericina. El extracto usado en el método presente contiene preferiblemente de 0,1-2,0% de hipericina y es administrado en una dosis diaria de 0,1 a 2 g.

En otra forma de realización de la invención la preparación comprende la administración de una preparación que contiene hipericina en forma de flores secas, y opcionalmente molidas de Hypericum perforatum. Preferiblemente dicha preparación es administrada en una dosificación diaria que proporciona una cantidad diaria de entre 0,2 y 2 gramos de dichas flores, calculado en peso seco.

Además de las fracciones a) a c) descritas arriba, la preparación según la invención puede contener adecuadamente citrato. El término citrato se supone que incluye ácido cítrico. Los productos según la invención deberían tener un pH entre 3,0 y 7,5 y preferiblemente entre 5 y 7. El citrato debería ser administrado en una cantidad de 0,5 a 30 g, preferiblemente de 1,5 a 10 g por dosis diaria, por ejemplo más de 2,4 g.

En la bibliografía bioquímica se puede encontrar que el ácido cítrico, al igual que algunos otros compuestos, proporciona equivalentes de reducción al citosol y participa en el "ciclo de Krebs", produciendo así NADH y energía en las mitocondrias. Es también conocido desde hace mucho tiempo que el ácido cítrico ayuda a regular la glicólisis por retroalimentación inhibitoria de la reacción de la fosfofructoquinasa.

No obstante, no está reconocido que para un funcionamiento apropiado de las células endoteliales vasculares sea importante tener al mismo tiempo cantidades suficientes de ATP y reducir equivalentes en forma de NADPH disponible en el citosol de estas células y que el citrato pueda asegurar que esto ocurra, y más eficazmente que un funcional análogo como un ciclo de Krebs intermedio como oxaloacetato, ácido málico o fumarato.

La preparación contiene preferiblemente además uno o más elementos seleccionados del grupo que consiste en camitina, vitamina B1, vitamina B5 y coenzima Q10. Como equivalentes funcionales de la carnitina pueden ser mencionadas sales farmacéuticamente aceptables de la misma o alcanoil o acil carnitinas y [acetil-L-carnitina], que es particularmente útil, o mezclas de las mismas. La carnitina es ventajosamente incluida en productos que se supone son usados en pacientes que sufren de síndromes de demencia. En estos productos se usa con preferencia un derivado lipofílico como fuente de carnitina: lo más preferido es usar acetil-L-carnitina. Este componente proporciona grupos acetilo en el cerebro para objetivos biosintéticos. La carnitina debería ser incluida en una cantidad de 0,1 a 3 g, preferiblemente 0,2 a 1 g por dosis diaria. La vitamina B5 puede ser incluida por ejemplo como pantotenato de calcio u otra forma estable. Las dosificaciones preferidas son 8 a 80 mg, preferiblemente 12 a 40 mg por producto de dosis diaria.

En otra forma de realización preferida la preparación contiene adicionalmente componentes con propiedades antioxidantes. Preferiblemente el antioxidante es seleccionado del grupo que consiste en vitamina C, vitamina E, ácido lipoico, sales de selenio y carotenoides. Otro componente que puede ser incluido ventajosamente en la preparación presente es el extracto de gingko biloba. Este extracto es obtenido de las hojas y es enriquecido con flavonoides y especialmente terpenoides, en particular ginkgoloides. Parece por ejemplo que un extracto que comprende al menos un 4% de ginkgolides es eficaz.

La preparación según la invención contiene preferiblemente triptófano, análogos funcionales del mismo o proteínas que contienen triptófano. Si la preparación es un suplemento alimentario se usa preferiblemente triptófano o un análogo funcional tal como alfa-lactalbúmina o 5-hidroxitriptófano. Si la preparación es una alimentación completa debería ser administrada una fracción de proteína con una proporción grande de triptófano para aminoácidos neutrales grandes, tales como los aminoácidos ramificados fenilalanina y tirosina. Una dosis diaria preferida de triptófano es 0,1 a 2 g.

Otro compuesto que es ventajosamente incluido para el tratamiento de la depresión es la vitamina D, en particular la vitamina D3. La dosis diaria preferida está entre 4 y 40 \mug.

La preparación contiene preferiblemente los componentes de arriba en una cantidad por encima de la toma diaria recomendada. Por dosis diaria la preparación de la invención comprende preferiblemente:

al menos 120 mg de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga;

al menos 200 mg de fosfolípidos;

al menos 200 \mug de folato; y

al menos 0,1 mg de hipericina y/o al menos 100 mg de extracto de Withania somnifera

al menos 0,5 g de citrato.

\vskip1.000000\baselineskip

Más preferiblemente, la preparación comprende por dosis diaria:

al menos 20 mg, preferiblemente al menos 50 mg de ácido eicosapentanoico

al menos 50 mg, preferiblemente al menos 200 mg de ácido docosahexaenoico

al menos 50 mg, preferiblemente al menos 100 mg de ácido araquidónico

al menos 0,2 mg, preferiblemente al menos 0,5 mg de hipericina y/o al menos

500 mg, preferiblemente al menos 1000 mg de extracto de Withania somnifera

al menos 200 mg, preferiblemente al menos 1000 mg de fosfatidilserina

al menos 200 \mug, preferiblemente al menos 400 \mug de folato

al menos 100 mg, preferiblemente al menos 200 mg de magnesio

al menos 5 mg, preferiblemente al menos 10 mg de zinc

al menos 2 mg, preferiblemente al menos 2,5 mg de vitamina B6

al menos 2 \mug, preferiblemente al menos 4 \mug de vitamina B12

al menos 1,0 g, preferiblemente al menos 1,5 g de citrato.

al menos 2 \mug, preferiblemente al menos 4 \mug de vitamina D3

\vskip1.000000\baselineskip

Las preparaciones según la invención pueden ser usadas en el tratamiento y/o prevención de la depresión asociada a trastornos vasculares. La naturaleza e impacto de los últimos depende del modelo de tiempo y grado de reducción del flujo sanguíneo y la función del órgano/tejido implicado. El daño en las células endoteliales puede llevar también a la pérdida de elasticidad e incluso a una lesión local del vaso sanguíneo.

En particular la preparación es conveniente para el tratamiento de la depresión y trastorno relacionado, en particular la depresión bipolar o unipolar, las depresiones relacionadas con la menstruación o menopausia, esquizofrenia, ADHD, ansiedad, insomnio, trastorno estacional afectivo, [..]

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos Ejemplo 1

Cápsula para el uso (tres veces al día) por personas que sufren de trastornos vasculares, en particular aquellos que también padecen de depresión secundaria.

La cápsula es preparada usando métodos conocidos en la técnica y comprende como componentes activos:

DHA: 50 mg

EPA: 75 mg

Fosfolípidos*: 250 mg

Ácido fólico: 200 \mug

Vitamina B12: 25 mg

Hipericina: 2,5 mg

Vitamina B1: 100 mg

Coenzima Q10: 10 mg

Vitamina E: 200 mg

Gingko biloba: 120 mg

* fosfatidicolina 130 mg, fosfatidilserina 120 mg (sintético)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

Polvo para la mejora de la depresión asociada a un trastorno vascular que consiste en

soilecitina*: 3 g

ácido fólico: 400 \mug

vitamina B6: 3 mg

vitamina B12: 4 \mug

zinc: 15 mg

magnesio: 150 mg

ácido cítrico/citrato (pH de producto 7.0): 2,2 g

maltodextrinas: para componer un peso total de 10 g

* fosfatidilcolina:fosfatidiletanolamina:fosfatidilinositol = 24:22:15 más del 50% lo en peso de los residuos de
{}\hskip0,7cm ácido graso en la soilecitina consiste en ácidos grasos poliinsaturados \Omega6 tales como ácido linoleico y ácido
{}\hskip0,75cm \alpha-linolénico

\newpage

Ejemplo 3

Barrita de muesli de aproximadamente 25 g basada en azúcar, cereales y pedazos de fruta seca que comprende como componentes activos:

lecitina de soja*: 2 g

aceite de pescado en cápsulas: 0,6 g

aceite unicelular (Mortierella): 0,3 g

Acido fálico: 400 \mug

piridoxamina: 3 mg

cianocobalamina: 5 \mug

óxido de zinc: 30 mg

óxido de magnesio: 200 mg

mezcla de ácido/citrato cítrico pH 6.5: 2 g

Extracto de Hypericum perforatum #: 700 mg

Extracto de gingko biloba: 200 mg

sulfato de calcio: 300 mg

vitamina D: 10 \mug

* fosfatidilcolina:fosfatidiletanolamina:fosfatidilinositol = 45:26:14)

# extracto estandarizado de un 0,3% en peso de contenido de hipericina

La barra es revestida con una capa de chocolate.

\vskip1.000000\baselineskip

Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante fue recopilada exclusivamente para la información del lector y no forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet EP 0213724 A [0018]

\bullet US 5234702 A [0019]

\bullet US 5077069 A [0019]

\bullet WO 9921565 A [0020]

\bullet WO 0000042 A [0021]

\bullet EP 951842 A [0021]

\bullet WO 9937155 A [0022]

\bullet EP 843972 A [0023]

\bullet GB 2327347 A [0024]

\bullet US 6042849 A [0025]

\bullet WO 8902737 A [0026]

\bullet DE 2824362 A [0027]

\bullet JP 10165119 B [0028]

\bullet WO 0184961 A, 2001 [0029] [0029]

\bullet EP 0891719 A [0041]

Documentos distintos de patentes citados en la descripción

\bulletRAO R. Cerebrovascular disease and late life depression: an age old association revisited Int J Geriatr Psychiatry, 2000, vol. 15, no. 5. 419-33 [0007]

\bullet DE GROOT JC DE LEEUW FE OUDKERK M HOFMAN A JOLLES J BRETELER MM Cerebral white matter lesions and depressive symptoms in elderly adults Arch Gen Psychiatry, 2000, vol. 57, no. 11. 1071-6 [0007]

\bulletKRISHNAN KR DORAISWAMY PM CLARY CM Clinical and treatment response characteristics of late- life depression associated with vascular disease: a pooled analysis of two multicenter trials with sertraline Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2001, vol. 25, no. 2. 347-61 [0007]

\bulletLLOYD AJ GRACE JB JAROS E PERRY RH FAIRBAIRN AF SWANN AG O'BRIEN JT MCKEITH Depression in late life, cognitive decline and white matter pathology in two clinico-pathologically investigated cases Int J Geriatr Psychiatry, 2001, vol. 16, no. 3. 281-7 [0007]

\bulletCHANG S. J. Nutrition Research, 1999, vol. 19, no. 11. 1613-1624

Claims

1. Uso de

a): cadena larga de ácidos grasos poliinsaturados que comprende ácidos grasos \omega3 y \omega6;

b): al menos dos fosfolípidos diferentes seleccionados del grupo que consiste en fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina; y

c): uno o más compuestos que son un factor en el metabolismo de la metionina, cuyos compuestos son seleccionados del grupo que consiste en folato, vitamina B12, vitamina B6, magnesio y zinc,

para la producción de una preparación para la prevención y/o tratamiento de la depresión asociada a un trastorno vascular.

\vskip1.000000\baselineskip

2. Uso según la reivindicación 1, donde la preparación comprende además hipericina y/o extracto de Withania somnifera.

3. Uso según la reivindicación 1 o 2, donde la preparación comprende además citrato.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación contiene además triptófano o una proteína que contenga triptófano.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde los ácidos grasos \Omega-3 son seleccionados del grupo que consiste en ácido icosapentanoico y ácido docosahexaenoico y los ácidos grasos \Omega-6 son seleccionados del grupo que consiste en ácido araquidónico y ácido dihomogamalinolénico.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fracción b) comprende fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fracción c) contiene al menos folato y vitamina B6.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación contiene además SAMe, colina, betaína y/o cobre.

9. Uso según la reivindicación 8, donde la preparación comprende zinc y cobre, donde la proporción en peso de zinc respecto al cobre está entre 5 a 12.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación contiene además uno o más elementos seleccionados del grupo que consiste en carnitina, vitamina B1, vitamina B5 y coenzima Q10.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación contiene además uno o más antioxidantes seleccionados de vitamina C, vitamina E, ácido lipoico, sal de selenio y carotenoides.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación contiene además un extracto de gingko biloba.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación contiene además vitamina D, en particular de vitamina D3.

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación comprende adicionalmente folato, citrato así como hipericina y/o extracto de Withania somnifera, suministrando una dosis diaria de:

al menos 120 mg de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga;

al menos 200 mg de fosfolípidos;

al menos 200 \mug de folato;

al menos 0, 1 mg de hipericina y/o al menos 100 mg de extracto de

Withania somnifera y

al menos 500 mg de citrato.

15. Uso según la reivindicación 14, donde la preparación comprende ácido eicospentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido araquidónico, magnesio, zinc, vitamina B6 y vitamina B12 suministrando una dosis diaria de:

al menos 20 mg, preferiblemente al menos 50 mg de ácido eicosapentaenoico;

al menos 50 mg, preferiblemente al menos 200 mg de ácido docosahexaenoico;

al menos 50 mg, preferiblemente al menos 100 mg de ácido araquidónico;

al menos 200 mg, preferiblemente al menos 1000 mg de fosfolípidos;

al menos 200 \mug, preferiblemente al menos 400 \mug de folato;

al menos 0,2 mg, preferiblemente al menos 0,5 mg de hipericina y/o al

menos 500 mg, preferiblemente al menos 1000 mg de extracto de Withania somnifera;

al menos 100 mg, preferiblemente al menos 200 mg de magnesio;

al menos 5 mg, preferiblemente al menos 10 mg de zinc;

al menos 2 mg, preferiblemente al menos 2,5 mg de vitamina B6;

al menos 2 \mug, preferiblemente al menos 4 \mug de vitamina B12; y

al menos 1,0 g, preferiblemente al menos 1,5 g de citrato.

16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el tratamiento y/o prevención de la depresión bipolar o unipolar o depresiones relacionadas con la menstruación, menopausia, esquizofrenia, ADHD, ansiedad, insomnio, trastorno estacional afectivo, demencia o enfermedad de Parkinson.

17. Preparación para la dosificación oral que comprende:

al menos 120 mg de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga;

al menos 200 mg de fosfolípidos;

al menos 200 \mug de folato;

al menos 0,1 mg de hipericina y/o al menos 100 mg de extracto de Withania somnifera, y

0,1 - 2 g de triptófano o una proteína que contiene triptófano.

\vskip1.000000\baselineskip

18. Preparación según la reivindicación 17, que comprende:

al menos 20 mg de ácido eicosapentanoico

al menos 50 mg de ácido docosahexaenoico

al menos 50 mg de ácido araquidónico

\vskip1.000000\baselineskip

19. Preparación según la reivindicación 17 ó 18, que comprende al menos 500 mg de citrato.

20. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 17 - 19, que comprende al menos 100 mg de magnesio y al menos 5 mg de zinc.

21. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 17 - 20, que comprende al menos 2 mg de vitamina B6 y al menos 2 \mug de vitamina B12.

22. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 17-21, donde la preparación es un suplemento nutricional.