ES2312496T3 - Un procedimiento para la preparacion de 5-amino-1,3-bencenodicarboxamidas n,n'-sustituidas. - Google Patents

Un procedimiento para la preparacion de 5-amino-1,3-bencenodicarboxamidas n,n'-sustituidas. Download PDF

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Giovanna Lux
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R representa un radical 2,3-dihidroxi-1-propilo ó 1,3-dihidroxi-2-propilo, que comprende hacer reaccionar un éster dialquílico de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico de fórmula (V), (Ver fórmula) en la que R1 representa un grupo alquilo(C1-C4) lineal o ramificado, con al menos dos moles de una amina de fórmula H2NR en la que R es como se ha definido anteriormente.

Description

Un procedimiento para la preparación de 5-amino-1,3-bencenodicarboxamidas N,N'-sustituidas.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de 5-amino-1,3-bencenodicarboxamidas N,N'-sustituidas de fórmula (I),
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en la que R representa un grupo 2,3-dihidroxi-1-propilo o 1,3-dihidroxi-2-propilo.
Los compuestos (I) son útiles como productos intermedios en la preparación de agentes de contraste de rayos-X tales como iopamidol (R = -CH(CH_{2}OH)_{2}) e iohexol o ioversol (R = -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}OH).
Antecedentes de la invención
Los compuestos (I) son conocidos como productos intermedios claves en la síntesis de agentes de contraste yodados.
El documento US-A-4.001.323 por ejemplo describe un procedimiento para la preparación de iopamidol (II)
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por yodación de un compuesto (I) en el que R es un grupo -CH(CH_{2}OH)_{2}, seguida de acilación del grupo 5-amino por un agente acilante de quiral adecuadamente seleccionado.
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Por otra parte, el documento US-A-4.250.113 desvela un procedimiento similar para la preparación de iohexol (III)
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por yodación de un compuesto (I) en el que R es -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}OH, acetilación del grupo 5-amino, y alquilación sobre N del grupo 5-acetamido resultante para dar el compuesto (III).
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En la bibliografía, los compuestos de fórmula (I) anterior se preparan partiendo del éster dimetílico de ácido 5-nitro-1,3-bencenodicarboxílico,
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mediante amidación de los grupos éster con 2-amino-1,3-dihidroxipropano (un compuesto de fórmula H_{2}N-CH(CH_{2}OH)_{2} comúnmente conocido como serinol) o con 1-amino-2,3-dihidroxipropano (de fórmula H_{2}N-CH_{2}-CHOH-CH_{2}OH comúnmente conocido como isoserinol), seguida de reducción del grupo 5-nitro de las 5-nitro-1,3-bencenodicarboxamidas N,N'-bis-sustituidas (IV) así obtenidas,
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en la que R es como se ha definido anteriormente, a 5-amino para dar los productos deseados (I).
La reacción de amidación en dichos procedimientos se lleva a cabo típicamente al menos con las cantidades estequiométricas de serinol o isoserinol (es decir al menos dos moles de serinol o isoserinol por mol de éster dimetílico de ácido 5-nitro-1,3-bencenodicarboxílico), en presencia de un disolvente orgánico prótico, tal como alcanol inferior, y a una temperatura de aproximadamente 65ºC a aproximadamente 150ºC.
El producto intermedio (IV) se aísla a continuación y se hidrogena en presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado, tal como Pd/C para dar el producto (I).
Recientemente se ha descrito una mejora del procedimiento general anterior, en el documento WO 00/29372. El procedimiento que se describe allí implica llevar a cabo la reacción de amidación sobre los ésteres alquílicos inferiores de ácido 5-nitro-1,3-bencenodicarboxílico en un disolvente orgánico, típicamente un alcohol alifático inferior, en presencia de un catalizador básico fuerte y a continuación, sin aislar el producto intermedio 5-nitro-1,3-bencenodicarboxamida-N,N'-sustituida (IV), hidrogenar catalíticamente la disolución de reacción para obtener el producto deseado (I). Asimismo en este caso la temperatura reseñada para la amidación del derivado 5-nitro es de 65ºC a 150ºC, dependiendo de tipo de disolvente empleado.
Se ha encontrado sin embargo que los productos obtenidos por medio de amidación de ésteres alquílicos de ácido 5-nitro-1,3-bencenodicarboxílico con 2-amino-1,3-dihidroxipropano o con 1-amino-2,3-dihidroxipropano, es decir los compuestos de fórmula (IV), son productos que tienen que ser manejados con mucho cuidado por su inestabilidad característica. Las pruebas de calorimetría diferencial de barrido específica (CDB) han demostrado realmente que esos compuestos no son estables a temperaturas altas aun cuando se mantengan en disolución. Más particularmente, dichas pruebas de CBD han mostrado que, llevados a una temperatura de 120ºC, los compuestos de fórmula (IV) comienzan a descomponerse con emisión de humos. La escasa estabilidad de 5-nitro-1,3-bencenodicarboxamida-N,N'-sustituida (IV) a altas temperaturas puede limitar drásticamente la elección de condiciones de reacción que necesitan ser estrictamente controladas particularmente a escala industrial para prevenir posibles problemas de seguridad y contaminación. También puede afectar negativamente a los rendimientos que se podrían obtener teóricamente en el procedimiento global.
Por lo tanto, hay necesidad de un procedimiento mejorado que pueda permitir que se obtengan los compuestos intermedios (I) con rendimientos altos bajo condiciones de reacción que sean fácilmente aplicables en un procedimiento industrial y en el que no vayan a surgir problemas de estabilidad.
El procedimiento según la invención satisface dicha necesidad.
Se ha encontrado, realmente, que es posible obtener un compuesto de fórmula (I) con rendimientos altos también mediante amidación directa de un éster dialquílico de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico y que no surgen problemas de estabilidad en conexión con el éster dialquílico de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico ni con las 5-amino-N,N'-sustituidas-1,3-bencenodicarboxamidas (I) que permiten así que la reacción se lleve a cabo industrialmente bajo condiciones que varían ampliamente.
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Resumen de la invención
Por lo tanto, un primer objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I),
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en la que R representa un radical 2,3-dihidroxi-1-propilo o 1,3-dihidroxi-2-propilo, por vía de amidación directa de un éster dialquílico de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico de fórmula (V),
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en la que R_{1} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, con una cantidad al menos estequiométrica de una amina de fórmula H_{2}NR en la que R es como se ha definido anteriormente.
Preferiblemente, R_{1} se selecciona entre los grupos alquilo(C_{1}-C_{4}) lineales, es decir metilo, etilo, n-propilo, y n-butilo. En la realización más preferida R_{1} representa un grupo n-butilo. Aun cuando los dos grupos R_{1} son generalmente idénticos, dado que los compuestos de fórmula (V) de partida en los que ambos R_{1} tienen el mismo significado están disponibles más fácilmente, en principio también podrían ser diferentes, por ejemplo cada uno de ellos se puede seleccionar entre el grupo de alquilos(C_{1}-C_{4}) lineales o ramificados.
La reacción de amidación según la presente invención se puede llevar a cabo tanto en presencia de un disolvente orgánico como en ausencia de disolvente orgánico, es decir como reacción en masa en estado fundido usando el exceso de 2-amino-1,3-dihidroxipropano o 1-amino-2,3-dihidroxipropano en estado fundido como medio de reacción.
Cuando la reacción se lleva a cabo en ausencia de disolvente orgánico separado, el exceso de 2-amino-1,3-dihidroxipropano o 1-amino-2,3-dihidroxipropano es típicamente de al menos 50% con respecto a la cantidad estequiométrica y la reacción se lleva a cabo a una temperatura por encima de de la temperatura de fusión de 2-amino-1,3-dihidroxipropano o 1-amino-2,3-dihidroxipropano, respectivamente. Típicamente la reacción en tal caso se lleva a cabo a una temperatura superior a 100ºC, generalmente a una temperatura de 100ºC a 150ºC, preferiblemente comprendida entre 100ºC y 130ºC. No surge ningún problema de estabilidad dado que los compuestos de fórmula (I) así como los ésteres de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico (V) demostraron ser perfectamente estables a temperaturas tan altas como 150ºC.
Si se usa un disolvente orgánico separado, éste se selecciona generalmente entre alcanoles C_{1}-C_{6} lineales o ramificados, alcanoles C_{2}-C_{4} lineales o ramificados - alcoxi C_{1}-C_{4} lineales o ramificados, éteres de alquilos C_{1}-C_{4} lineales o ramificados y disolventes orgánicos dipolares apróticos. Disolventes orgánicos particularmente preferidos en este caso son alcanoles C_{1}-C_{4} lineales, por ejemplo alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol n-propílico, alcohol n-butílico, alcanoles C_{2}-C_{4} lineales - alcóxidos C_{1}-C_{4} lineales, por ejemplo 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, y 3-metoxipropanol, éteres de alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados, éter etílico, éter propílico, y 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, y disolventes similares. En cualquier caso la reacción se lleva a cabo en presencia de al menos un ligero exceso de 1-amino-2,3-dihidroxipropano o 2-amino-1,3-dihidroxipropano, típicamente de aproximadamente 5 a aproximadamente 20% en moles con respecto a la cantidad estequiométrica.
En una realización más preferida dicha reacción de aminación se lleva a cabo en presencia de un catalizador básico fuerte tal como alcoholato de metal alcalino, típicamente un alcoholato alifático C_{1}-C_{4} lineal o ramificado de metal alcalino tal como metilato sódico, etilato sódico, terc-butilato potásico, y catalizadores básicos similares. Realmente se ha mostrado que inesperadamente no suceden reacciones laterales del grupo 5-amino incluso en presencia de un catalizador básico fuerte y que la reacción de aminación transcurre con rendimientos casi cuantitativos.
El catalizador puede ser añadido como tal a la mezcla de reacción o puede ser generado in situ, mediante adición del metal alcalino a la mezcla de reacción en la que el disolvente adecuadamente seleccionado es el alcohol correspondiente (o mediante adición del metal alcalino al alcohol que se usará a continuación como disolvente de reacción). Se podrían emplear otros catalizadores básicos fuertes, tales como por ejemplo hidróxidos de sodio o potasio, pero el agua que se formaría en estos casos se debería retirar preferiblemente antes de la reacción, por ejemplo mediante destilación azeotrópica, para evitar la hidrólisis de los ésteres de partida (V).
Según se ha indicado anteriormente, la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 65ºC a aproximadamente 150ºC sin ningún problema de estabilidad de los materiales de partida ni de los productos obtenidos.
Cuando se termina la reacción, generalmente en unas pocas horas, por ejemplo 1 a 4 horas, se puede aislar el producto deseado (I) mediante procedimientos convencionales de cristalización y se puede procesar adicionalmente según cualquiera de los procedimientos conocidos en la bibliografía que impliquen el uso de un producto intermedio de este tipo para dar los agentes de contraste deseados, tales como iopamidol, iohexol o iomeprol.
Por otra parte el exceso de 1-amino-2,3-dihidroxipropano o 2-amino-1,3-dihidroxipropano usado en la reacción de amidación se puede recuperar -si se desea- de las lejías madres de la cristalización de los productos deseados (I), por ejemplo concentrándolas adecuadamente, pasando dicho concentrado sobre una resina de intercambio catiónico, y eluyendo el producto fijado con una disolución de amoníaco. La recuperación desde esta disolución y la purificación de esos productos se puede llevar a cabo según se describe por ejemplo en los documentos US-A-5.866.719 ó US-A-6.111.142.
Los compuestos de fórmula (V) de partida pueden estar disponibles comercialmente o se pueden preparar tanto por reducción de los correspondientes los ésteres alquílicos de ácido 5-nitro-1,3-bencenodicarboxílico como por esterificación de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico.
En una realización del procedimiento según la presente invención los compuestos de fórmula (V) de partida se preparan a partir de los correspondientes diésteres de ácido 5-nitro-1,3-bencenodicarboxílico (VI),
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en la que R_{1} tiene el mismo significado que anteriormente, mediante reducción del grupo 5-nitro a amino.
Se puede emplear cualquiera de los procedimientos conocidos en la bibliografía para reducir un grupo nitro aromático a amino, por ejemplo reducción química con ácidos y metales, tales como Zn, Sn o Fe en condiciones ácidas, o preferiblemente hidrogenación catalítica con hidrógeno molecular y por ejemplo Pd, Pt, típicamente soportados sobre carbón, o Ni Raney como catalizador de hidrogenación. Sin embargo un catalizador preferido es Pd/C en el que Pd asciende de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% en peso del catalizador. La hidrogenación catalítica generalmente se lleva a cabo a presión atmosférica y a una temperatura comprendida entre aproximadamente 15ºC y aproximadamente 70ºC. Se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico, tal como alcanoles C_{1}-C_{6} lineales o ramificados, alcanoles C_{2}-C_{4} lineales o ramificados - alcóxidos C_{1}-C_{4} lineales o ramificados, éteres de alquilos C_{1}-C_{4} lineales o ramificados, o cualquier otro disolvente orgánico inerte. Opcionalmente puede estar presente una cantidad de ácido, tal como ácido clorhídrico, de 0,1 \div 2 mol por mol de reactivo.
El tiempo de terminación de esta reacción de hidrogenación generalmente está comprendido entre 0,5 y 6 horas. Al final de la reacción se recupera el catalizador mediante filtración y, si se desea, se puede reciclar. El producto de fórmula (V) reducido se puede aislar a continuación a partir de la disolución filtrada llevando el pH a un valor desde aproximadamente 7,5 hasta aproximadamente 10 y recuperando el precipitado mediante filtración. Sin embargo no es necesario aislar el compuesto de fórmula (V) de la disolución puesto que es posible llevar a cabo la reacción de amidación directamente sobre la misma. En tal caso, si la amidación se lleva a cabo según la realización preferida que implica el uso de un catalizador básico fuerte y la hidrogenación catalítica se lleva a cabo en condiciones ácidas, entonces será necesario retirar en primer lugar cualquier cantidad de agua que pudiera estar presente por ejemplo mediante destilación azeotrópica y emplear entonces una cantidad mayor del catalizador básico puesto que parte él se usará para neutralizar el ácido presente en la mezcla de reacción. Si no se lleva a cabo el aislamiento del compuesto de fórmula (V), entonces el disolvente empleado para la reacción de hidrogenación catalítica será preferiblemente un alcanol C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o alcanol C_{2}-C_{4} lineal o ramificado - alcóxido C_{1}-C_{4} lineal o ramificado e incluso más preferiblemente un alcanol C_{1}-C_{4} lineal, o un alcanol C_{2}-C_{4} lineal - alcóxido C_{1}-C_{4} lineal.
A su vez, los compuestos de fórmula (VI) pueden estar disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente según procedimientos conocidos, por ejemplo mediante esterificación de ácidos 5-nitro-1,3-bencenodicarboxílicos.
En otra realización de la presente invención los compuestos de fórmula (V) de partida se preparan mediante esterificación de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico con el correspondiente alcohol R^{1}OH, típicamente usado como disolvente de reacción, en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo ácido p-toluenosulfónico. La reacción transcurre rápida y fácilmente retirando el agua que se forma en la esterificación por ejemplo mediante destilación azeotrópica. En este caso tampoco es necesario aislar los compuestos de fórmula (V) puesto que la reacción de amidación se puede llevar a cabo directamente sobre la mezcla de reacción usando una cantidad mayor de catalizador básico fuerte.
Según se ha indicado anteriormente el producto de fórmula (I) obtenido según el procedimiento reivindicado se puede procesar adicionalmente según cualquiera de los procedimientos conocidos en la bibliografía que implique el uso de un producto intermedio de este tipo para dar los agentes de contraste deseados, tales como iopamidol, iohexol o iomeprol.
Por lo tanto un objeto específico adicional de la presente invención es un procedimiento para la fabricación de un producto seleccionado entre el grupo constituido por iopamidol, iohexol, ioversol, e iomeprol que implica el uso del correspondiente compuesto de fórmula (I) intermedio, estando caracterizado dicho procedimiento porque el producto intermedio de fórmula (I) se obtiene mediante amidación directa de un éster dialquílico de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico de fórmula (V),
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en la que R_{1} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, con al menos una cantidad estequiométrica de una amina de fórmula H_{2}NR en la que R es un grupo 1,3-dihidroxi-2-propilo ó 2,3-dihidroxi-propilo.
Un objeto específico adicional de la invención es, en particular, un procedimiento para la preparación de iopamidol que comprende
\bullet
fabricar un producto intermedio de fórmula (I) en el que R es un grupo 1,3-dihidroxi-2-propilo mediante el nuevo procedimiento de la presente invención;
\bullet
yodar adecuadamente el anillo bencénico; e
\bullet
introducir el grupo (S)-2-(acetiloxi)propanoilo en el grupo 5-amino.
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Otro objeto específico de la invención es, en particular, un procedimiento para la preparación de iohexol que comprende
\bullet
fabricar un producto intermedio de fórmula (I) en el que R es un grupo 2,3-dihidroxi-1-propilo mediante el nuevo procedimiento de la presente invención;
\bullet
yodar adecuadamente el anillo bencénico; y
\bullet
acetilar sobre N y adecuadamente alquilar sobre N el grupo 5-amino.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención pero es necesario que no se consideren como limitación al alcance de la misma.
Ejemplo 1 5-amino-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-1,3-bencenodicarboxamida
Se cargan éster dimetílico de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico (40,0 g, 191 mmol) y 2-amino-1,3-dihidroxipropano (104,5 g, 1,147 mol) en un recipiente de 1 l provisto de un agitador mecánico, un termómetro y un refrigerante de reflujo. La suspensión se calienta hasta 105ºC, y se mantiene a esta temperatura durante 150 minutos para dar una disolución. Después de enfriar a 50ºC, se añade metanol (0,7 l) y la suspensión obtenida se mantiene durante 4 horas a temperatura ambiente. Se filtra el sólido que se separa, se lava con metanol (0,3 l), y se seca en estufa a 45ºC durante 4 horas con lo que da el compuesto de referencia (56,3 g, 0,172 mol, rendimiento: 90%).
Ejemplo 2 5-amino-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-1,3-bencenodicarboxamida
Se añaden 2-amino-1,3-dihidroxipropano (27,4 g, 300 mmol) y disolución de metilato sódico en metanol (14,3 ml, 21,5 mmol) a una suspensión de éster dimetílico de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico (30,0 g, 143 mmol) en metanol (0,2 l). La mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo hasta obtener una disolución. Después de 2,5 horas de reflujo y 4 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtra y el sólido sobre el filtro se lava con metanol (40 ml) y se seca para dar el producto de referencia (43,5 g, 133 mmol, rendimiento: 93%).
Ejemplo 3 5-amino-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-1,3-bencenodicarboxamida
Una mezcla de 2-amino-1,3-dihidroxipropano (31 g, 340 mmol) y éster di-n-butílico de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico (20,0 g, 68,2 mmol) se calienta a 125ºC durante 3 horas al tiempo que se destila de la misma el alcohol n-butílico que se forma. Después de enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente 70ºC se diluye la disolución con metanol (0,35 l) y se cristaliza un producto sólido. Después de 4 horas a temperatura ambiente la mezcla se filtra y el sólido sobre el filtro se lava con metanol (30 ml) y se seca dando el compuesto de referencia (21,4 g, 65,5 mmol, rendimiento: 96%).
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Ejemplo 4 5-amino-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-1,3-bencenodicarboxamida
Se carga éster di-n-butílico de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico (1148 g, 3,91 mol) a un recipiente de reacción de 10 l que contiene metanol (7,5 l) y una disolución 1,5M de metilato sódico en metanol (0,39 l, 0,59 mol) y se añade a la misma 2-amino-1,3-dihidroxipropano (820 g, 9,0 mol). La mezcla de reacción se calienta entonces a temperatura de reflujo y se mantiene a esta temperatura durante 4 horas. La mezcla se concentra entonces a 4 l, se enfría a 25ºC y después de una noche a temperatura ambiente se filtra. El sólido sobre el filtro se lava con metanol (2 x 1,3 l) y se seca dando el compuesto de referencia (1215 g, 3,71 mol, rendimiento: 95%).
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Ejemplo 5 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxi-1-propil)-1,3-bencenodicarboxamida
Se obtiene el compuesto de referencia siguiendo sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo precedente pero usando 1-amino-2,3-dihidroxipropano en lugar de carga 2-amino-1,3-dihidroxipropano.
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Ejemplo 6 Preparación de éster dimetílico de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico
Se cargan éster dimetílico de ácido 5-nitro-1,3-bencenodicarboxílico (95,7 g, 0,4 mol) y Ps/C al 5% (8 g) a un recipiente de hidrogenación de 2 l provisto de un termómetro y un agitador mecánico, que contiene metanol (0,8 l) y HCl 2M (0,3 l; 0,6 mol). La suspensión obtenida se mantiene bajo agitación mecánica y se purga con lavados de nitrógeno, al final de los cuales se lleva a cabo la reacción de hidrogenación a una temperatura comprendida entre 45 y 55ºC. La reacción se termina en 2 horas. Se hace pasar entonces un flujo de nitrógeno a través del recipiente de reacción para lavar cualquier resto de hidrógeno, se filtra el catalizador y la disolución obtenida se evapora al vacío para dar un residuo sólido. El producto obtenido se carga a un recipiente de 5 l, provisto de agitador mecánico, y que contiene agua desionizada (3 l) y HCl al 34% (0,1 l). Se filtra el residuo insoluble de la suspensión obtenida y se añade NaOH 2M a la disolución filtrada hasta pH 10. El producto sólido que cristaliza se recupera por filtración, se lava con agua desionizada y se seca al vacío en presencia de P_{2}O_{5} dando el compuesto de referencia (77,0 g; 0,368 mol, rendimiento: 92%).
RMN-^{1}H, RMN-^{13}C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada.
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Ejemplo 7 Preparación de éster di-n-butílico de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico
Se carga una mezcla de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico (632 g, 3,49 mol), alcohol n-butílico (7,5 l) y ácido p-toluenosulfónico (860 g, 4,52 mol) a un recipiente de reacción de 10 l y se calienta a 97ºC bajo agitación a presión reducida de aproximadamente 45 kPa retirando el azeótropo alcohol n-butílico/agua que se forma. Después de 11 horas de calentamiento la mezcla de reacción se concentra a 2,4 l, se enfría a 60ºC y se neutraliza mediante adición de NaOH 5M (0,9 l). La mezcla se enfría adicionalmente hasta aproximadamente 10ºC y se diluye con agua (3,4 l). Después de 15 horas a temperatura ambiente se recupera el sólido por filtración, se lava con agua (2 x 1 l) y se seca dando el éster di-n-butílico de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico (930 g, 3,17 mol, rendimiento: 91%).
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Ejemplo 8 Preparación de iopamidol a) 5-amino-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida
Se cargan el compuesto del Ejemplo 1 (9,0 g, 27,5 mmol), agua desionizada (0,75 l) y HCl 1M (15 ml) a un recipiente de 1 l, provisto de un agitador mecánico y un termómetro. Se añade al mismo una disolución de NaICl_{2} (disol. de yodo al 25,6%) (38,6 g, 0,078 mol) en 15 minutos y la disolución obtenida se mantiene bajo agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente y a 50ºC durante 5 horas.
Se filtra el producto sólido que precipita, se lava con una disolución de bisulfito sódico, luego con agua desionizada y se seca al vacío en estufa dando el producto intermedio 5-amino-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida (14,5 g, 20,6 mmol, rendimiento: 75%).
Los RMN-^{1}H, RMN-^{13}C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada
\vskip1.000000\baselineskip
b) iopamidol
El producto intermedio 5-amino-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida que se obtiene siguiendo el procedimiento de la etapa a) anterior (21 g, 29,8 mmol) se añade a N,N-dimetilacetamida (0,2 l) y se burbujea al mismo HCl anhidro (0,33 g; 9 mmol). Se enfría entonces la disolución hasta 15ºC y se añade entonces gota a gota al mismo cloruro de (S)-2-(acetiloxi)propanoilo (31,4 g, 208 mmol). La mezcla se agita durante 48 horas a 23ºC, se evapora parcialmente el disolvente y el residuo se absorbe con agua desionizada (0,2 l). Se calienta la disolución a la temperatura de 55ºC y se mantiene a esta temperatura durante 2 horas, para hidrolizar los compuestos de oxazolidina obtenidos que tienen la estructura que se indica a continuación.
10
Después de enfriar a 40ºC, se añade NaOH 2M hasta que el pH de la mezcla alcanza 10,5 y se mantiene este valor de pH hasta la hidrólisis completa del grupo acético.
La mezcla de reacción enfriada a 25ºC, se carga entonces a un sistema de columnas de resinas de intercambio iónico, respectivamente catiónico y aniónico. Se recoge el eluato, y se concentra a un residuo que se cristaliza entonces con etanol. Se filtra el sólido, se lava sobre el filtro con etanol y se seca a una temperatura de 45ºC durante 5 horas en estufa dando el iopamidol deseado (17,8 g, 22,9 mmol, rendimiento: 77%).
Los RMN-^{1}H, RMN-^{13}C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada.
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Ejemplo 9 Preparación de iopamidol
También se puede preparar iopamidol mediante el procedimiento anterior en el que la primera etapa, la preparación de 5-amino-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida se lleva a cabo como sigue:
Se carga el compuesto del Ejemplo 1 (671 g, 2,05 mmol) a un recipiente de reacción de 10 l, que contiene agua desionizada (9,2 l) y H_{2}SO_{4} del 96% (107 g), y se calienta la disolución a 70ºC. Se añade gradualmente (aproximadamente 1 hora) gota a gota ICl (una disolución de yodo al 44% en HCl al 14,5%) (1920 g, 6,65 mol) y la mezcla de reacción se mantiene entonces a aproximadamente 70ºC durante 9 horas más. Después de pasar la noche a temperatura ambiente se recupera el sólido mediante filtración, se lava sobre el filtro con agua (2 x 0,6 l), y se seca dando la 5-amino-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida (1300 g, 1,85 mol, rendimiento: 90%).
Ejemplo 10 Preparación de iohexol a) 5-(acetilamino)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida
Se suspende 5-amino-N,N'-bis[2,3-dihidroxipropil]-1,3-bencenodicarboxamida (44 g, 62 mmol) en anhídrido acético (210 ml) y se añade a la misma ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml). Se calienta entonces la mezcla de reacción a 60ºC durante 90 minutos, se concentra y el residuo obtenido se absorbe con una mezcla de metanol (120 ml) y agua desionizada (70 ml) y se calienta a 50ºC al tiempo que se mantiene el pH a 10,5 mediante adiciones secuenciales de NaOH.
Una vez que se ha terminado la reacción de hidrólisis, se enfría la disolución a temperatura ambiente y se neutraliza con HCl.
Se agita la disolución obtenida a temperatura ambiente durante 18 horas, se recupera entonces mediante filtración el sólido que precipita, se lava con agua y se seca dando el producto intermedio 5-(acetilamino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida (32,0 g, 43 mmol, rendimiento: 69%).
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b) iohexol
Una muestra del producto anteriormente preparado (30 g, 40 mmol) se disuelve en propilenglicol (100 ml) con adición de metilato sódico 4M (15 ml, 60 mmol) y se lleva a una temperatura de 50ºC. La disolución obtenida se concentra parcialmente y se enfría a temperatura ambiente. Se agrega entonces a la misma 1-cloro-2,3-dihidroxipropano (5,0 ml, 60 mmol), se mantiene entonces la mezcla de reacción bajo agitación durante 32 horas, y se concentra al vacío hasta un residuo sólido que absorbe con metanol y se filtra. El filtrado se concentra hasta un residuo, que se disuelve en agua y se purifica de sales por medio de resinas de intercambio iónico. La disolución desionizada se concentra hasta un residuo y el producto obtenido se cristaliza con butanol, dando así tras la filtración y el secado el iohexol deseado (19,7 g, 24 mmol, rendimiento: 60%).
Los RMN-^{1}H, RMN-^{13}C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada.

Claims (11)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
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11 
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en la que R representa un radical 2,3-dihidroxi-1-propilo ó 1,3-dihidroxi-2-propilo, que comprende hacer reaccionar un éster dialquílico de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico de fórmula (V),
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12
en la que R_{1} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, con al menos dos moles de una amina de fórmula H_{2}NR en la que R es como se ha definido anteriormente.
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2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula (V) de partida se obtiene mediante reducción de los correspondientes ésteres dialquílicos de ácido 5-nitro-1,3-bencenodicarboxílico de fórmula (VI),
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13
en la que R_{1} es como se ha definido anteriormente .
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3. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula (V) de partida se obtiene mediante esterificación del ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico con un alcohol R^{1}OH.
4. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 65ºC a aproximadamente 150ºC, usando un exceso de la amina RNH_{2} con respecto a la cantidad estequiométrica requerida por la reacción, bien en presencia de un disolvente orgánico, que se selecciona entre alcanoles C_{1}-C_{6} lineales o ramificados, alcanoles C_{2}-C_{4} lineales o ramificados - alcóxidos C_{1}-C_{4} lineales o ramificados, éteres de alquilos C_{1}-C_{4} lineales o ramificados y disolventes orgánicos dipolares apróticos, o bien en ausencia de un disolvente orgánico separado, usando el exceso de la amina en su estado fundido como medio de reacción.
5. El procedimiento de la reivindicación 4 en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico y de un catalizador básico fuerte.
6. El procedimiento de la reivindicación 5 en el que el disolvente orgánico se selecciona entre alcanoles C_{1}-C_{4} lineales o ramificados, alcanoles C_{2}-C_{4} lineales - alcóxidos C_{1}-C_{4} lineales, y el catalizador básico fuerte es un alcoholato alifático C_{1}-C_{4} lineal o ramificado de metal alcalino.
7. El procedimiento de la reivindicación 2 ó 3 en el que el compuesto de fórmula (V) no está aislado.
8. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que R_{1} es un grupo n-butilo.
9. Un procedimiento para la fabricación de un producto que se selecciona entre el grupo constituido por iopamidol, iohexol, ioversol, e iomeprol que comprende las siguientes etapas:
\bullet
hacer reaccionar un éster dialquílico de ácido 5-amino-1,3-bencenodicarboxílico de fórmula (V),
14
en la que R_{1} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, con al menos dos moles de una amina de fórmula H_{2}NR en la que R representa un radical 2,3-dihidroxi-1-propilo ó 1,3-dihidroxi-2-propilo para dar un compuesto de fórmula (I)
15
en la que R es como se ha definido anteriormente.
\bullet
convertir adecuadamente el compuesto (I) en iopamidol, iohexol, ioversol o iomeprol según procedimientos conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un procedimiento según la reivindicación 9 para la preparación de iopamidol que comprende:
\bullet
yodar el anillo bencénico de un producto intermedio de fórmula (I) en el que R es un grupo 1,3-dihidroxi-2-propilo; y
\bullet
introducir el grupo (S)-2-(acetiloxi)propanoilo sobre el grupo 5-amino e hidrolizar adecuadamente.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un procedimiento según la reivindicación 9 para la preparación de iohexol que comprende:
\bullet
yodar el anillo bencénico de un producto intermedio de fórmula (I) en el que R es un grupo 2,3-dihidroxi-1-propilo; y
\bullet
Acetilar sobre N y adecuadamente alquilar sobre N el grupo 5-amino.
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