ES2312525T3 - Formulacion farmaceutica con liberacion prolongada. - Google Patents
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Abstract
Una formulación de liberación prolongada caracterizada por la aceleración de la velocidad de erosión y/o disolución de la superficie de la formulación, dicha formulación que compre un fármaco que tiene una solubilidad en agua de menos de 100 mg/ml, dispersa o disuelta en al menos una matriz polimérica hidrofílica erosianada que incluye una mezcla de 1-10% en peso de hidroxipropilcelulosa y 20-30% en peso de hidroxietilcelulosa.
Description
Formulación farmacéutica con liberación
prolongada.
La presente invención se relaciona con
preparaciones de liberación controlada. Especialmente la invención
se relaciona con preparaciones farmacéuticas de liberación
controlada que incluyen compuestos activos que tienen, baja
solubilidad en agua y con los métodos de preparación de dichas
preparaciones.
Las composiciones farmacéuticas de liberación
prolongada se conocen por ejemplo, de:
US 5,439,687 (Siegfred Pharma AG) se relaciona
con una forma de dosificación farmacéutica para una administración
una vez al día de nifedipino u otro antagonista del calcio del tipo
dihidropiridina. La forma de dosificación contiene
2-50% de hidroxipropilmetilcelulosa así como
controladores de liberación lipofílicos o hidrofílicos, rellenos,
agentes de regulación de flujo, lubricantes y, opcionalmente, una
película protectora.
US 6,296,873 (Yissum Research Development
Company of the Hebrew University of Jerusalem) se relaciona con un
sistema de entrega de liberación controlada de
orden-cero para la carbamazepina. Los sistemas de
entrega ilustrados contienen hidroxipropilmetilcelulosa.
EP-A-0 776
660/Bayer AG) se relaciona con una preparación de nifedipino de
liberación de larga duración. Contiene un núcleo que
contiene-nifedipino y una cáscara que
contiene-nifedipino la cual cubre el núcleo.
US 5,451,409 (Rencher et al.) se
relaciona con un sistema de matriz de liberación controlada que
utiliza mezclas de polímeros de hidroxietilcelulosa e
hidroxipropilcelulosa.
Sin embargo, ninguno de los documentos
mencionados anteriormente revela una formulación como se reivindica
aquí.
Se conoce que obtener la liberación sostenida de
una sustancia activa, por ejemplo, un polvo farmacéuticamente
activo, por la incorporación de esta en una matriz de una sustancia
insoluble a partir de la cual la sustancia activa gradualmente se
diseminará.
La liberación controlada de una sustancia activa
contenida en un núcleo de la tableta también se puede lograr
aplicando al núcleo un recubrimiento semipermeable a través de los
cuales el agua y la disolución de la sustancia activa se pueden
difundir o un recubrimiento insoluble proporcionado con un agujero a
través de los cuales la sustancia activa se libera.
La liberación gradual de una sustancia activa se
pueden obtener adicionalmente por partículas de microencapsulación
de una sustancia activa en una o más capas de película que pueden
ser de diferentes tipos, por ejemplo, de un tipo que media la
difusión de la sustancia activa o la liberación de esta en los
intestinos.
La disolución de materiales dM/dt en un solvente
se describe por la ecuación de Noyes Whitney:
donde A es el área sometida al
solvente, D el coeficiente de difusión, Cs la concentración de
saturación, C la concentración en la solución madre y h el espesor
del gradiente de difusión. Dado que la mezcla conectiva es bastante
constante y que la condición de drenaje se mantiene, todos los
parámetros son constantes excepto el área que se disminuye debido a
la disolución. Por consiguiente la velocidad de liberación como una
función del tiempo dependerá de la geometría de las especies de
disolución. La disolución de un polvo se describe bien por
Hixson-Crowell Cube-Root Law (Martin
A. Physical Pharmacy 4:th ed. Philadelphia: Lea & Febiger;
1993).
\vskip1.000000\baselineskip
Otros tipos de formulaciones farmacéuticas
conocidas que tienen liberación prolongada se basan en matrices
hidrofílicas erosionadas y la presente invención concierne a este
tipo de formulaciones. En estas formulaciones la liberación se puede
describir por
donde n refleja la cinética base de
la liberación (Ritger and Peppas, J. Contr.
Rel.5(1987)23-26). La situación más
conveniente es cuando la velocidad de liberación es independiente de
la fracción de la sustancia remanente en la formulación, los
cambios en duración de la ruta de difusión o la geometría del
sistema (i.e.
n=1).
La función Hopfenberg da una función general que
describe la disolución de diferentes objetos moldeados:
donde M_{t} y M_{\infty} en las
fórmulas anteriores son la cantidad liberada en el tiempo _{t} y
tiempo infinito, C_{0} es la concentración del fármaco y r_{0}
es el radio inicial del material disuelto, n es 1 para un bloque de
radio constante, 2 para un barra de longitud constante y 3 para una
esfera. La velocidad de liberación constante de los objetos
disueltos se puede lograr solamente, mediante el mantenimiento de
área de disolución constante {Robinson JR, Lee VHL. Controlled Drug
Delivery, New York; Marcel Dekker; 1987, 8650}). Tales sistemas han
sido sugeridos por el recubrimiento del borde de una tableta con un
recubrimiento impermeable al agua {Colombo P, Conte U, Caramella C,
Gazzaniga A, La Manna A. Compressed polymeric minimatrixes for drug
release control. Journal of Controlled Release, 1985; 1(4)
240}). Otra forma es compensar para la reducción del área por el
incremento de la concentración del fármaco en las partes internas
del sistema {Robinson JR, Lee VHL. Controlled Drug Delivery, New
York: Marcel Dekker; 1987,
520}).
La liberación de un disolvente ordinario, la
erosión de la tableta se describe bien por
en donde C_{0} es la
concentración del fármaco en la matriz, r_{0} y h_{0} es el
radio inicial y la altura de la matriz, k_{r} y k_{h} son las
velocidades de erosión/disolución del radio y altura
respectivamente. Esto significa que la velocidad de
erosión/disolución de la periferia puede ser diferente de aquella
del espesor debido a las diferentes condiciones hidrodinámicas
{Katzhendler, Hoffman, et al. Journal of Pharmaceutical
Sciences Volume 86, 1, 110-115,
1997}.
La disolución de los excipientes y la
estructura, por ejemplo, la porosidad, de la matriz controlará
ampliamente la velocidad de liberación de un sistema que contiene
un fármaco con solubilidad acuosa baja. Contrario a un sistema
previo y convencional de erosión/disolución, la presente invención
proporciona una solución al problema de construcción de un sistema
de erosión/disolución en donde la velocidad de disolución/erosión
incrementa con el tiempo de tal manera que se logra, una velocidad
de liberación constante del fármaco durante periodos extendidos
de
tiempo.
tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objetivo de la invención es proporcionar una
formulación de liberación prolongada que libera el componente activo
farmacológicamente a una velocidad constante independientemente de
la disminución del área de la formulación durante un periodo
extendido de tiempo.
Un segundo objetivo de la invención es
proporcionar una formulación de liberación prolongada de una
sustancia activa farmacológicamente que tiene una solubilidad acuosa
baja.
Un tercer objetivo de la invención es
proporcionar una formulación de liberación prolongada que libera el
componente activo por erosión y/o disolución.
\vskip1.000000\baselineskip
En resumen la presente invención se refiere a la
formulación que tiene una velocidad de liberación extendida y
esencialmente constante. Una formulación de liberación prolongada de
la presente invención se caracteriza por la aceleración de la
velocidad de erosión y/o disolución de la superficie de la
formulación, dicha formulación que compre un fármaco que tiene una
solubilidad en agua de menos de 100 mg/ml, dispersa o disuelta en al
menos una matriz hidrofílica erosionada que incluye una mezcla de
1-10% en peso de hidroxipropilcelulosa y
20-30% en peso de hidroxietilcelulosa. La nueva
formulación se distingue por una aceleración de la erosión y/o la
disolución de la superficie de la formulación. La formulación
comprende un fármaco finamente dividido que tiene baja solubilidad
en agua dispersa o disuelta en al menos una matriz polimérica
hidrofílica erosionada.
\newpage
Con el fin de obtener una velocidad de
liberación esencialmente constante de acuerdo con la presente
invención la velocidad de erosión/liberación debe incrementar con
tiempo para compensar la disminución del área superficial de
liberación, la cual matemáticamente requiere una modificación donde
las constantes de velocidad de liberación son funciones del
tiempo.
en donde r_{t} y h_{t} son las
constantes incrementadas de velocidad para el radio y el
espesor.
En la práctica, el control de la velocidad de
liberación, de esta manera se realiza por los siguientes
factores:
cantidad de fármaco activo
tipo de molde de la matriz
viscosidad (i.e. grado de polimerización, peso
molecular) del molde de la matriz
cantidad del molde de la matriz
tipo y cantidad del agente de aceleración
tipo y cantidad de plastificante
distribución del tamaño de granulado
geometría de la tableta
fuerza de compactación
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención el fármaco
es una sustancia activa farmacológicamente, de solubilidad acuosa
baja que en este contexto significa que la solubilidad debería ser
menos que 100 mg/ml. Particularmente los fármacos interesantes para
los cuales la invención es aplicable, son aquellos que tienen una
solubilidad menor de 20 mg/ml. Debido a la baja solubilidad del
fármaco el gradiente que conduce la difusión del fármaco a través
de la matriz del polímero hidratado es muy pequeño para permitir por
más de una minuto de fracción de la velocidad de liberación.
Ejemplos de fármacos apropiados para la
liberación de la formulación de acuerdo con la presente invención
son el diclofenaco sódico, glipizida, nifedipino, felodipino,
cisaprida maleato.
\vskip1.000000\baselineskip
La matriz del polímero hidrofílica pega las
partículas, el fármaco y los excipientes, juntos y actúa para
retardar y controlar la disolución de la matriz.
Ejemplos de polímeros hidrofílicos que forman la
matriz son hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, goma guar, óxido de pólietileno o una
mezcla de esta. Cuanta más alta es la proporción del molde de la
matriz, se hace más baja la velocidad de liberación y también se
utiliza para controlar la velocidad de liberación. Preferiblemente
el molde de la matriz es una mezcla de 1-10% en peso
de la hidroxipropilcelulosa y 10-50% en peso de la
hidroxietilcelulosa, preferiblemente 20-30%.
\vskip1.000000\baselineskip
Este excipiente opcional es soluble en agua pero
por otra parte el material inerte que se adiciona con el fin de
incrementar el gradiente acuoso termodinámico dentro de la tableta,
por consiguiente la aceleración de la velocidad de
erosión/disolución. Ejemplos de dichos excipientes son sustancias
solubles en agua farmacéuticamente aceptable por ejemplo, azúcares
tales como la lactosa, sacarosa, glucosa, alcoholes de azúcares
tales como sorbitol, manitol, sales, tales como cloruro de sodio.
El agente de aceleración tendría una solubilidad de
300-1000 g/l, preferiblemente
500-800 g/l y constituye 1-50% en
peso, preferiblemente 20-30 % en peso de la
formulación.
Dependiendo de la naturaleza del polímero, un
plastificante se puede adicionar con el fin de facilitar la
deformación de gránulos durante la compactación. El plastificante
sería un agente no-volátil GRAS (=Generalmente
Estimado Como Seguro) capaz de bajar la temperatura de transición
vítrea del molde de la matriz. Un ejemplo de un plastificante
apropiado es el óxido de polietileno de bajo peso molecular el cual
esta en forma líquida a temperatura ambiente (por ejemplo, PEO
400).
\vskip1.000000\baselineskip
Un excipiente final opcional es un
aglutinante-polímero de baja viscosidad. Ejemplos de
dichos aglutinantes son la hidroxipropilcelulosa y la
polivinilpirrolidona. Un excipiente opcional puede ser relleno
inerte para ajustar el tamaño de la matriz, particularmente si la
dosis del fármaco es baja.
\vskip1.000000\baselineskip
Cualquier lubricante convencional se puede
utilizar tal como estearato de magnesio en cantidades que varían
entre 1 y 5% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se granulan en húmedo ya sea
utilizando el molde de la matriz como aglutinante o utilizando un
aglutinante adicional.
La velocidad de liberación y la aceleración de
la velocidad de liberación se controlan por la velocidad de agua
transportada en la matriz. Esto es con la condición que la
composición también dependa de la porosidad y la estructura de la
matriz.
Estos factores se controlan por la distribución
del tamaño del granulado, plasticidad del granulado, fuerza de
compactación y presión de distribución. Este último depende en gran
medida de la geometría axial del compacto.
Para lograr la función y reproducibilidad
apropiadas, un granulado de flujo libre de distribución de tamaño
de partícula estrecho es esencial. El granulado sería
suficientemente plástico para deformar bajo presión y la geometría
axial sería plana para lograr una fuerza de distribución incluso en
el lecho del granulado.
La invención además se ilustra por los
siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
Glipizida, HEC y la lactosa se tamizan a través
de un tamiz de 1 mm y se secan mezclados en un mezclador de
intensidad. HPC y PEG se disuelven en etanol y se agitan durante la
noche para asegurar el completo hinchamiento. La mezcla de polvo se
granula continuamente con la solución del polímero en un lecho
fluidizado. El granulado seco se mezcla finalmente con estearato de
magnesio y la mezcla obtenida se comprime en una tableta que tiene
6 mm de diámetro. Los perfiles de liberación utilizando el método
USP I en solución reguladora de fosfato 0.1M pH 6.8 se indican en
la figura 4, la cual muestra que la velocidad de liberación, se
puede controlar por la cantidad HEC.
La fabricación y análisis como en el ejemplo 1.
El perfil de liberación se indica en la figura 3 muestra que el
polímero de baja viscosidad requiere dos veces la cantidad del
polímero de alta viscosidad para obtener la misma velocidad de
liberación.
\vskip1.000000\baselineskip
La fabricación y análisis como en el ejemplo 1.
El perfil de liberación utilizando el método USP I en solución
reguladora de fosfato 0.1M pH 6.8 se indica en la figura 2 muestra
que la velocidad de liberación se controla por la matriz y se afecta
menos por la cantidad del fármaco.
La fabricación como en el Ejemplo 1. El perfil
de liberación se indica en la figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
La fabricación como en el Ejemplo 1. El perfil
de liberación se indica en la figura 1.
Los diferentes perfiles de liberación obtenidos
probablemente se explican por las diferentes velocidades de
disolución de los fármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte
del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran
cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se
pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este
respecto.
\bullet US 5439687 A [0002]
\bullet US 6296873 B [0002]
\bullet US 5451409 A, Rencher [0002]
\bulletRITGER; PEPPAS. J. Contr.
Rel., 1987, vol. 5, 23-26 [0008]
\bulletCOLOMBO P; CONTE U;
CARAMELLA C; GAZZANIGA A; LA MANNA A.
Compressed polymeric minimatrixes for drug release control.
Journal of Controlled Release, 1985, vol. 1 (4), 240
[0009]
\bulletROBINSON JR; LEE VHL.
Controlled Drug Delivery. Marcel Dekker, 1987, 520
[0009]
\bulletKATZHENDLER; HOFFMAN et al.
Journal of Pharmaceutical Sciences, 1997, vol. 86 (1),
110-115 [0010]
Claims (11)
1. Una formulación de liberación prolongada
caracterizada por la aceleración de la velocidad de erosión
y/o disolución de la superficie de la formulación, dicha formulación
que compre un fármaco que tiene una solubilidad en agua de menos de
100 mg/ml, dispersa o disuelta en al menos una matriz polimérica
hidrofílica erosianada que incluye una mezcla de
1-10% en peso de hidroxipropilcelulosa y
20-30% en peso de hidroxietilcelulosa.
2. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 que también incluye un agente de aceleración que
tiene una solubilidad de 300-1000 g/l.
3. La formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, en donde el agente de aceleración
constituye el 1-50% en peso de la formulación.
4. La formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en donde el agente de
aceleración es un mono o di-sacárido.
5. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 4, en donde el agente de aceleración se selecciona
del grupo que consiste de lactosa, sacarosa, glucosa, fructosa.
6. La formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-4 que también incluye un
plastificante, el cual es un agente no-volátil
farmacéuticamente aceptable capaz de bajar la transición vítrea del
molde de la matriz.
7. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 6, en donde el plastificante es el
polietilenglicol.
8. La formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, en donde el componente
activo farmacéuticamente es el diclofenaco sódico, glipizida,
nifedipino, cisaprida maleato.
9. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, que también incluye un agente de aceleración que
tiene una solubilidad de 500-800 g/l.
10. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde el agente de aceleración constituye el
20-30% en peso de la formulación.
11. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 9, en donde el agente de aceleración constituye el
1-50% en peso de la formulación.
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