ES2272914T3 - Composicion farmaceutica oral de liberacion sostenida. - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica oral de liberación sostenida que comprende una pluralidad de gránulos con diámetros no superiores a 1.000 µm, cada uno de los cuales comprende un gránulo nuclear que contiene beraprost sódico, y un agente de recubrimiento que constituye por lo menos dos capas de piel que incluyen (1) una capa de piel que contiene una sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua y (2) una capa de piel que contiene una sustancia de punto de fusión bajo que funde en caliente, que presenta un punto de ablandecimiento no superior a 70ºC estando dicho gránulo nuclear recubierto con el agente de recubrimiento.

Description

Composición farmacéutica oral de liberación sostenida.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene beraprost sódico como ingrediente eficaz, que regula la liberación de beraprost sódico de la composición para proporcionar una liberación sostenida estable de beraprost sódico.
Técnica anterior
El beraprost sódico es un derivado de la prostaglandina I químicamente estable (denominado en adelante "PGI" para abreviar) y presenta una acción inhibidora fuerte de aglutinación de plaquetas y una acción vasodilatadora fuerte. Se utiliza para varias enfermedades tal como el trastorno circulatorio periférico, y sus efectos farmacológicos del mismo son amplios.
Por otra parte, se están realizando activamente para otros fármacos también estudios sobre preparaciones de liberación sostenida. Especialmente, los estudios que tienen como objetivo la liberación sostenida de fármacos que cuando se administran presentan vidas medias biológicas cortas, o que reducen los efectos secundarios de los fármacos que probablemente presentan efectos secundarios en función de la C_{max}, o la mejora de la observancia al disminuir el número de veces de administración que se llevan a cabo.
Las preparaciones de liberación sostenida conocidas comprenden las preparaciones de hidrogel de liberación sostenida que utilizan macromoléculas solubles en agua como matrices para la liberación sostenida, preparaciones con matriz de liberación sostenida que utilizan macromoléculas hidrófobas, gránulos de liberación sostenida que utilizan pieles hidrófobas, y similares, y un método para alcanzar la liberación sostenida adecuado para que se emplee el fármaco respectivo (Int. J. Pharm., 15 (1983) 25-35; J. Controlled Release, 14 (1990) 1-10; Drug Develo. Ind. Pharm., 16 (1990) 1375-1389; Int. J. Pharm., 68 (1991) 167-177; solicitud de patente japonesa abierta al público (Kokai) nº 7-145056; solicitud de patente japonesa abierta al público (Kohyo) nº 2001-515030; y solicitud de patente japonesa abierta al público (Kokai) nº 2000-103732).
La vida media biológica del beraprost sódico es muy corta. Por consiguiente, para mantener el efecto farmacológico administrando una preparación ordinaria (solución inyectable, fármaco oral o fármaco tópico), el fármaco debe administrarse frecuentemente en un día. Así pues, recientemente, para mantener el efecto farmacológico, disminuyendo el efecto secundario y mejorando la observancia, actualmente se está realizando investigación y desarrollo de la preparación oral de liberación sostenida (documento WO 98/41210 y solicitud de patente japonesa abierta al público (Kokai) nº 2-225416).
Problemas que trata de resolver la invención
Sin embargo, debido a los problemas de la estabilidad de liberación del fármaco en el aparato digestivo, sobre el hecho de que el contenido del beraprost sódico en una preparación es tan pequeño como 1 mg o menos, y así sucesivamente, una preparación obtenida aplicando una técnica conocida para alcanzar la liberación sostenida no presenta características satisfactorias de liberación sostenida.
Además, dado que el beraprost sódico presenta una actividad farmacológica sumamente potente, presenta efectos farmacológicos y efectos secundarios con una cantidad muy pequeña. Por consiguiente, para expresar continuamente los efectos farmacológicos y para evitar los efectos secundarios, es necesario un control más preciso de la cantidad de fármaco liberado que el requerido para otros fármacos. Sin embargo, mediante las técnicas ordinarias para alcanzar la liberación sostenida, el ritmo de liberación del fármaco es probable que fluctúe debido a la fluctuación en la cantidad del jugo digestivo y en el pH dependiendo de la posición del fármaco en el aparato digestivo, de modo que la distribución de la concentración del fármaco en la sangre es probable que sea mayor entre individuos y entre situaciones en un individuo. Especialmente, los comprimidos de liberación sostenida varían en movilidad en el aparato digestivo y la liberación del fármaco es probable que esté influida por el movimiento del aparato digestivo y por la comida. Por consiguiente, existe interés acerca de la fluctuación de la concentración en la sangre, disminución de la relación de disponibilidad y acortamiento de la duración en la que se mantienen los efectos farmacológicos. Así pues, se solicita una preparación oral de liberación sostenida que proporcione liberación y absorción estable del fármaco en todo el aparato digestivo. Para resolver estos problemas, se trata actualmente de diseñar una preparación de liberación sostenida como la propuesta en el documento WO 98/41210, en la que se utiliza como base un polímero de hidrogel que se hincha al absorber agua, con el fin de mantener una liberación y absorción suficientes incluso en la zona inferior del aparato digestivo. Sin embargo, el efecto ventajoso se espera solamente en comprimidos, la influencia de la comida tiene relación y el grado de control de la liberación para alcanzar una liberación estable está limitado.
La solicitud de patente japonesa abierta al público (Kokai) nº 2-225416 se da a conocer para alcanzar la liberación sostenida combinando un derivado de PGI con un material entérico o con un material insoluble en agua. Sin embargo, es difícil alcanzar una propiedad suficiente de liberación sostenida por el mero amasado o recubrimiento del derivado de PGI con el material entérico o con el material insoluble en agua. Por ejemplo, una diferencia muy pequeña en la cantidad del material recubierto influye en gran medida en el ritmo de liberación del fármaco, de modo que era difícil mantener un ritmo de liberación estable continuamente.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores estudiaron intensamente para resolver los problemas con el fin de descubrir que una preparación de liberación sostenida que presenta una liberación del fármaco estable y propiedades absorbentes de las que la fluctuación que depende de la posición en el aparato digestivo completo es pequeña, es decir siendo dicha liberación independiente del pH del aparato digestivo, cuya preparación es de duración y biodisponibilidad excelente (liberación completa del fármaco), puede obtenerse diseñando una preparación oral de liberación sostenida que comprende una pluralidad de gránulos con diámetros no superiores a 1.000 \mum, cada uno de los cuales comprende un gránulo nuclear que contiene beraprost sódico, y un agente de recubrimiento que constituye por lo menos dos capas de piel que incluyen (1) una capa de piel que contiene una sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua y (2) una capa de piel que contiene una sustancia de bajo punto de fusión que funde en caliente, estando el gránulo nuclear recubierto con el agente de recubrimiento.
Es decir, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende una pluralidad de gránulos con diámetros no superiores a 1.000 \mum, cada uno de los cuales comprende un gránulo nuclear que contiene beraprost sódico, y un agente de recubrimiento que constituye por lo menos dos capas de piel que incluyen (1) una capa de piel que contiene una sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua y (2) una capa de piel que contiene una sustancia de bajo punto de fusión que funde en caliente, estando el gránulo nuclear recubierto con el agente de recubrimiento.
El contenido de beraprost sódico en la composición farmacéutica según la presente invención puede ser cualquier cantidad siempre que se obtenga un efecto terapéutico, y puede ser, por ejemplo, 0,1 a 50.000 \mug/preparación, más preferentemente de 1 a 1.000 \mug/preparación, aun más preferentemente de 10 a 500 \mug/preparación.
En la presente invención, la sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua que constituye la capa de piel es una sustancia macromolecular insoluble en agua que presenta una propiedad de formación de la capa de piel y capacidad para controlar la liberación del fármaco. El método de recubrimiento y los aditivos no están limitados. Ejemplos de sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua comprenden los derivados de éter alquílico de celulosa insolubles en agua (p. ej., etil celulosas, butilcelulosas, acetatos de polivinilo), derivados de vinilo insolubles en agua (p. ej., butiratos de polivinilo) y derivados del polímero acrílico insolubles en agua (p. ej., copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico) y mezclas de dos o más de éstos. Las sustancias macromoleculares relativamente insolubles en agua preferidas son los copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico.
La sustancia de bajo punto de fusión que funde en caliente que constituye la capa de piel es una sustancia que funde en caliente con un punto de fusión no superior a 70ºC y con capacidad para controlar la liberación del fármaco. El método de recubrimiento y los aditivos no están limitados. Ejemplos de sustancia de punto de fijación bajo que funde en caliente incluyen los ácidos grasos superiores (p. ej. ácido esteárico, ácido cáprico, ácido laurico, ácido mirístico y ácido palmítico), alcoholes superiores (p. ej., alcohol estearílico, alcohol miristílico, alcohol laurílico y alcohol cetílico), los ésteres de glicerina y ácidos grasos superiores (p. ej., palmitooleato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monobehenato de glicerilo, trimiristato de glicerilo y tribehenato de glicerilo), ceras (p. ej., cera de carnauba), hidrocarburos saturados (p. ej., parafinas) y mezclas de dos o más de éstos. Ejemplos preferidos de sustancia de punto de fusión bajo que funde en caliente incluyen el alcohol cetílico, el ácido esteárico, palmitooleato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monobehenato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trimiristato de glicerilo y tribehenato de glicerilo.
La proporción en peso de (1) la capa de piel que contiene una sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua y (2) la capa de piel que contiene una sustancia de punto de fusión bajo que funde en caliente en las capas de piel, así como la proporción de recubrimiento de las capas de piel en el gránulo, no está limitada y puede seleccionarse de manera apropiada dependiendo del fármaco utilizado, de la dosis eficaz y similares. Normalmente, la proporción puede estar comprendida en el intervalo entre 1:9 y 9:1, preferentemente entre 3:7 y 7:3.
Las capas de piel en la composición farmacéutica según la presente invención pueden contener aditivos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de los aditivos comprenden plastificantes tales como propilenglicol, polietilenglicol 1500 (denominado "PEG" en adelante para abreviar), PEG4000, PEG6000, PEG20.000, polioxietilenpolioxipropilenglicoles (PEP101^{TM}, PLURONIC^{TM}), glicerina, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetina, lauril sulfato sódico, polioxietilenpolioxipropilenglicol (PEP101^{TM}, PLURONIC^{TM}), glicerina, sorbitol, polivinilpirrolidona y Polisorbato 80. La cantidad requerida de plastificante varía dependiendo del tipo de compuesto utilizado. Las cantidades eficaces de plastificantes farmacéuticos disponibles en el mercado varían en el intervalo entre 1 y 30% basado en el peso en seco total de los materiales de recubrimiento.
Ejemplos de agente que produce fragilidad que es un aditivo para disminuir la elasticidad de la película que constituye el recubrimiento comprenden el talco, el estearato de magnesio, el estearato de calcio y el aerosil óxido de titanio. La cantidad eficaz de agente que produce fragilidad varía dependiendo del tipo de agente utilizado que produce fragilidad. Por ejemplo, la cantidad eficaz de talco está comprendida ente el 10% y el 70%, la de aerosil está comprendida entre 1 y 40% y la de estearato de magnesio está comprendida entre 1 y 70%, haciendo referencia la totalidad de los % en esta memoria al peso en seco total de los materiales de recubrimiento.
Los aditivos que pueden mezclarse en el gránulo nuclear que contiene el beraprost sódico no están limitados siempre que sean farmacéuticamente aceptables.
Los aditivos que se prefieren comprenden aglutinantes, vehículos, estabilizantes, solubilizantes o agentes de tamponación.
Ejemplos de aglutinante comprenden las hidroxipropilcelulosas, hidroxipropilmetil-celulosas, metilcelulosas, ácido esteárico y propilenglicol. Ejemplos de vehículos comprenden la lactosa, sacarosa, sucrosa, D-manitol, sorbitol, xilitol, celulosa cristalina, almidón de maíz, gelatina, polivinilpirrolidona, dextrano, PEG-1500, PEG-4000, PEG-6000, PEG-20000 y polioxietilenpolioxiprolipenglicoles (PEP101^{TM}, PLURONIC^{TM}). El gránulo nuclear que contiene beraprost sódico puede prepararse recubriendo una esfera neutra convencional tal como NONPAREIL^{TM} (sacarosa), SUGLETS^{TM} (sacarosa) o ETISPHERES^{TM} (celulosa cristalina) con la sustancia farmacéutica activa junto con un aglutinante. Alternativamente, el gránulo nuclear que contiene beraprost sódico puede prepararse mezclando beraprost sódico con un vehículo y granulando la mezcla. Ejemplos de estabilizante comprende el butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido ascórbico, galato de propilo, dibutilmetilfenol, tiosulfato sódico y óxido de titanio. La cantidad eficaz varía dependiendo de la sustancia farmacéutica activa. Ejemplos de solubilizante comprenden ciclodextrina, polietileno-aceite de ricino hidrogenado, monoestearato de polietilenglicol, poloxámero y Polisorbato 80. La cantidad eficaz varía dependiendo de la sustancia farmacéutica activa. Ejemplos de agentes tamponantes comprenden los agentes alcalinos reactivos, tales como MgO, o los agentes ácidos reactivos, por ejemplo los ácidos orgánicos, tales como el ácido cítrico o el ácido tartárico.
En la presente invención, el diámetro del gránulo no es superior a 1.000 \mum, preferentemente entre 100 y 850 \mum, más preferentemente entre 300 y 750 \mum.
La preparación de liberación sostenida según la presente invención está constituida por numerosos gránulos con diámetros de no más de 1.000 \mum, cada uno de los cuales presenta la propiedad de liberación sostenida. La liberación sostenida en la parte inferior del aparato digestivo puede mantenerse controlando el tamaño de partícula del gránulo en el intervalo mencionado anteriormente. La forma final de la preparación no está limitada, y puede ser, por ejemplo, comprimidos, gránulos, granos, cápsulas, suspensiones o similares, que pueden administrarse por vía oral.
La preparación según la presente invención puede administrarse tanto a personas como a animales.
Las utilizaciones típicas de la composición farmacéutica oral de liberación sostenida según la presente invención son para las que se desea la eficacia mantenida de la sustancia activa, tales como vasodilatadores, agentes antiplaquetas, antiasmáticos (broncodilatadores), fármacos antieméticos, estimulantes cardíacos, analgésicos, agentes antiinflamatorios, agentes antiulcerosos, fármacos antirreumáticos, calmantes, antidepresivos, fármacos para la angina de pecho y fármacos hipotensores.
La preparación según la presente invención es estable y presenta una buena propiedad de liberación sostenida. Por consiguiente, administrando por vía oral la preparación una o dos veces al día, se obtienen efectos farmacológicos estables durante un periodo prolongado de tiempo, se obtiene excelente biodisponibilidad y es fácil la administración.
Ejemplos
La presente invención se describirá a continuación con mayor detalle a título de Ejemplos, Ejemplos Comparativos, tablas 1 a 4 y figuras 1 a 4.
La Fig. 1 es un dibujo que presenta una forma de realización de la constitución de la composición oral de liberación sostenida. Capa de piel de liberación sostenida (1): Sustancia de bajo punto de fusión de fusión en caliente. Capa de piel de liberación sostenida (2): Sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua.
La Fig. 2 es un gráfico que presenta los perfiles de liberación de las composiciones según el Ejemplo Comparativo 1 (ej. comp.) y Ejemplos de Formulación 16 a 18 (ej. form.). En los dibujos, los círculos negros presentan los estados de elución en la primera solución (pH 1,2) y los círculos blancos presentan los estados de elución en la segunda solución (pH 6,8).
La Fig. 3 es un gráfico que presenta los perfiles de liberación de las composiciones según el Ejemplo Comparativo 2 (ej. comp.) y Ejemplos de Formulación 16 (ej. form.). En los dibujos, los círculos negros presentan los estados de elución en la primera solución (pH 1,2) y los círculos blancos presentan los estados de elución en la segunda solución (pH 6,8).
La Fig. 4 presenta los perfiles de concentración-tiempo del fármaco en el plasma cuando las preparaciones según los Ejemplos Comparativos 1 y 2 (ej. comp.) y el Ejemplo 16 de formulación (ej. form.) se administraban por vía oral al hombre.
La Tabla 1 presenta las composiciones y constituciones de los Ejemplos 1 al 15 de formulación.
La Tabla 2 presenta las composiciones y constituciones de los Ejemplos 16 al 18 de formulación.
La Tabla 3 presenta las composiciones y constituciones de los Ejemplos comparativos 1 y 2.
La Tabla 4 presenta los parámetros cinéticos del fármaco al administrar por vía oral las preparaciones según los Ejemplos 1 y 2 Comparativos y el Ejemplo 16 de Formulación.
Ejemplo 1
Se realizaron preparaciones por los métodos 1 a 4 de preparación descritos a continuación utilizando los componentes que se presentan en las Tablas 1, 2 y 3 a continuación.
Método de preparación 1
Utilizando un aparato de recubrimiento de tipo fluidificación centrífuga, se realizaron las siguientes operaciones de recubrimiento.
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1. Etapa de transporte del fármaco:
La celulosa microcristalina granular esférica (ETHISPHERES^{TM}, 500 a 710 \mum) se recubrió con una solución acuosa que disuelve el beraprost sódico, PEG-6000 y HPMC2910 mediante recubrimiento por atomización, haciendo de este modo que los gránulos transporten el fármaco.
Etapa de la primera capa (película de sustancia de bajo punto de fusión por fusión en caliente).
Una sustancia de bajo punto de fusión por fusión en caliente y talco se calentaron hasta fundir y se llevo a cabo el recubrimiento.
Etapa de la segunda capa (película de sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua).
La capa más externa se recubrió con una solución acuosa que contenía sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua, talco y Polisorbato 80, presentando el peso real que debe recubrirse.
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2. Etapa de envejecimiento:
Se realizó el curado a 40ºC durante 1 día para formar películas y a continuación se dispersó el talco para obtener gránulos de liberación sostenida.
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3. Etapa de encapsulación:
Para cada cápsula nº 2 se encapsularon los gránulos de liberación sostenida que llevan 120 \mug de beraprost sódico, obteniéndose de este modo preparaciones según los Ejemplos 1 a 15 de Formulación como se muestra en la
Tabla 1.
Método de preparación 2
Utilizando un aparato de recubrimiento de tipo fluidificación centrífuga, se realizaron las siguientes operaciones de recubrimiento.
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1. Etapa de transporte del fármaco:
Se recubrieron esferas neutras (SUGLETS^{TM}, de 500 a 600 \mum) con una solución acuosa que disuelve el beraprost sódico, PEG4000 y poloxámero 188 (Lutrol^{TM} F68) mediante recubrimiento por atomización, haciendo de este modo que los gránulos transporten el fármaco.
Etapa de la primera capa (barrera)
Se sometieron los gránulos a recubrimiento protector con una solución acuosa de HPMC603 (Pharmacoat^{TM} 603) y talco.
Etapa de la segunda capa (película de sustancia de bajo punto de fusión por fusión en caliente)
Se calentaron hasta la fusión el palmitato de glicerilo (Preciol^{TM} ATO5) que es una sustancia de bajo punto de fusión de fusión en caliente y talco, y se realizó el recubrimiento.
\newpage
Etapa de la tercera capa (película de sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua)
La capa más externa se recubrió con una solución acuosa que contiene Eudragit^{TM} RS30D que es una sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua, talco, monoglicérico acetilado (Myvacet^{TM} 9.45) y Polisorbato 80, presentando el peso real que debe recubrirse.
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2. Etapa de envejecimiento:
Se realizó el curado a 40ºC durante 1 día para formar películas y a continuación se dispersó el talco para obtener gránulos de liberación sostenida.
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3. Etapa de encapsulación:
Para cada cápsula nº 2 se encapsularon los gránulos de liberación sostenida que llevan 120 \mug de beraprost sódico, obteniéndose de este modo preparaciones según los Ejemplos 16 a 18 de Formulación como se muestra en la
Tabla 2.
Ejemplos comparativos
Método de preparación 3
Utilizando un aparato de recubrimiento de tipo fluidificación centrífuga, se realizaron las siguientes operaciones de recubrimiento.
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1. Etapa de transporte del fármaco:
Se recubrieron esferas neutras (Nonpareil^{TM}) con una solución acuosa que disuelve el beraprost sódico y HPMC mediante recubrimiento por atomización, haciendo de este modo que los gránulos transporten el fármaco.
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2. Etapa de encapsulación:
Para cada cápsula nº 2 se encapsularon los gránulos de liberación sostenida que llevan 120 \mug de beraprost sódico, obteniéndose de este modo preparaciones según los Ejemplos comparativo 1 (véase la Tabla 3).
Método de preparación 4
Utilizando un aparato de recubrimiento de tipo fluidificación centrífuga, se realizaron las siguientes operaciones de recubrimiento.
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1. Etapa de transporte del fármaco:
Se recubrieron esferas neutras (Nonpareil^{TM}, 1000 a 1180 \mum) con una solución acuosa que disuelve el beraprost sódico, PEG6000 y HPMC2910 mediante recubrimiento por atomización, haciendo de este modo que los gránulos transporten el fármaco.
Etapa de la primera capa (película de sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua)
Los gránulos se recubrieron con una solución acuosa que contiene Eudragit^{TM} RS100, Eudragit^{TM} RS100L, citrato de trietilo y talco, presentando los pesos reales que deben recubrirse, formando de este modo una capa que contiene una sustancia intramolecularintramolecular insoluble en agua.
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2. Etapa de envejecimiento:
Se realizó el curado a 40ºC durante 1 día para formar películas y a continuación se dispersó el talco para obtener gránulos de liberación sostenida.
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3. Etapa de encapsulación:
Para cada cápsula nº 2 se encapsularon los gránulos de liberación sostenida que llevan 120 \mug de beraprost sódico, obteniéndose de este modo preparaciones según el Ejemplo comparativo 2 (véase la Tabla 3).
Ejemplo 1 de la prueba
Prueba de disolución: Evaluación de la influencia del pH del medio de prueba sobre la liberación del fármaco Método para la prueba de disolución
Para estudiar la influencia del pH del medio de ensayo, se evaluó la liberación del fármaco por el método del agitador de paletas de la prueba de disolución en la Farmacopea japonesa utilizando el primer fluido y el segundo fluido de la prueba de disgregación descrita en la Farmacopea japonesa. Se midió la concentración del fármaco liberado en el medio de ensayo por HPLC (método de fluorescencia).
Condiciones de la prueba de disolución: Método del agitador de paletas
Revoluciones del agitador de paletas: 100 rpm; medio de ensayo: el primer fluido (pH 1,2) y el segundo fluido
(pH 6,8) de la prueba de disgregación descrita en la Farmacopea japonesa; volumen del medio: 500 ml; tempe-
ratura: 37ºC.
Resultados
Se presentan en las Figs. 2 y 3.
Como se muestra en la Fig. 2, las preparaciones según los Ejemplos 16, 17 y 18 de Formulación presentaban la liberación sostenida en comparación con la preparación de liberación inmediata según el Ejemplo Comparativo 1, y el ritmo de liberación era capaz de controlarse de manera arbitraria controlando el espesor de las capas de recubrimiento. Además, como se muestra en la Fig. 3, en caso de los gránulos de recubrimiento con monocapa de liberación sostenida que presentan un tamaño de partícula grande (no menor de 1.000 \mum) preparados en el Ejemplo Comparativo 2, se observó fluctuación del ritmo de liberación que depende del cambio de pH del medio de ensayo debido a las características de disolución del beraprost sódico. En cambio, con los gránulos de recubrimiento según los Ejemplos 16 a 18 de Formulación de la presente invención, se confirmó que el ritmo de liberación estable era capaz de mantenerse, lo que no estaba influido por la fluctuación del pH.
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Ejemplo 2 de la prueba
Prueba de absorción oral humana de las preparaciones de beraprost sódico
Se probó en el Ejemplo 1 de Prueba que la liberación sostenida de las preparaciones de beraprost sódico según la presente invención consiguen una liberación continua estable independientemente del pH. Para confirmar la liberación continua y la absorción del beraprost sódico in vivo, se realizó la prueba de absorción oral utilizando personal (varones adultos sanos) y se evaluó la concentración de fármaco en el perfil plasma-tiempo.
Condiciones de la prueba
Paciente: varones adultos sanos; método de administración: 120 \mug/cuerpo (en relación al beraprost sódico) se administraron una vez junto con 50 ml de agua potable durante el ayuno; método para la medición de la concentración de fármaco en el plasma: radioinmunoanálisis (RIA).
En la Fig. 4 se presenta el perfil de concentración-tiempo en el plasma y en la Tabla 4 se presentan los parámetros cinéticos del fármaco.
Administrando los gránulos de liberación sostenida obtenidos en el Ejemplo 11 de Formulación, se retardó el T_{max} y la concentración de fármaco en la sangre se mantuvo durante un tiempo mayor en comparación con el caso en que se administró el comprimido de liberación inmediata obtenido en el Ejemplo Comparativo 1. Administrando los gránulos de liberación sostenida obtenidos en el Ejemplo de Formulación 11, se mantuvo una concentración mayor en la sangre que en el caso en que los gránulos de recubrimiento con monocapa de liberación sostenida con un tamaño de partícula mayor (no inferior a 1.000 \mum) preparados en el Ejemplo Comparativo 2, de modo que mediante la presente invención se obtuvo una propiedad de liberación sostenida mejor y mayor biodisponibilidad. Mediante estos resultados, se confirmó que las preparaciones según la presente invención se desplazan en el aparato digestivo manteniendo el ritmo de liberación estable en el aparato digestivo completo con una fluctuación de
pH mayor.
Efectos de la invención
Como resulta evidente a partir de las pruebas de disolución in vitro y de las pruebas de absorción oral humana, se confirmó que puede proporcionarse una preparación de liberación sostenida que es muy preferida para la liberación estable del fármaco en el aparato digestivo completo con una fluctuación de pH grande recubriendo el gránulo nuclear con piel constituida por una capa de sustancia de bajo punto de fusión con fusión en caliente y una capa que contiene la sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua para preparar gránulos con recubrimiento de liberación sostenida relativamente pequeños. Se demostró que utilizando el método para obtener la liberación sostenida según la presente invención puede obtenerse una composición mediante la cual puede mantenerse la concentración en la sangre en los niveles terapéuticos durante un periodo prolongado y que presenta una buena biodisponibilidad. Esto sugiere la posibilidad de mantener los efectos farmacológicos y de reducir los efectos secundarios. Por lo tanto, es de esperar que la preparación según la presente invención se utilice para terapias de varias enfermedades como preparación muy segura y de liberación sostenida eficaz.

Claims (5)

1. Composición farmacéutica oral de liberación sostenida que comprende una pluralidad de gránulos con diámetros no superiores a 1.000 \mum, cada uno de los cuales comprende un gránulo nuclear que contiene beraprost sódico, y un agente de recubrimiento que constituye por lo menos dos capas de piel que incluyen (1) una capa de piel que contiene una sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua y (2) una capa de piel que contiene una sustancia de punto de fusión bajo que funde en caliente, que presenta un punto de ablandecimiento no superior a 70ºC estando dicho gránulo nuclear recubierto con el agente de recubrimiento.
2. Composición farmacéutica oral de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que dicha sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua es por lo menos una seleccionada de entre el grupo constituido por derivados de éter de alquil celulosa insolubles en agua, derivados de polímeros acrílicos insolubles en agua y derivados vinílicos insolubles en agua.
3. Composición farmacéutica oral de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que dicha sustancia de punto de fusión bajo que funde en caliente es por lo menos una seleccionada de entre el grupo constituido por alcoholes superiores, ácidos grasos superiores, ésteres de glicerina y ácidos grasos superiores, ceras e hidrocarburos saturados.
4. Composición farmacéutica oral de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la proporción en peso de (1) dicha capa de piel que contiene la sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua a (2) dicha capa de piel que contiene la sustancia de punto de fusión bajo que funde en caliente está comprendida en el intervalo entre 1:9 y 9:1, preferentemente entre 3:7 y 7:3.
5. Procedimiento para la producción de una composición farmacéutica oral de liberación sostenida que comprende una pluralidad de gránulos con diámetros no superiores a 1.000 \mum, cada uno de los cuales comprende un gránulo nuclear que contiene beraprost sódico, y un agente de recubrimiento que constituye por lo menos dos capas de piel que incluyen (1) una capa de piel que contiene una sustancia macromolecular relativamente insoluble en agua y (2) una capa de piel que contiene una sustancia de punto de fusión bajo que funde en caliente con un punto de ablandamiento no superior a 70ºC que comprende la etapa que consiste en recubrir el gránulo nuclear con el agente de recubrimiento.
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