ES2326364T3 - Metodos para el tratamiento de trastornos de estres usando antagonistas especificos de receptores de glucocorticoides. - Google Patents

Abstract

El uso de un antagonista del receptor de glucocorticoides para la fabricación de un medicamento para mejorar en un paciente los síntomas de un trastorno de estrés, en el que el trastorno de estrés es un trastorno de estrés postraumático en un paciente con un nivel normal de cortisol, trastorno de estrés agudo o trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s) marcado(s), y en el que el paciente no necesita por otra parte tratamiento con un antagonista del receptor de glucocorticoides.

Description

Métodos para el tratamiento de trastornos de estrés usando antagonistas específicos de receptores de glucocorticoides.

Referencia a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente de EE.UU. de nº de serie 60/278.523, presentada el 23 de marzo de 2001.

Campo de la invención

Esta invención se refiere en general al campo de la psiquiatría. En particular, esta invención se refiere al descubrimiento de que los agentes que inhiben la unión del cortisol al receptor de glucocorticoides se pueden usar en el tratamiento de los trastornos relacionados con el estrés.

Introducción

Los trastornos de estrés son enfermedades psiquiátricas inducidas ambientalmente. La exposición a uno o más sucesos estresantes traumáticos puede conducir a periodos agudos o prolongados en los que la víctima experimenta síntomas disociativos y reexperimenta el suceso traumático. En algunos individuos, la exposición a agentes estresantes traumáticos puede inducir incluso episodios breves de disfunción y desorganización mental tan graves como para clasificarlos como psicóticos. Aunque se ha demostrado que los fármacos antidepresivos tales como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la monoamina oxidasa son prometedores en los ensayos contra el trastorno de estrés postraumático, actualmente no hay disponible una farmacoterapia generalmente eficaz contra los trastornos de estrés en general o en poblaciones mixtas de pacientes. Véase Marshall y Pierce, Harvard Rev Psychiatry 7:247-55 (2000).

El cortisol, que se secreta en respuesta a ACTH (corticotropina), muestra una variación circadiana, y además es un elemento importante en la respuesta a muchos sucesos de estrés físico y psicológico. Se ha propuesto que, con la edad, el sistema regulador del cortisol se hace hiperactivo en ciertos individuos, lo que da como resultado hipercortisolemia. También se ha postulado que los niveles elevados de cortisol son neurotóxicos, especialmente en el hipocampo, una estructura cerebral que se cree que es fundamental para el procesamiento y el almacenamiento temporal de información compleja y la memoria (véase, p. ej., Sapolsky et al., Ann. NY Acad. Sci. 746:294-304, 1994; Silva, Annu. Rev. Genet. 31:527-546, 1997; de Leon et al., J. Clin. Endocrinol & Metab. 82:3251, 1997; Maeda et al., anteriormente mencionado).

Los niveles elevados persistentes de cortisol circulante están asociados a la pérdida de volumen del hipocampo. Véase Starkman et al., Biol Psychiatry 32:756-764, 1992. Además, el tratamiento quirúrgico de las glándulas suprarrenales para reducir la secreción excesiva de cortisol puede invertir la atrofia hipocámpica provocada por los niveles elevados de cortisol. Véase Starkman et al., Biol Psychiatry 46:1595-602, 1999. La atrofia hipocámpica también es una característica del trastorno de estrés postraumático, y existen indicios que sugieren que los niveles elevados de glucocorticoides asociados a los trastornos de estrés contribuyen a la pérdida de volumen hipocámpico. Véase Sapolsky, Arch Gen Psychiatry 57:925-935 (2000).

A pesar de la asociación entre el estrés y la secreción de cortisol, se han acumulado indicios de que muchos pacientes que padecen trastornos de estrés persistente tienen niveles disminuidos de cortisol, en vez de tener niveles elevados. Véase Heim et al., Psychoneuroendocrinology 25:1-25 (2000). El hipocortisolismo en los pacientes de trastornos de estrés se puede conciliar con los niveles elevados de cortisol provocados por el estrés agudo suponiendo que los trastornos de estrés persistente representan un estado persistente de hipersensibilidad al cortisol. Es decir, la exposición a agentes estresantes agudos puede desencadenar mecanismos de autorregulación negativos que finalmente conducen a una secreción disminuida de cortisol. Los niveles persistentemente bajos de cortisol pueden dejar el eje hipotalámico-adenohipofisario-suprarrenal "sensibilizado" para responder incluso a elevaciones menores de los niveles de glucocorticoides circulantes. Como resultado, los agentes estresantes menores, que dan como resultado pequeñas elevaciones de los niveles de glucocorticoides, pueden provocar respuestas traumáticas en pacientes que padecen trastornos de estrés persistente. Véase Yehuda, J Clin Psychiatry 61 Supl. 7(5): 14-21 (2000).

El documento EP-A-1157695 (Pfizer), que no se publicó hasta después de la fecha de prioridad de la presente invención, se refiere a un método para tratar la obesidad mediante el uso de un ligando del receptor de neurotensina. Se dice que el ligando del receptor de neurotensina se puede usar en combinación con un antagonista del receptor de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades asociadas a un exceso o una deficiencia de glucocorticoides en el organismo. Se menciona el síndrome de estrés postraumático en una larga lista de enfermedades.

Van der Lely et al. (1991) Annals of Internal Medicine 114(2), 143-144, describe la reducción rápida de la psicosis aguda en el síndrome de Cushing con el antagonista del receptor de cortisol mifepristona.

El documento WO 91/17779, que nombra a Alan Schatzberg y Joseph Belanoff como inventores, describe métodos para el tratamiento de la psicosis asociada a la disfunción relacionada con los glucocorticoides.

El documento WO 00/54766 (The Horticulture and Food Research Institute of New Zealand) describe la reducción del estrés en animales por medio del uso de agentes anti-estresantes.

No han existido pruebas antes de esta invención, sin embargo, de que un antagonista del receptor de glucocorticoides pueda ser un tratamiento eficaz para los trastornos de estrés, especialmente en pacientes que tienen niveles de cortisol que están dentro del intervalo normal. Muchas de las acciones del cortisol están mediadas por la unión al receptor de tipo I (mineralocorticoide), que se ocupa de forma preferente, respecto del receptor de tipo II (glucocorticoide), a los niveles fisiológicos de cortisol. A medida que se incrementan los niveles de cortisol, se ocupan y se activan más receptores de glucocorticoides. Debido a que el cortisol desempeña un papel esencial en el metabolismo, la inhibición de todas las actividades mediadas por el cortisol, no obstante, sería mortal. Por lo tanto, son de uso particular en esta invención los antagonistas que evitan específicamente las funciones de los receptores de glucocorticoides, pero que no antagonizan las funciones de los receptores de mineralocorticoides. La mifepristona y los antagonistas similares son ejemplos de esta categoría de antagonistas de receptores.

Se ha indicado que la mifepristona es eficaz para inhibir algunos de los cambios electrofisiológicos asociados a la edad en el hipocampo de rata (Talmi et al., Neurobiol. of Aging 17: 9-14, 1996), y también para proporcionar protección contra la muerte de células neuronales inducida por el estrés oxidativo en el hipocampo de rata (Behl et al., European J. of Neurosci. 9: 912-920, 1997). No ha habido estudios, sin embargo, que hayan demostrado que la mifepristona pueda prevenir o invertir la pérdida o atrofia del hipocampo asociada a los trastornos de estrés.

El presente inventor ha determinado que los antagonistas del receptor de glucocorticoides tales como mifepristona son agentes eficaces para el tratamiento específico de los trastornos de estrés en pacientes con niveles normales o disminuidos de cortisol. La presente invención satisface la necesidad de un tratamiento eficaz para los trastornos de estrés al proporcionar la administración de antagonistas del receptor de glucocorticoides para tratar a pacientes diagnosticados con trastornos de estrés.

Resumen de la invención

La invención proporciona una manera de mejorar los síntomas de un trastorno de estrés en un paciente que tiene niveles normales o disminuidos de cortisol. La invención proporciona el uso de un antagonista del receptor de glucocorticoides para la fabricación de un medicamento para mejorar en un paciente los síntomas de un trastorno de estrés, en el que el trastorno de estrés es un trastorno de estrés postraumático en un paciente con un nivel normal de cortisol, trastorno de estrés agudo o trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s) marcado(s), y en el que el paciente no necesita por otra parte tratamiento con un antagonista del receptor de glucocorticoides.

En una realización de la invención, el tratamiento del trastorno de estrés usa un antagonista del receptor de glucocorticoides que comprende un esqueleto esteroideo con al menos un resto que contiene fenilo en la posición 11-\beta del esqueleto esteroideo. El resto que contiene fenilo en la posición 11-\beta del esqueleto esteroideo puede ser un resto de dimetilaminofenilo. En las realizaciones alternativas, el antagonista del receptor de glucocorticoides comprende mifepristona, o el antagonista del receptor de glucocorticoides se selecciona del grupo que consiste en RU009 y RU044.

En otras realizaciones, el antagonista del receptor de glucocorticoides se administra en una cantidad diaria de entre alrededor de 0,5 a alrededor de 20 mg por kilogramo de peso corporal por día; entre alrededor de 1 a alrededor de 10 mg por kilogramo de peso corporal por día; o entre alrededor de 1 a alrededor de 4 mg por kilogramo de peso corporal por día. La administración puede ser una vez al día. En las realizaciones alternativas, el modo de administración del antagonista del receptor de glucocorticoides es oral, o mediante una aplicación transdérmica, mediante una suspensión nebulizada, o mediante un pulverizador de aerosoles.

La invención también proporciona una manera de prevenir, retrasar o disminuir la aparición de los síntomas de un trastorno de estrés en un paciente expuesto a un agente estresante traumático, pero que todavía no ha desarrollado los síntomas característicos de un trastorno de estrés. Se administra una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de glucocorticoides al paciente dentro de 30 días tras la exposición a un agente estresante traumático.

La descripción proporciona también un equipo para el tratamiento de un trastorno de estrés en un humano, y el equipo comprende un antagonista del receptor de glucocorticoides; e instrucciones que enseñan las indicaciones, la posología y el calendario de administración del antagonista del receptor de glucocorticoides. Las instrucciones pueden indicar que el antagonista del receptor de glucocorticoides se puede administrar en una cantidad diaria de alrededor de 0,5 a alrededor de 20 mg por kilogramo de peso corporal por día, de alrededor de 1 a alrededor de 10 mg por kilogramo de peso corporal por día, o alrededor de 1 a alrededor de 4 mg por kilogramo de peso corporal por día. Las instrucciones pueden indicar que el cortisol contribuye a los síntomas inducidos por el estrés en pacientes con trastornos de estrés, y que se puede usar el antagonista del receptor de glucocorticoides para tratar los trastornos de estrés. El antagonista del receptor de glucocorticoides del equipo es, por ejemplo, mifepristona. La mifepristona puede estar en forma de comprimidos.

Se lleva a cabo una comprensión adicional de la naturaleza y las ventajas de la presente invención con referencia a las partes restantes de la memoria descriptiva y las reivindicaciones.

Definiciones

El término "tratar" se refiere a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o la mejora de una lesión, patología o enfermedad, que incluye cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como reducción; remisión; disminución de los síntomas, o hacer que la lesión, patología o enfermedad sea más tolerable para el paciente; frenar la velocidad de degeneración o de declive; hacer que el punto final de la degeneración sea menos debilitante; mejorar el bienestar físico o mental de un paciente. El tratamiento o la mejora de los síntomas se pueden basar en parámetros objetivos o subjetivos; que incluyen los resultados de un examen físico, exámenes neuropsiquiátricos, y/o un estudio psiquiátrico. Por ejemplo, los métodos de la invención tratan satisfactoriamente los trastornos de estrés de un paciente disminuyendo la incidencia de los síntomas disociativos, la reexperimentación de los sucesos traumáticos, o el comportamiento psicótico.

La expresión "trastorno de estrés" se refiere a una enfermedad psiquiátrica precipitada por la exposición a un suceso traumático o estresante. Los trastornos de estrés incluyen el trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático, y trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s) marcado(s).

La expresión "trastorno de estrés agudo" se refiere a una enfermedad psiquiátrica en su sentido más amplio, tal como se define en la Asociación Psiquiátrica Americana: Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, Cuarta Edición, Texto Revisado, Washington, D.C., 2000 ("DSM-IV-TR"). El DSM-IV-TR define que el "trastorno de estrés agudo" se caracteriza por ansiedad, síntomas disociativos y otros síntomas que se dan dentro de un mes tras la exposición a un agente estresante traumático extremo. El DSM-IV-TR expone una norma aceptada generalmente para diagnosticar y clasificar el trastorno de estrés agudo.

La expresión "trastorno de estrés postraumático" se refiere a una enfermedad psiquiátrica en su sentido más amplio, tal como se define en el DSM-IV-TR. El DSM-IV-TR define que el "trastorno de estrés postraumático" se caracteriza por la reexperimentación persistente de un suceso traumático extremo. El DSM-IV-TR expone una norma aceptada generalmente para diagnosticar y clasificar el trastorno de estrés postraumático.

La expresión "trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s) marcado(s)" se refiere a una enfermedad psiquiátrica en su sentido más amplio, tal como se define en el DSM-IV-TR. El DSM-IV-TR define el "trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s) marcado(s)" como el inicio repentino pero breve de síntomas psicóticos que se desarrollan poco después, y aparentemente en respuesta hacia, uno o más sucesos estresantes. El DSM-IV-TR expone una norma aceptada generalmente para diagnosticar y clasificar el trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s)
marcado(s).

El término "cortisol" se refiere a una familia de composiciones también denominada hidrocortisona, y cualquier análogo sintético o natural de la misma.

La expresión "receptor de glucocorticoides" ("RG") se refiere a una familia de receptores intracelulares también denominados receptores de cortisol, que se unen específicamente a cortisol y/o a los análogos de cortisol. La expresión incluye las isoformas de RG, RG recombinante y RG mutado.

El término "mifepristona" se refiere a una familia de composiciones también denominadas RU486, o RU38.486, o 17-\beta-hidroxi-11-\beta-(4-dimetil-aminofenil)-17-\alpha-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona), o 11-\beta-(4-dimetilaminofenil)-17-\beta-hidroxi-17-\alpha-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona), o los análogos de las mismas, que se unen al RG, en general con una afinidad elevada, y que inhiben los efectos biológicos iniciados/mediados por la unión de cualquier cortisol o análogo de cortisol a un receptor RG. Los nombres químicos de RU-486 varían; por ejemplo, RU486 se ha denominado también: 11B-[p-(dimetilamino)fenil]-17B-hidroxi-17-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona; 11B-(4-dimetil-aminofenil)-17B-hidroxi-17A-(prop-1-inil)-estra-4,9-dien-3-ona; 17B-hidroxi-11B-(4-dimetilaminofenil-1)-17A-(propinil-1)-estra-4,9-dien-3-ona; 17B-hidroxi-11B-(4-dimetilaminofenil-1)-17A-(propinil-1)-E; (11B,17B)-11-[4-dimetilamino)-fenil]-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona; y 11B-[4-(N,N-dimetilamino) fenil]-17A-(prop-1-inil)-D-4,9-estradien-17B-ol-3-ona.

La expresión "antagonista específico del receptor de glucocorticoides" se refiere a cualquier composición o compuesto que inhibe (antagoniza) parcialmente o completamente la unión de un agonista del receptor de glucocorticoides (RG), tal como cortisol, o los análogos de cortisol, sintéticos o naturales, a un RG. Un "antagonista específico del receptor de glucocorticoides" se refiere también a cualquier composición o compuesto que inhibe cualquier respuesta biológica asociada a la unión de un RG a un agonista. "Específico" quiere decir que el fármaco se une preferentemente al RG más que al receptor de mineralocorticoides (RM) en una proporción de al menos 100 veces, y con frecuencia 1000 veces.

Un paciente que "no necesita por otra parte tratamiento con un antagonista del receptor de glucocorticoides" es un paciente que no padece una enfermedad que se sabe en la técnica que es tratable de manera eficaz con antagonistas del receptor de glucocorticoides. Las enfermedades que se sabe o que se ha informado en la técnica que son tratables de manera eficaz con los antagonistas del receptor de glucocorticoides incluyen la enfermedad de Cushing, esquizofrenia y manía, demencia, delirio, y depresión grave psicótica.

Descripción detallada de la invención

La invención se refiere al descubrimiento sorprendente de que los agentes que pueden inhibir las respuestas biológicas mediadas por el receptor de glucocorticoides son eficaces para el tratamiento de los trastornos de estrés. Al tratar los trastornos de estrés, la invención puede aliviar preferiblemente los síntomas de un trastorno de estrés o conducir a la resolución completa del propio trastorno subyacente. En una realización, la invención usa agentes que actúan como antagonistas del receptor de glucocorticoides (RG), bloqueando la interacción del cortisol con RG, para tratar o mejorar un trastorno de estrés o los síntomas asociados a un trastorno de estrés. La invención es eficaz para mejorar los síntomas de un paciente con trastorno de estrés que padece niveles disminuidos, normales o incrementados de cortisol o de otros glucocorticoides, naturales o sintéticos.

El cortisol actúa uniéndose a un receptor de glucocorticoides (RG) intracelular. En el hombre, los receptores de glucocorticoides están presentes en dos formas: un RG-\alpha de 777 aminoácidos de unión al ligando; y una isoforma RG-\beta que difiere solamente en los últimos quince aminoácidos. Los dos tipos de RG tienen una afinidad elevada por sus ligandos específicos, y se considera que funcionan por medio de las mismas rutas de transducción.

Los efectos biológicos del cortisol, que incluyen las patologías o las disfunciones provocadas por la hipercortisolemia, se pueden modular y controlar a nivel de RG mediante el uso de antagonistas del receptor. Varias clases diferentes de agentes son capaces de actuar como antagonistas de RG, es decir, de bloquear los efectos fisiológicos de la unión RG-agonista (el agonista natural es el cortisol). Estos antagonistas incluyen las composiciones que, mediante la unión a RG, bloquean la capacidad de un agonista de unirse de manera eficaz y/o activar el RG. Una familia de antagonistas de RG conocidos, la mifepristona y los compuestos relacionados, son agentes anti-glucocorticoides eficaces y potentes en humanos (Bertagna, J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25, 1984). La mifepristona se une al RG con una afinidad elevada, con una K de disociación < 10^{-9} M (Cadepond, Annu. Rev. Med. 48:129, 1997). Así, en una realización de la invención, la mifepristona y los compuestos relacionados se usan para tratar los trastornos de estrés.

Los trastornos de estrés se manifiestan en general con una diversidad de síntomas, que incluyen síntomas puramente psicológicos tales como la reexperimentación de sucesos traumáticos, reacciones fisiológicas tales como una excitación persistente, y síntomas psiquiátricos tales como delirios psicóticos. Así, se puede usar una diversidad de medios para diagnosticar los trastornos de estrés y determinar la eficacia del tratamiento, es decir, la eficacia y el grado de los síntomas de los trastornos de estrés que se reducen mediante los métodos de la invención, y se exponen unos cuantos medios ejemplares en el presente documento. Estos medios pueden incluir estudios psicológicos clásicos subjetivos, y exámenes neuropsiquiátricos tal como se describen más adelante.

Ya que los métodos de la invención incluyen el uso de cualquier medio para inhibir los efectos biológicos de un RG asociado a un agonista, también se enumeran los compuestos y las composiciones ilustrativas que se pueden usar para tratar los trastornos de estrés. También se describen los procedimientos rutinarios que se pueden usar para identificar los compuestos y composiciones adicionales capaces de bloquear la respuesta biológica provocada por una interacción RG-agonista para el uso en la práctica de los métodos de la invención. Ya que la invención prevé la administración de estos compuestos y composiciones en forma de productos farmacéuticos, se exponen más adelante medios rutinarios para determinar las pautas posológicas y las formulaciones de antagonista de RG para poner en práctica los métodos de la invención.

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1. Diagnóstico del trastorno de estrés agudo

El trastorno de estrés agudo (TEA) se caracteriza por una constelación de síntomas, que duran al menos dos días, que aparecen y se resuelven dentro de un mes tras la exposición a un agente estresante traumático extremo. Si los síntomas aparecen o persisten más de un mes después de la exposición al agente estresante traumático, se puede considerar que el paciente padece un trastorno de estrés postraumático en vez de TEA. TEA es un precursor habitual del trastorno de estrés postraumático, y hasta un 80% de los supervivientes del trauma que padecen inicialmente TEA cumplirán los criterios diagnósticos del trastorno de estrés postraumático seis meses más tarde (véase Brewin et al., Am J Psychiatry 156:360-6, 1999).

Los pacientes desarrollan TEA tras la exposición a un agente estresante traumático extremo (criterio A del DSM-IV-TR). Una persona debe responder al agente estresante con miedo intenso, impotencia u horror para que se le diagnostique TEA. El TEA se puede desarrollar a partir de la experiencia directa de sucesos traumáticos, que incluyen los crímenes violentos, los traumas físicos, el combate, el diagnóstico de una enfermedad potencialmente mortal, y los desastres naturales o provocados por el hombre. Los pacientes pueden desarrollar también TEA por presenciar o enterarse de sucesos traumáticos que ocurren a otros, especialmente a miembros de su familia o amigos cercanos. La exposición inesperada a la muerte, a cadáveres o a fragmentos corporales puede inducir también TEA.

Un diagnóstico de TEA requiere que la persona cumpla otros criterios sintomáticos. La persona debe experimentar tres o más síntomas disociativos en conexión con el agente estresante traumático (criterio B). Los síntomas disociativos incluyen una sensación subjetiva de entumecimiento o distanciamiento, una reducción del conocimiento del entorno, desrealización, despersonalización, y amnesia disociativa. Además, el TEA requiere que la víctima reexperimente persistentemente del suceso traumático, por medio de imágenes recurrentes, pensamientos, sueños, ilusiones, recuerdos repentinos, sensación de revivir el suceso, o angustia tras la exposición a recuerdos del suceso (criterio C). La persona debe exhibir una evitación notable de los estímulos que suscitan el recuerdo del trauma (criterio D), y síntomas notables de ansiedad o excitación incrementada (criterio E). Finalmente, además de los requerimientos temporales descritos anteriormente, un diagnóstico de TEA requiere que la alteración provoque una angustia significativa o una disminución de la calidad de vida, no debidas a otras alteraciones psiquiátricas o fisiológicas (criterios F-H).

Se puede diagnosticar y evaluar el TEA con cualquiera de varios instrumentos de examen objetivos estandarizados conocidos en la técnica, aunque los médicos expertos pueden diagnosticar fácilmente TEA por medio de interrelaciones clínicas sin estructurar. Los investigadores clínicos experimentados construyen los instrumentos de examen estandarizados basándose en criterios diagnósticos de TEA, y se validan generalmente por medio de estudios y comparaciones estadísticas de diversas poblaciones de pacientes. En general, los instrumentos estandarizados estudian tanto síntomas psicológicos o fisiológicos manifiestos como procesos mentales internos. Los instrumentos de examen estandarizados pueden comprender entrevistas clínicas estructuradas que son administradas por un médico de atención sanitaria, o pueden comprender cuestionarios auto-administrables que son rellenados por el supuesto paciente. Se pueden usar los instrumentos de examen administrados por el médico o auto-administrables para identificar pacientes de TEA que se beneficiarán de la terapia con anti-glucocorticoides.

Se pueden hallar consejos, procedimientos y recomendaciones para los instrumentos de examen usados para diagnosticar los trastornos de estrés en Standards of Traumatology Practice, revisión de abril de 2000 (Academy of Traumatology, Tallahassee, FL). Los instrumentos de examen administrados por un médico para la identificación adecuada de los pacientes que necesitan terapia con anti-glucocorticoides para TEA incluyen la entrevista para el trastorno de estrés agudo (ASDI; Bryant et al., Psychological Assessment 10:215-20 (1998)). Los instrumentos auto-administrables incluyen el cuestionario de reacción de estrés agudo de Stanford (SASRQ; Cardena et al., J Traumatic Stress 13:719-734 (2000)) y la escala del trastorno de estrés agudo (ASDS; Bryant et al., Psychological Assessment 12:61-68 (2000)). Se han establecido e informado las puntuaciones de corte que proporcionan la división de pacientes estadísticamente más válida en poblaciones con TEA y sin TEA para cada examen (p. ej., una puntuación de 9 o más para el grupo disociativo y de 28 o más en los grupos de reexperimentación, evitación, y excitación para la ASDS), y se pueden usar para seleccionar los pacientes para la terapia con anti-glucocorticoides.

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2. Diagnóstico del trastorno de estrés postraumático

Como el trastorno de estrés agudo, el trastorno de estrés postraumático (TEPT) surge tras la exposición a un agente estresante traumático extremo, y se caracteriza por la reexperimentación persistente del suceso traumático, la evitación de los estímulos asociados a trauma, y ansiedad o excitación incrementada. Los tipos de agentes estresantes traumáticos que dan lugar a TEPT, y las manifestaciones de los síntomas de TEPT, son idénticos a los descritos anteriormente para TEA, excepto por tres diferencias. En primer lugar, los síntomas disociativos necesarios para el diagnóstico de TEA no son necesarios para un diagnóstico de TEPT, aunque se pueden observar habitualmente síntomas disociativos en los pacientes de TEPT. En segundo lugar, no es necesario que TEPT aparezca dentro de un mes tras la exposición al agente estresante traumático, y puede surgir meses o años después del suceso traumático. En tercer lugar, en contraste con la duración máxima de un mes de los síntomas necesarios para el diagnóstico de TEA, los síntomas deben persistir durante al menos un mes para que se haga el diagnóstico de TEPT.

Los médicos expertos diagnostican de forma rutinaria pacientes con TEPT basándose en interrelaciones clínicas sin estructurar. Sin embargo, se pueden usar varias escalas de puntuación auto-administrables y administradas por un médico para diagnosticar TEPT, y son adecuadas para seleccionar los pacientes que necesitan la terapia con anti-glucocorticoides. Las escalas de puntuación administradas por un médico incluyen la entrevista estructurada para TEPT (SI-PTSD; Davidson et al., J Nervous Mental Disease 177:336-41 (1989)), la escala para TEPT administrada por un médico (CAPS; Blake et al., Behavior Therapist 13:187-8 (1990)) y la escala abreviada de cribado para TEPT del DSM-IV (Breslau et al., Am J Psychiatry 156:908-11 (1999)). Las escalas de puntuación auto-administrables adecuadas incluyen la escala Mississippi completa y abreviada para el TEPT asociado al combate (Keane et al., J Consult Clin Psychol 56:85-90 (1988); Fontana y Rosenbeck, J Traumatic Stress 7:407-14 (1994)), la escala Mississippi revisada para civiles para TEPT (Norris y Perilla, J Traumatic Stress 9:285-98 (1996)), y la escala de trauma de Davidson (Davidson et al., Psychological Med 27:153-60 (1997)). De forma similar a las escalas de puntuación para TEA, las puntuaciones de corte para el diagnóstico de TEPT se determinan seleccionando una puntuación que produzca una sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo óptimos (p. ej., una puntuación de 4 o más en la escala abreviada de cribado para TEPT del DSM-IV; Breslau et al., anteriormente mencionado).

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3. Diagnóstico del trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s) marcado(s)

Un trastorno psicótico breve es una alteración a corto plazo (entre un día y un mes) que implica el inicio repentino de al menos un síntoma psicótico, tal como delirios, alucinaciones, discurso desorganizado, o comportamiento sumamente desorganizado o catatónico. Los trastornos psicóticos breves excluyen aquellos inducidos por una condición médica general. Si los síntomas psicóticos se desarrollan poco después de, y aparentemente en respuesta hacia, uno o más sucesos gravemente estresantes, la alteración se diagnostica como trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s) marcado(s) (anteriormente denominada "psicosis reactiva breve" en el DSM-III-R). El trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s) marcado(s) es tratable mediante los antagonistas del receptor de glucocorticoides de la presente invención.

El trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s) marcado(s) se diagnostica en general en interrelaciones clínicas sin estructurar, en las que los médicos expertos determinan si los síntomas de un paciente cumplen los criterios del DSM-IV-TR para el trastorno. El trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s) marcado(s) se puede diagnosticar también con un instrumento de examen estandarizado en una entrevista clínica estructurada. Un instrumento estandarizado adecuado es el de First et al., Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders, Research Version, Patient Edition With Psychotic Screen (SCID-I/P W/PSY SCREEN), Nueva York: Investigación Biométrica, Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York (1997).

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4. Procedimientos generales de laboratorio

Cuando se pone en práctica la invención, se pueden usar varios análisis generales de laboratorio para ayudar en el diagnóstico, el progreso y el pronóstico del paciente con trastornos de estrés, lo que incluye la monitorización de parámetros tales como el cortisol sanguíneo, el metabolismo de fármacos, la estructura y función cerebrales, y similares. Estos procedimientos pueden ser de ayuda, porque todos los pacientes metabolizan y reaccionan a los fármacos de forma distinta. Además, tal monitorización puede ser importante porque cada antagonista de RG tiene una farmacocinética diferente. Diferentes pacientes y enfermedades pueden requerir diferentes pautas posológicas y formulaciones. Tales procedimientos y medios para determinar las pautas posológicas y las formulaciones se describen en la bibliografía científica y de patentes. A continuación se exponen unos cuantos ejemplos ilustrativos.

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a. Determinación de los Niveles de Cortisol Sanguíneo

Los niveles variables de cortisol sanguíneo, especialmente los niveles elevados de cortisol, se han asociado a trastornos de estrés, aunque la invención se puede poner en práctica también en pacientes con niveles aparentemente normales de cortisol sanguíneo. Véase Mazure et al., Biol Psychiatry 41:865-70 (1997). Así, la monitorización del cortisol sanguíneo y la determinación de los niveles basales de cortisol son análisis de laboratorio útiles para ayudar en el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de un paciente con trastorno de estrés. Existe una amplia diversidad de análisis de laboratorio que se pueden usar para determinar si un individuo es normo-, hipo- o hipercortisolémico. Los pacientes con trastorno de estrés tienen en general niveles normales de cortisol, que a menudo son menores de 25 \mug/dl por la tarde, y con frecuencia alrededor de 15 \mug/dl o menos por la tarde, aunque los valores a menudo se sitúan en el límite superior del intervalo normal, que generalmente se considera que es 5-15 \mug/dl por la tarde.

Normalmente se usan los inmunoensayos, tales como los radioinmunoensayos, porque son precisos, fáciles de realizar y relativamente baratos. Debido a que el nivel de cortisol circulante es un indicador de la función de la corteza suprarrenal, una diversidad de pruebas de estimulación e inhibición, tales como la estimulación con ACTH, la reserva de ACTH, la prueba de supresión con dexametasona (véase, p. ej., Greenwald, Am. J. Psychiatry 143:442-446, 1986), pueden proporcionar también información de diagnóstico, pronóstico o de otro tipo a usar de manera conjunta en los métodos de la invención.

Un ensayo disponible en forma de equipo es el radioinmunoensayo disponible como "Equipo de Cortisol con Anticuerpo Doble" (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA), Acta Psychiatr. Scand. 70:239-247, 1984). Este análisis es un radioinmunoensayo competitivo en el que el cortisol marcado con ^{125}I compite con el cortisol de una muestra clínica por los sitios del anticuerpo. En este análisis, debido a la especificidad del anticuerpo y a la ausencia de ningún efecto proteico significativo, las muestras de suero y plasma no requieren ni preextracción ni predilución. Este ensayo se describe con más detalle en el Ejemplo 2, más adelante.

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b. Determinación de los Niveles de Mifepristona en Sangre/Orina

Debido a que el metabolismo del paciente, la velocidad de aclaramiento, los niveles de toxicidad, etc. difieren con las variaciones de las enfermedades primarias o secundarias subyacentes, el historial farmacológico, la edad, el estado médico general y similares, puede ser necesario medir los niveles sanguíneos y urinarios del antagonista de RG. Los medios para tal monitorización se describen en la bibliografía científica y de patentes. Como en una realización de la invención, se administra mifepristona para tratar los trastornos de estrés, y se expone un ejemplo ilustrativo de la determinación de los niveles de mifepristona en sangre y orina en el Ejemplo más adelante.

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c. Otros Procedimientos de Laboratorio

Debido a que los trastornos de estrés pueden ser heterogéneos, se pueden usar varios análisis de laboratorio adicionales de manera conjunta con los métodos de la invención para ayudar en la determinación del diagnóstico, la eficacia del tratamiento, el pronóstico, la toxicidad y similares. Por ejemplo, ya que la hipercortisolemia se ha asociado también a los trastornos de estrés, el diagnóstico y la determinación del tratamiento se pueden ampliar monitorizando y midiendo las variables sensibles a los glucocorticoides, que incluyen, pero sin limitación, la glucemia en ayunas, la glucemia tras una administración oral de glucosa, las concentraciones plasmáticas de tirotropina (TSH), de globulina de unión a corticoesteroides, de hormona luteinizante (LH), de globulina de unión a testosterona-estradiol, y/o de testosterona total y libre.

Los análisis de laboratorio que monitorizan y miden la generación de metabolitos del antagonista de RG, las concentraciones plasmáticas y las velocidades de aclaramiento, que incluyen la concentración urinaria del antagonista y de los metabolitos, pueden ser útiles también para poner en práctica los métodos de la invención. Por ejemplo, la mifepristona tiene dos metabolitos hidrófilos, N-monometilados y N-dimetilados. Las concentraciones plasmáticas y urinarias de estos metabolitos (además de mifepristona) se pueden determinar mediante el uso, por ejemplo, de cromatografía en capa fina, como se describe en Kawai Pharmacol. and Experimental Therapeutics 241:401-406, 1987.

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5. Antagonistas del receptor de glucocorticoides para tratar trastornos de estrés

La invención proporciona el tratamiento de trastornos de estrés mediante la utilización de cualquier composición o compuesto que pueda bloquear una respuesta biológica asociada a la unión del cortisol o de un análogo de cortisol a un RG. Los antagonistas de la actividad de RG utilizados en los métodos de la invención se describen en la bibliografía científica y de patentes. A continuación se exponen unos cuantos ejemplos ilustrativos.

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a. Anti-Glucocorticoides Esteroideos como Antagonistas de RG.

Los antagonistas de glucocorticoides esteroideos se administran para el tratamiento de los trastornos de estrés en diversas realizaciones de la invención. Los antiglucocorticoides esteroideos se pueden obtener mediante la modificación de la estructura básica de los agonistas glucocorticoides, es decir, formas variadas del esqueleto esteroideo. La estructura del cortisol se puede modificar de varias maneras. Las dos clases conocidas más habituales de modificaciones estructurales del esqueleto esteroideo del cortisol para crear antagonistas glucocorticoides incluyen las modificaciones del grupo hidroxilo de la posición 11-\beta y la modificación de la cadena lateral de la posición 17-\beta (véase, p. ej., Lefebvre, J. Steroid Biochem. 33:557-563, 1989).

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i) Eliminación o Sustitución del Grupo Hidroxilo de la Posición 11-\beta

En una realización de la invención se administran agonistas glucocorticoides con esqueletos esteroideos modificados que comprenden la eliminación o la sustitución del grupo hidroxilo de la posición 11-\beta. Esta clase incluye los antiglucocorticoides naturales, que incluyen los derivados de cortexolona, progesterona y testosterona, y las composiciones sintéticas, tales como mifepristona (Lefebvre, et al., anteriormente mencionado). Las realizaciones preferidas de la invención incluyen todos los derivados del esqueleto esteroideo de 11-\beta-arilo, porque estos compuestos están desprovistos de actividad de unión al receptor de progesterona (RP) (Agarwal, FEBS 217:221-226, 1987). Otra realización preferida comprende un derivado del esqueleto esteroideo de 11-\beta-fenil-aminodimetilo, es decir, mifepristona, que es un agente anti-glucocorticoide y anti-progesterona eficaz. Estas composiciones actúan como antagonistas de los receptores esteroides de unión reversible. Por ejemplo, cuando está unido a un esteroide de 11-\beta-fenil-aminodimetilo, el receptor de esteroide se mantiene en una conformación que no se puede unir a su ligando natural, tal como el cortisol en el caso de RG (Cadepond, 1997, anteriormente mencionado).

Los esteroides de 11-\beta-fenil-aminodimetilo sintéticos incluyen mifepristona, también conocida como RU486, o 17-\beta-hidroxi-11-\beta-(4-dimetil-aminofenil)17-\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona. Se ha demostrado que la mifepristona es un antagonista potente de los receptores de progesterona y de glucocorticoides (RG). Otros esteroides de 11-\beta-fenil-aminodimetilo que se ha demostrado que tienen efectos antagonistas de RG incluyen RU009 (RU39.009), 11-\beta-(4-dimetil-aminoetoxifenil)-17-\alpha-(propinil-17-\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona) (véase Bocquel, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 45:205-215, 1993). Otro antagonista de RG relacionado con RU486 es RU044 (RU43.044) 17-\beta-hidroxi-17-\alpha-19-(4-metil-fenil)-androsta-4,9(11)-dien-3-ona) (Bocquel, 1993, anteriormente mencionado). Véase también Teutsch, Steroids 38:651-665, 1981; patentes de EE.UU. nºs 4.386.085 y 4.912.097.

Una realización incluye composiciones que contienen la estructura básica esteroide de glucocorticoides que son anti-glucocorticoides irreversibles. Tales compuestos incluyen los derivados de \alpha-ceto-metanosulfonato del cortisol, que incluyen cortisol-21-mesilato (4-pregnen-11-\beta, 17-\alpha, 21-triol-3, 20-diona-21-metano-sulfonato y dexametasona-21-mesilato (16-metil-9 \alpha-fluoro-1,4-pregnadien-11-\beta, 17-\alpha, 21-triol-3, 20-diona-21-metano-sulfonato). Véase Simons, J. Steroid Biochem. 24:25-32 1986; Mercier, J. Steroid Biochem. 25:11-20, 1986; patente de EE.UU. nº 4.296.206.

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ii) Modificación del Grupo de la Cadena Lateral de la Posición 17-\beta

Los antiglucocorticoides esteroideos que se pueden obtener mediante diversas modificaciones estructurales de la cadena lateral de la posición 17-\beta se usan también en los métodos de la invención. Esta clase incluye antiglucocorticoides sintéticos tales como dexametasona-oxetanona, diversos derivados de 17, 21-acetonida y derivados de 17-\beta-carboxamida de dexametasona (Lefebvre, 1989, anteriormente mencionado; Rousseau, Nature 279:158-160, 1979).

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iii) Otras Modificaciones del Esqueleto Esteroideo

Los antagonistas de RG usados en las diversas realizaciones de la invención incluyen cualquier modificación del esqueleto esteroideo que afecte a la respuesta biológica resultante de una interacción RG-agonista. Los antagonistas del esqueleto esteroideo pueden ser cualquier variación natural o sintética del cortisol, tal como esteroides suprarrenales que carecen del grupo metilo de la posición C-19, tales como 19-nordesoxicorticosterona y 19-norprogesterona (Wynne, Endocrinology 107:1278-1280, 1980).

En general, el sustituyente de la cadena lateral de la posición 11-\beta, y en particular el tamaño de ese sustituyente, puede desempeñar un papel clave en la determinación del grado de actividad antiglucocorticoide de un esteroide. Las sustituciones en el anillo A del esqueleto esteroideo también pueden ser importantes. Las cadenas laterales de 17-hidroxipropenilo disminuyen en general la actividad antiglucocorticoide en comparación con los compuestos que contienen una cadena lateral de 11-propinilo.

Los antagonistas del receptor de glucocorticoides adicionales conocidos en la técnica y adecuados para la práctica de la invención incluyen 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (véase Vicent, Mol. Pharm. 52:749-753 (1997)), Org31710 (véase Mizutani, J Steroid Biochem Mol Biol 42(7):695-704 (1992)), Org34517, RU43044, RU40555 (véase Kim, J Steroid Biochem Mol Biol. 67(3):213-22 (1998)), RU28362, y ZK98299.

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b. Anti-Glucocorticoides No Esteroideos como Antagonistas

También se usan antagonistas de glucocorticoides no esteroideos en la invención para tratar los trastornos de estrés. Estos incluyen las moléculas miméticas y los análogos sintéticos de proteínas, que incluyen las entidades moleculares parcialmente peptídicas, pseudopeptídicas y no peptídicas. Por ejemplo, las moléculas peptidomiméticas oligoméricas útiles en la invención incluyen las peptidosulfonamidas (\alpha-\beta insaturadas), los derivados de glicocola N-sustituidos, los oligo carbamatos, las moléculas peptidomiméticas de oligo urea, los hidrazinopéptidos, las oligosulfonas y similares (véase, p. ej., Amour, Int. J. Pept. Protein Res. 43:297-304, 1994; de Bont, Bioorganic & Medicinal Chem. 4:667-672, 1996). La creación y el cribado simultáneo de grandes bibliotecas de moléculas sintéticas se puede llevar a cabo mediante el uso de técnicas bien conocidas de química combinatoria, por ejemplo, véase van Breemen, Anal Chem 69:2159-2164, 1997; y Lam, Anticancer Drug Des 12:145-167, 1997. Se pueden diseñar moléculas peptidomiméticas específicas para RG mediante el uso de programas informáticos junto con aproximaciones de cribado de química combinatoria (bibliotecas combinatorias) (Murray, J. of Computer-Aided Molec. Design 9:381-395, 1995; Bohm, J. of Computer-Aided Molec. Design 10:265-272, 1996). Tal "diseño racional de fármacos" puede ayudar a desarrollar isómeros y confórmeros peptídicos que incluyen los cicloisómeros, isómeros retro-inversos, retro-isómeros, y similares (tal como se discute en Chorev, TibTech 13:438-445, 1995).

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c. Identificación de Antagonistas Específicos del Receptor de Glucocorticoides

Debido a que se puede usar cualquier antagonista específico de RG para el tratamiento de los trastornos de estrés en la invención, además de los compuestos y las composiciones descritas anteriormente, el experto en la técnica puede determinar antagonistas de RG adicionales útiles. Se puede usar una diversidad de tales métodos rutinarios conocidos, y se describen en la bibliografía científica y de patentes. Estos incluyen ensayos in vitro e in vivo para la identificación de antagonistas de RG adicionales. Se describen unos cuantos ejemplos ilustrativos más adelante.

Un ensayo que se puede usar para identificar un antagonista de RG de la invención mide el efecto de un supuesto antagonista de RG sobre la actividad tirosina amino-transferasa de acuerdo con el método de Granner, Meth. Enzymol. 15:633, 1970. Este análisis se basa en la medida de la actividad de la enzima hepática tirosina amino-transferasa (TAT) en cultivos de células de hepatoma de rata (RHC). TAT cataliza la primera etapa del metabolismo de la tirosina, y se induce por glucocorticoides (cortisol) tanto en las células de hígado como de hepatoma. Esta actividad se mide fácilmente en los extractos celulares. TAT convierte el grupo amino de la tirosina en ácido 2-oxoglutárico. También se forma p-hidroxifenilpiruvato. Se puede convertir en la forma más estable p-hidroxibenzaldehído en una disolución alcalina, y se cuantifica mediante la absorbancia a 331 nm. El supuesto antagonista de RG se co-administra con cortisol al hígado completo, in vivo o ex vivo, o a las células de hepatoma o extractos celulares. Un compuesto se identifica como un antagonista de RG cuando su administración disminuye la cantidad de actividad inducida de TAT, en comparación con el control (es decir, solamente con cortisol o el agonista de RG añadido) (véase también Shirwany, Biochem Biophys. Acta 886:162-168, 1986).

Los ejemplos ilustrativos adicionales de los muchos ensayos que se pueden usar para identificar las composiciones utilizadas en los métodos de la invención, además del ensayo de TAT, son los ensayos basados en las actividades de glucocorticoides in vivo. Por ejemplo, se pueden usar ensayos que determinan la capacidad de un supuesto antagonista de RG de inhibir la incorporación de ^{3}H-timidina en el ADN en las células que se estimulan mediante glucocorticoides. De forma alternativa, el supuesto antagonista de RG puede competir con la ^{3}H-dexametasona por la unión a un RG de cultivo tisular de hepatoma (véase, p. ej., Choi, et al., Steroids 57:313-318, 1992). Como otro ejemplo, se puede usar la capacidad de un supuesto antagonista de RG de bloquear la unión nuclear del complejo RG-^{3}H-dexametasona (Alexandrova et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41:723-725, 1992). Para identificar adicionalmente los supuestos antagonistas de RG, también se pueden usar ensayos cinéticos capaces de distinguir entre los agonistas y antagonistas de glucocorticoides por medio de la cinética de unión al receptor (como se describe en Jones, Biochem J.
204:721-729, 1982).

En otro ejemplo ilustrativo, se puede usar el ensayo descrito por Daune, Molec. Pharm. 13:948-955, 1977; y en la patente de EE.UU. nº 4.386.085 para identificar la actividad anti-glucocorticoide. Brevemente, los timocitos de ratas a las que se les habían extirpado las glándulas suprarrenales se incuban en medio nutritivo que contiene dexametasona con el compuesto de ensayo (el supuesto antagonista de RG) a concentraciones variables. Se añade ^{3}H-uridina al cultivo celular, que se incuba adicionalmente, y se mide el grado de incorporación del radiomarcador en el polinucleótido. Los agonistas de glucocorticoides disminuyen la cantidad de ^{3}H-uridina incorporada. Así, un antagonista de RG se opondrá a este efecto.

Para los compuestos adicionales que se pueden utilizar en los métodos de la invención y en los métodos de identificación y producción de tales compuestos, véanse las patentes de EE.UU. nºs: 4.296.206 (véase anteriormente); 4.386.085 (véase anteriormente); 4.447.424; 4.477.445; 4.519.946; 4.540.686; 4.547.493; 4.634.695; 4.634.696; 4.753.932; 4.774.236; 4.808.710; 4.814.327; 4.829.060; 4.861.763; 4.912.097; 4.921.638; 4.943.566; 4.954.490;
4.978.657; 5.006.518; 5.043.332; 5.064.822; 5.073.548; 5.089.488; 5.089.635; 5.093.507; 5.095.010; 5.095.129;
5.132.299; 5.166.146; 5.166.199; 5.173.405; 5.276.023; 5.380.839; 5.348.729; 5.426.102; 5.439.913; y 5.616.458; y el documento WO 96/19458, que describe compuestos no esteroideos que son moduladores (antagonistas) muy selectivos, con una afinidad elevada hacia los receptores esteroideos, tales como quinolinas 6-sustituidas-1,2-dihidro
N-1 protegidas.

La especificidad del antagonista por RG respecto de RM se puede medir mediante el uso de una diversidad de ensayos conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden identificar los antagonistas específicos midiendo la capacidad del antagonista de unirse al RG en comparación con el RM (véanse, p. ej., las patentes de EE.UU. nºs 5.606.021; 5.696.127; 5.215.916; 5.071.773). Tal análisis se puede llevar a cabo mediante el uso de un ensayo de unión directa o determinando la unión competitiva al RG o RM purificado en presencia de un antagonista conocido. En un ensayo ejemplar, se usan células que están expresando de manera estable el receptor de glucocorticoides o el receptor de mineralocorticoides (véase, p. ej., la patente de EE.UU. nº 5.606.021) a niveles elevados como fuente de receptor purificado. La afinidad del antagonista por el receptor se mide después directamente. Los antagonistas que exhiben al menos una afinidad 100 veces mayor, a menudo 1000 veces mayor, por el RG respecto del RM se seleccionan para el uso en los métodos de la invención.

También se puede definir un antagonista específico de RG como un compuesto que tiene la capacidad de inhibir las actividades mediadas por RG, pero no las actividades mediadas por RM. Un método para la identificación de tal antagonista específico de RG es determinar la capacidad de un antagonista de evitar la activación de construcciones indicadoras mediante el uso de ensayos de transfección (véase, p. ej., Bocquel et al, J. Steroid Biochem Molec. Biol 45:205-215, 1993, patentes de EE.UU. nºs 5.606.021, 5.929.058). En un ensayo de transfección ejemplar, se cotransfectan un plásmido de expresión que codifica el receptor y un plásmido indicador que contiene un gen indicador unido a elementos reguladores específicos del receptor en células hospedadoras adecuadas negativas para el receptor. Las células hospedadoras transfectadas se cultivan después en presencia y ausencia de una hormona, tal como cortisol o un análogo del mismo, capaz de activar el elemento promotor/potenciador sensible a hormonas del plásmido indicador. A continuación, se monitoriza la inducción (es decir, la presencia) del producto de la secuencia del gen indicador en las células hospedadoras transfectadas y cultivadas. Finalmente, se mide la expresión y/o la capacidad de unión de esteroides de la proteína receptora de hormonas (codificada por la secuencia de ADN del receptor del plásmido de expresión y producida en las células hospedadoras transfectadas y cultivadas) determinando la actividad del gen indicador en presencia y ausencia de un antagonista. La actividad de antagonista de un compuesto se puede determinar en comparación con los antagonistas conocidos de los receptores RG y RM (véase, p. ej., la patente de EE.UU. nº 5.696.127). La eficacia se informa después como la respuesta máxima en porcentaje observada para cada compuesto respecto de un compuesto antagonista de referencia. Se considera que un antagonista específico de RG exhibe al menos una actividad 100 veces mayor, a menudo 1000 veces mayor o más, hacia el RG respecto del RM.

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6. Tratamiento de los trastornos de estrés mediante el uso de antagonistas del receptor de glucocorticoides

Los antiglucocorticoides, tales como la mifepristona, se formulan como compuestos farmacéuticos a usar en los métodos de la invención para tratar los trastornos de estrés. Cualquier composición o compuesto que pueda bloquear una respuesta biológica asociada a la unión del cortisol o de un análogo del cortisol a un RG se puede usar como compuesto farmacéutico en la invención. Los medios rutinarios para determinar las pautas posológicas y las formulaciones de los antagonistas de RG para poner en práctica la invención están bien descritos en la bibliografía científica y de patentes, y más adelante se exponen algunos ejemplos ilustrativos.

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a. Antagonistas del Receptor de Glucocorticoides como Composiciones Farmacéuticas

Los antagonistas de RG usados en la invención se pueden administrar por cualquier medio conocido en la técnica, p. ej., de forma parenteral, tópica, oral, o mediante administración local, tal como mediante aerosol o de forma transdérmica. La invención proporciona tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. Se pueden administrar los antagonistas de RG en forma de formulaciones farmacéuticas en una diversidad de formas farmacéuticas unitarias dependiendo del trastorno o enfermedad y del grado de demencia, el estado médico general de cada paciente, la vía de administración preferida resultante, y similares. Los detalles sobre las técnicas para la formulación y la administración se describen en la bibliografía científica y de patentes, véase, p. ej., la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences, (Maack Publishing Co, Easton PA) ("Remington").

Las formulaciones farmacéuticas de antagonistas de RG se pueden preparar según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de compuestos farmacéuticos. Tales fármacos pueden contener agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Cualquier formulación de antagonista de RG puede mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables atóxicos que sean adecuados para la fabricación.

Las formulaciones farmacéuticas para la administración oral se pueden formular mediante el uso de vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica en dosis apropiadas y adecuadas. Tales vehículos permiten que las formulaciones farmacéuticas se formulen en formas farmacéuticas unitarias como comprimidos, píldoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, geles, jarabes, suspensiones, etc., adecuadas para la ingestión por parte del paciente. Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral se pueden obtener por medio de la combinación de compuestos antagonistas de RG con un excipiente sólido, opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los excipientes sólidos adecuados son rellenos de carbohidratos o proteínas que incluyen, pero sin limitación, carbohidratos, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, patata u otros vegetales; celulosa tal como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa sódica; y gomas, que incluyen la goma arábiga y de tragacanto; así como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes o solubilizantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico.

Los núcleos de las grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados tales como disoluciones concentradas de carbohidratos, que pueden contener también goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los revestimientos de los comprimidos o las grageas para la identificación del producto o para caracterizar la cantidad de compuesto activo (es decir, la dosis). Las preparaciones farmacéuticas de la invención se pueden usar también de forma oral, mediante el uso, por ejemplo, de cápsulas duras hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un recubrimiento tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el antagonista de RG mezclado con un relleno o aglutinantes tales como lactosa o almidones, lubricantes tales como talco o estearato magnésico, y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos antagonistas de RG pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicol líquido, con o sin estabilizantes.

Las suspensiones acuosas de la invención contienen un antagonista de RG mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga, y agentes dispersantes o humectantes tales como fosfatos de origen natural (p. ej., lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (p. ej., estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (p. ej., heptadecaetilen oxicetanol), un producto de condensación del óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (p. ej., monooleato de polioxietilen sorbitol), o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (p. ej., monooleato de polioxietilen sorbitán). La suspensión acuosa puede contener también uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones se pueden ajustar en función de la osmolaridad.

Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo un antagonista de RG en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida; o una mezcla de los mismos. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral apetecible, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como ejemplo de un vehículo oleoso inyectable, véase Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, como se describió anteriormente, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulgentes adecuados incluyen gomas naturales, tales como goma arábiga y goma de tragacanto, fosfatos naturales, tales como lecitina de soja, ésteres y ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de polioxietilen sorbitán. La emulsión puede contener también agentes edulcorantes y agentes aromatizantes, como en la formulación de jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante, o un agente
colorante.

Los polvos y gránulos dispersables de la invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua se pueden formular a partir de un antagonista de RG mezclado con un agente dispersante, de suspensión y/o humectante, y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican mediante los descritos anteriormente. También puede haber presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Los antagonistas de RG se pueden administrar también en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas formulaciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal, y por tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y los polietilenglicoles.

Los antagonistas de RG se pueden administrar también por medio de las vías intranasal, intraocular, intravaginal e intrarrectal, lo que incluye los supositorios, la insuflación, las formulaciones de polvos y aerosoles (para los ejemplos de inhaladores de esteroides, véase Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995).

Los antagonistas de RG se pueden administrar de forma transdérmica, mediante una vía tópica, formulados como bastoncillos aplicadores, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, pomadas, pastas, jaleas, pinturas, polvos, y aerosoles.

Los antagonistas de RG se pueden administrar también en forma de microesferas para la liberación lenta en el organismo. Por ejemplo, las microesferas se pueden administrar por medio de la inyección intradérmica de microesferas que contienen el fármaco (p. ej., mifepristona), que lo liberan lentamente de forma subcutánea (véase Rao, J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995); en forma de formulaciones en gel biodegradables e inyectables (véase, p. ej., Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o en forma de microesferas para la administración oral (véase, p. ej., Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Tanto las vías transdérmica como intradérmica proporcionan una administración constante durante semanas o meses.

Las formulaciones farmacéuticas del antagonista de RG se pueden proporcionar como una sal, y se pueden formar con muchos ácidos, que incluyen, pero sin limitación, ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros disolventes próticos que las formas de bases libres correspondientes. En otros casos, la preparación preferida puede ser un polvo liofilizado en histidina 1 mM-50 mM, 0,1%-2% de sacarosa, 2%-7% de manitol en un intervalo de pH de 4,5 a 5,5, que se combina con el tampón antes del uso.

En otra realización, las formulaciones del antagonista de RG son útiles para la administración parenteral, tal como la administración intravenosa (IV) o la administración en una cavidad corporal o en la luz de un órgano. Las formulaciones para la administración comprenderán habitualmente una disolución del antagonista de RG (p. ej., mifepristona) disuelto en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se puede emplear están el agua y la disolución de Ringer, una disolución isotónica de cloruro sódico. Además, se pueden emplear de forma convencional aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo suave, lo que incluye los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar de forma similar ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de las formulaciones inyectables. Estas disoluciones son estériles y en general están exentas de materias indeseables. Estas formulaciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según sea necesario para aproximarse a las condiciones fisiológicas, tales como agentes de ajuste del pH y agentes tamponadores, agentes de ajuste de la toxicidad, p. ej., acetato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico, lactato sódico y similares. La concentración del antagonista de RG en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará principalmente en base a los volúmenes de fluido, la viscosidad, el peso corporal, y similares, de acuerdo con el modo de administración particular seleccionado y las necesidades del paciente. Para la administración IV, la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida, mediante el uso de los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico parenteralmente aceptable, tal como una disolución de 1,3-butanodiol.

En otra realización, las formulaciones de antagonista de RG se pueden administrar mediante el uso de liposomas que se fusionan a la membrana celular o que son endocitados, es decir, mediante el empleo de ligandos unidos al liposoma, o unidos directamente al oligonucleótido, que se unen a receptores proteicos de la membrana superficial de la célula, lo que da como resultado la endocitosis. Mediante el uso de liposomas, en particular si la superficie del liposoma porta ligandos específicos para las células seleccionadas como objetivo, o si por otra parte están dirigidos de forma preferente hacia un órgano específico, se puede dirigir la administración del antagonista de RG hacia las células seleccionadas como objetivo in vivo. (Véase, p. ej., Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).

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b. Determinación de las pautas posológicas para los Antagonistas del Receptor de Glucocorticoides

Los métodos de la invención tratan los trastornos de estrés, es decir, reducen la incidencia y la gravedad de los síntomas disociativos y de reexperimentación. La cantidad del antagonista de RG adecuado para conseguirlo se define como una "dosis terapéuticamente eficaz". El calendario posológico y las cantidades eficaces para este uso, es decir, la "pauta posológica", dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la fase de la enfermedad o trastorno, la gravedad de la enfermedad o el trastorno, el estado general de salud del paciente, el estado físico del paciente, la edad y similares. Al calcular la pauta posológica para un paciente, también se tiene en cuenta el modo de administración.

La pauta posológica también tiene en cuenta los parámetros farmacocinéticos conocidos en la técnica, es decir, la velocidad de absorción del antagonista de RG, la biodisponibilidad, el metabolismo, el aclaramiento, y similares (véase, p. ej., Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58:611-617; Groning (1996) Pharmazie 51:337-341; Fotherby (1996) Contraception 54:59-69; Johnson (1995) J. Pharm. Sci. 84:1144-1146; Rohatagi (1995) Pharmazie 50:610-613; Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108; el último Remington, anteriormente mencionado). Por ejemplo, en un estudio, se excretó menos del 0,5% de la dosis diaria de mifepristona en la orina; el fármaco se unió de forma exhaustiva a la albúmina circulante (véase Kawai (1989), anteriormente mencionado). El estado de la técnica permite que el médico determine la pauta posológica para cada paciente individual, antagonista de RG y enfermedad o trastorno a tratar. Como ejemplo ilustrativo, las directrices proporcionadas más adelante para mifepristona se pueden usar como guía para determinar la pauta posológica, es decir, el calendario posológico y los niveles de dosis, de cualquier antagonista de RG administrado cuando se ponen en práctica los métodos de la invención.

Se pueden llevar a cabo administraciones simples o múltiples de las formulaciones de antagonista de RG dependiendo de la dosis y la frecuencia, según sean requeridas y toleradas por el paciente. Las formulaciones deberían proporcionar una cantidad suficiente de agente activo, es decir, mifepristona, para tratar de forma eficaz la demencia. Así, una formulación farmacéutica típica para la administración oral de mifepristona está en una cantidad diaria de entre alrededor de 0,5 a alrededor de 20 mg por kilogramo de peso corporal por día. En una realización alternativa, se usan dosis de alrededor de 1 mg a alrededor de 4 mg por kg de peso corporal por paciente por día. Se pueden usar dosis menores, en particular cuando el fármaco se administra en una zona anatómicamente aislada, tal como el espacio del líquido cefalorraquídeo (LCR), en contraste con la administración oral, en el torrente sanguíneo, en una cavidad corporal o en la luz de un órgano. Se pueden usar dosis sustancialmente mayores en la administración tópica. Los métodos concretos para la preparación de formulaciones de antagonistas de RG administrables de forma parenteral serán conocidos o evidentes para los expertos en la técnica, y se describen con más detalle en publicaciones tales como la de Remington, anteriormente mencionado. Véase también Nieman, en "Receptor Mediated Antisteroid Action", Agarwal, et al., eds., De Gruyter, Nueva York (1987).

Después de formular una composición farmacéutica que comprende un antagonista de RG en un vehículo aceptable, ésta se puede colocar en un recipiente apropiado y etiquetarla para el tratamiento de un trastorno indicado. Para la administración de los antagonistas de RG, tal etiqueta incluiría, p. ej., instrucciones sobre la cantidad, la frecuencia y el método de administración.

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Ejemplos

Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, la invención reivindicada.

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Ejemplo 1 Tratamiento de Trastornos de Estrés con Mifepristona

El siguiente ejemplo demuestra cómo poner en práctica los métodos de la invención.

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Selección de los Pacientes

Se diagnostica a los individuos el trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático, o trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s) marcado(s) mediante el uso de criterios subjetivos y objetivos, que incluyen los criterios expuestos en el DSM-IV-TR, como se describió anteriormente. El paciente de trastorno de estrés tiene en general niveles de cortisol normales, incrementados o disminuidos para su edad, aunque los pacientes expuestos recientemente a un agente estresante agudo pueden tener niveles de cortisol especialmente incrementados.

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Pauta Posológica y Administración de Mifepristona

En este estudio se usa el antagonista del receptor de glucocorticoides (RG) mifepristona. Se administra en dosis de 200 mg por día. Se administrarán 200 mg de mifepristona a los individuos diariamente durante seis meses y se estudiarán como se describe más adelante. Si es necesario se ajustarán las dosis, y se llevarán a cabo estudios adicionales periódicamente a lo largo de todo el tratamiento.

Los comprimidos de mifepristona están disponibles de Shanghai HuaLian Pharmaceuticals Co., Ltd., Shanghai, China.

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Determinación del Tratamiento de los Trastornos de Estrés

Para definir y determinar la eficacia de la mifepristona en la mejora de los síntomas de los trastornos de estrés, se administra a todos los pacientes un estudio psiquiátrico formal y una batería de exámenes y estudios neuropsicológicos. Se determinará el resultado de los pacientes en un instrumento de examen estandarizado apropiado para el trastorno de estrés en estudio. Estos exámenes y estudios diagnósticos tienen lugar al inicio (en la incorporación del paciente al tratamiento) y periódicamente a lo largo de todo el tratamiento.

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Ejemplo 2 Medición de los Niveles de Cortisol

Para medir los niveles de cortisol de los pacientes del Ejemplo 1, se toman medidas con el análisis de cortisol por la tarde y se usan como medida basal de cortisol. Se toman los niveles de cortisol en el día 0, dos semanas después de recibir la medicación (día 14), y en cada visita durante un periodo de hasta seis meses, y periódicamente a partir de entonces.

Se usó el "Equipo de Cortisol con Anticuerpo Doble" (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) para medir los niveles de cortisol sanguíneos. Este análisis es un radioinmunoensayo competitivo en el que el cortisol marcado con ^{125}I compite con el cortisol de una muestra clínica por los sitios del anticuerpo, y se lleva a cabo esencialmente según las instrucciones del fabricante mediante el uso de los reactivos suministrados por el fabricante. Brevemente, se recoge sangre mediante venipunción y se separa el suero de las células. Las muestras se almacenan a una temperatura de 2 a 8ºC durante hasta siete días, o hasta un mes congeladas a -20ºC. Antes del ensayo se deja que las muestras alcancen la temperatura ambiente (15-28ºC) mediante agitación suave o inversión. Se preparan dieciséis tubos por duplicado con 25 microlitros de suero por tubo. Las concentraciones de cortisol se calculan a partir de los tubos preparados con calibradores. Las cuentas netas son igual a la media de CPM menos la media de CPM inespecíficas. Las concentraciones de cortisol para las muestras desconocidas se estiman mediante la interpolación en la curva de calibración (Dudley, et al., (1985) Clin. Chem. 31:1264-1271).

Claims (18)

1. El uso de un antagonista del receptor de glucocorticoides para la fabricación de un medicamento para mejorar en un paciente los síntomas de un trastorno de estrés, en el que el trastorno de estrés es un trastorno de estrés postraumático en un paciente con un nivel normal de cortisol, trastorno de estrés agudo o trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s) marcado(s), y en el que el paciente no necesita por otra parte tratamiento con un antagonista del receptor de glucocorticoides.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides comprende un esqueleto esteroideo con al menos un resto que contiene fenilo en la posición 11-\beta del esqueleto esteroideo.

3. El uso según la reivindicación 2, en el que el resto que contiene fenilo en la posición 11-\beta del esqueleto esteroideo es un resto de dimetilaminofenilo.

4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides comprende mifepristona.

5. El uso según la reivindicación 1, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides es 11-\beta-(4-dimetil-aminoetoxifenil)-17-\alpha-propinil-17-\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (RU009) o 17-\beta-hidroxi-17-\alpha-19-(4-metil-fenil)-androsta-4,9-(11)-dien-3-ona (RU044).

6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es para la administración al paciente de forma oral, transdérmica, mediante una suspensión nebulizada o mediante un pulverizador de aerosoles.

7. El uso de un antagonista del receptor de glucocorticoides en la fabricación de un medicamento para prevenir o mejorar la aparición de los síntomas de un trastorno de estrés en un paciente expuesto a un agente estresante traumático, en el que el medicamento es para la administración al paciente dentro de 30 días tras la exposición al agente estresante traumático.

8. El uso según la reivindicación 1, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides es un antagonista específico del receptor de glucocorticoides.

9. Un antagonista del receptor de glucocorticoides para el uso en un método para mejorar en un paciente los síntomas de un trastorno de estrés, en el que el trastorno de estrés es un trastorno de estrés postraumático en un paciente con un nivel normal de cortisol, trastorno de estrés agudo o trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s)
marcado(s), y en el que el paciente no necesita por otra parte tratamiento con un antagonista del receptor de glucocorticoides.

10. Un antagonista del receptor de glucocorticoides según la reivindicación 9, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides comprende un esqueleto esteroideo con al menos un resto que contiene fenilo en la posición 11-\beta del esqueleto esteroideo.

11. Un antagonista del receptor de glucocorticoides según la reivindicación 10, en el que el resto que contiene fenilo en la posición 11-\beta del esqueleto esteroideo es un resto de dimetilaminofenilo.

12. Un antagonista del receptor de glucocorticoides según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides comprende mifepristona.

13. Un antagonista del receptor de glucocorticoides según la reivindicación 9, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides es 11-\beta-(4-dimetil-amino-etoxifenil)-17-\alpha-propinil-17-\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (RU009) o 17-\beta-hidroxi-17-\alpha-19-(4-metil-fenil)-androsta-4,9-(11)-dien-3-ona (RU044).

14. Un antagonista del receptor de glucocorticoides según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 para el uso en dicho método, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides se administra en una cantidad diaria de 0,5 a 20 mg, de 1 a 10 mg o de 1 a 4 mg por kilogramo de peso corporal por día.

15. Un antagonista del receptor de glucocorticoides según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14 para el uso en dicho método, en el que el antagonista se administra al paciente una vez al día.

16. Un antagonista del receptor de glucocorticoides según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15 para el uso en dicho método, en el que el antagonista se administra al paciente de forma oral, transdérmica, mediante una suspensión nebulizada o mediante un pulverizador de aerosoles.

17. Un antagonista del receptor de glucocorticoides para el uso en un método para prevenir o mejorar el inicio de los síntomas de un trastorno de estrés en un paciente expuesto a un agente estresante traumático, en el que el antagonista se administra al paciente dentro de 30 días tras la exposición al agente estresante traumático.

18. Un antagonista del receptor de glucocorticoides según la reivindicación 9, que es un antagonista específico del receptor de glucocorticoides.