ES2312819T3 - Derivados de indolilo. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula (Ver fórmula) en donde R 1 es arilo C1 - 8 o heteroarilo C3 - 8; R 2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R 3 es alcoxi o alcoxi C1 - 8 sustituido con uno a tres átomos de halógeno; R 4 es hidrógeno, alquilo C1 - 8 o cicloalquilo C3 - 8; A es oxígeno o azufre; n es 1, 2 ó 3; y, en donde el enlace entre los átomos de carbono C a y C b es un enlace carbono carbono doble o sencillo; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde el término "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo que comporta, opcionalmente, uno o mas sustituyentes cada uno elegido, independientemente, entre halógeno, trifluorometilo, amino, alquilo C1 - 8, alcoxi C1 - 8, alquilcarbonilo C1 - 8, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilo C1 - 8, metilendioxi, carboxi, alcoxi-carbonilo C1 - 8, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1 - 8, di-alquilaminocarbonilo C1 - 8, hidroxi, alquilo C1 - 8, sustituido con uno a tres átomos de halógeno, nitro; y en donde el término "heteroarilo" significa heterociclo aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o mas heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo heteroarilo puede estar sustituido en uno o mas átomos de carbono por halógeno, alquilo C1 - 8, alcoxi C1 - 8, ciano, halo-alquilo C1 - 8 y/o trifluorometilo.
Description
Derivados de indolilo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a nuevos
derivados indolilo útiles como sensibilizadores de insulina,
particularmente activadores de PPAR.
La invención se refiere especialmente a
compuestos de la fórmula I:
y sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en
donde
- R^{1}
- es arilo o heteroarilo;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
- R^{3}
- es alcoxi o alcoxi sustituido con uno a tres átomos de halógeno;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
- A
- es oxígeno o azufre;
- n
- es 1, 2 ó 3;
y, en donde el enlace entre los
átomos de carbono C^{a} y C^{b} es un enlace carbono carbono
doble o
sencillo.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables son nuevos y tienen propiedades
farmacológicas valiosas. Son sensibilizadores de insulina,
particularmente activadores de PPAR.
Los receptores activados de la proliferación de
peroxisoma (PPAR's) son miembros de la superfamilia de receptores
de la hormona nuclear, que son factores de transcripción activados
por ligando que regulan la expresión génica. Varios subtipos de los
mismos han sido identificados y clonados. Estos incluyen
PPAR\alpha, PPAR\beta, también conocido como PPAR\delta, y
PPAR\gamma. Existen al menos dos isoformas mayores de
PPAR\gamma. Mientras PPAR\gamma1 se expresa de forma úbica en
la mayoría de los tejidos, la isoforma mayor de PPAR\gamma2 se
encuentra casi exclusivamente en los adipocitos. Por contra,
PPAR\alpha se expresa predominantemente en el hígado, riñón y
corazón. Los PPAR modulan una variedad de respuestas corporales
incluyendo homeostasis de lípidos y glucosa, diferenciación
celular, respuesta inflamatoria y episodios cardiovasculares.
La diabetes es una enfermedad en que la
capacidad del paciente para controlar los niveles de glucosa en
sangre está deteriorada, porque ha perdido parcialmente la
capacidad de responder correctamente a la acción de la insulina. En
la diabetes de tipo II (DT2), frecuentemente referida como una
diabetes mellitus no dependiente de insulina, que afecta al
80-90% de todos los pacientes diabéticos en los
países desarrollados, los islotes de Langerhans en el páncreas
todavía producen insulina. Sin embargo, los órganos diana,
principalmente el músculo, hígado y tejido adiposo, muestran una
resistencia elevada a la estimulación de la insulina, y el cuerpo
compensa produciendo niveles elevados no fisiológicos de insulina.
En etapas tardías de la enfermedad, sin embargo, la secreción de
insulina disminuye debido al agotamiento del páncreas. Además DT2 es
un síndrome de enfermedad cardiovascular metabólica. Entre las
morbilidades asociadas con DT2 están por ejemplo la resistencia a la
insulina, dislipemia, hipertensión, disfunción endotelial e
ateroesclerosis inflamatoria.
El tratamiento de primera línea para la diabetes
generalmente involucra dieta baja en grasas y glucosa y ejercicio.
Sin embargo el cumplimiento es moderada y como la enfermedad
progresa, el tratamiento con hipoglucemiantes, por ejemplo,
sulfonilureas o metformina, es necesario. Una nueva clase de
fármacos prometedora se ha introducido recientemente con lo que los
pacientes resintetizan su propia insulina (sensibilizadores de
insulina), por consiguiente revierten los niveles de triglicéridos
y glucosa en sangre a niveles normales, así consiguen, al menos
reducir, el requerimiento de insulina exógena. La pioglitazona
(Actos^{TM}) y rosiglitazona (Avandia^{TM}) pertenecen a la
clase de agonistas de PPAR\gamma de tiazolidinedionas (TZD) de los
y fueron los primeros representantes que se aprobaron para la NIDDM
en varios países. Estos compuestos, sin embargo sufren de efectos
adversos incluyendo casos infrecuentes pero graves de toxicidad de
hígado (como los vistos con la troglitazona), y el incremento del
peso corporal en humanos Por consiguiente, se necesitan urgentemente
fármacos más eficaces, mejores y nuevos para el tratamiento de la
NIDDM. Estudios recientes proporcionan la evidencia de que un
coagonismo en PPAR\alpha y PPAR\gamma resultará en compuestos
con potencial terapéutico incrementado, es decir con un efecto del
perfil lipídico mejorado en la normalización de los niveles de
insulina y glucosa (Keller y Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993;
4:291-296, Macdonald y Lane: Current Biology Vol. 5
pp. 618-621 (1995)).
Los compuestos nuevos de la presente invención
van más allá que los compuestos conocidos en la materia, ya que
activan y se unen a, PPAR\alpha y PPAR\gamma, simultáneamente y
muy eficazmente. Por consiguiente, estos compuestos combinan el
efecto antiglucémico de la activación de PPAR\gamma con el efecto
antidislipidémico de la activación de PPAR\alpha. Por
consiguiente se reduce la glucosa e insulina en plasma
(sensibilización de insulina), disminución de triglicéridos y HDL
colesterol aumentado (=perfil lipídico mejorado). Además, tales
compuestos pueden también disminuir el LDL colesterol, la presión
sanguínea disminuida, y contrarrestar la ateroesclerosis
inflamatoria. Ya que múltiples facetas del síndrome de la enfermedad
de DT2 son dirigidas por PPAR\alpha y \gamma coagonistas, se
espera que tengan un potencial terapéutico mejorado comparado con
los compuestos hasta ahora conocidos en la
materia.
materia.
Consecuentemente, los compuestos de la fórmula I
pueden usarse en la profilaxis y/o tratamiento de diabetes,
particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina,
presión sanguínea elevada, niveles aumentados de lípidos y
colesterol, enfermedad ateroesclerótica o síndrome metabólico.
Objeto de la presente invención son los
compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres per se
farmacéuticamente aceptables anteriormente mencionados y su uso
como sustancias terapéuticamente activas, un proceso para la
fabricación de dichos compuestos, intermediarios, composiciones
farmacéuticas, medicamentos que contienen estos compuestos, y sus
sales farmacéuticamente aceptables y ésteres, el uso de dichos
compuestos, ésteres y sales para la profilaxis y/o terapia de la
enfermedad, especialmente en el tratamiento y/o profilaxis de
diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, presión
sanguínea elevada, niveles aumentados de lípidos y colesterol,
enfermedad ateroesclerótica o síndrome metabólico y particularmente
para la profilaxis y/o terapia de diabetes mellitus no dependiente
de insulina, y el uso de dichos compuestos, sales y ésteres para la
producción de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades, especialmente en el tratamiento y/o profilaxis de
diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, presión
sanguínea elevada, niveles aumentados de lípidos y colesterol,
enfermedad ateroesclerótica o síndrome metabólico.
En la presente descripción el término
"alquilo", sólo o en combinación, significa un grupo alquilo de
cadena ramificada o lineal con 1 a 8 átomos de carbono,
preferiblemente un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal de 1
a 6 átomos de carbono y particularmente preferido un grupo alquilo
de cadena ramificada o lineal de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos
de grupos alquilo de C_{1}-C_{8} ramificado o de
cadena lineal son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos, los
hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos
isoméricos, preferiblemente metilo y etilo y más preferido
metilo.
El término "cicloalquilo", sólo o en
combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de
carbono y preferiblemente un anillo cicloalquilo con 3 a 6 átomos
de carbono. Ejemplos de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} son ciclopropilo,
metil-ciclopropilo, dimetilciclopropiol,
ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo,
metil-ciclopentil, ciclohexilo,
metil-ciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo
y ciclooctilo, preferiblemente ciclopropilo.
El término "alcoxi", sólo o en combinación,
significa un grupo de la fórmula alquilo-O- en que
el término "alquilo" tiene el significado dado anteriormente,
como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y
terc-butoxi, 2-hidroxiletoxi,
2-metoxietoxi preferiblemente metoxi y etoxi y más
preferido metoxi.
El término "arilo", sólo o en combinación,
significa un grupo fenilo o naftilo, preferiblemente un grupo fenilo
que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes cada uno
seleccionado independientemente de halógeno,
trifluoro-metilo, amino, alquilo, alcoxi,
alquilcarbonilo, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilo,
metilendioxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxilo, alquilo
sustituido con uno a tres átomos de halógeno, nitro y similares,
como fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, metoxifenilo,
isopropoxifenilo, metilfenilo, etilfenilo, isopropilfenilo,
terc-butilfenilo, fenil sustituido con
trifluorometilo, fenil sustituido con dos grupos metilo, fenilo
sustituido con dos grupos metoxilo, fenil sustituido con dos átomos
de flúor, fenilo sustituido con dos átomos de cloro, fenilo
sustituido con metilo y flúor fenilo sustituido con tres grupos
metoxilo.
El término "aralquilo", sólo o en
combinación, significa un grupo cicloalquilo o alquilo como se
definió previamente en que uno o más, preferiblemente un átomo de
hidrógeno se sustituyó por un grupo arilo como se definió
previamente. Son preferidos bencilo, bencilo sustituido con
hidroxilo, alcoxi o halógeno, preferiblemente flúor. Bencilo es
particularmente preferido.
El término "amino", sólo o en combinación,
significa un grupo amino primario, secundario o terciario unido vía
átomo de nitrógeno, con el grupo amino secundario llevando un
sustituyente cicloalquilo o alquilo y el grupo amino terciario
llevando dos sustituyentes cicloalquilo o alquilo diferentes o
similares o los dos sustituyentes nitrógeno juntos forman un
anillo, como, por ejemplo, -NH_{2}, metilamino, etilamino,
dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino,
pirrolidin-1-ilo o piperidino etc.,
preferiblemente amino, dimetilamino y dietilamino y particularmente
amino primario.
El término "halógeno" sólo o en combinación
significa flúor, cloro, bromo o yodo y preferiblemente flúor, cloro
o bromo. Particularmente preferido es flúor o cloro.
El término "carbonilo", sólo o en
combinación significa el grupo -C(O)-.
El término "ciano", sólo o en combinación
significa el grupo -CN.
El término "heteroarilo", sólo o en
combinación, significa heterociclo de 5 a 10 miembros aromáticos que
contienen uno o más, preferiblemente uno o dos heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde se prefiere
azufre. Si se desea, puede sustituirse uno o más átomos de carbono
por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo y/o
trifluorometilo. Ciclos heteroarilo preferidos son piridinilo o
tiofen-2-ilo sustituido
opcionalmente por uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, alcoxi,
ciano, haloalquilo y trifluorometilo. Particularmente preferido es
tiofen-2-ilo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la
efectividad biológica y propiedades de las bases libres o ácidos
libres, que no son indeseados biológicamente ni de otra manera. Las
sales se forman con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y
similares, preferiblemente ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos
como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido oxílico, ácido málico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido
p-tolueno-sulfónico, ácido
salicílico, N-acetilcisteina y similares. Además
esta forma de sales pueden prepararse por adición de una base
inorgánica o una base orgánica del ácido libre. Sales derivadas de
una base inorgánica se incluye, pero no se limita a sales de sodio,
potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Sales
derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de
aminas primaria, secundaria y terciaria, aminas sustituidas
incluyendo aminas sustituidas que se dan de forma natural, aminas
cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, como
isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina,
tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina,
N-etil-piperidina, piperidina,
resinas de polimina y similares. El compuesto de la fórmula I puede
también estar presente en la forma de zwiteriones. Sales
farmacéuticamente aceptables particularmente preferidas de
compuestos de la fórmula I son sales de sodio.
Los compuestos de la fórmula I pueden también
solvatarse, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede efectuarse
en el curso del proceso de manufacturación o puede tener lugar por
ejemplo, como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de
un compuesto anhídrido inicialmente de la fórmula I (hidratación).
El término sales farmacéuticamente aceptables también incluye
solvatos fisiológicamente aceptables.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables"
significa que compuestos de la fórmula general (I) pueden derivar a
grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de
reconvertir a los compuestos parentales in vivo. Ejemplos de
tales compuestos incluyen derivados de éster metabólicamente lábiles
y fisiológicamente aceptables, como ésteres de metoximetilo,
ésteres de metiltiometilo y ésteres de pivaloiloximetilo. Esteres
aceptables farmacéuticamente más preferidos son ésteres de alquilo,
hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo,
amino-alquilo, mono- o
di-alquilo-amino-alquilo,
morfolino-alquilo,
pirrolidin-alquilo,
piperidin-alquilo,
piperazin-alquilo,
alquil-piperazin-alquilo y
aralquilo.
Adicionalmente, cualquier equivalente
fisiológicamente aceptable de los compuestos de la fórmula general
(I), similar a los ésteres lábiles metabólicamente, que son capaces
de producir los compuestos parentales de la fórmula general (I)
in vivo, están dentro del alcance de esta invención.
El término "inhibidor de lipasa" se refiere
a compuestos que son capaces de inhibir la acción de las lipasas,
por ejemplo lipasas pancreáticas y gástricas. Por ejemplo orlistat y
lipstatina como se describe en la Patente de E.E.U.U. No. 4,598,089
son inhibidores potentes de las lipasas. Lipstatina es un producto
natural de origen microbiano, y el DT2 es el resultado de una
hidrogenación de la lipstatina. Otro inhibidor de lipasas incluye
una clase de compuesto referido comúnmente como panclicinas. Las
panclicinas son análogos del orlistat (Mutoh et al, 1994).
El término "inhibidor de lipasa" se refiere a inhibidores de
lipasa de unión a polímeros por ejemplo descritos en la Solicitud
de la Patente Internacional WO99/34786 (Geltex Pharmaceuticals
Inc.). Estos polímeros se caracterizan porque han sido sustituidos
con uno o más grupos que inhiben las lipasas. El término
"inhibidor de lipasa" comprende también sales farma-
céuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" preferiblemente se refiere al orlistat.
céuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" preferiblemente se refiere al orlistat.
Orlistat es un compuesto conocido útil para el
control o prevención de la obesidad e hiperlipidemia. Ver, Patente
de E.E.U.U. No. 4,598,089, depositado Julio 1, 1986, que también
divulga procesos para realizar el orlistat y la Patente de E.E.U.U.
No. 6,004,996, que divulga composiciones farmacéutica apropiadas.
Más composiciones farmacéuticas adecuadas como se describe por
ejemplo en la Solicitud de la Patente Internacional WO 00/09122 y
WO 00/09123. Procesos adicionales para la preparación del orlistat
se divulgan en las Publicaciones de las Solicitudes de la Patente
Europea Nos. 185,359, 189,577, 443,449, y 524,495.
El orlistat se administra preferiblemente de
forma oral de 60 a 720 mg por día en dosis divididas de dos a tres
veces por día. Es preferido en donde se administra de 180 a 360 mg,
más preferiblemente 360 mg por día de un inhibidor de lipasa a un
sujeto, preferiblemente en dos dosis divididas o, particularmente,
tres veces por día. El sujeto es preferiblemente un humano obeso o
con sobrepeso, es decir, un humano con un índice de masa corporal
de 25 o mayor. Generalmente, se prefiere que el inhibidor de lipasa
se administrará en aproximadamente uno o dos horas tras la
ingestión de una comida que contiene grasa. Generalmente, para
administrar un inhibidor de lipasa como se definió anteriormente se
prefiere que este tratamiento se administre a un humano que tiene
una historia familiar severa de obesidad y presenta un índice de
masa corporal de 25 o mayor.
El orlistat se administrará a humanos en
composiciones orales convencionales, como, comprimidos, comprimidos
recubiertos, cápsulas de gelatina blanda y dura, emulsiones o
suspensiones. Ejemplos de vehículos que pueden usarse para
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina
dura son lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar como
sorbitol, manitol, maltodextrina, o otros rellenos; surfactantes
como sulfato de lauril sodio, Brij 96, o Tween 80; desintegrantes
como glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz o derivados de
los mismos; polímeros como povidona, crospovidona; talco; ácido
esteárico o estas sales y similares. Vehículos adecuados para
cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, aceites vegetales, ceras,
grasas, polioles líquidos y semisólidos y similares. Además, las
preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes conservantes,
solubilizadores, agentes estabilizadores, agentes humectantes,
agentes emulsificantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes,
agentes de sabor, sales para variar la presión osmótica, tampones,
agentes de recubrimiento y antioxidantes. Pueden contener también
todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las
formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis
unitaria y pueden prepararse por cualquier método conocido en la
materia farmacéutica. Preferiblemente, el orlistat se administra de
acuerdo con la formulación mostrada en los ejemplos en la Patente
de E.E.U.U. No. 6,004,996, respectivamente.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, particularmente
los compuestos de la fórmula I.
Son más preferidos los compuestos de acuerdo con
la fórmula I, en donde R^{1} es fenilo o fenilo sustituido con
uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi,
alquilo, halógeno y alquilo sustituido con uno a tres átomos de
halógeno. Se prefieren particularmente aquellos compuestos de la
fórmula I, en donde R^{1} es fenilo o fenilo sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi,
alquilo, halógeno y alquilo sustituido con uno a tres átomos de
halógeno.
Muy preferidos son los compuestos de la fórmula
I, en donde R^{1} es fenilo, dimetoxifenilo,
isopropil-fenilo, fluoro-fenilo,
cloro-fenilo, metil-fenilo,
trifluorometil-fenilo,
metil-fluoro-fenilo o
isopropoxi-fenilo.
Otra realización preferida de la presente
invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R^{2} es
hidrógeno, metilo o etilo. Se prefieren particularmente aquellos
compuestos, en donde R^{2} es hidrógeno o metilo. Muy preferidos
son aquellos compuestos, en donde R^{2} es metilo.
Son preferidos también los compuestos de la
fórmula I, en donde R^{3} es metoxilo o etoxilo. Particularmente
Preferido es etoxilo.
Otro aspecto preferido de la presente invención
son los compuestos de la fórmula I, en donde R^{4} es
hidrógeno.
Son más preferidos aquellos compuestos de la
fórmula I, en donde el enlace entre los átomos de carbono C^{a} y
C^{b} es un doble enlace carbono carbono. Estos compuestos tienen
la fórmula siguiente Ia
en donde R^{1} a R^{4}, A y n
se definen como
anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se prefieren particularmente aquellos compuestos
de la fórmula I, en donde el enlace entre los átomos de carbono
C^{a} y C^{b} es un enlace simple carbono carbono. Estos
compuestos tienen la fórmula siguiente Ib
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} a R^{4}, A y n
se definen como
anteriormente.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I,
en donde n es 1 ó 2. Se prefieren particularmente aquellos
compuestos, en donde n es 1 ó 3. Más particularmente preferidos son
aquellos, en donde n es 1.
Son preferidos también los compuestos de la
fórmula I, en donde A es azufre. Compuestos particularmente
preferidos son los de la fórmula I son aquellos, en donde A es
oxígeno.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener
varios centros asimétricos y pueden estar presentes en la forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como, por
ejemplo racematos, diasteroisómeros ópticamente puros, mezclas de
diasteroisómeros, racematos de diastereoisoméricos o mezclas de
racematos de diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas
pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos,
mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica
(cromatografía con un adsorvente quiral o eluyente).
El término "átomo de carbono asimétrico"
significa un átomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes.
De acuerdo con la Convención
Cahn-Ingold-Prelog el átomo de
carbono asimétrico puede ser de configuración "R" o
"S".
Son preferidos los compuestos quirales de la
fórmula (Ic),
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en donde R^{1} a R^{4}, A y n
se definen como anteriormente y el átomo de carbono asimétrico
C^{a} es de la configuración
R.
\newpage
Se prefieren particularmente compuestos quirales
de la fórmula (Id),
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en donde R^{1} a R^{4}, A y n
se definen como anteriormente y el átomo de carbono asimétrico
C^{a} es de la configuración
S.
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Ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula
(I) son
ácido
rac-3-{1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-1H-indol-4-il}-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-1H-indol-4-il}-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico;
ácido
rac-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]-propiónico;
ácido
rac-3-{1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico
y
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuestos particularmente
preferidos de la fórmula (I) son
ácido
rac-3-{1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-1H-indol-4-il}-propiónico
y
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico.
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Son un objeto de la invención los procesos para
la fabricación de compuestos de la fórmula I.
Los sustituyentes e índices usados en la
siguiente descripción de los procesos tienen el significado dado
anteriormente a menos que se indique lo contrario.
Compuestos de la fórmula general (I), en donde
R^{1} a R^{4}, A y n se definen como anteriormente pueden
prepararse de acuerdo con el esquema I:
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Esquema
I
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4-formil-indol
(1) pueden reaccionar con una sal de Wittig (Bach, Karen K.;
El-Seedi, Hesham R.; Jensen, Henrik M.; Nielsen,
Helene B.; Thomsen, Ib; Torssell, Kurt B. G; Tetrahedron (1994),
50(25), 7543-56) como cloruro de
(1,2-dietoxi-2-oxoetil)-trifenil-fosfonio
o cloruro de
(1-metoxi-2-benciloxi-oxoetil)-trifenil-fosfonio
en disolventes como isopropanol, diclorometano o tetrahidrofurano o
mezclas de los mismos en la presencia de una base como carbonato de
potasio o tetrametil guanidina, preferiblemente entre 0ºC y la
temperatura de reflujo de los disolventes, dando ésteres acrílicos
(2) como los isómeros E y/o Z.
La alquilación de (2) con los heterociclos (3)
puede lograrse en un disolvente como
N,N-dimetilformamida en la presencia de una base
como hidruro de sodio o terc-butilato de potasio,
preferible entre 0ºC y temperatura ambiente seguido por hidrólisis
de la función éster, preferiblemente con hidróxido de litio en un
disolvente como dioxano preferible entre 0ºC y temperatura
ambiente. Alternativamente, la alquilación con los heterociclos (3)
puede lograrse con KOH en DMSO entre 0ºC y 80ºC, preferiblemente a
22ºC; usando estas condiciones, se observó hidrólisis in
situ al ácido correspondiente y los ácidos acrílicos (Ia) pueden
obtenerse mediante un procedimiento de un paso.
La hidrogenación catalítica de (Ia) con paladio
sobre carbón en disolventes como metanol, etanol, diclorometano o
tetrahidrofurano o mezclas de los mismos conduce a los ácidos
propiónicos de indol (Ib).
Pueden prepararse de acuerdo con el esquema II
alternativamente, compuestos de la fórmula general (Ib), en donde
R^{1} a R^{4}, A y n se definen como anteriormente
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Esquema
II
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\vskip1.000000\baselineskip
La preparación alternativa de (Ib) de acuerdo
con el esquema II, se usará preferentemente cuando R^{3} y
R^{4} son fijos y R^{1}, R^{2} y A varían, sigue el mismo tipo
de reacciones como se describe en el esquema I.
\newpage
Como alternativa a los procedimientos descritos
se describen en los esquemas I y II, compuestos de la fórmula
general (Ib), particularmente compuestos en donde R^{3} varía,
pueden prepararse de acuerdo con el esquema III:
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Esquema
III
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Los formil indoles (6) que llevan una función
protectora adecuada (Prot.) en el grupo nitrógeno indol, por
ejemplo, un grupo
2-trimetilsilanil-etoximetil (SEM)-
o un grupo bencenosulfonilo pueden reaccionar con enolatos de
alcoxi-acetatos (preferiblemente preparados a -78ºC
en un disolvente como tetrahidrofurano con una base como
diisopropilamida de litio) a temperatura baja para dar compuestos
aldol (7) como mezclas de racematos diastereoméricos. Los
compuestos (7) pueden transformarse en ácidos propiónicos de indol
(4) por vías sintéticas diferentes dependiendo del grupo protector
usado. Si un grupo bencenosulfonilo se usa como función protectora
de indol, luego, se usa preferiblemente: i) eliminación de agua por
tratamiento con el ácido para-toluenosulfónico en
un disolvente como benceno preferiblemente el siguiente
procedimiento de dos pasos a reflujo; ii) reacción con magnesio en
metanol a reflujo para reducir simultáneamente el doble enlace y
extraer la función de protección. Si un grupo
2-trimetilsilanil-etoximetil (SEM)
se usa como función protectora de indol, luego, se usa
preferiblemente el siguiente procedimiento de cinco pasos: i)
tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente como
diclorometano seguido por tratamiento con por ejemplo,
1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-eno(1,5,5)
en un disolvente como tetrahidrofurano preferiblemente a
temperatura elevada para dar los compuestos de éster insaturados
como mezclas de los isómeros E y/o Z; ii) hidrogenación del doble
enlace con por ejemplo, paladio sobre carbón en un disolvente como
etanol; iii) la saponificación de la función éster usando
condiciones estándares; iv) extracción de la función de protección
con por ejemplo, fluoruro de tetra-butilamonio (como
solución en tetrahidrofurano) en un disolvente como
N,N-dimetilformamida en la presencia de
etilendiamina en un rango de temperatura preferido entre 50ºC y
80ºC; v) la re-esterificación usando por ejemplo,
metilyoduro, hidrógeno carbonato de sodio en
N,N-dimetilformamida. La transformación de los
compuestos (4) a los compuestos éster (5) mediante condensación con
heterociclos (3) y la saponificación siguiente a compuestos (Ig)
puede realizarse luego como se muestra en los esquemas I y II.
Pueden prepararse ácidos homoquirales (Ib) por
preparación de intermediarios ópticamente enriquecidos o ópticamente
puros (por ejemplo, por resolución enzimática de los ésteres
racematos (4) usando por ejemplo, una lipasa, el ácido obtenido se
esterificará después de la separación) y transformación posterior de
tales ésteres ópticamente enriquecidos u ópticamente puros (4) en
ácidos ópticamente enriquecidos o ópticamente puros (Ib).
Alternativamente, ácidos ópticamente enriquecidos o racematos (Ib)
pueden separarse en sus opuestos por métodos conocidos en la
materia, como separación de los opuestos vía sales diastereoméricas
mediante cristalización con aminas ópticamente puras como por
ejemplo, (R) o
(S)-1-fenil-etilamina,
(R) o
(S)-1-naftalen-1-il-etilamina,
brucina, quinina o quinidina o por separación de los opuestos por
métodos cromatográficos específicos usando tanto un adsorvente
quiral como un eluyente quiral.
Los
4-formil-indoles (1) se conocen o
pueden sintetizarse por métodos conocidos en la materia, por
ejemplo, a partir del correspondiente 4-bromo- o
4-yodo-indol: i) por tratamiento con
cianuro de cobre (I) en quinolina a temperaturas entre 200ºC y
270ºC (compara Liebigs Ann. Chem. 1975, 160-194)
seguido de reducción de los nitrilos así formados con hipofosfito
de sodio y raney nickel preferiblemente en una mezcla de agua, ácido
acético y piridina a temperaturas en el rango entre temperatura
ambiente y 60ºC [comparar Helvetica Chimica Acta (1968) 51,
1616-1628] o ii) por tratamiento del correspondiente
4-bromo- o
4-yodo-indol, que puede llevar
opcionalmente una función protectora en el átomo de nitrógeno del
indol, con un reactivo alquiltio, por ejemplo,
n-butil litio, en un disolvente como
tetrahidrofurano preferiblemente a -78ºC seguido por tratamiento con
N,N-dimetilformamida o
N-formil-
piperidina.
piperidina.
Los 4-Bromo- o
4-yodo-indol, que pueden llevar
opcionalmente una función protectora en el átomo de nitrógeno del
indol, se conocen o pueden sintetizarse por métodos conocidos en la
materia; posibles formas de síntesis del 4-bromo- o
4-yodo-indol se describen en
Chemistry-A European Journal (2002), 8(9),
2034-2046 y en Tetrahedron Letters (2001),
42(6), 983-985.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos de partida de la fórmula (3), en
donde A es oxígeno y n es 1 ó 2 pueden obtenerse por ejemplo, de
acuerdo con el esquema IV:
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Esquema
IV
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Los Aldehídos (1a) están comercialmente
disponibles y se describen en la literatura. Se condensan con
diceto-monoximas (2a) de acuerdo con la precedente
literatura (Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull
(1971), 19, 2050) en la presencia de un ácido fuerte, típicamente
HCl, en un disolvente polar como AcOH para proporcionar los
oxazol-N-óxidos (3a) (paso a). El tratamiento
siguiente con POCl_{3} en diclorometano bajo reflujo suministra
los cloruros primarios correspondientes (4a) (Goto, Y.; Yamazaki,
M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050, paso b). Se usan
estos intermediarios tanto como, transformados de acuerdo con
métodos bien establecidos en los correspondientes alcoholes o como
alcoholes activados como mesilatos o tosilatos o en los bromuros o
yoduros, o finalmente elaborados posteriormente vía reacción
S_{N}2- con NaCN para dar, vía nitrilos (5a) (paso c), hidrólisis
exhaustiva (paso d) y reducción (paso e), por ejemplo, con borano en
tetrahidrofurano, los bloques de construcción (7a). Finalmente, los
alcoholes (7a) pueden convertirse en compuestos de la fórmula (3)
por ejemplo por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en
diclorometano en la presencia de una base como trietilamina
preferiblemente en un rango de temperatura entre -20ºC y temperatura
ambiente o por reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro
de carbono y trifenilfosfina en disolventes como tetrahidrofurano
preferiblemente en un rango de temperatura entre temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes; así
proporcionando compuestos de la fórmula (3) como metanosulfonatos,
cloruros o bromuros, respectivamente.
4-Clorometil-2-arilo
o 2-heteroarilo-oxazol (4a) con
R^{2} hidrógeno se preparan preferiblemente a partir de las
correspondiente carboxamidas de arilo o heteroarilo y
1,3-dicloroacetona como se describe por ejemplo, en
Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17),
2041-2044.
Los compuestos de partida de la fórmula (3), en
donde A es oxígeno y n es 3 pueden obtenerse por ejemplo, de
acuerdo con El esquema V:
Esquema
V
Ésteres de
N-Acil-glicina (1b) están
disponibles comercialmente, conocidos, o se pueden preparar mediante
operaciones estándares de N-acilación. Ésteres
mono-alilados (2b) pueden obtenerse fácilmente
mediante desprotonación doble de (1b) con una base no nucleofílica
fuerte, como LiHMDS en un disolvente aprótico como THF, típicamente
a -78ºC, seguido por tratamiento con bromuro de alilo para producir
selectivamente los productos C-alquilados (2b)
(paso a). La hidrólisis estándard genera ácidos intermediarios (3b)
(paso b), que se transforman entonces, siguiendo de la literatura
precedente establecida (J. Med. Chem. (1996), 39, 3897), en
compuestos (4b) (paso c). El cierre del anillo al oxazol usando el
ácido trifluoro acético y trifluoro acético anhídrido como reactivos
generan intermediarios clave(5b) (paso d), que, finalmente,
se elaboran vía hidroboración en los alcoholes diana (6b), por
ejemplo, con el 9-BBN en THF y resultando en trabajo
oxidativo con H_{2}O_{2} y NaOH (paso e). Finalmente, los
alcoholes (6b) pueden convertirse en compuestos de la fórmula (3)
por ejemplo por tratamiento con el cloruro de metanosulfonilo en
diclorometano en la presencia de una base como trietilamina
preferiblemente en un rango de temperatura entre -20ºC y
temperatura ambiente o por reacción con tetracloruro de carbono o
tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes como
tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de temperatura entre
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes;
proporcionando así compuestos de la fórmula (3) como
metanosulfonatos, cloruros o bromuros, respectivamente.
\newpage
Los compuestos de partida de la fórmula (3), en
donde A es azufre y n es 1 pueden obtenerse por ejemplo, de acuerdo
con el esquema VI:
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Esquema
VI
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Las tioamidas (1c) se conocen o pueden
prepararse por métodos conocidos en la materia, por ejemplo, por
tratamiento de la correspondiente carboxamida con pentasulfuro de
fósforo o con el reactivo de Lawesson
[2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-diria-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro]
en un disolvente como tolueno a temperaturas preferiblemente entre
60ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. Las tioamidas (1c)
pueden condensarse con 1,3-dicloroacetona en
disolventes como acetona o acetonitrilo entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes, seguido por
tratamiento con ácido fuerte, por ejemplo. ácido sulfúrico
concentrado, preferiblemente a temperatura ambiente (paso a).
Alternativamente, las tioamidas (1c) se condensan con
alfa-bromo o alfa-cloro cetonas (4c)
en un disolvente como etanol, preferiblemente a temperatura de
reflujo, para dar aril-tiazoles (5c) llevando una
función metilo en la posición 4 (paso b) [comparar Eur. Pat. Appl.
(1987), EP 207453 A2]. Se obtienen por tratamiento de estos
aril-tiazoles (5c) con
N-clorosuccinimida en disolventes como acetonitrilo,
preferiblemente a una temperatura de reflujo, compuestos
clorometilo (6c) (paso c) [comparar PCT. Salt. Sol. Int. (2001), WO
0119805 A1].
\newpage
Los compuestos de partida de la fórmula (3), en
donde A es azufre y n es 2 ó 3 pueden obtenerse por ejemplo, de
acuerdo con el esquema VII:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VII
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\vskip1.000000\baselineskip
La condensación de las tiamidas (1d) con un
bis-electrófilo adecuado, por ejemplo,
4-bromo-metilo o
4-cloro-3-oxo-alcanoatos
(2d), preferiblemente en un disolvente como tolueno a temperaturas
elevadas (por ejemplo, a una temperatura de reflujo), de tiazoles
(3d) llevando una función acetato en la posición 4 (paso a)
[comparar PCT Sol. Int. (1997), WO97/31907 A1]. Los
4-Bromo-3-oxo-alcanoatos
(2d) se conocen o pueden prepararse por métodos conocidos en la
materia [comparar PCT Sol. Int. (2001), WO 01/79202 A1]. Los
tiazoles (3d) pueden reducirse luego, por ejemplo, con hidruro de
aluminio litio, a tiazoles (4d) (paso b). Opcionalmente, una
elongación de la cadena lateral puede realizarse luego por métodos
estándar, como transformación de la función alcohol en un grupo
saliente, por ejemplo, un mesilato, efectuando un tratamiento con
cianida, saponificación y reducción, proporcionando tiazoles (5d)
con una función hidroxipropilo unida a la posición 4 (paso c).
Finalmente, los alcoholes (4d) y (5d) pueden activarse a los
mesilatos o tosilatos usando procedimientos bien conocidos.
La conversión de un compuesto de la fórmula I en
una sal farmacéuticamente aceptable puede realizarse por
tratamiento de tal compuesto con un ácido inorgánico, por ejemplo un
hidrácido, como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico etc., o
con un ácido orgánico, como, por ejemplo, ácido acético, ácido
cítrico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
metanosulfónico o ácido
p-tolueno-sulfónico. Las sales de
carboxilato correspondientes pueden prepararse también a partir de
los compuestos de la fórmula I por tratamiento con bases
fisológicamente compatibles como hidróxido de sodio o potasio o una
amina terciaria como trietilamina.
La conversión de compuestos de la fórmula I en
ésteres aceptables farmacéuticamente o amidas puede realizarse por
ejemplo, por tratamiento de grupos hidroxilo o amino adecuados
presentes en las moléculas con un ácido carboxílico como ácido
acético, con un reactivo de condensación como
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)
fosfonio hexafluorofosfato (BOP) o
N,N-dicilhexil-carbodiimida (DCCI)
para producir el carboxilato o la amida carboxílica.
Preferiblemente, la conversión de compuestos de
la fórmula I a los ésteres farmacéuticamente aceptables puede
realizarse por ejemplo, por tratamiento de compuestos de la fórmula
(I) en la presencia de un reactivo de condensación como
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (BOP) o
N,N-dicilohexilcarbodiimida (DCCI) y
4-dimetilamino-piridina con el
alcohol correspondiente en disolventes como por ejemplo,
N,N-dimetilformamida de acuerdo con métodos bien
conocidos en la materia.
Más preferido es un proceso para la preparación
de un compuesto de acuerdo con la fórmula I que comprende una de
las reacciones siguientes:
a) reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula
en presencia de un compuesto de
acuerdo con la
fórmula
en donde R^{1} a R^{4}, A y n
se definen como anteriormente, X es halógeno o CH_{3}SO_{3}, R
es alquilo, arilo o aralquilo y, en donde el enlace entre los
átomos de carbono C^{a} y C^{b} es un enlace carbono carbono
doble o
sencillo;
b) hidrogenación de un compuesto de acuerdo con
fórmula
en donde R^{1} a R^{4}, A y n
se definen como
anteriormente.
Son intermediarios preferidos:
(Z)-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-acrilato
de etilo;
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-propionato
de etilo.
Como se describió anteriormente, los compuestos
de la fórmula (I) de la presente invención pueden usarse como
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
se modulan por agonistas PPAR\alpha y/o PPAR\gamma. Ejemplos de
tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus
no dependiente de insulina, presión sanguínea elevada, niveles de
lípidos y colesterol aumentados, enfermedad ateroesclerótica,
síndrome metabólico, disfunción endotelial, estado procoagulante,
dislipemia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedad
inflamatoria (como por ejemplo, enfermedad de crown, enfermedad
inflamatoria del intestino, colitis, pancreatitis,
colestasis/fibrosis del hígado, y enfermedad que tiene un componente
inflamatorio como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o función
cognitiva deteriorada/mejorable) y enfermedad proliferativa (cáncer
como por ejemplo, liposarcoma, cáncer de colon, cáncer de próstata,
cáncer pancreático y cáncer de mama). Se prefiere el uso como
medicamento para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus
no dependiente de insulina.
Los compuestos de la fórmula I descritos arriba
para el uso como sustancias activas terapéuticamente son un objeto
más de la invención. Es preferido el uso como sustancias activas
terapéuticamente para la profilaxis y/o terapia de la diabetes,
diabetes mellitus no dependiente de insulina, presión sanguínea
elevada, niveles de lípidos y colesterol aumentados, enfermedad
ateroesclerótica o síndrome metabólico y particularmente preferido
diabetes mellitus no dependiente de insulina.
También son un objeto de la invención los
compuestos descritos arriba para la preparación de medicamentos
para la profilaxis y/o terapia de enfermedades que se modulan por
agonistas de PPAR\alpha y/o PPAR\gamma, preferiblemente para la
producción de medicamentos para la profilaxis y/o terapia de
diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, presión
sanguínea elevada, niveles aumentados de lípidos y colesterol,
enfermedad ateroesclerótica o síndrome metabólico y particularmente
preferido diabetes mellitus no dependiente de insulina.
De forma similar un objeto de la invención son
composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de la
fórmula I descrito arriba y un vehículo terapéuticamente inerte.
Otro objeto de la presente invención es la composición farmacéutica
anterior que comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva
de un inhibidor de lipasa particularmente, en donde el inhibidor de
lipasa es orlistat.
Un objeto de la invención es también el uso de
los compuestos descrito arriba para la producción de medicamentos,
particularmente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades
que se modulan mediante los agonistas PPAR\alpha y/o
PPAR\gamma, preferiblemente diabetes, diabetes mellitus no
dependiente de insulina, presión sanguínea elevada, niveles
aumentados de lípidos y colesterol, enfermedad ateroesclerótica o
síndrome metabólico y particularmente preferido diabetes mellitus
no dependiente de insulina.
Un objeto más de la presente invención es el uso
de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se modulan
mediante los agonistas PPAR\alpha y/o PPAR\gamma en un paciente
quien está también recibiendo tratamiento con a inhibidor de lipasa.
Es preferido el uso anterior, en donde el inhibidor de lipasa es
orlistat. Particularmente preferido es el uso anterior para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en donde la enfermedad
es diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, presión
sanguínea elevada, niveles aumentados de lípidos y colesterol,
enfermedad ateroesclerótica o síndrome metabólico y particularmente
preferido diabetes mellitus no dependiente de insulina.
Un objeto más de la invención comprende
compuestos que son fabricados de acuerdo con uno de los procesos
descritos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas siguientes pueden usarse para
determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I.
La información de trasfondo en lo ensayos
realizados puede encontrarse en: Nichols JS et al.
"Development of a scintillation proximity assay for peroxisome
proliferator-activated receptor gamma ligand binding
domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.
Los clones de cDNA de longitud entera para
PPAR\alpha humana y PPAR\gamma de ratón se obtuvieron mediante
RT-PCR de tejido adiposo humano y cRNA de hígado de
ratón, respectivamente, clonados en vectores de plásmido y
verificados mediante secuenciación de DNA. Se construyeron vectores
de expresión mamíferos y bacterianos para producir las proteínas
glutatión-s-transferasa (GST) y el
dominio de unión Gal4 DNA fusionado al dominio de unión del ligando
(LBD) de PPAR\gamma (aa 174 hasta 476) y PPAR\alpha (aa 167
hasta 469). Para lograr esto, las porciones de las secuencias
clonadas que codifican los LBDs se amplificaron a partir de los
clones de longitud entera mediante PCR y luego subclonados en los
vectores plasmídicos. Los clones finales se verificaron por
análisis de secuenciación de
DNA.
DNA.
La inducción, expresión, y purificación de las
proteínas de fusión GST-LBD se realizaron en células
BL21(pLysS) de la cepa de E. coli mediante métodos
estándar (Ref: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press,
editado por Ausubel et al.).
Se ensayó la unión del receptor PPAR\alpha en
TKE10 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA,
0,1 mg/ml de BSA libre de ácido graso y 10 mM DTT). Para cada uno
de los 96 pocillos se incubaron 2,4 \mug del equivalente de
proteína de fusión
GST-PPAR\alpha-LBD y radioligando,
por ejemplo, 40000 dpm de ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}propiónico,
en 100 \mul de volumen a temperatura ambiente durante 2 horas. El
ligando unido se extrajo del ligando no unido mediante separación
de fase sólida usando placas MultiScreen (Millipore) llenadas con 80
\mul de SG25 de acuerdo con las recomendaciones del
fabricante.
Se ensayó el receptor de unión PPAR\gamma en
TKE50 (50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA,
0,1 mg/ml BSA libre de ácidos grasos y 10 mM DTT). Para cada uno de
los 96 pocillos de reacción unos 140 ng equivalentes de proteína de
fusión GST-PPAR\gamma-LBD se
unieron a 10 \mug de cuentas SPA beads (PharmaciaAmersham) en un
volumen final de 50 \mul mediante agitación. La mezcla resultante
se incubó durante 1 h a temperatura ambiente y se centrifugó
durante 2 minutos a 1300 g. El sobrenadante que contiene proteína no
unida se extrajo y el pellet semiseco que contiene las cuentas
cubiertas de receptor se redisolvieron en 50 \mul de TKE. Para
unión de radioligando por ejemplo, se añadieron 10000 dpm del ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
en 50 \mul, la reacción se incubó a temperatura ambiente durante
1 h y se realizo un contaje de proximidad de centelleo. Todos los
ensayos de unión se realizaron en placas de 96 pocillos y la
cantidad del ligando de unión medida en una TopCount Packard usando
OptiPlates (Packard). Se determinó la unión no específica en
presencia de 10^{-4} M del compuesto no marcado. Las curvas de
dosis respuesta se realizaron por triplicado en un rango de
concentración de 10^{-10} M hasta 10^{-4} M.
Células de riñón de crías de hamsters (BHK21
ATCC CCL10) crecieron en medio DMEM que contiene FBS al 10% a 37ºC
en una atmósfera de 95%O_{2}:5%CO_{2}. Las células se sembraron
en placas de 6 pocillos a una densidad de 10^{5} células/pocillo
y luego transferidas en bloque con cualquiera de los plásmidos de
expresión pFA-PPAR\gamma-LBD o
pFA-PPAR\alpha-LBD más el plásmido
marcador pFR-luc y un plásmido de expresión que
codifica la forma secretable de la fosfatasa alcalina (SEAP) como
un control de normalización. Se consiguió la transfección con el
reactivo Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) de acuerdo con el
protocolo sugerido. Seis horas después de la transfección, las
células se cultivaron mediante tripsinización y se sembraron en
placas de 96 pocillos con una densidad de 10^{4} células/pocillo.
Después de 24 horas para dejar que las células se adhieran, se
extrajo el medio y se sustituyó con 100 \mul de medio libre de
rojo de fenol que contiene las sustancias de prueba o los ligandos
de control (final. 0.1% DMSO). La incubación siguiente de las
células durante 24 horas con sustancias, 50 \mul del sobrenadante
se recuperó y se analizó para la actividad SEAP (Roche Molecular
Biochemicals). Se descartó el resto del sobrenadante, se añadió 50
\mul de PBS por pocillo seguido por un volumen de reactivo de Luz
Constante de Luciferasa (Roche Molecular Biochemicals) para lisar
las células e iniciar la reacción de luciferasa. La luminiscencia
para ambas SEAP y luciferasa se midió en una TopCount Packard. Se
normalizó la actividad de la Luciferasa para el control de SEAP y
la activación transcripcional en la presencia de una sustancia de
prueba se expresó como tantas veces la activación sobre las células
incubadas en ausencia de la sustancia. Los valores de CE50 se
calcularon usando el programa XLfit (ID Business Solutions Ltd.
UK).
Los compuestos de la presente invención
presentan valores de CI50 por debajo de 50 \muM para PPAR\alpha
y PPAR\gamma. Los compuestos preferidos tienen valores de CI50
debajo de 10 \muM, particularmente debajo de 3500 nM para
PPAR\alpha y PPAR\gamma. Compuestos muy preferidos tienen
valores de CI50 debajo de 1000 nM para PPAR\alpha y
PPAR\gamma.
Los compuestos de la invención presentan valores
de CE50 debajo de 50 \muM para PPAR\alpha y PPAR\gamma.
Compuestos preferidos presentan valores de CE50 debajo de 10 \muM,
se prefiere particularmente debajo de 3500 nM PARA PPAR\alpha y
PPAR\gamma. Compuestos muy preferidos tienen valores de CE50
debajo de 1000 nM PARA PPAR y PPAR\gamma.
La siguiente tabla muestra valores medidos para
algunos compuestos seleccionados de la presente invención y para un
compuesto ya conocido en la materia (por ejemplo: Rosiglitazone,
Drugs 1999, Vol 57(6), 921-930).
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables pueden usarse como
medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones
farmacéuticas para la administración entérica, parenteral o tópica.
Pueden administrarse, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo, en
forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de
gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones,
rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios,
parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones de inyección o
soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo, en forma de
ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
puede efectuarse de una manera que será familiar para cualquier
persona experimentada en la materia llevando los compuestos
descritos de la fórmula I y sus farmacéuticamente aceptables, en
una forma de administración galénica junto a un vehículo líquido o
sólido adecuado, terapéuticamante compatible, no tóxico y, si se
desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
Materiales del vehículo adecuado no son sólo
materiales de vehículo inorgánicos, sino también materiales de
vehículo orgánicos. Así, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o
derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales pueden
usarse como materiales de vehículo para comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Materiales de
vehículo adecuado para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo,
aceites vegetales, ceras, grasas y polioles líquidos y semisólidos
(dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no son
necesarios, no obstante, vehículos en el caso de cápsulas de
gelatina blanda). Materiales de vehículo adecuado para la
producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles,
sacarosa, azúcar invertido y similares. Materiales de vehículo
adecuado para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua,
alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Materiales de
vehículo adecuado para supositorios son, por ejemplo, aceites
endurecidos o naturales, ceras, grasas y polioles
semi-líquidos o líquidos. Materiales de vehículo
adecuado para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos
semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados,
ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos,
esteroles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Estabilizadores usuales, conservantes, agentes
emulsificantes y humectantes, agentes mejoradores de la
consistencia, agentes mejoradores del sabor, sales para variar la
presión osmótica, sustancias tampón, solubilizadores, colorantes y
agentes enmascaradores y antioxidantes vienen a consideración como
adyuvantes farmacéuticos.
La dosis de los compuestos de la fórmula I puede
variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad que
se controlará, la edad y las condiciones individuales del paciente y
el modo de administración, y será ajustado, por supuesto, a los
requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes
adultos una dosis diaria de cerca de 0,1 mg a alrededor de 1000 mg,
especialmente a alrededor de 0,1 mg a alrededor de 100 mg, viene en
consideración. Dosis diarias más preferidas para pacientes adultos
son de alrededor de 1 mg a alrededor de 1000 mg, especialmente de
alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg. Dependiendo de la dosis es
conveniente administrar una dosis diaria en varias dosis
unitarias.
Las preparaciones farmacéuticas convenientemente
contienen de cerca de 0,05-500 mg, particularmente
0,5-500 mg, preferiblemente 0,5-100
mg, de un compuesto de la fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención en más detalles.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 35,01 g (81,6 mmol) de cloruro
de
(1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil
fosfonio en 200 ml de diclorometano se añadió a 0ºC 11,01 ml (87,1
mmol) de tetrametil guanidina y la mezcla se calentó a 22ºC. La
mezcla se trató con 7,9 g (54,4 mmol) de
4-formil-indol y la agitación se
continuó a 40ºC durante 16 horas. La mezcla se trató otra vez con
10,0 g (23,3 mmol) de la sal de Wittig y 8,0 ml (24,0 mmol) de
tetrametil guanidina y la agitación se continuó a 40ºC durante 24 h
tras las cuales se completó la conversión. La mezcla de reacción se
vertió en hielo picado y luego se extrajo dos veces con MeCl_{2}.
El estrato orgánico se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y evaporó. El residuo se cromatografió en sílice
(n-heptano/AcOEt, 95:5 a 4:1) para dar 15,12 g del
compuesto del título como un sólido amarillo claro.
MS: 259,1 (M^{+}).
Una suspensión de 15,0 g de
(Z)-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-acrilato
de etilo en 250 ml de EtOH y 3,08 g de Pd/C (10%) se hidrogenó a
22ºC durante 2 h, tras dicho tiempo la incorporación de hidrógeno
cesó. La suspensión se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo
se cromatografío en gel de sílice (eluyente: gradiente de hexano y
acetato de etilo) para dar 12,28 g del compuesto del título como un
aceite marrón claro.
MS: 279,2 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añadió hidruro de sodio (55% en aceite
mineral) 0,048 g (1,10 mmol) en una porción por debajo de 5ºC y
bajo argón a una solución agitada de 0,261 g (1,00 mmol)
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-propionato
de etilo y 0,321 g (1,20 mmol) de
4-clorometil-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol
en 15,0 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de
reacción se calentó temperatura ambiente y luego se agitó durante 16
horas a temperatura ambiente. Se diluyó luego con agua fría y se
extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El
residuo formado se purificó mediante cromatografía de flash (gel de
sílice; eluyente: gradiente de hexano y acetato de etilo) para dar
0,413 g (84%)
rac-3-{1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propionato
de etilo como un sólido amarillo claro.
MS: 493,3 (M+H)^{+}.
rac-3-{1-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propionato
de etilo (0,390 g, 0,79 mmol) se disolvió en 15 ml de dioxano;
1,98 ml de de una solución acuosa de LiOH (1,0 molar, 1,98 mmol) se
añadió luego a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó
toda la noche a temperatura ambiente y luego se vertió en hielo, se
neutralizó a pH 4 con HCl (1N) y se extrajo 3 veces con MeCl_{2}.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar
0,242 g (66%) del ácido
rac-3-{1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propiónico
como un sólido amarillo claro.
MS: 465,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 1 a] y 1 b],
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-propionato
de etilo reaccionó con
4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol
en N,N-dimetilformamida en la presencia de hidruro
de sodio para proporcionar el
rac-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propionato
de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido
rac-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propiónico
como un sólido verde claro.
MS: 447,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 1 a] y 1 b],
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-propionato
de etilo reaccionó con metanosulfonato de
3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propilo
en N,N-dimetilformamida en presencia de hidruro de
sodio para proporcionar
rac-2-etoxi-3-{1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-1H-indol-4-il}-propionato
de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-1H-indol-4-il}-propiónico
como un aceite marrón claro.
MS: 433,4 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
4
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 1 a] y 1 b],
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-propio-nato
de etilo reaccionó con el metansulfonato de
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilo
en N,N-dimetilformamida en presencia de hidruro de
sodio para proporcionar
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-1H-indol-4-il}-propionato
de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-1H-indol-4-il}-propiónico
como un sólido amarillo claro.
MS: 417,3
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 1 a] y 1 b],
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-propio-nato
de etilo reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol
en N,N-dimetilformamida en presencia de hidruro de
sodio para proporcionar el
rac-2-etoxi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]-propionato
de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido
rac-2-etoxi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]-propiónico
como un sólido blanquecino.
MS: 403,3
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 1 a] y 1 b],
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-propio-nato
de etilo reaccionó con
4-clorometil-2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol
en N,N-dimetilformamida en presencia de hidruro de
sodio para proporcionar el
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propionato
de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico
como un sólido blanquecino.
MS: 421,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 1 a] y 1 b],
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-propio-nato
de etilo reaccionó con
4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
en N,N-dimetilformamida en presencia de hidruro de
sodio para proporcionar
rac-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propionato
de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar ácido
rac-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propiónico
como un sólido marrón claro.
MS: 437,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 1 a] y 1 b],
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-propionato
de etilo reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-o-tolil-oxazol
en N,N-dimetilformamida en presencia de hidruro de
sodio para proporcionar el
rac-2-etoxi-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]-propionato
de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido
rac-2-etoxi-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]-propiónico
como un aceite marrón claro.
MS: 417,3
(M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo
9
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 1 a] y 1 b],
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-propio-nato
de etilo reaccionó con
4-clorometil-2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
en N,N-dimetilformamida en presencia de hidruro de
sodio para proporcionar el
rac-3-{1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propionato
de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido
rac-3-{1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propiónico
como un sólido marrón.
MS: 437,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 1 a] y 1 b],
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-propio-nato
de etilo reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometilo-fenil)-oxazol
en N,N-dimetilformamida en presencia de hidruro de
sodio para proporcionar
rac-2-etoxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometilo-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propionato
de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometilo-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico
como un sólido blanco.
MS: 471,3
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 1 a] y 1 b], el
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-propio-nato
de etilo reaccionó con
4-clorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol
en N,N-dimetilformamida en presencia de hidruro de
sodio para proporcionar
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propionato
de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico
como un sólido blanquecino.
MS: 437,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 1 a] y 1 b],
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-propio-nato
de etilo reaccionó con
4-clorometil-2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol
en N,N-dimetilformamida en presencia de hidruro de
sodio para proporcionar
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil]-1H-indol-4-il}-propionato
de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico
como un sólido amarillo claro.
MS: 463,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 1 a] y 1 b],
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-4-il)-propionato
de etilo reaccionó con
4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-tiazol
en N,N-dimetilformamida en presencia de hidruro de
sodio para proporcionar
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propionato
de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico
como un sólido marrón claro.
MS: 449,3 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
A
Comprimidos que comprenden los ingredientes
siguientes pueden fabricarse de una manera convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Cápsulas que comprenden los ingredientes
siguientes pueden fabricarse de una manera convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Soluciones inyectables que comprenden los
ingredientes siguientes pueden fabricarse de una manera
convencional:
Claims (24)
1. Compuestos de la fórmula
en
donde
- R^{1}
- es arilo C_{1-8} o heteroarilo C_{3-8};
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
- R^{3}
- es alcoxi o alcoxi C_{1-8} sustituido con uno a tres átomos de halógeno;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-8};
- A
- es oxígeno o azufre;
- n
- es 1, 2 ó 3;
y, en donde el enlace entre los átomos de
carbono C^{a} y C^{b} es un enlace carbono carbono doble o
sencillo;
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos;
en donde el término "arilo" significa un
grupo fenilo o naftilo que comporta, opcionalmente, uno o mas
sustituyentes cada uno elegido, independientemente, entre halógeno,
trifluorometilo, amino, alquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, alquilcarbonilo
C_{1-8}, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilo
C_{1-8}, metilendioxi, carboxi,
alcoxi-carbonilo C_{1-8},
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo
C_{1-8},
di-alquilaminocarbonilo C_{1-8},
hidroxi, alquilo C_{1-8}, sustituido con uno a
tres átomos de halógeno, nitro;
y en donde el término "heteroarilo"
significa heterociclo aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno
o mas heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo
heteroarilo puede estar sustituido en uno o mas átomos de carbono
por halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, ciano, halo-alquilo
C_{1-8} y/o trifluorometilo.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{1} es fenilo o fenilo sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi, alquilo,
halógeno y alquilo sustituido con uno a tres átomos de
halógeno.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, en donde R^{1} es fenilo, dimetoxifenilo, isopropilfenilo,
fluorofenilo, cloro-fenilo,
metil-fenilo,
trifluoro-metil-fenilo,
metilfluoro-fenilo o
isopropoxi-fenilo.
4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 3, en donde R^{2} es hidrógeno,
metilo o etilo.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
4, en donde R^{2} es metilo.
6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 5, en donde R^{3} es metoxilo o
etoxilo.
7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 6, en donde R^{4} es hidrógeno.
8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 7, en donde el enlace entre los
átomos de carbono C^{a} y C^{b} es un enlace simple carbono
carbono.
9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 8, en donde n es 1 ó 3.
10. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 9, en donde A es oxígeno.
11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a 10 seleccionados a partir de
ácido
rac-3-{1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-1H-indol-4-il}-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-1H-indol-4-il}-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico;
ácido
rac-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]-propiónico;
ácido
rac-3-{1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometilo-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico
y
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico.
12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
11 seleccionados a partir del
ácido
rac-3-{1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-2-etoxi-propiónico;
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-1H-indol-4-il}-propiónico
y
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}-propiónico.
13. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1
a la 12 que comprende una de las reacciones siguientes
a) reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula
en presencia de un compuesto de
acuerdo con la
fórmula
en donde R^{1} a R^{4}, A y n
se definen como en la reivindicación 1, X es halógeno o
CH_{3}SO_{3}, R es alquilo, arilo o aralquilo y, en donde el
enlace entre los átomos de carbono C^{a} y C^{b} es un enlace
carbono carbono doble o
sencillo;
\vskip1.000000\baselineskip
b) hidrogenación de un compuesto de acuerdo con
fórmula
en donde R^{1} a R^{4}, A y n
se definen como en la reivindicación
1;
en donde el termino "aralquilo" significa
un grupo alquilo C_{1-8} o cicloalquilo
C_{3-8}, en donde uno o mas átomos de hidrógeno
se ha(n) sustituido por un grupo arilo;
en donde el término "arilo" significa un
grupo fenilo o naftilo que comporta, opcionalmente, uno o mas
sustituyentes cada uno elegido, independientemente, entre halógeno,
trifluorometilo, amino, alquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, alquilcarbonilo
C_{1-8}, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilo
C_{1-8}, metilendioxi, carboxi,
alcoxi-carbonilo C_{1-8},
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo
C_{1-8},
di-alquilaminocarbonilo C_{1-8},
hidroxi, alquilo C_{1-8}, sustituido con uno a
tres átomos de halógeno, nitro.
14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 12 para el uso como sustancia
terapéuticamente activa.
15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 12 para la preparación de medicamentos
para la profilaxis y/o terapia de enfermedades que se modulan
mediante los agonistas PPAR\alpha y/o PPAR\gamma
16. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de
la 1 a la 12 y un vehículo terapéuticamente inerte.
17. La composición farmacéutica de la
reivindicación 16 además comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un inhibidor de lipasa.
18. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 17, en donde el inhibidor de lipasa es
orlistat.
19. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12 para la
preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades que se modulan mediante los agonistas PPAR\alpha y/o
PPAR\gamma.
20. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, cuando se prepara de conformidad con un
procedimiento de la reivindicación 13.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12 en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades que se modulan mediante los agonistas PPAR\alpha y/o
PPAR\gamma en un paciente que está también recibiendo tratamiento
con un inhibidor de lipasa.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21,
en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
23. Los compuestos y/o uso de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de la 15, 19 y 21, en donde la
enfermedad es diabetes, diabetes mellitus no dependiente de
insulina, presión sanguínea elevada, niveles aumentados de lípidos
y colesterol, enfermedad ateroesclerótica o síndrome metabólico.
24. Los compuestos y/o uso de la reivindicación
27, en donde la enfermedad es diabetes mellitus no dependiente de
insulina.
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