ES2312839T3

ES2312839T3 - Quinolinas y sus derivados nitrogenados y su uso como agentes antibacterianos.

Info

Publication number: ES2312839T3
Application number: ES03787253T
Authority: ES
Inventors: Jeffrey Michael Axten; Catherine Genevieve Yvette Dartois; Guy Marguerite Marie Gerard Nadler; Neil David Pearson
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-12-04
Filing date: 2003-12-03
Publication date: 2009-03-01
Anticipated expiration: 2023-12-03
Also published as: EP1567520A4; DE60324179D1; EP1567520A2; AU2003294565A8; US7491714B2; US20060116512A1; WO2004050036A2; WO2004050036A3; ATE411312T1; EP1567520B1; JP2006515862A; AU2003294565A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en donde: uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR 1a y el resto son CH, o uno o dos de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son independientemente CR 1a y el resto son CH; R 1 y R 1a son independientemente hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C1 - 6) no sustituido o sustituido con alcoxi (C1 - 6), amino, piperidilo, guanidino o amidino, estando cualquiera de ellos opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1 - 6), acilo o alquil (C1 - 6)-sulfonilo, CONH2, hidroxi, alquiltio (C1 - 6), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi (C1 - 6); alquilo (C1 - 6) sustituido con alcoxi (C1 - 6); halógeno; alquilo (C1 - 6); alquiltio (C1 - 6); trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; ciano; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil (C1 - 6)-sulfonilo; alquilsulfóxido (C1 - 6); arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1 - 6), acilo o alquilsulfonilo (C1 - 6); con la condición de que cuando Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son CR 1a o CH, entonces R 1 no sea hidrógeno; cada uno de R 2 es independientemente hidrógeno, OH, NH2, alquilo (C1 - 6) sustituido o no sustituido, o alcoxi (C1 - 6) sustituido o no sustituido; R 3 es H, o alquilo (C1 - 6) sustituido o no sustituido; R 4 es un grupo -U-R 5 , en el que U se selecciona entre CH2, C=O y SO2 y R 5 es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico, bicíclico, sustituido o no sustituido (A): (Ver fórmula) que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, donde el anillo (a) es aromático, y el anillo (b) no es aromático; X 1 es C; X 2 es N o CR 6 ; X 3 y X 5 son C; Y 1 es un grupo enlazador de 0 a 3 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona, independientemente, de N y CR 6 ; Y 2 es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, seleccionándose cada átomo de Y 2 independientemente de N, NR 8 , O, S(O)x, CO, CR 6 y CR 6 R 7 ; cada uno de R 6 y R 7 se selecciona independientemente entre: hidrógeno; alquiltio (C1 - 4); halo; carboxi-alquilo (C1 - 4); haloalcoxi (C1 - 4); haloalquilo (C1 - 4); alquilo (C1 - 4); alcoxi (C1 - 4)-carbonilo; formilo; alquil (C1 - 4)-carbonilo; alqueniloxi (C2 - 4)-carbonilo; alquenil (C2 - 4)-carbonilo; alquil (C1 - 4)-carboniloxi; alcoxi (C1 - 4)-carbonil-alquilo (C1 - 4); hidroxi; hidroxialquilo (C1 - 4); mercaptoalquilo (C1 - 4); alcoxi (C1 - 4); nitro; ciano; carboxi; amino, en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C1 - 4)-carbonilo, alquil (C14)-carbonilo, alqueniloxi (C2 - 4)-carbonilo, alquenil (C2 - 4)-carbonilo, alquilo (C1 - 4) o alquenilo (C2 - 4) y opcionalmente sustituido, además, con alquilo (C1 - 4) o alquenilo (C2 - 4); alquenilo (C2 - 6); alquilsulfonilo (C1 - 4); alquenilsulfonilo (C2 - 4); aminosulfonilo, en donde el grupo amino está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo (C1 - 4) o alquenilo (C2 - 4); arilo; aril-alquilo (C1 - 4); y arilalcoxi (C1 - 4); cada R 8 es, independientemente, hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C1 - 4) no sustituido o sustituido con hidroxi, alcoxi (C1 - 6), alquiltio (C1 - 6), halo o trifluorometilo; alquenilo (C2 - 4); arilo; aril-alquilo (C1 - 4); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi (C1 - 4)-carbonilo; alquil (C1 - 4)-carbonilo; formilo; alquilsulfonilo (C1 - 6); o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C1 - 4)-carbonilo, alquil (C1 - 4)-carbonilo, alqueniloxi (C2 - 4)-carbonilo, alquenil (C2 - 4)-carbonilo, alquilo (C1 - 4) o alquenilo (C2 - 4) y opcionalmente sustituido además con alquilo (C1 - 4) o alquenilo (C2 - 4); y x es 0, 1 ó 2; o su sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable.

Description

Quinolinas y sus derivados nitrogenados y su uso como agentes antibacterianos.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones que los contienen y a su uso como agentes antibacterianos.

Antecedentes de la invención

La aparición de patógenos, resistentes a una terapia antibiótica conocida, se está convirtiendo en un serio problema global en la asistencia sanitaria (Chu, et al., (1996) J. Med. Chem., 39: 3853-3874). Así, existe la necesidad de descubrir nuevos antibióticos de amplio espectro, útiles para combatir organismos resistentes a múltiples fármacos. De manera importante, se ha descubierto ahora que determinados compuestos tienen actividad antibacteriana y, por lo tanto, pueden ser útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, en particular en seres humanos.

Los documentos WO99/37635, WO00/21948, WO00/21952, WO00/43383, WO00/78748, WO01/07433, WO01/
07432, WO01/25227, WO0208224, WO0224684, PCT/GB01/05653, PCT/GB01/05661 y WO02040474 describen derivados de quinolina y naftiridina que tienen actividad antibacteriana. Los documentos EP0785197 y WO02059116 describen compuestos de oxazolidinona antibacterianos o antimicrobianos.

Compendio de la invención

Esta invención comprende compuestos de la fórmula (I), según se describe aquí en lo que sigue, que son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. Esta invención es también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención es también un método para tratar infecciones bacterianas en mamíferos, en particular en seres humanos.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo:

1

en donde:

uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH, o uno o dos de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} son independientemente CR^{1a} y el resto son CH;

R^{1} y R^{1a} son independientemente hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) no sustituido o sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino, estando cualquiera de ellos opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}), CONH_{2}, hidroxi, alquiltio (C_{1-6}), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi (C_{1-6}); alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; ciano; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquilsulfóxido (C_{1-6}); arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}); con la condición de que cuando Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} son CR^{1a} o CH, entonces R^{1} no sea hidrógeno;

cada uno de R^{2} es independientemente hidrógeno, OH, NH_{2}, alquilo (C_{1-6}) sustituido o no sustituido, o alcoxi (C_{1-6}) sustituido o no sustituido;

R^{3} es H, o alquilo (C_{1-6}) sustituido o no sustituido;

R^{4} es un grupo -U-R^{5}, en el que

U se selecciona entre CH_{2}, C=O y SO_{2} y

R^{5} es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico, bicíclico, sustituido o no sustituido (A):

2

que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en donde

el anillo (a) es aromático, y el anillo (b) es aromático o no aromático;

X^{1} es C;

X^{2} es N o CR^{6};

X^{3} y X^{5} son C;

Y^{1} es un grupo enlazador de 1 a 2 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona, independientemente, de N y CR^{6};

Y^{2} es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, seleccionándose cada átomo de Y^{2} independientemente de N, NR^{8}, O, S(O)x, CO, CR^{6} y CR^{6}R^{7};

cada uno de R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente entre: hidrógeno; alquiltio (C_{1-4}); halo; carboxi-alquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo; alquenil (C_{2-4})-carbonilo; alquil (C_{1-4})-carboniloxi; alcoxi (C_{1-4})-carbonil-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino, en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, alquil (C_{14})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo, alquenil (C_{2-4})-carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido, además, con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); alquenilo (C_{2-6}); alquil (C_{1-4})-sulfonilo; alquenil (C_{2-4})-sulfonilo; aminosulfonilo, en donde el grupo amino está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo (C_{1-4}); y arilalcoxi (C_{1-4});

cada R^{8} es, independientemente, hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) no sustituido o sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo (C_{1-4}); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi (C_{1-4})-carbonilo; alquil (C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquil (C_{1-6})-sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, alquil (C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo, alquenil (C_{2-4})-carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido, además, con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); y

x es 0, 1 ó 2;

La invención también proporciona una composición farmacéutica, en particular para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, en particular seres humanos, que comprende un compuesto de fórmula (I), o su sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, en particular en seres humanos, comprende la administración a un mamífero que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o su sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables.

Preferiblemente, Z_{5} es CH o N, Z_{3} es CH o CF y cada uno de Z_{1}, Z_{2} y Z_{4} es CH, o Z_{1} es N, Z_{3} es CH o CF, y cada uno de Z_{2}, Z_{4} y Z_{5} es CH.

Cuando R^{1} o R^{1a} es alcoxi sustituido es preferiblemente alcoxi (C_{2-6}) sustituido con amino, guanidino o amidino, opcionalmente N-sustituido o alcoxi (C_{1-6}) sustituido con piperidilo. Ejemplos adecuados de alcoxi R^{1} y R^{1a} incluyen metoxi, trifluorometoxi, n-propiloxi, isobutiloxi, aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi, piperidin-4-ilmetiloxi, ftalimido, pentiloxi o 2-aminocarbonilprop-2-oxi.

Preferiblemente, R^{1} y R^{1a} son independientemente metoxi, aminoalquiloxi (C_{3-5}), guanidinoalquiloxi (C_{3-5}), piperidil-alquiloxi (C_{3-5}), nitro o halo; más preferiblemente, metoxi, amino-alquiloxi (C_{3-5}) o guanidino-alquiloxi (C_{3-5}). Más preferiblemente, R^{1} es metoxi y R^{1a} es H, o cuando Z_{3} es CR^{1a}, puede ser C-F. Preferiblemente, R^{5} es arilo sustituido o no sustituido, lo más preferiblemente, fenilo sustituido o no sustituido.

Cuando Z_{5} es CR^{1a}, R^{1a} es preferiblemente hidrógeno, ciano, hidroximetilo o carboxi, más preferiblemente hidrógeno.

Preferiblemente, en el anillo heterocíclico (A), Y^{2} tiene 3-5 átomos, más preferiblemente 4 átomos, incluyendo NR^{8}, O o S unido a X^{5} y NHCO unido a X^{3} a través de N, u O o NH unido a X^{3}. El anillo (a) es preferiblemente fenilo sustituido o no sustituido, piridina, pirrol e imidazol. Preferiblemente, el anillo (b) es fenilo sustituido o no sustituido, piridina, dioxano, piperidina, morfolin-3-ona, tiomorfolin-3-ona, oxazolidin-2-ona, tiadiazol y tiazepan-5-ona.

Preferiblmente, R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno; halo; carboxi-alquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})-carbonilo; alquenil (C_{2-4})-oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4})-carbonilo; alquil (C_{1-4})-carboniloxi; alcoxi (C_{1-4})-carbonil-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino, en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido, además, con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); o alquenilo (C_{2-6});

Lo más preferiblemente, R^{6} y R^{7} son hidrógeno, hidroxi, halo o alquilo (C_{1-4}), sustituido o no sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); o alcoxi (C_{1-4})-carbonilo.

Preferiblemente, R^{8} es hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) no sustituido o sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4})-carbonilo; alquil (C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo, en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido, además, con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}).

Lo más preferiblemente, R^{8} es alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido, además, con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}).

Ejemplos de grupos R^{5} incluyen, sustituido y no sustituido: 1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro1\beta-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzooxazol-2-ona-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzooxazol-2-tiona-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzotiazol-2-ona-6-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-7-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepina-7-ilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona-7-ilo (2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b]tiazin-7-ilo), 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,41tiazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b]tiazin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-7-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ona-2-ilo, 5,
6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-6-ilo, 1H-indol-2-ilo, 2-(3,5-difluoro-fenoxi)-metil-2-ilo, quinolin-8-ol-2-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo, 4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilo, 3,6-dimetil-3H-benzooxazol-2-ona, 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepina-7-ilo, 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-ilo y 4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona-ilo.

Grupos R^{5} preferidos incluyen 1H-indol-2-ilo, quinolin-8-ol-2-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazino-6-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo, 4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilo, 3,8-dimetil-3H-benzooxazol-2-ona, 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepina-7-ilo, 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-ilo y 4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona-ilo.

Los compuestos preferidos de esta invención son:

{3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzol[1,4]tiazina-6-sulfónico;

{3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepina-7-sulfónico;

{3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-sulfónico;

{3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico;

{3-[(R)-5-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico;

{3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-
benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico;

{3-[(S)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-
benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico;

{3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-
benzo[1,4]oxazina-6-sulfónico;

{3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico;

(R)-3-{3-[(1H-indol-2-ilmetil)-metil-amino]-propil}-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona;

(R)-3-{3-[(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-amino]-propil}-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona;

(R)-3-{3-[(1H-indol-2-ilmetil)-amino]-propil}-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona;

(R)-3-{3-[(8-hidroxi-quinolin-2-ilmetil)-metil-amino]-propil}-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona;

(R)-3-{3-[(4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-amino]-propil}-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona;

6-({3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}amino)metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

(R)-3-{3-[(8-hidroxi-quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona;

6-({3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}amino)metil-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;

6-({3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;

6-({3-[(R)-5-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;

(3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,2-dimetil-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico;

{3-[5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfónico;

6-({3-[5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;

6-({3-[5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;

{(R)-2-hidroxi-3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico;

6-({(S)-2-hidroxi-3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propilamino}-metil)-4H-pirido
[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;

{(S)-2-hidroxi-3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico; y

6-({(R)-2-hidroxi-3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propilamino}-metil)-4H-pirido
[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona; o

una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

A menos que se especifique de otra manera, el término alquilo (C_{1-6}), cuando se utiliza solo o cuando forma parte de otros grupos (tal como el grupo ``alcoxi'') incluye grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, de cadena lineal o ramificada que contienen 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo (C_{1-6)} incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc.-butilo.

El término alquenilo (C_{2-6}) significa un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, en donde un enlace sencillo carbono-carbono está reemplazado por un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de alquenilo (C_{2-6}) incluyen etileno, 1-propeno, 2-propeno, 1-buteno, 2-buteno, isobuteno y los varios pentenes y hexenos isoméricos. Están incluidos isómeros tanto cis como trans.

El término cicloalquilo (C_{3-7}) se refiere a un sistema carbocíclico sustituido o no sustituido de tres a siete átomos de carbono, que puede contener hasta dos enlaces carbono-carbono insaturados. Ejemplos de cicloalquilo (C_{3-7}) incluyen_{ }ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y cicloheptilo.

A menos que se defina de otra manera, sustituyentes adecuados para cualesquiera grupos alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6}) y cicloalquilo (C_{3-7}) incluyen hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, amidino, sulfonamido, alquilo (C_{1-6}) no sustituido, alcoxi (C_{1-6}) no sustituido, trifluorometilo, aciloxi, guanidino, cicloalquilo (C_{3-7}) no sustituido, arilo y heterocíclico.

Halo o halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

Los restos haloalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.

A menos que se defina de otro modo, el término "heterocíclico", como se usa en la presente memoria, incluye anillos solos y condensados, aromáticos y no aromáticos, opcionalmente sustituidos, que contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, anillos que pueden estar no sustituidos o C-sustituidos con, por ejemplo, hasta tres grupos seleccionados de alquiltio (C_{1-4}); halo; carboxi-alquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo; alquenil (C_{2-4})-carbonilo; alquil (C_{1-4})-carboniloxi; alcoxi (C_{1-4})-carbonil-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquil (C_{1-4})-sulfonilo; alquenil (C_{2-4})-sulfonilo o aminosulfonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); grupos arilo, aril-alquilo (C_{1-4}) o aril-alcoxi (C_{1-4}) opcionalmente sustituidos y oxo.

Cada anillo heterocíclico tiene convenientemente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6 átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterocíclicos condensados puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir sólo un anillo heterocíclico.

Compuestos dentro de la invención que contienen un grupo heterociclilo pueden existir en dos o más formas tautoméricas dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas estas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la invención.

En el caso de que un grupo amino forma parte de un anillo heterocíclico no aromático individual o condensado como se definió anteriormente, los sustituyentes opcionales convenientes en tales grupos amino sustituidos incluyen H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4})-carbonilo; alquil (C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, alquil (C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo, alquenil (C_{2-4})-carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}).

Cuando se utiliza en la presente memoria, el término "arilo" incluye fenilo y naftilo, opcionalmente sustituido.

Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta cinco, preferiblemente hasta tres grupos seleccionados de alquiltio (C_{1-4}); halo; carboxi-alquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo; alquenil (C_{2-4})-carbonilo; alquil (C_{1-4})-carboniloxi; alcoxi (C_{1-4})-carbonil-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenil (C_{2-4})-sulfonilo o aminosulfonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenol, fenil-alquilo (C_{1-4}) o fenil-alcoxi (C_{1-4}).

El término "acilo" incluye un grupo formilo y alquil (C_{1-6})-carbonilo.

Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes, tales como los disolventes acuosos y orgánicos. En estos casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como la liofilización.

Como los compuestos de la fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que se proporcionan todos ellos en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente al menos 75% y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% (los porcentajes se dan en una base ponderal). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y preferiblemente entre 10 y 59% de un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente incluyen las sales de adición de ácidos o de amonio cuaternario, por ejemplo sales con ácidos minerales, por ejemplo ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también en forma del N-óxido. La invención se extiende a todos estos derivados.

Ciertos de los compuestos mencionados anteriormente de fórmula (I) pueden estar en forma de isómeros ópticos, p. ej. diaestereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las relaciones, p. ej. mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras. Por ejemplo, la invención incluye compuestos en que un grupo A-B CH(OH)-CH_{2} está en cualquier configuración isomérica, prefiriéndose el isómero R. Las diferentes formas isoméricas se pueden separar o resolver entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica.

Determinados reactivos están abreviados en la presente memoria. DCC se refiere a la diciclohexilcarbodiimida, DMAP se refiere a la dimetilaminopiridina, DIEA se refiere a la diisopropiletilamina, EDC se refiere al hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, HOBt se refiere al 1-hidroxibenzotriazol, THF se refiere al tetrahidrofurano, DIEA se refiere a la diisopropiletilamina, DEAD se refiere al azodicarboxilato de dietilo, PPh_{3} se refiere a la trifenilfosfina, DIAD se refiere al azodicarboxilato de diisopropilo, DME se refiere al dimetoxietano, DMF se refiere a la dimetilformamida, NBS se refiere a la N-bromosuccinimida, Pd/C se refiere a un catalizador de paladio sobre carbono, PPA se refiere al ácido polifosfórico, DPPA se refiere a la difenilfosforilazida, BOP se refiere al hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, HF se refiere al ácido fluorhídrico, TEA se refiere a la trietilamina, TFA se refiere al ácido trifluoroacético, y PCC se refiere al clorocromato de piridinio.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Los compuestos de oxazolidinona se prepararon como se muestra en el Esquema I.

Esquema 1

3

Epóxidos enantioméricamente enriquecidos de tipo (I) se pueden preparar a partir del ácido 6-metoxiquinolina-4-carboxílico según se describe en el ejemplo. Compuestos de tipo (I), en donde X=N se pueden preparar en forma enantioméricamente enriquecida, partiendo de 3-amino-6-metoxipiridina, según se describe en el ejemplo. El epóxido de arilo (I) (>92% ee), y un 1,3-diaminopropano (II) monoprotegido se calentaron en DMF para proporcionar los aminoalcoholes (III). El tratamiento con trifosgeno (o un sustituto de fosgeno similar (p. ej., 1,1'-carbonildiimidazol) en presencia de una base débil, tal como trietilamina proporciona oxazolidinonas (IV), que luego se desprotegen con HCI en dioxano. Alternativamente, se puede utilizar una mezcla de ácido trifluoroacético en un disolvente orgánico. Las aminas resultantes (V) se pueden hacer reaccionar con una base de amina terciaria y cloruro de sulfonilo apropiado, para dar las sulfonamidas (VI) por métodos convencionales. Alternativamente, se utiliza un cloruro de ácido en lugar del cloruro de sulfonilo para preparar las amidas correspondientes (VII). Un proceso de aminación reductiva, aplicado a la amina (V), proporcionó aminas secundarias (VIII). La aminación reductiva se puede llevar a cabo por métodos bien establecidos. Esto incluye la formación completa de imina antes de la reducción con una fuente de hidruro, y procesos en un solo recipiente que reducen la imina a medida que ésta se forma. Adicionalmente, las aminas (V) se pueden alquilar con un haluro de alquilo, mesilato o tosilato por métodos convencionales para dar los productos de amina (VIII).

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que se encuentran en una forma adaptada para su uso oral, tópico o parenteral y pueden usarse para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, incluyendo seres humanos.

Los compuestos antibióticos de acuerdo con la invención pueden formularse para administración por cualquier vía conveniente para usar en medicina o veterinaria, por analogía con otros antibióticos.

La composición se puede formular para administración por cualquier ruta, tal como oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, comprimidos para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como disoluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.

Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar como, por ejemplo, pomadas, cremas o lociones, pomadas para los ojos y colirios o gotas para el oído, vendas impregnadas y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en las pomadas y cremas.

Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases de crema o ungüento y etanol o alcohol oleílico para las lociones. Tales vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis individual, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.

Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por ejemplo manteca de cacao u otro glicérido.

Para la administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, preferiblemente agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse mediante filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y sellarse.

De forma ventajosa, en el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de cargarse en el vial y el agua puede retirarse al vacío. Después, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y se puede proporcionar un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes de usarlo. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo de la vía de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50 a 500 mg del ingrediente activo. La dosificación empleada para el tratamiento de un ser humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por ejemplo 1500 mg diarios dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Tal dosis corresponde a 1,5-50 mg/kg por día. De forma adecuada, la dosificación es de 5 mg/kg a 20 mg/kg diarios.

No se han detectado efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.

El compuesto de fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o puede emplearse una combinación con otros antibióticos o con un inhibidor de \beta-lactamasa.

Los compuestos de fórmula (I) son activos contra un amplio intervalo de organismos incluyendo organismos tanto Gram-negativos como Gram-positivos.

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Actividad Biológica Análisis de actividad antimicrobiana

La actividad antimicrobiana en células enteras se determinó mediante microdilución de caldo utilizando el procedimiento recomendado por Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Documento M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically". Los compuestos se ensayaron en diluciones dobles seriadas en un intervalo desde 0,016 hasta 64 mcg/mL. Los compuestos se evaluaron frente a un panel de organismos Gram-(+), incluidos Staphylococcus aureus WCUH29, Staphylococcus epidermidis CL7, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pyogenes CN 10, Enterococcus faecalis 2 y Enterococcus faecium 8. Además, los compuestos se evaluaron frente a un panel de cepas Gram-(-), incluidas Haemophilus influenzae NEMC1, E. coli 7623 AcrABEFD+ y Moraxella catarrhalis Ravasio. Se determinó la concentración mínima inhibidora (MIC) como la concentración más baja de compuesto que inhibía el crecimiento visible. Se utilizó un lector de espejo para ayudar a determinar el punto final de la MIC.

Un experto en la técnica consideraría a cualquier compuesto con una MIC de menos de 64 \mug/mL un compuesto lider potencial. Preferiblemente, los compuestos utilizados en los análisis antimicrobianos de la presente invención tienen un valor de MIC menor que 16 \mug/mL.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I).

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Parte experimental Generalidades

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (^{1}H RMN) se registraron a 300 MHz, y se informaron los cambios químicos en partes por millón (\delta) hacia abajo del campo del patrón interno de tetrametilsilano (TMS). Las abreviaturas de los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap = aparente, a = ancho. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en hertzios. CDCl_{3} es deuteriocloroformo, DMSO-d6 es hexadeuteriodimetilsulfóxido y CD_{3}OD es tetradeuteriometanol. Se obtuvieron espectros de masas utilizando técnicas de ionización por electronebulización (ES). Los análisis elementales se realizaron por parte de Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJ. Los puntos de fusión se obtuvieron con un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover y están sin corregir. Todas las temperaturas se expresan en grados centígrados. Para la cromatografía de capa fina se usaron placas de capa fina E. Merck Silica Gel 60 F-254. La cromatografía de tipo "resolución instantánea" se llevó a cabo en gel de sílice E. Merck Kieselgel 60 (malla 230-400). Se realizó HPLC analítica en sistemas cromatográficos de Beckman. Se realizó HPLC de preparación utilizando sistemas cromatográficos Gilson. ODS se refiere a un soporte cromatográfico de gel de sílice modificado con octadecilsililo. YMC ODS-AQ® es un soporte cromatográfico de ODS y es una marca comercial registrada de YMC Co. Ltd., Kyoto, Japón. PRP-1® es un soporte cromatográfico polimérico (estireno-divinilbenceno) y es una marca comercial registrada de Hamilton Co., Reno, Nevada. Celite® es un auxiliar de filtración compuesto de sílice de diatomeas lavada al ácido y es una marca comercial registrada de Manville Corp., Denver, Colorado.

Ejemplos Ejemplo 1

{3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico

Una disolución de ácido 6-metoxiquinolin-4-carboxílico (10 g) en diclorometano se calentó a reflujo con cloruro de oxalilo (5 ml) y dimetilformamida (2 gotas) durante 1 hora y se evaporó hasta la sequedad. El residuo, en diclorometano (100 ml), se trató con una disolución 2 M de trimetilsilildiazometano en hexano (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido clorhídrico 5 M (150 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 3 horas. Se basificó con una disolución de carbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano para dar la clorometil-cetona (4,2 g). Un lote de la clorometil cetona (20 g) se redujo con (+)-B-clorodiisopinocanfenilborano (40 g) en diclorometano
(400 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas, seguido de un tratamiento con dietanolamina (30 g) durante 3 horas. El producto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano, para dar el cloroalcohol (16,8 g), que se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se hizo reaccionar con hidróxido de sodio (2,6 g) en agua
(13 ml) durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo - hexano para dar 6-metoxi-4-(R)-oxiranil-quinolina en forma de un sólido (10,4 g) (84% de ee por HPLC quiral). La recristalización en éter-pentano produjo las aguas madre (7,0 g) (90% ee).

MS (ES) m/e 202 (M + H^{+}).

Se definió que la estereoquímica absoluta es (R) mediante un estudio de RMN sobre los ésteres de Mosher obtenidos a partir del producto obtenido mediante reacción con 1-terc-butilpiperazina.

Una disolución del epóxido anterior (690 mg, 3,43 mmol) y éster terc.-butílico del ácido (3-amino-propil)-carbámico (Aldrich, 600 mg, 3,43 mmol) en DMF (5 mL) se calentó en un baño de aceite a 60ºC durante 8 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y el producto se purificó mediante cromatografía sobre sílice utilizando 90:10:1 CHCl_{3}:MeOH: NH_{4}OH aq. para proporcionar un aceite espeso amarillo pálido (550 mg, 43%). MS (ES) m/e 376 (M + H)^{+}.

Una disolución agitada del aminoalcohol anterior (520 mg, 1,39 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se trató con trietilamina (0,58 mL, 4,2 mmol) y se enfrió en un baño de hielo. Luego se añadió lentamente trifosgeno (137 mg, 0,46 mmol), y la mezcla se agitó en el baño de hielo 2 horas adicionales. Después de dilución con cloroformo, lavado con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y secado sobre MgSO_{4}, la mezcla se filtró, se evaporó y se cromatografió sobre sílice utilizando un gradiente de MeOH/CHCl_{3} al 0-10% para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco
(400 mg, 72%) MS (ES) m/e 402 (M+H)^{+}.

Una disolución del carbamato anterior (400 mg, 1 mmol) en CHCl_{3} (2 mL) se diluyó con HCl 4 N en dioxano
(6 mL), se agitó durante 1 hora, y después se evaporó hasta sequedad para dar el producto (R)-3-(3-amino-propil)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona en forma de la sal dihidrocloruro en forma de un sólido amarillo pálido (375 mg, 100%) MS (ES) m/e 302 (M + H)^{+}.

Una suspensión del dihidrocloruro de amina anterior (150 mg, 0,4 mmol) en CHCl_{3} (4 mL) se trató con trietilamina (0,28 mL, 2 mmol) y se enfrió en un baño de hielo. Luego se añadió cloruro de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfonilo (127 mg, 0,48 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora con enfriamiento continuado. Después de dilución con cloroformo, lavado con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y secado sobre MgSO_{4}, la mezcla se filtró, se evaporó y se cromatografió sobre sílice utilizando un gradiente de MeOH/CHCl_{3} al 0-10% para proporcionar {3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico en forma de un sólido blanco (170 mg, 80%) p.f.: 135-140ºC.

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 9,11 (1H, a), 8,77 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,50-7,30 (5H, m), 6,85 (1H, d), 6,14 (1H, dd), 5,69 (1H, t), 4,29 (1H, t), 3,93 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,46-3,32 (3H, m), 2,92 (2H, m), 1,79 (2H, m). MS (ES) m/e 529 (M + H)^{+}.

Los Ejemplos 2, 3 y 4 se prepararon de una forma similar.

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Ejemplo 2 (3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepina-7-sulfónico

p.f.: 128-130ºC.

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,76 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,63-7,38 (4H, m), 6,85 (1H, d), 6,13 (1H, dd), 5,84 (1H, t), 4,29 (1H, t), 3,93 (3H, s), 3,58-3,30 (5H, m), 2,97 (2H, m), 2,67 (2H, t), 1,96-1,68 (2H, m).

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Ejemplo 3 {3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-sulfónico

p.f.: 150-155ºC.

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 9,23 (1H, s), 8,76 (1H, d), 8,09 (1H, d), 7,51-7,38 (3H, m), 7,39 (1H, d), 7,02 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,15 (1H, dd), 5,53 (1H, t), 4,69 (2H, s), 4,29 (1H, t), 3,93 (3H, s), 3,53-3,31 (3H, m), 2,88 (2H, q), 1,77 (2H, m).

Ejemplo 4 {3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico

p.f.: 165-170ºC.

RMN \deltaH(DMSO-d6, 200 MHz): 10,85 (2H, a), 8,77 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,65 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,55-7,38 (2H, m), 7,20 (1H, d), 3,36 (1H, dd), 4,29 (1H, t), 3,94 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,48-3,09 (3H, m), 2,82 (2H, t), 1,64 (2H, m).

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Ejemplo 5 {3-[(R)-5-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico (a) 3-fluoro-4-nitroanisol

28 g (0,2 mol) de 3-fluoro-4-nitrofenol se disolvieron en 200 mL de acetona. Se añadieron 56 g (0,4 mol) de K_{2}CO_{3} y el contenido se calentó hasta 40ºC durante 10 min. El contenido se enfrió hasta 0ºC, se añadieron 25 mL (0,4 mol) de yoduro de metilo y, de nuevo, se calentó hasta 40ºC durante 3 h. La reacción se enfrió hasta ta, se sometió a evaporación rotatoria hasta aprox. 100 mL, y se añadieron 200 mL de cloruro de metileno. El contenido se filtró, y el filtrante se evaporó por rotación hasta sequedad. El sólido cristalino se recristalizó en 4:1 EtOH/H_{2}O para dar 23,6 g (46%) de producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,12 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 3,93 (s, 3H); LCMS (M+H)^{+} 172 encontrado.

(b) 2-fluoro-4-metoxianilina

30 g (0,175 mol) de 3-fluoro-4-nitroanisol se disolvieron en 100 mL de etanol y se desgasificó varias veces de vacío/N_{2} alternante. Se añadieron 1,5 g de Pd/C y el contenido se hidrogenó utilizando un sacudidor Parr (2,45 kg/cm^{2}). Al cabo de 30 min, la presión había caído a 0,35 kg/cm^{2}, de modo que se incrementó hasta 2,45 kg/cm^{2} y se dejó que reaccionara durante otras 2 h. No se experimentó caída de presión adicional. El contenido se desgasificó, se filtró a través de Celite y se evaporó por rotación hasta sequedad para dar 23,4 g (95%) de producto deseado. No se requirió purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) 6,71 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,43 (s a, 2H).

(c) 5-[(2-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-metilen]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona

23,4 g (0,166 mol) de 2-fluoro-4-metoxianilina, 27,5 g (0,19 mol) de ácido de Meldrum, 27,6 mL (0,166 mol) de ortoformiato de trietilo y 135 mL de etanol se reunieron y calentaron hasta 80ºC durante 3 h. El contenido se enfrió hasta ta, y el precipitado que se había formado se separó por filtración y se lavó con etanol. El sólido se secó en una estufa de vacío durante una noche a 30ºC. Rendimiento 43,9 g (90%). ^{1}H RMN (DMSO, 400 MHz) 8,56 (d, 1H), 7,76 (m, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,86 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,68 (s, 6H).

(d) 8-fluoro-6-metoxi-1H-quinolin-4-ona

150 mL de Dowtherm A se llevaron a reflujo. A esto se añadieron 22 g (74,5 mmol) de 5-[(2-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-metilen]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona. Después de haberse completado la adición, el contenido se dejaron calentar a reflujo durante otros 5 min, durante los cuales la reacción se vuelve muy oscura. El contenido se enfrió luego hasta temperatura ambiente, durante lo cual se formó un precipitado pardo. El contenido se diluyó con 200 mL de etil-éter y se filtró. El precipitado sólido se lavó con cantidades copiosas de etil-éter y se secó en vacío para proporcionar 14,2 g (49%) de producto. ^{1}H RMN (DMSO, 400 MHz) 7,81 (s a, 1 H), 7,33 (m, 2H), 6,05 (d, 1H), 3,85 (s, 3H).

(e) Éster 8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ílico de ácido 1,1,1-trifluoro-metanosulfónico

14 g (72,2 mmol) de 8-fluoro-6-metoxi-1H-quinolin-4-ona se disolvieron en 150 mL de DMF. El contenido se enfrió hasta 0 grados C y se añadieron 3,5 g (86,6 mmol) de NaH (susp. al 60% en aceite). El contenido se dejó agitar a 0 grados C durante 10 min. Se añadieron 30,9 g (86,6 mmol) de fenil-trifluorosulfinimida, se retiró el baño de hielo y el contenido se dejó agitar durante una noche bajo una atmósfera inerte, la reacción se concentró mediante evaporación rotatoria para separar la mayor cantidad posible de DMF, y se vertió en 500 mL de agua. El contenido acuoso se extrajo (3 x 25 mL) con acetato de etilo. Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron (2 x 300 mL) con agua y (2 x 300 mL) con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó por rotación hasta sequedad. El material bruto se purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 20% como eluyente para dar el producto (67%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,85 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,97 (s, 3H). LCMS (M+H)^{+} 326.

(f) 4-(1-butoxi-vinil)-8-fluoro-6-metoxi-quinolina

15,5 g (47,5 mmol) de éster 8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ílico del ácido 1,1,1-trifluoro-metanosulfónico, 24,5 mL (0,19 mol) de butil-vinil-éter y 13,3 mL de trietilamina se recogieron en 100 mL de DMF. Se añadieron 2,0 g (4,75 mmol) de dppp (1,3-bis(difenilfosfino)propano) y 1,06 g (4,75 mmol) de Pd(OAc)_{2} y el contenido se calentó hasta 60ºC durante 4 h. No quedó material de partida. El contenido se evaporó mediante rotación para separar la mayor cantidad posible de DMF. El material bruto se purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 10% como eluyente para dar 9,0 g (69%) del producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,78 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,96 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,97 (t, 3H), LCMS (M+H)^{+} 276.

(g) 2-bromo-1-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-etanona

9,0 g (32,7 mmol) de 4-(1-butoxi-vinil)-8-fluoro-6-metoxi-quinolina se disolvieron en 200 mL de 3:1 THF/agua. Se añadieron 6,4 g de N-bromosuccinimida y el contenido se agitó a ta durante 3 h. El disolvente se separó después mediante evaporación rotatoria. El material bruto se purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 20% como eluyente para dar 8,5 g (88%) del producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,92 (d, 1 H), 7,71 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).

(h) (R)-2-bromo-1-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol

8,0 g (26,8 mmol) de 2-bromo-1-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-etanona se disolvieron en 200 mL de tolueno. Se añadieron 17,2 g (53,6 mmol) de cloruro de (+)-DIP y se dejó que el contenido se agitara a ta durante una noche (16 h). Se añadieron 8 mL (80,4 mmol) de dietanolamina y se dejó que el contenido se agitara a ta durante 3 h. El contenido se filtró y los sólidos se lavaron; primero con tolueno caliente, luego con acetato de etilo hasta que los líquidos de lavado no tuvieran ya actividad UV. El material bruto se pre-adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución rápida utilizando 2:1 hexanos/acetato de etilo y llegando a acetato de etilo al 100% se proporcionaron 7,95 g (98%) del producto. ^{1}H RMN (DMSO, 400 MHz) 8,81 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,75 (m, H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (dd, 1H), 3,91 (dd, 1H). LCMS (M+H)^{+} 300. Mediante HPLC quiral se determinó que el exceso enantiomérico era \geq 94%.

(i) 8-fluoro-6-metoxi-4-(R)-oxiranil-quinolina

7,75 g (25,8 mmol) de (R)-2-bromo-1-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol se disolvieron en 200 mL de metanol. Se añadieron 4,0 g (28,5 mmol) de carbonato de potasio y el contenido se agitó a ta durante 3 h. Los sólidos se separaron por filtración, y la solución resultante se evaporó por rotación hasta sequedad. El material bruto resultante se repartió entre 600 mL de 1:1 acetato de etilo y agua. La capa orgánica se dejó a un lado, y la capa acuosa se lavó una vez más con 200 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron por rotación hasta sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 25% y llegando a acetato de etilo/hexanos al 50% proporcionó el producto 4,2 g (74%). ^{1}H RMN (DMSO, 400 MHz) 8,75 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 4,71 (t, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,35 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H). LCMS (M+H)^{+} 220.

8-fluoro-6-metoxi-4-(R)-oxiranil-quinolina se convirtió en el compuesto del título {3-[(R)-5-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico utilizando la secuencia y metodología descrita en los ejemplos previos.

^{1}H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 8,68 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1 H), 7,20 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,19 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,20-3,31 (m, 4H), 2,71-2,82 (m, 2H), 1,56-2,73 (m, 2H), MS (ES) m/e 547,0 (M + H)^{+}.

Ejemplo 6 {3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico (a) 6-metoxi-1H-[1,5]naftiridin-4-ona

Se trató una solución de 5-amino-2-metoxipiridina (50 g, 0,4 mol) en etanol (300 ml) con 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum) (68 g) y ortoformiato de trietilo (66 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas, y después se dejó enfriar. Por filtración se obtuvo el intermedio 5-[(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-metilen]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona como un sólido blanco (101,2 g). Se añadió una porción de este material (50 g) a Dowtherm A hirviente (300 ml) a lo largo de 3 minutos bajo una corriente de argón. Se mantuvo la mezcla a reflujo durante 5 minutos adicionales y después se dejó enfriar antes de añadirla a éter. Por filtración y secado se obtuvo 6-metoxi-1H-[1,5]naftiridin-4-ona como un sólido blanco (24,7 g, 70%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 177 (MH+).

(b) 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il-éster del ácido 1,1,1-trifluoro-metanosulfónico

Una suspensión de naftiridona (a) (10 g, 0,057 mol) en diclorometano (200 ml) que contiene 2,6-lutidina (9,94 ml, 86 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,07 g, 5,7 mol), se enfrió en hielo y se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (10,5 ml, 63 mmol). Después de agitación durante 2,5 horas se lavó la mezcla con disolución saturada de cloruro de amonio, se secó, se evaporó y se purificó sobre sílice eluyendo con diclorometano, obteniéndose el triflato como un aceite (13,4 g, 76%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 309 (MH+).

(c) (R)-2-bromo-1-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)etanol

El triflato (13,2 g, 0,044 mol) en DMF (200 ml) con trietilamina (12 ml, 0,086 mol), butil-vinil-éter (22 ml, 0,17 mol), acetato de paladio (II) (0,97 g, 0,0044 mol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (1,77 g, 0,0044 mol) se calentaron a 60ºC durante 3 horas y después se evaporaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un sólido amarillo (10,7 g, 95%). Esto se disolvió en THF (250 ml) y agua (40 ml) y se trató con N-bromosuccinimida (7,4 g, 0,042 mol) durante 1 hora, después se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano) para dar la cetona (10,42 g, 98%).

La cetona (6,6 g, 0,023 mol) en tolueno se trató con (+)-B-clorodiisopinocanfenilborano (cloruro de (+)-DIP)
(12 g, 0,037 mol), se agitó durante una noche, después se añadió dietanolamina (15 g, 0,14 mol) y la mezcla se agitó durante 3 horas, se filtró y se evaporó. Una cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) dio un sólido blanco (4,73 g, 73%).

(e) (R)-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)oxirano

El alcohol (d) (4,8 g, 0,017 mol) en metanol (20 ml) se agitó con carbonato de potasio (2,6 g, 0,019 mol) durante 1 hora, después se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano-diclorometano) para dar un sólido (3,14 g, 92%), (91% ee mediante HPLC quiral).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 203 (MH+).

Sustituyendo (+)-B-clorodiisopinocanfenilborano (cloruro de (+)-DIP) con (-)-B-clorodiisopinocanfenilborano (cloruro de (-)-DIP) se proporcionó el antípoda en un exceso enantiomérico similar.

(R)-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)oxirano se convirtió en el compuesto del título {3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico, utilizando la secuencia y metodología antes descritas.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,96 (s, 1H); 8,79 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,45 (s, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 6,33 (m, 1H); 5,71 (m, 1H); 4,36 (t, J = 9,2 Hz, 1H). 4,03 (s, 3H); 3,49 (s, 2H); 3,40-3,48 (m, 3H); 2,93 (m, 2H); 1,80-2,05 (m, 2H). MS (ES) m/e 530 (M + H)^{+}.

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Ejemplo 7 {3-[(S)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico

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Ejemplo 8 {3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-sulfónico

^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,81 (s 1H), 8,40 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,80-3,21 (m, 2H), 1,30-1,62 (m, 4H), MS (ES) m/e 515,0 (M + H)^{+}.

Los compuestos de amida se prepararon como antes, utilizando dihidrocloruro de (R)-3-(3-amino-propil)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona y el cloruro de ácido apropiado en lugar del cloruro de sulfonilo.

Ejemplo 9 {3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico

Una suspensión de dihidrocloruro de (R)-3-(3-amino-propil)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona-amina (74 mg, 0,19 mmol) en CHCl_{3} (3 mL) se trató con trietilamina (0,11 mL, 0,9 mmol) y se enfrió en un baño de hielo. Luego se añadió cloruro de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carbonilo (53 mg, 0,23 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora con enfriamiento continuado. Después de dilución con cloroformo, lavado con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y secado sobre MgSO_{4}, la mezcla se filtró, se evaporó y se cromatografió sobre sílice utilizando un gradiente de MeOH/CHCl_{3} al 0-10% para proporcionar el producto en forma de un sólido blancuzco (60 mg, 61%).

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,79 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,44 (s ancho, 1H); 8,18 (m, 1H); 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 7,74-7,80 (m, 2H); 7,52 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7,43 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 6,14 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,53 (s, 2H); 3,38-3,51 (m, 6H); 1,80-1,87 (m, 2H). MS (ES) m/e 494 (M + H)^{+}.

Las aminas se prepararon a partir de (R)-3-(3-amino-propil)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona-amina y el aldehído apropiado utilizando una secuencia de aminación reductiva.

Ejemplo 10 (R)-3-{3-[(1H-indol-2-ilmetil)-metil-amino]-propil}-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona (a) Éster dimetil-etílico del ácido {3-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etilamino]-propil}-metil-carbámico

Una mezcla de 6-metoxi-4-(R)-oxiranil-quinolina (0,9 g, 4,47 mmol), éster dimetil-etílico del ácido (3-aminopropil)-metil-carbámico [150349-36-3] (0,99 g, 5,25 mmol), perclorato de litio (0,49 g, 4,6 mmol) y acetonitrilo anhidro (10 ml) se agitó bajo argón, a la temperatura ambiente, durante 3 días. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno-metanol (primero 95-5, luego 90-10) para dar éster dimetil-etílico del ácido {3-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etilamino]-propil}-metil-carbámico (0,84 g, 48%).

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,76 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,36 (1H, dd), 7,24 (1H, m), 5,64 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,49-3,10 (3H, m), 2,96-2,60 (3H, m), 2,84 (3H, s), 2,17 (1H, a), 1,85 (2H, m), 1,43 (9H, s).

(b) Éster dimetil-etílico del ácido {3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-metil-carbámico

Una mezcla de éster dimetil-etílico del ácido {3-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etilamino]-propil}-metil-carbámico (830 mg, 2,1 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (329 mg, 2,66 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (454 mg, 2,77 mmol) y cloruro de metileno estabilizado sobre amileno (20 ml) se agitó bajo argón, a la temperatura ambiente, durante 4 días. La solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno-metanol (95-5) para dar éster dimetil-etílico del ácido {3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-metil-carbámico (770 mg, 88%).

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,82 (1H, d), 8,14 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 6,90 (1H, d), 6,12 (1H, dd), 4,32 (1H, m), 3,97 (3H, s), 3,53-3,08 (5H, m), 2,83 (3H, s), 1,79 (2H, m), 1,41 (9H, s).

(c) (R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-3-(3-metilamino-propil)-oxazolidin-2-ona

Una mezcla de éster dimetil-etílico del ácido 3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-metil-carbámico (760 mg, 1,83 mmol), ácido trifluoroacético (5 ml) y cloruro de metileno (10 ml) se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió en agua, se neutralizó con solución de hidróxido de sodio al 15% y, finalmente, se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad para dar (R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-3-(3-metilamino-propil)-oxazoildin-2-ona (470 mg, 81%).

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,81 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,43 (1H, dd), 6,88 (1H, d), 6,15 (1H, dd), 4,31 (1H, t), 3,96 (3H, s), 3,60-3,28 (3H, m), 2,71 (2H, t), 2,48 (3H, s), 2,15 (1H, a), 1,85 (2H, m).

(d) (R)-3-{3-[(1H-indol-2-ilmetil)-metil-amino]-propil}-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona

Ácido acético (30 ul, 0,475 mmol) se añadió a una solución de (R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-3-(3-metilamino-propil)-oxazolidin-2-ona (150 mg, 0,475 mmol) y 1H-indol-2-carbaldehído [19005-93-7] (72 mg, 0,475 mmol) en cloruro de metileno estabilizado sobre amileno (4,5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (230 mg, 1,01 mmol) y la agitación se mantuvo durante 48 horas a la temperatura ambiente. Luego se añadió agua (5 ml), la fase orgánica se decantó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno-metanol (9-1) para dar una primera cosecha de (R)-3-{3-[(1H-indol-2-ilmetil)-metil-amino]-propil)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona pura (18 mg) y una fracción, menos pura, de 90 mg (rendimiento estimado > 50%).

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 9,55 (1H, a), 8,64 (1H, d), 8,09 (1H, d), 7,62-7,35 (3H, m), 7,25 (1H, d), 7,21-7,02 (2H, m), 6,80 (1H, d), 6,32 (1H, m), 5,98 (1H, dd), 4,10 (1H, t), 3,94 (3H, s), 3,70 (2H, d), 3,53-3,27 (3H, m), 2,42 (2H, m), 2,25 (3H, s), 1,72 (2H, m).

Lo que sigue es un ejemplo representativo del proceso de aminación reductiva.

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Ejemplo 11 (R)-3-{3-[(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-amino]-propil}-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona

Una mezcla de (R)-3-(3-amino-propil)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona (0,15 g, 0,5 mmol), benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carbaldehído (92 mg, 0,56 mmol), metanol (0,5 ml), cloruro de metileno (1,8 ml), tamiz molecular seco de 3\ring{A} (1 g) se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió borohidruro de sodio (28 mg, 0,76 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después de la concentración del disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno-metanol (primero 99-1, luego 90-10) para dar (R)-3-{3-[(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-amino]-propil}-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona (150 mg, 59%).

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,77 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 7,52 (1H, dd), 7,42 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 6,10 (1H, dd), 4,23 (1H, t), 3,94 (3H, s), 3,93 (2H, s), 3,53-3,37 (3H, m), 2,68 (2H, t), 1,78 (2H, m), 1,71 (1H, a).

Los Ejemplos 12-19 se prepararon por el mismo método:

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Ejemplo 12 (R)-3-{3-[(1H-indol-2-ilmetil)-amino]-propil}-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 9,44 (1H, a), 8,53 (1H,d), 8,06 (1H, d), 7,62-7,35 (3H, m), 7,25-6,99 (3H, m), 6,79 (1H, d), 6,36 (1H, d), 6,05 (1H, dd), 4,13 (1H, t), 4,07 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,58-3,20 (3H, m), 2,63 (2H, m), 2,49 (1H, a), 1,75 (2H, m).

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Ejemplo 13 (R)-3-{3-[(8-hidroxi-quinolin-2-ilmetil)-metil-amino]-propil}-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,71 (1H, d), 8,15-7,96 (2H, 2d), 7,59-7,20 (5H, m), 7,10 (1H, m), 6,81 (1H, d), 5,97 (1H, dd), 4,15 (1H, t), 3,90 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,50-3,23 (3H, m), 2,80 (1H, a), 2,46 (2H, m), 2,23 (3H, s), 1,75 (2H, m).

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Ejemplo 14 (R)-3-{3-[(4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-amino]-propil}-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona

RMN \deltaH(DMSO-d6, 200MHz): 8,73 (1H,d), 8,01 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 7,43 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,09 (1H, m), 6,91 (1H, dd), 6,38 (1H, dd), 4,29 (1H, t), 3,92 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,65-3,10 (4H, m, ancho), 2,50 (2H, t), 1,65 (2H, m).

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Ejemplo 15 6-({3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}amino)metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

RMN \deltaH(DMSO-d6, 200MHz): 10,65 (1H, a), 8,77 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,55-7,39 (2H, m), 7,20 (1H, d), 6,91-6,78 (3H, m), 6,38 (1H, dd), 4,51 (2H, s), 4,32 (1H, t), 3,94 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,50-3,12 (4H, m, a), 2,45 (2H, t), 1,63 (2H, m).

Ejemplo 16 (R)-3-{3-[(8-hidroxi-quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,69 (1H, d), 8,10 (2H, 2d), 7,55-7,26 (5H, m), 7,18 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 6,14 (1H, dd), 4,28 (1H, t), 4,14 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,58-3,33 (3H, m), 2,80 (2H, t), 2,28 (2H, a), 1,89 (2H, m).

Ejemplo 17 6-({3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}amino)metil-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,75 (1H, d), 8,35 (1H, a), 8,10 (1H, d), 7,50-7,38 (2H, m), 7,23 (1H, d), 6,97-6,80 (3H, m), 6,10 (1H, dd), 4,20 (1H, t), 3,94 (3H, s), 3,70 (2H, s), 3,54-3,30 (5H, m), 2,55 (2H, t), 1,71 (3H, m, a).

Ejemplo 18 Dihidrocloruro de 6-({3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona

^{1}H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 9,05 (d, J = 5,6 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H); 7,87 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 6,67 (m, 1H); 4,69 (s, 2H); 4,25 (s, 2H); 4,11 (s, 3H); 3,50-3,61 (m, 2H); 3,34-3,42 (m, 2H); 3,16-3,31 (m, 2H). MS (ES) m/e 464.0 (M + H)^{+}.

Ejemplo 19 Dihidrocloruro de 6-({3-[(R)-5-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona

^{1}H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 8,89 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,12-3,51 (m, 6H), 2,11-2,32 (m, 2H), MS (ES) m/e 482,0 (M + H)^{+}.

Ejemplo 20 (R)-3-(3-{[2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-propil)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona (a) Éster 2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etílico del ácido metanosulfónico

Una solución de 2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etanol (2,5 g, 14,3 mmol) en piridina (10 ml) se enfrió con un baño de hielo y se trató, gota a gota, con cloruro de metanosulfonilo (1,7 g, 14,7 mmol). Se separó el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. La piridina se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con ácido clorhídrico 2 N y luego tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cristalizó en diisopropil-éter para dar éster 2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etílico del ácido metanosulfónico (1,8 g, 51%).

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 6,57-6,36 (3H, m), 4,56 (2H, m), 4,21 (2H, m), 3,09 (3H, s).

(b) [2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-metil-amina

Una mezcla de éster 2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etílico del ácido metanosulfónico (1,2 g, 4,76 mmol), THF (30 ml) y monometilamina acuosa al 40% (30 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo 3 veces con dietil-éter (3 x 20 ml). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno-metanol (9-1) para dar [2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-metil-amina (0,63 g, 71%).

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 6,53-6,35 (3H, m), 4,03 (2H, t), 2,96 (2H, t), 2,50 (3H, s), 1,63 (1H, a).

(c) 2-(3-{[2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-propil)-isoindol-1,3-diona

Una mezcla de [2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-metil-amina (0,63 g, 3,4 mmol), 2-(3-bromo-propil)-isoindol-1,3-diona (1,03 g, 3,8 mmol), fluoruro de potasio al 30% sobre Celite® (1,35 g, 7 mmol) y acetonitrilo (30 ml) se agitó durante 20 horas a 50ºC. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. El Celite se separó por filtración, la solución se lavó con agua y luego la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno-metanol (97-3) para dar 2-(3-{[2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-propil)-isoindol-1,3-diona (1 g, 78,6%).

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RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 7,90-7,66 (4H, m), 6,50-6,32 (3H, m), 3,99 (2H, t), 3,77 (2H, t), 2,79 (2H, t), 2,56 (2H, t), 2,32 (3H, s), 1,89 (2H, m).

(d) N^{1}-[2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-N^{1}-metil-propano-1,3-diamina

Una mezcla de 2-(3-{[2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-propil)-isoindol-1,3-diona (1 g, 2,67 mmol), hidrato de hidrazina (0,8 ml) y etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se concentró y el residuo se suspendió en dietil-éter. El sólido formado se separó por filtración y se lavó con éter. El filtrado se concentró hasta sequedad para dar N^{1}-[2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-N^{1}-metil-propano-1,3-diamina (0,65 g, 99%).

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 6,53-6,31 (3H, m), 4,00 (2H, t), 3,19 (2H, a), 2,85-2,68 (4H, m), 2,51 (2H, t), 2,31 (3H, s), 1,65 (2H, m).

(e) (R)-2-(3-{[2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-propilamino)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol

Una mezcla de 6-metoxi-4-(R)-oxiranil-quinolina [RN 314741-44-1] (0,51 g, 2,53 mmol), N^{1}-[2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-N^{1}-metil-propano-1,3-diamina (0,65 g, 2,66 mmol), perclorato de litio (0,29 g, 2,7 mmol) y acetonitrilo anhidro (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno-metanol-NH_{4}OH (9-1-0,1). La fracción más polar se cromatografió de nuevo eluyendo primero con cloruro de metileno-metanol (9-1) y luego con cloruro de metileno-metanol-NH_{4}OH (95-5-0,5) para dar (R)-2-(3-{[2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-propilamino)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol (0,15 g, 13,5%).

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,70 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 6,55-6,30 (3H, m), 5,68 (1H, dd), 4,07 (2H, t), 3,83 (3H, s), 3,16 (1H, dd), 2,91-2,59 (7H, m), 2,42 (3H, s), 2,20 (2H, a), 1,95 (1H, m), 1,72 (1H, m).

(f) (R)-3-(3-{[2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-propil)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona

Una mezcla de (R)-2-(3-{[2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-propilamino)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol (105 mg, 0,24 mmol), DMAP (38 mg, 0,31 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (51 mg, 0,31 mmol) y cloruro de metileno estabilizado sobre amileno (4 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se concentró y el residuo se cromatogafió sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno-metanol (94-6) para dar (R)-3-(3-{[2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino]-propil)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-oxazolidin-2-ona (70 mg, 62%).

RMN \deltaH (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,80 (1H, d), 8,09 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,42 (1H, dd), 6,91 (1H, d), 6,50-6,32 (3H, m), 6,13 (1H, dd), 4,38 (1H, t), 4,07 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,58-3,23 (3H, m), 2,88 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,41 (3H, s), 1,83 (2H, m).

Ejemplo 21 {3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,2-dimetil-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico

Una solución de epóxido SB-722846 (0,91 g, 4,5 mmol) y éster terc.-butílico del ácido (3-amino-2,2-dimetilpropil)-carbámico (1,0 g, 4,9 mmol) en DMF (5 mL) se calentó a 60ºC durante 15 horas. La evaporación del disolvente y la cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice, utilizando 90:10 CHCl_{3}:MeOH proporcionó el aminoalcohol en forma de un aceite amarillo oscuro (0,83 g, 46%) MS (ES) m/e 405 (M + H)^{+}.

Una disolución agitada del aminoalcohol anterior (0,83 g, 2,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se trató con trietilamina (3,0 mL, 21,5 mmol) y se enfrió hasta to 0ºC. Se añadió trifosgeno (0,21 g, 0,71 mmol) y la solución se agitó durante 2 horas a 0ºC. Después de la dilución con cloroformo, la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró. La cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice, utilizando un gradiente de MeOh al 0-10% /CHCl_{3} proporcionó el producto en forma de un sólido blanco. (0,60 g, 68%) MS (ES) mle 331 (M -100 + H)^{+}.

A una solución del carbamato anterior (0,21 g, 0,29 mmol) en CHCl_{3} (1 mL) se añadió HCl 4N en dioxano (3 mL, 12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después de la evaporación del disolvente, se añadieron CHCl_{3} (5 mL) y trietilamina (0,35 mL, 2,5 mmol) y la solución se enfrió hasta 0ºC. Luego se añadió cloruro de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfonilo (RM49215-119A1, 0,17 g, 0,65 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora con enfriamiento continuado. Después de la dilución con cloroformo, la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró. La cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, utilizando un gradiente de MeOH al 0-10% /CHCl_{3} proporcionó el producto en forma de un sólido blanco. (0,13 g, 48%) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,05 (s, 1H); 8,80 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 4,2 Hz, 1H); 7,4-7,5 (señales de solapamiento, 3H); 7,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 6,39 (t, J = 7,3 Hz, 1H). 6,31 (m, 1H); 4,43 (t, J = 9,3 Hz, 1H). 4,01 (s, 3H); 3,56 (dd, J = 9,1, 7,3 Hz, 1H); 3,51 (s, 2H); 3,17 (d, J = 14,9 Hz, 1H); 2,98 (d, J = 14,7 Hz, 1H); 2,66 (m, 2H); 0,99 (s, 3H); 0,87 (s, 3H). MS (ES) m/e 558 (M + H)^{+}.

Ejemplo 22 {3-[5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfónico

A la sal dihidrocloruro de 3-(3-amino-propil)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-oxazolidin-2-ona (patente previa) (0,17 g, 0,45 mmol) en CHCl_{3} (5 mL) se añadió trietilamina (0,37 mL, 2,65 mmol) y la solución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonilo (0.14 mg, 0,60 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora con enfriamiento continuado. Después de la dilución con cloroformo, la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró. La cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice utilizando un gradiente de MeOH al 0-10% /CHCl_{3} proporcionó el producto en forma de un sólido blanco (0,17 g, 75%) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,79 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,32 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,31 (dd, J = 8,7, 7,4 Hz, 1H); 5,37 (t, J = 6,6 Hz, 1H). 4,39 (t, J = 9,3 Hz, 1H). 4,26-4,32 (m, 4H); 4,05 (s, 3H); 3,32-3,47 (m, 3H); 2,94 (m, 2H); 1,76 (m, 2H). MS (ES) m/e 501 (M + H)^{+}.

Ejemplo 23 6-({3-[5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona

A la sal dihidrocloruro de 3-(3-amino-propil)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-oxazolidin-2-ona (patente previa) (0,47 g, 1,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (14 mL) y MeOH (3,5 mL) se añadió trietilamina (1,0 mL, 7,2 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente hasta que todo el sólido pasó a solución. Se añadió 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2,b][1,4]tiazina-6-carbaldehído (SB-735214, 0,24 g, 1,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. Se añadió borohidruro de sodio (0,051g, 1,35 mmol), seguido de metanol (10 mL). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró. La cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice utilizando un gradiente de MeOH al 0-10% /CHCl_{3} proporcionó el producto en forma de un sólido blanco (0,32 g, 53%) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,80 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 8,36 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,31 (dd, J = 8,6, 6,9 Hz, 1H); 4,35 (t, J = 9,3 Hz, 1H). 4,04 (s, 3H); 3,75 (s, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,47 (dd, J = 8,9, 6,9 Hz, 1H); 3,41 (m, 2H); 2,63 (m, 2H), 1,75 (m, 2H). MS (ES) m/e 481 (M + H)^{+}.

Ejemplo 24 6-({3-[5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona

A la sal dihidrocloruro de 3-(3-amino-propil)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-oxazolidin-2-ona (patente previa) (0,47 g, 1,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (14 mL) y MeOH (3,5 mL) se añadió trietilamina (1,0 mL, 7,2 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente hasta que todo el sólido pasó a solución. Se añadió 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2,b][1,4]oxazina-6-carbaldehído (SB-735368, 0,22 g, 1,23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. Se añadió borohidruro de sodio (0,051g, 1,35 mmol), seguido de metanol (10 mL). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró. La cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice utilizando un gradiente de MeOH al 0-10% /CHCl_{3} proporcionó el producto en forma de un sólido blanco (0,36 g, 62%) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,79 (d, J = 4,3 Hz, 1H); 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,17 (dd, J = 9,0, 1,0 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,31 (dd, J = 9,0, 7,0 Hz, 1H); 4,64 (s, 2H); 4,35 (t, J = 9,1 Hz, 1H). 4,04 (s, 3H); 3,72 (s, 2H); 3,47 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H); 3,41 (m, 2H); 2,63 (m, 2H); 1,75 (m, 2H). MS (ES) m/e 465 (M + H)^{+}.

Ejemplo 25 {(R)-2-hidroxi-3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico

Una solución de epóxido SB-722846 (1,4 g, 6,9 mmol) y C-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metilamina (1,0 g, 7.6 mmol) en DMF (10 mL) se calentó a 60ºC durante 24 horas. La evaporación del disolvente y la cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice, utilizando 90:10 CHCl_{3}:MeOH proporcionó el aminoalcohol en forma de un aceite (1,0 g, 43%) MS (ES) m/e 334 (M + H)^{+}.

Una disolución agitada del aminoalcohol anterior (1,0 g, 3,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se trató con trietilamina (5 mL, 36 mmol) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió trifosgeno (0,36 g, 1,2 mmol) se añadió y la solución se agitó durante 2 horas a 0ºC. Después de la dilución con cloroformo, la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró. La cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, utilizando un gradiente de MeOH al 0-10%/CHCl_{3} proporcionó la oxazolidinona en forma de un aceite (0,74 g, 69%) MS (ES) m/e 360 (M + H)^{+}.

\newpage

Una solución de la oxazolidinona anterior (0,57 g, 1,6 mmol) en HCl-THF 4N (10 mL de HCl conc. + 30 mL de THF) se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió lentamente NaHCO_{3} hasta que cesó el desprendimiento de gas y el pH se volvió neutro. La capa acuosa se extrajo con THF (3 x 50 mL) y EtOAc (1 x 25 mL). Los extractos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron. La cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice, utilizando un gradiente de MeOH al 2-10%/CHCl_{3} proporcionó el diol en forma de un sólido blanco (0,40 g, 79%) MS (ES) m/e 320 (M + H)^{+}.

A una solución agitada del diol anterior (0,30 g, 0,94 mmol) en piridina (6 mL) a 0ºC se añadió TsCl (0,20 g, 1,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas con enfriamiento continuo. Se añadió trietilamina (0,5 mL) y la solución se evaporó. La cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice, utilizando un gradiente de MeOH al 0-10%/CHCl_{3} proporcionó el tosilato en forma de un sólido rosa (0,31 g, 70%) MS (ES) m/e 474 (M + H)^{+}.

A una solución del tosilato anterior (0,31 g, 0,65 mmol) en DMF (10 mL) se le añadieron NaN_{3} (0,3 g, 4,6 mmol) y NaI (0,02 g, 0,13 mmol). Después de agitarse a 45ºC durante 15 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. Los extractos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron. La azida bruta [MS (ES) m/e 345 (M + H)^{+}] se disolvió en THF (10 mL) y agua (1 mL). Se añadió PPh_{3} (0,34 g, 1,30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a la temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron y la mezcla bruta se evaporó en tolueno para separar trazas de agua. La evaporación del disolvente y la cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice utilizando 80:20:2 CHCl_{3}:MeOH: NH_{4}OH aq. proporcionó el producto en forma de un sólido blanco (0,11 g, 53%) MS (ES) m/e 319 (M + H)^{+}.

A una solución del aminoalcohol anterior (0,10 g, 0,31 mmol) en CHCl_{3} (5 mL) a 0ºC se añadió trietilamina (0,17 g, 1,24 mmol), seguido de cloruro de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfonilo (RM49215-119A1, 0,80 g, 0,31 mmol). Después de agitarse durante 1 hora a 0ºC, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró. La cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice utilizando un gradiente de MeOH al 2-10% /CHCl_{3} proporcionó el producto en forma de un sólido blanco (45 mg, 26%) ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): \delta 10,9 (s, 1H); 8,89 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,77 (t, J = 6,2 Hz, 1H). 7,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7,37-7,42 (señales de solapamiento, 2H); 6,34 (dd, J = 9,1, 7,6 Hz, 1H); 4,50 (t, J = 9,2 Hz, 1H). 4,07 (s, 3H); 3,70-3,79 (m, 1H); 3,57-3,63 (señales de solapamiento, 3H); 3,39 (dd, J = 14,2, 3,6 Hz, 1H); 3,11 (dd, J = 14,2, 8,1 Hz, 1H); 2,68-2,81 (m, 2H). MS (ES) m/e 546 (M + H)^{+}.

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Ejemplo 26 6-({(S)-2-hidroxi-3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona

A (R)-3-((S)-3-amino-2-hidroxi-propil)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-oxazolidin-2-ona (0,069 g, 0,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 mL) y MeOH (1,8 mL) se añadió 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2,b][1,4]tiazina-6-carbaldehído (SB-735214, 0,043 g, 0,22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. Se añadió borohidruro de sodio (0,01g, 0,26 mmol), seguido de metanol (5 mL). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró. La cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice utilizando un gradiente de MeOH al 0-10% /CHCl_{3} proporcionó el producto en forma de un sólido blanco (0,082 g, 76%) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,80 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,32 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H); 4,57 (t, J = 9,4 Hz, 1H). 4,04 (s, 3H); 3,91 (m, 1H); 3,75-3,84 (señales de solapamiento, 2H); 3,63 (dd, J = 9,2, 6,9 Hz, 1H); 3,47-3,50 (señales de solapamiento, 2H); 3,46 (s, 2H); 3,22 (dd, J = 14,4, 6,8 Hz, 1H); 2,79 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H); 2,57 (dd, J = 12,4, 8,3 Hz, 1H); MS (ES) m/e 497 (M + H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 27 {(S)-2-hidroxi-3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico

El compuesto del título se preparó utilizando el mismo proceso que {(R)-2-hidroxi-3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico (GSK-203344A), excepto sustituyendo C-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metilamina por C-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metilamina. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 7,35-7,42 (señales de solapamiento, 3H); 7,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 6,30 (m, 1H); 4,54 (t, J = 9,4 Hz, 1H). 4,01-4,08 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,58 (dd, J = 8,8, 7,5 Hz, 1H); 3,49 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz, 1H); 3,44 (s, 2H); 3,27 (dd, J = 14,.7, 3,6 Hz, 1 H); 3,08 (dd, J = 13,4, 3,8 Hz, 1H); 2,99 (dd, J = 13,1, 6,3 Hz, 1H); 2,62 (m, 1H). MS (ES) m/e 546 (M + H)^{+}.

Ejemplo 28 6-({(R)-2-hidroxi-3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona

El compuesto del título se preparó utilizando el mismo proceso que 6-({(S)-2-hidroxi-3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-oxo-oxazolidin-3-il]-propilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona (GSK-207235A), excepto sustituyendo C-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metilamina por C-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metilamina. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,80 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 4,6, 1H); 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 9,1, 1H); 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,33 (dd, J = 8,9, 7,6 Hz, 1H); 4,53 (t, J = 9,4, 1H); 4,04 (s, 3H); 3,87 (m, 1H); 3,75-3,82 (señales de solapamiento, 2H); 3,65 (dd, J = 9,2, 7,2 Hz, 1H); 3,46 (s, 2H); 3,41 (dd, J = 14,4, 4,1 Hz, 1H); 3,33 (dd, J = 14,5, 6,7 Hz, 1H); 2,77 (dd, J = 12,2, 3,4 Hz, 1H); 2,62 (dd, J = 12,4, 8,3 Hz, 1H); MS (ES) m/e 497 (M + H)^{+}.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

4

en donde:

R^{1} y R^{1a} son independientemente hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) no sustituido o sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino, estando cualquiera de ellos opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquil (C_{1-6})-sulfonilo, CONH_{2}, hidroxi, alquiltio (C_{1-6}), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi (C_{1-6}); alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; ciano; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil (C_{1-6})-sulfonilo; alquilsulfóxido (C_{1-6}); arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}); con la condición de que cuando Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} son CR^{1a} o CH, entonces R^{1} no sea hidrógeno;

R^{3} es H, o alquilo (C_{1-6}) sustituido o no sustituido;

R^{4} es un grupo -U-R^{5}, en el que

U se selecciona entre CH_{2}, C=O y SO_{2} y

5

que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, donde

el anillo (a) es aromático, y el anillo (b) no es aromático;

X^{1} es C;

X^{2} es N o CR^{6};

X^{3} y X^{5} son C;

Y^{1} es un grupo enlazador de 0 a 3 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona, independientemente, de N y CR^{6};

cada uno de R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente entre: hidrógeno; alquiltio (C_{1-4}); halo; carboxi-alquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo; alquenil (C_{2-4})-carbonilo; alquil (C_{1-4})-carboniloxi; alcoxi (C_{1-4})-carbonil-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino, en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, alquil (C_{14})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo, alquenil (C_{2-4})-carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido, además, con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); alquenilo (C_{2-6}); alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); aminosulfonilo, en donde el grupo amino está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo (C_{1-4}); y arilalcoxi (C_{1-4});

cada R^{8} es, independientemente, hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) no sustituido o sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo (C_{1-4}); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi (C_{1-4})-carbonilo; alquil (C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, alquil (C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi (C_{2-4})-carbonilo, alquenil (C_{2-4})-carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); y x es 0, 1 ó 2; o

su sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z_{5} es CH o N, Z_{3} es CH o CF, y Z_{1}, Z_{2} y Z_{4} son cada uno CH, o Z_{1} es N, Z_{3} es CH o CF, y Z_{2}, Z_{4} y Z_{5} son cada uno CH.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es metoxi y R^{1a} es H o cuando Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que en el anillo heterocíclico (A), Y^{2} tiene 3-5 átomos, incluyendo NR^{6}, O o S unido a X^{5} y NHCO unido a X^{3} a través de N, u O o NH unido a X^{3}.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno. hidroxi; halógeno; o alquilo (C_{1-4}) no sustituido o sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); o alcoxi (C_{1-4})-carbonilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{5} se selecciona de 1H-indol-2-ilo, quinolin-8-ol-2-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo, 4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilo, 3,6-dimetil-3H-benzooxazol-2-ona, 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepina-7-ilo, 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-ilo y 4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-6-ona-ilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es

{3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico;

{3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 4-oxo-2,3,4-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepina-7-sulfónico;

{3-[(R)-5-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico;

{3-[(R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-8-carboxílico;

{3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,2-dimetil-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico;

{3-[5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-8-sulfónico;

{(R)-2-hidroxi-3-[(R)-5-{6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico;

{(S)-2-hidroxi-3-[(R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfónico; o

una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.