ES2312853T3 - Formas de medicamentos multicapa que contienen principios activos, que comprenden un nucleo neutro y un revestimiento interior y exterior de copolimeros y monomeros de metacrilato. - Google Patents

Formas de medicamentos multicapa que contienen principios activos, que comprenden un nucleo neutro y un revestimiento interior y exterior de copolimeros y monomeros de metacrilato. Download PDF

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ES2312853T3 ES03809716T ES03809716T ES2312853T3 ES 2312853 T3 ES2312853 T3 ES 2312853T3 ES 03809716 T ES03809716 T ES 03809716T ES 03809716 T ES03809716 T ES 03809716T ES 2312853 T3 ES2312853 T3 ES 2312853T3
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Abstract

Forma de medicamento multicapa, formada por a) un núcleo neutro, b) un revestimiento interior basado en un copolímero de metacrilato c) un revestimiento exterior basado en un copolímero, que está constituido por 40 a 95% en peso de alquil-ésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y 5 a 60%en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo caracterizada porque el revestimiento interior se compone esencialmente de un copolímero de metacrilato, que está formado al menos en un 90% en peso por monómeros de (met)acrilato con restos neutros, exhibe una temperatura mínima de formación de película según DIN 53787 de 30ºC como máximo y contiene el principio activo farmacéutico en forma combinada.

Description

Formas de medicamentos multicapa que contienen principios activos, que comprenden un núcleo neutro y un revestimiento interior y exterior de copolímeros y monómeros de metacrilato.
Formas de medicamento multicapa
La invención se refiere a una forma de medicamento multicapa con copolímero neutro de metacrilato como ligante para el principio activo.
Técnica anterior
El empleo de los denominados copolímeros neutros de metacrilato, es decir copolímeros de metacrilato, que en una proporción predominante están constituidos por (al menos 95%) monómeros de (met)acrilato con restos neutros, como metacrilato de metilo o acrilato de etilo, como agentes de revestimiento y ligantes para formas de medicamentos con liberación retardada del principio activo se conoce desde hace mucho tiempo.
Aplicaciones en mezclas con dispersiones aniónicas se describen p. ej. en EP-A 152 038, EP-A 208 213 o EP-A 617 972.
WO 01/68767 describe una dispersión, apropiada para empleo como agente de revestimiento y ligante para formas de medicamentos, con un contenido de sólidos de 10-70% en peso constituida por
a)
90 a 99% en peso de un copolímero de metacrilato, que está constituido al menos en un 90% en peso por monómeros de (met)acrilato con restos neutros y una temperatura vítrea Tg de -20ºC a +20ºC determinada según el método DSC y
b)
1-10% en peso de un emulsionante no iónico con un valor HLB de 15,2 a 17,3.
El empleo de los emulsionantes específicos según el documento WO 01/68767 hace posible con mantenimiento de la estabilidad de la dispersión y de su distribución de tamaños de partícula, preparar formulaciones de medicamentos a partir de ellos, en las cuales se evita una separación de fases con formación de estructuras cristalinas por medio del emulsionante.
El documento WO 01/68767 menciona adicionalmente que pueden producirse capas de sistemas de revestimiento multicapa. Por ejemplo, un núcleo que contiene p. ej. principios activos básicos o sensibles al agua, puede dotarse de una capa aislante de un material de revestimiento distinto, como éter de celulosa, éster de celulosa, polimetacrilatos catiónicos (como EUDRAGIT® E 100, -RL 100, -RS 100, Röhm GmbH), antes de aplicar el agente de revestimiento correspondiente a la invención. De igual manera pueden aplicarse a continuación otros revestimientos, por ejemplo con efecto de enmascaramiento del olor o del sabor o con efecto favorecedor del color o del brillo.
Un copolímero típico de metacrilato según el documento WO 01/68767 puede estar constituido p. ej. por 25-35% en peso de metacrilato de metilo y 75 a 65% en peso de acrilato de etilo. Opcionalmente, pueden estar contenidas también pequeñas proporciones de comonómeros de otros monómeros vinílicos.
Formas de medicamentos multicapas son suficientemente conocidas. El documento WO 01/68058 describe p. ej. el empleo una forma de medicamento multicapa, que está constituida esencialmente por
a)
un núcleo con un principio activo farmacéutico
b)
un revestimiento interior de un copolímero o de una mezcla de copolímeros, que se componen de 85 a 98% en peso de alquilésteres C1-C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y 15 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo y un
c)
un revestimiento exterior de un copolímero, que está constituido por 75 a 95% en peso de alquilésteres C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y 5 a 25% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo
para la producción de una forma de medicamento, que en el test de liberación según USP dos horas a pH 1,2 y tamponamiento subsiguiente a pH 7,0 libera el principio activo contenido en un periodo de tiempo de 2,0 horas desde el comienzo del test en menos de 5% y al cabo de 8 horas desde el comienzo del test en un 30 a 80%.
Los documentos US 5643602 y EP 0 519 870 dan a conocer un núcleo, que está rodeado con dos capas de polímero. La primera capa puede estar constituida según selección de listas por Eudragit NE 30 D (EP 0519870) o Eudragit NE (véase US 5643602), y la segunda capa asimismo según selección de listas por Eudragit L 30 D (véase EP 0519870) y Eudragit S, Eudragit L 100-55 (véase US 5643602).
\newpage
El documento US 5643602 utiliza Budesonida y glucocorticoides en las formulaciones farmacéuticas respectivas para tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, y EP 0519870 utiliza diclofenaco sódico en una capa de principio activo específica, que rodea inmediatamente el núcleo.
Problema y resolución
La presente invención parte del documento WO 01/68767. La forma de medicamento multicapa descrita en el mismo lugar permite el ajuste de perfiles de liberación variables y un suministro preciso y reproducible del principio activo en condiciones definidas.
Su preparación es relativamente compleja debido a la estructura multicapa que debe obtenerse en varias operaciones.
Además, después de la disolución de la capa de revestimiento exterior, no puede excluirse por completo que, dependiendo de los espesores de capa empleados, las formulaciones, el principio activo correspondiente, y su concentración, pueda llegarse a interacciones entre la capa de revestimiento interior y las moléculas del principio activo liberadas de modo retardado por el núcleo. Este parece ser el caso particularmente para principios activos con grupos moleculares polares o iónicos, que pueden intervenir en interacciones con los grupos amonio cuaternario cargados positivamente de los copolímeros de (met)acrilato o de sus iones cloruro de carga opuesta.
Un problema adicional estriba en una característica de liberación del principio activo influida evidentemente por la concentración iónica del medio circundante. Dado que precisamente las formas de medicamento orales se toman a menudo con agua y que también las concentraciones iónicas en el estómago y el intestino están sujetas siempre a ciertas fluctuaciones p. ej. por la toma de alimentos, las formas de medicamento están expuestas in vivo a concentraciones iónicas variables. Esto puede conducir, in vivo, a características de liberación del principio activo no siempre reproducibles. Por esta razón, son deseables formas de medicamentos, cuyas características de liberación del principio activo se mantengan sensiblemente inalterables por la concentración iónica del medio circundante.
A esto hay que añadir que la capa de revestimiento interior debe formularse por regla general con ayuda de plastificantes, a fin de garantizar una flexibilidad suficiente de las películas. También el empleo de agentes de separación como p. ej. talco o monoestearato de glicerilo es indispensable por regla general, a fin de impedir un pegado de las unidades revestidas durante o después de la aplicación de la capa de revestimiento interior.
Se contempló por tanto como objetivo desarrollar una forma de medicamento multicapa, que análogamente a la del documento WO 01/68767 permita el ajuste de perfiles de liberación variables y un suministro de principio activo preciso y reproducible incluso en el caso de concentraciones iónicas diferentes del medio circundante. La forma del medicamento multicapa debería sin embargo producirse de modo comparativamente sencillo. Adicionalmente, las posibles interacciones entre el principio activo contenido y los agentes de revestimiento polímeros o plastificantes que están en contacto con el principio activo deberían mantenerse pequeñas o evitarse.
El problema se resuelve por una forma de medicamento multicapa, formada por
a)
un núcleo neutro,
b)
un revestimiento interior basado en un copolímero de metacrilato
c)
un revestimiento exterior basado en un copolímero, que está constituido por 40 a 95% en peso de alquilésteres C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y 5 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo
caracterizada porque
el revestimiento interior se compone esencialmente de un copolímero de metacrilato, que está formado al menos en un 90% en peso por monómeros de (met)acrilato con restos neutros, exhibe una temperatura mínima de formación de película según DIN 53787 de 30ºC como máximo y contiene el principio activo farmacéutico en forma combinada.
En comparación con la forma de medicamento multicapa según WO 01/68767, la forma de medicamento correspondiente a la invención puede producirse más fácilmente, dado que el principio activo puede recubrirse con el revestimiento interior de polímero en un solo paso. El empleo de un copolímero de metacrilato, que está formado al menos en un 90% en peso por monómeros de (met)acrilato con restos neutros, y exhibe una temperatura mínima de formación de película según DIN 53787 de 30ºC como máximo, permite suprimir en gran parte o incluso totalmente los adyuvantes como plastificantes o agentes de separación. De modo ventajoso e imprevisible, después de la disolución del revestimiento exterior en el colon, se produce una liberación análogamente retardante (sic) del principio activo combinado en el polímero, como la que es posible en el caso de WO 01/68767 con un principio activo combinado en el núcleo y un revestimiento de copolímeros de (met)acrilato con grupos amino cuaternarios. Una ventaja importante de la forma de medicamento correspondiente a la invención estriba en que la liberación del principio activo para un valor constante del pH en un medio hipotónico y un medio isotónico no se ve influida prácticamente por la concentración iónica.
Realización de la invención
La invención se refiere a una
forma de medicamento multicapa, que libera un principio activo farmacéutico contenido en el test de liberación según USP dos horas a pH 1,2 y tamponamiento subsiguiente a un pH de al menos 6,8 el principio activo en un periodo de tiempo de 2,0 horas desde el comienzo del test en una proporción inferior a 5% y al cabo de 8 horas desde el comienzo del test en un 30 a como mínimo 80%,
y está formada por
a)
un núcleo neutro,
b)
un revestimiento interior de un copolímero de metacrilato
c)
un revestimiento exterior de un copolímero, que se compone de 75 a 95% en peso de alquilésteres C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y 5 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo
caracterizada porque,
el revestimiento interior se compone esencialmente de un copolímero de metacrilato, que está formado al menos en un 90% en peso por monómeros (met)acrilato con restos neutros, una temperatura mínima de formación de película según DIN 53787 de 30ºC como máximo y contiene el principio activo farmacéutico en forma combinada.
Núcleos a)
Soportes o núcleos neutros para los revestimientos son tabletas, granulados, pélets, cristales de forma regular o irregular. El tamaño de los gránulos, pélets o cristales está comprendido por regla general entre 0,01 y 2,5 mm, y el de las tabletas entre 2,5 y 30,0 mm.
Los núcleos pueden contener otros adyuvantes farmacéuticos: ligantes, como lactosa, celulosa y sus derivados, polivinilpirrolidona (PVP), agentes de retención de la humedad, promotores de disgregación, lubricantes, desintegradores, almidones y sus derivados, solubilizadores de azúcares u otros.
Revestimiento interior b)
El revestimiento interior b) se compone esencialmente de un copolímero de metacrilato, que se compone al menos en un 90% en peso de monómeros de (met)acrilato con restos neutros y exhibe una temperatura mínima de formación de película según DIN 53787 de 30ºC como máximo, de modo particularmente preferible 25ºC como máximo, con un principio activo farmacéutico combinado en el mismo.
El espesor de capa del revestimiento interior puede estar comprendido preferiblemente entre 10 y 300 \mum.
Copolímero de metacrilato para el revestimiento interior b)
El copolímero de metacrilato para el revestimiento interior b) se compone al menos en un 90, particularmente en un 95, preferiblemente en un 97, especialmente en un 99, y en especial en un 100% en peso de monómeros de (met)acrilato con restos neutros, en especial restos alquilo C_{1} a C_{4}.
Monómeros apropiados son p. ej. metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo, y acrilato de butilo. Se prefieren metacrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de metilo.
Los polímeros neutros propiamente dichos pueden contener pequeñas cantidades de ácido metacrílico o ácido acrílico, que si bien no alteran prácticamente la insolubilidad en agua del polímero, pueden influir no obstante en el hinchamiento y hacer posible un control de la permeabilidad dependiente del pH.
En pequeñas proporciones, como máximo 10, preferiblemente como máximo 5, de modo particularmente preferible como máximo 3 o como máximo 1% en peso, pueden estar contenidos otros monómeros vinílicamente polimerizables, en particular monómeros de (met)acrilato con restos polares o iónicos, p. ej. ácido metacrílico o ácido acrílico.
El copolímero de (met)acrilato exhibe una temperatura mínima de formación de película según DIN 53787 de 30ºC como máximo.
El copolímero de metacrilato puede exhibir preferiblemente una temperatura vítrea Tg de -25ºC a +20ºC, preferiblemente -10ºC a 0ºC, determinada según el método DSC (ISO 11357).
\newpage
El copolímero de metacrilato del revestimiento interior puede p. ej. estar polimerizado por un 25-35% en peso de metacrilato de metilo, 75 a 65% en peso de acrilato de etilo y no más de 1% en peso de ácido metacrílico, donde las proporciones cuantitativas se suman para dar 100%.
El copolímero de (met)acrilato para el revestimiento interior b) puede encontrarse y transformarse como solución orgánica o como dispersión.
Preferiblemente, el copolímero de (met)acrilato se emplea para el revestimiento interior b) en forma de una dispersión, con un contenido de sólidos de 10-70% en peso.
La dispersión respectiva contiene de modo particularmente preferible 1 a 10, preferiblemente 2 a 8, de modo especialmente preferible 4 a 6% en peso referido a la proporción de sólidos de un emulsionante no iónico con un valor HLB de 15,7 a 19,5. Es apropiado p. ej. polioxietileno-100-isononilfenol (HLB aprox. 19,1).
Emulsionantes
Los emulsionantes controlan el transcurso del proceso de polimerización en emulsión, en el cual aquéllos hacen posible la reacción formadora de cadenas de los monómeros emulsionados en la fase acuosa. Los mismos son por tanto un adyuvante necesario para la producción y determinantes para las propiedades de la dispersión. Aquéllos no pueden intercambiarse por regla general sin alterar fundamentalmente propiedades relevantes de la dispersión.
El valor HLB es una medida, introducida en 1950 por Griffin, del carácter hidrófilo o lipófilo de los agentes tensioactivos no iónicos. El mismo se puede determinar experimentalmente por el método de titulación con fenol según Marszall; véase "Parfümerie, Kosmetik", volumen 60, 1079, págs. 444-448; otras referencias bibliográficas en Römpp, Chemie-Lexicon, 8ª edición, 1983, p. 1750. Véase adicionalmente p. ej. el documento US 4795643 (Seth)).
Un valor HLB (balance hidrófilo/lipófilo) puede determinarse solamente para los emulsionantes no iónicos. En el caso de emulsionantes aniónicos, dicho valor puede calcularse, siendo sin embargo prácticamente siempre superior o muy superior a 20.
Los valores HLB de los emulsionantes tienen una influencia clara sobre la cristalización del emulsionante. En el caso ideal, dichos valores están comprendidos entre 15,7 y 16,2. Por encima del intervalo requerido, los emulsionantes cristalizan después del secado. Los emulsionantes con un valor HLB inferior al intervalo requerido no pueden estabilizar suficientemente la dispersión, lo que puede reconocerse por una formación considerable de coágulos. Los valores HLB se han tomado o bien de la bibliografía (Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe) o se han calculado según W.C. Griffin ((Sonderdruck aus Parfümerie und Kosmetik 64, 311-314, 316 (1983); Hüthig Verlag, Heidelberg/Pharmind Ind. 60 Nr.1 (1998); Dielektrizitäts-thermoanalyse).
El emulsionante debe ser toxicológicamente inofensivo y por tanto debe tratarse preferiblemente de emulsionantes no iónicos.
Clases de emulsionantes adecuadas son ésteres o éteres de ácidos grasos etoxilados, éteres de sorbitán etoxilados, alquilfenoles etoxilados, ésteres de glicerina o ésteres de azúcares o derivados de ceras.
Emulsionantes apropiados son por ejemplo monolaurato de polioxietilenglicerina, monoestearato de polioxietilenglicerina, cetilestearato de polioxietileno-20, cetilestearato de polioxietileno-25, oxipropilenomono-estearato de polioxietileno (25), monopalmitato de polioxietilen-20-sorbitán, polioxietilen-16-terc-octil-fenol, polioxietilen-20-cetiléter, polietilenglicol-(1000)monocetiléter, aceite de ricino etoxilado, derivados de polioxietilensorbitol-lanolina, propilenglicol-estearato de polioxietilen-(25) y ésteres de polioxietilensorbita.
Se prefieren cetilestearato de polioxietileno-25, monopalmitato de polioxietilen-20-sorbitán, polioxietilen-16-terc-octilfenol y polioxietilen-20-cetiléter.
Producción de una dispersión
Se obtiene de manera conocida en sí misma una dispersión por polimerización en emulsión acuosa por el proceso de lotes o por el proceso de afluencia, semicontinuamente o incluso de manera continua (véase a este fin p. ej. el documento DE 195 03 099 A1).
La polimerización por radicales de los monómeros en presencia del emulsionante se realiza por medio de iniciadores de polimerización formadores de radicales y solubles en agua, en los cuales la formación de radicales puede tener lugar térmicamente o por procesos rédox. Opcionalmente se añaden reguladores del peso molecular para el ajuste de las masas molares. Los polímeros de emulsión se preparan habitualmente en concentraciones comprendidas entre 10 y 70% en peso. Es favorable un contenido de sólidos de 30 a 50% en peso. La producción discontinua se realiza por regla general en reactores del tipo de caldera provista de agitación.
Para la producción se cargan inicialmente en el caso de una producción por lotes simple todos los monómeros de acuerdo con la composición del copolímero deseada junto con el emulsionante, iniciadores, reguladores y diversos adyuvantes junto con agua en una caldera de reacción y se disuelven o dispersan en la misma. Por activación del iniciador (aumento de temperatura, adición del agente rédox) se inicia y se lleva a cabo la reacción en cadena de los polímeros. De este modo se forman las partículas de látex conocidas que constituyen las cadenas del polímero.
Pueden añadirse a la dispersión emulsión antiespumante y estabilizadores.
Producción de la forma de medicamento correspondiente a la invención Aplicación por pulverización
Los procesos de aplicación necesarios para la transformación de la invención corresponden a la técnica anterior y se describen por ejemplo en los tratados siguientes:
Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Uberzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Cap.7, p.165-196
Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Coated Pharmaceutical Dosage Forms"CRS Press 1988, capítulo 7
J. W. McGinity (Ed.), Aqueous Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., 1997
K. Lehmann et al., "Practical Course in Film Coating of Pharmaceutical Dosage Forms with EUDRAGIT®", RÖHM GmbH & Co. KG., 2001
M. Dombrow (Ed.) Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy, CRS Press, 1992.
Acabado para formas de medicamento orales
Son aplicables procesos de acuerdo con la técnica anterior convencional. Detalles pueden deducirse de los tratados de uso corriente, p. ej.:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/
Florida - Basilea.
- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), en particular los capítulos 15 y 16, p. 626-642.
- Gennaro, A.R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania
(1985), capítulo 88, p. 1567-1573.
- List, P.H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
En este contexto son particularmente importantes el prensado en tabletas y el llenado de cápsulas.
Propiedades relevantes, ensayos requeridos y especificaciones para la aplicación se enumeran en las Farmacopeas.
Fijación del principio activo
La fijación del principio activo se realiza preferiblemente por pulverización acuosa de una dispersión (met)acrilato-copolímero que contiene el principio activo sobre los núcleos a), p. ej. pélets de sacarosa, con fijación del principio activo después de la evaporación o la volatilización del agua. La temperatura del producto durante la aplicación por pulverización puede ser en este caso p. ej. 20 a 40, preferiblemente 25 a 35ºC.
Una variante del proceso es el denominado proceso de estratificación de polvo ("powder-layering"), en el cual la dispersión de (met)acrilato-copolímero se pulveriza y se añade a ella al mismo tiempo el principio activo en forma de polvo.
Por regla general, en el caso del tratamiento de la dispersión de (met)acrilato-copolímero que contiene el principio activo puede renunciarse a agentes de separación, como p. ej. talco, o a un aditivo plastificante.
El tratamiento del principio activo puede realizarse preferiblemente por incorporación mediante agitación en agua con mezcladura inicialmente enérgica, p. ej. por mezcladura durante 5 a 15 minutos de p. ej. con un mezclador de alta velocidad (homogeneizador). La dispersión o solución así obtenida puede añadirse luego a la dispersión de (met)acrilato-copolímero. La mezcla debería agitarse de manera continua conveniente y preferiblemente también durante la operación de pulverización. Adicionalmente, un principio activo soluble en agua puede añadirse en forma disuelta a la dispersión de polímero, y aplicarse seguidamente por pulverización.
El principio activo se encuentra en el copolímero del revestimiento interior b) o bien en forma cristalina (dispersión sólida) o en forma disuelta (solución sólida).
La relación principio activo/polímero de la capa interior puede ser 20 a 1 hasta 1 a 20, preferiblemente 1 a 1 hasta 1 a 3.
Principios activos farmacéuticos
La forma de medicamento correspondiente a la invención es apropiada para la administración básicamente de cualesquiera principios activos farmacéuticos, que deban liberarse preferiblemente en el intestino delgado y/o el colon, y en particular de aquéllos que pueden administrarse ventajosamente en forma retardada, como antidiabéticos, analgésicos, antiflogísticos, antirreumáticos, antihipotónicos, antihipertónicos, psicofármacos, tranquilizantes, antieméticos, relajantes musculares, glucocorticoides, agentes para el tratamiento de la colitis ulcerosa o de la enfermedad de Crohn, antialérgicos, antibióticos, antiepilépticos, anticoagulantes, antimicóticos, antitusivos, agentes contra la arterioesclerosis, diuréticos, enzimas, inhibidores enzimáticos, agentes antigota, hormonas y sus inhibidores, glucósidos cardiacos, agentes inmunoterapéuticos y citoquinas, laxantes, reductores de lípidos, agentes anti-migraña, preparados de materias minerales, otológicos, agentes antiparkinson, terapéuticos tiroideos, espasmolíticos, inhibidores de la agregación de los trombocitos, vitaminas, citostáticos e inhibidores de las metástasis, fitofármacos, quimioterapéuticos y
aminoácidos.
Ejemplos de principios activos apropiados son acarbosa, bloqueantes de los receptores beta, antirreumáticos no esteroidales, glucósidos cardiacos, ácido acetilsalicílico, virustáticos, aclarrubicina, aciclovir, cisplatino, actinomicina, alfa- y beta-simpatomiméticos, omeprazol, alopurinol, alprostadil, prostaglandinas, amantadina, ambroxol, amlodipina, metotrexato, ácido S-aminosalicílico, amitriptilina, amoxicilina, anastrozol, atenolol, azatioprina, balsalazida, beclometasona, betahistina, bezafibrato, bicalutamida, diazepam y derivados de diazepam, budesonida, bufexamaco, buprenorfina, metadona, sales de calcio, sales de potasio, sales de magnesio, candesartán, carbamazepina, captopril, cefalosporinas, cetirizina, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, teofilina y derivados de teofilina, tripsina, cimetidina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, clobutinol, clonidina, cotrimoxazol, codeína, cafeína, vitamina D y derivados de vitamina D, colestiramina, ácido cromoglicínico, cumarina y derivados de cumarina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproterona, citarabina, dapiprazol, desogestrel, desonida, dihidralazina, diltiazem, alcaloides del cornezuelo del centeno, dimenhidrinato, dimetilsulfóxido, dimeticona, dipiridamol, domperidona y derivados de domperidona, dopamina, doxazosina, doxorrubicina, doxilamina, dapiprazol, benzodiazepinas, diclofenaco, antibióticos glucosídicos, desipramina, econazol, inhibidores de la ACE, enalapril, efedrina, epinefrina, epoetina y derivados de epoetina, morfinano, antagonistas del calcio, irinotecán, modafinil, orlistat, antibióticos peptídicos, fenitoína, riluzol, risedronato, sildenafil, topiramato, antibióticos macrólidos, estrógenos y derivados de estrógenos, gestágenos y derivados de gestágenos, testosterona y derivados de testosterona, andrógenos y derivados de andrógenos, etenzamida, etofenamato, etofibrato, fenofibrato, etofilina, etoposido, famciclovir, famotidina, felodipina, fenofibrato, fentanil, fenticonazol, inhibidores de las girasas, fluconazol, fludarabina, flunaricina, fluorouracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, ibuprofeno, flutamida, fluvastatina, folitropina, formoterol, fosfomicina, furosemida, ácido fusidínico, galopamil, ganciclovir, gemfibrozil, gentamicina, ginkgo, hierba de San Juan, glibenclamida, derivados de urea como antidiabéticos orales, glucagón, glucosamina y derivados de glucosamina, glutatión, glicerol y derivados de glicerol, hormonas hipotalámicas, goserelina, inhibidores de las girasas, guanetidina, halofantrina, haloperidol, heparina y derivados de heparina, ácido hialurónico, hidralazina, hidroclorotiazida y derivados de hidroclorotiazida, salicilatos, hidroxizina, idarrubicina, ifosfamida, imipramina, indometazina, indoramina, insulina, interferones, yodo y derivados de yodo, isoconazol, isoprenalina, glucitol y derivados de glucitol, itraconazol, ketoconazol, ketoprofeno, ketotifeno, lacidipina, lansoprazol, levodopa, levometadona, hormonas tiroideas, ácido lipoico y derivados de ácido lipoico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lomustina, loperamida, loratadina, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozina, ácido mefenámico, mefloquina, meloxicam, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, metotrexato, metilfenidato, metilprednisolona, metixeno, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, miconazol, minociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina, moexipril, morfina y derivados de morfina, primavera de noche, nalbufina, naloxona, tilidina, naproxeno, narcotina, natamicina, neostigmina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflumínico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nisoldipina, adrenalina y derivados de adrenalina, norfloxazino, novaminsulfona, noscapina, nistatina, ofloxacino, olanzapina, olsalazina, omeprazol, omoconazol, ondansetrona, oxaceprol, oxacilina, oxiconazol, oximetazolina, pantoprazol, paracetamol, paroxetina, penciclovir, penicilinas orales, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, perfenazina, petidina, extractos de plantas, fenazona, feniramina, derivados de ácido barbitúrico, fenilbutazona, fenitoína, pimozida, pindolol, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedil, piroxicam, pramipexol, pravastatina, prazosina, procaína, promazina, propiverina, propranolol, propifenazona, prostaglandinas, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato, ramipril, ranitidina, reproterol, reserpina, ribavirina, rifampicina, risperidona, ritonavir, ropinirol, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rutoxid y derivados de rutoxida, sabadilla, salbutamol, salmeterol, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertraliona, silicatos, simvastatina, sitosterina, sotalol, ácido espaglumínico, esparfloxazino, espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanil, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptano, cloruro de suxametonio, tacrina, tacrolimus, taliolol, tamoxifeno, taurolidina, tazaroteno, temazepam, teniposido, tenoxicam, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, terlipresina, tertatolol, tetraciclinas, tetrizolina, teobromina, teofilina, butizina, tiamazol, fenotiazinas, tiotepa, tiagabina, tiaprida, derivados de ácido propiónico, ticlopidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tioxolona, tiropramida, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, topotecán, torasemida, antiestrógenos, tramadol, tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trazodona, triamcinolona y derivados de triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trimetoprima, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, troxerutina, tulobuterol, tiramina, tirotricina, urapidil, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, valaciclovir, ácido valproico, vancomicina, cloruro de vecuronio, viagra, venlafaxina, verapamil, vidarabina, vigabatrina, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpocetina, viquidil, warfarina, nicotinato de xantinol, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zidovudina, zolmitriptano, zolpidem, zoplicona, zotepina y análogos.
Ejemplos de principios activos particularmente preferidos son agentes para el tratamiento de la colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn como salicilatos, p. ej. ácido 5-aminosalicílico, ácido 4-aminosalicílico, olsalazina, balsalazina, sulfasalazina, corticosteroides, como budesonida, prednisolona, metilprednisolona, prednisona, dexametasona, hidrocortisona, triamcinolona, antiasmáticos como teofilina y salbutamol, analgésicos, como tramadol, morfina, codeína, inhibidores de las bombas de protones, como omeprazol, virustáticos, como amantadina, memantadina, ribavirina, y aciclovir, reductores de los lípidos, como simvastatina o pravastatina, bloqueantes H2, como ranitidina o famotidina, antibióticos, como macrólidos: eritromicina, azitromicina, claritromicina, roxitromicina, tetraciclinas, como doxiciclina, minociclina, tetraciclina, como inhibidores de las girasas: ciprofloxazino, ofloxazino, \beta-lactamas: como penicilinas, p. ej. fenoxifenilpenicilina, cefalosporinas, p. ej. cefaclor, cefalexina, cefadroxil, cefixim e inhibidores p. ej. sulbactam, sulfamicilina, ácido clavulánico, aminoglicósidos como gentamicina, derivados de nitroimidazol como inhibidores de metamizol-ACE, como enalapril o amlodipina, e inmunomoduladores como azatrioprina, metrotrexato, ciclosporina, tacrolismus, diclizimab e infliximab, antagonistas del calcio como nifedipina, nimodipina y nicardipina, beta-bloqueantes como atenolol, betaxolol, metoprolol, oxprenolol, nebvorol, y propranolol, péptidos u hormonas como pancreatina, una insulina, una hormona del crecimiento humano (hGH), corbaplatino, intrón A, calcitonina, cromalina, un interferón, una calcitonina, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), una interleuquina, hormonas paratiroideas, glucagón, pro-somatostatina, una somatostatina, detirelix, cetrorelix, vasopresina, 1-desaminocisteína-8-D-arginina-vasopresina, acetato de leuprolida o un antígeno, que se obtienen de hierbas u otras plantas, como p. ej. centeno, trigo, cebada, avena, hierba de las Bermudas, equiseto, arce, olmo, roble, plátano, álamo, cedro, equiseto y cardo.
Los principios activos pueden emplearse en caso deseado también en forma de sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables, y en el caso de principios activos quirales pueden emplearse tanto isómeros ópticamente activos como incluso racematos o mezclas de diastereoisómeros. En caso deseado, las composiciones correspondientes a la invención pueden contener también dos o más principios activos farmacéuticos.
Revestimiento exterior c)
El revestimiento exterior c) está constituido esencialmente por copolímeros de (met)acrilato, que se componen de 40 a 95% en peso de unidades de alquilésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizadas por radicales y 5 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo. Por regla general las proporciones mencionadas se suman para dar 100% en peso. Sin embargo, pueden estar contenidas además, sin que ello conduzca a una limitación o alteración de las propiedades esenciales, pequeñas cantidades en el campo de 0 a 10, p. ej. 1 a 5% en peso de otros monómeros vinílicamente copolimerizables, como p. ej. metacrilato de metilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo o metacrilato de hidroxietilo.
Los alquilésteres C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico son particularmente metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.
Un monómero de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo puede ser p. ej. ácido acrílico, pero preferiblemente ácido metacrílico. Los grupos carboxilo pueden estar parcialmente neutralizados hasta un 30% molar, con preferencia neutralizados hasta 5 a 15% molar.
Son apropiados copolímeros aniónicos de (met)acrilato basados en 40 a 60% en peso de ácido metacrílico y 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o 60 a 40% en peso de acrilato de etilo (tipos EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L 100-55).
De igual manera son apropiados copolímeros aniónicos de (met)acrilato basados en 20 a 40% en peso de ácido metacrílico y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT® S).
Asimismo son apropiados copolímeros aniónicos de (met)acrilato constituidos por 20 a 34% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico, 20 a 69% en peso de acrilato de metilo, 0 a 40% en peso de acrilato de etilo y opcionalmente 0 a 10% en peso de otros monómeros copolimerizables vinílicamente, con la salvedad de que la temperatura vítrea del copolímero según ISO 11357-2, punto 3.3.3, es como máximo 60ºC (tipo EUDRAGIT® con contenido medio de ácido metacrílico).
El copolímero se compone particularmente de unidades polimerizadas por radicales de
20 a 34, preferiblemente 25 a 33, de modo particularmente preferido 28 a 32% en peso de ácido metacrílico o ácido acrílico, prefiriéndose el ácido metacrílico,
20 a 69, preferiblemente 35 a 65, de modo particularmente preferible 35 a 55% en peso de acrilato de metilo y opcionalmente
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0 a 40, preferiblemente 5 a 35, de modo particularmente preferible 15 a 35% en peso de acrilato, con la salvedad de que la temperatura vítrea del copolímero (sin adición de plastificante) según ISO 11357-2, punto 3.3.3, es como máximo 60, preferiblemente 40 a 60, y de modo particularmente preferible 45 a 55ºC asciende.
En particular, son apropiados adicionalmente p. ej. copolímeros de (met)acrilato, constituidos por 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS).
La forma de medicamento correspondiente a la invención con los revestimientos exteriores mencionados, particularmente el tipo constituido por 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS) es particularmente apropiada para formas de medicamentos, que liberan el principio activo en el íleo distal o el colon.
La forma de medicamento correspondiente a la invención con los revestimientos exteriores mencionados, particularmente del tipo constituido por 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS) es particularmente apropiada para formas de medicamentos que contienen las clases de principios activos siguientes, y pueden emplearse para la terapia de la enfermedad de Crohn o de la colitis ulcerosa. Pueden citarse las clases de principios activos de los aminosalicilatos, de las sulfonamidas o de los glucocorticoides. Principios activos particularmente preferidos son ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, sulfalazina, prednisona, prednisolona o budesonida.
La forma de medicamento es particularmente apropiada para principios activos inmunomoduladores de las clases de materiales proteínas, péptidos, oligonucleótidos con un lugar de acción supuesto en la mucosa intestinal y especialmente en las "placas de Payer" de la mucosa del colon.
La forma de medicamento correspondiente a la invención con los revestimientos exteriores mencionados, particularmente del tipo constituido por 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS) es particularmente apropiada para formas de medicamentos, que contienen las clases de principios activos y los principios activos siguientes. Pueden mencionarse las clases de principios activos enzimas, una hormona peptídica, proteínas inmunomoduladoras, antígenos, anticuerpos u oligonucleótidos.
Principios activos particularmente preferidos son pancreatina, insulina, hormona del crecimiento humano (hGH), corbaplatino, intrón A, calcitonina, cromalina, interferones, calcitonina, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), interleuquina, hormonas paratiroideas, glucagón, pro-somatostatina, somatostatina, detirelix, cetrorelix, vasopresina, 1-desaminocisteína-8-D-arginina-vasopresina, acetato de leuprolida o un antígeno, que se ha obtenido a partir de hierbas u otras plantas, como p. ej. centeno, trigo, cebada, avena, hierba de las Bermudas, equiseto, arce, olmo, roble, plátano, álamo, cedro, equiseto, y cardo.
El copolímero de (met)acrilato del revestimiento exterior c) se compone preferiblemente de modo esencial hasta exclusivo de los monómeros ácido metacrílico, ácido acrílico, metacrilato de metilo, acrilato de metilo y/o acrilato de etilo en las proporciones cuantitativas arriba indicadas. Por regla general, las proporciones se suman para dar 100% en peso. No obstante, pueden estar contenidas adicionalmente, sin que esto conduzca a una limitación o alteración de las propiedades esenciales, cantidades pequeñas en el campo de 0 a 10, p. ej. 1 a 5% en peso de otros monómeros copolimerizables vinílicamente, como p. ej. metacrilato de butilo, acrilato de butilo o metacrilato de hidroxietilo.
Los copolímeros mencionados pueden obtenerse de manera conocida en sí misma por polimerización de radicales en masa, en solución, en perla o en emulsión. Los mismos deben llevarse antes de la transformación por procesos de molienda, secado o pulverización apropiados al intervalo de tamaños de partícula correspondiente a la invención.
Esto puede realizarse por rotura simple de cordones granulados extruidos y post-enfriados, o por descarga en caliente.
El copolímero de (met)acrilato para el revestimiento exterior c) puede encontrarse como solución o como dispersión orgánica y trabajarse posteriormente.
Preferiblemente, el copolímero de (met)acrilato se emplea para el revestimiento interior b) en forma de una dispersión, con un contenido de sólidos de 10-70% en peso.
El copolímero de (met)acrilato c) se encuentra preferiblemente en forma de una dispersión p. ej. con un contenido de agua de 60 a 80% en peso. Los grupos carboxilo pueden estar parcialmente neutralizados hasta un 30% molar, preferiblemente hasta 5 a 15% molar, por medio de una base, p. ej. NaOH.
La obtención de la capa interior b) se realiza preferiblemente por pulverización acuosa de una dispersión (met)acrilato-copolímero que contiene principio activo sobre los núcleos, p. ej. los pélets de sacarosa, con fijación del principio activo después de la evaporación o de la volatilización del agua. Durante la aplicación por pulverización puede ser p. ej. 20 a 40, preferiblemente 25 a 35ºC. Por regla general no es necesario añadir a la dispersión de (met)acrilato-copolímero que contiene el principio activo un agente de separación, p. ej. talco, y un plastificante, p. ej. citrato de trietilo. La transformación del principio activo puede efectuarse preferiblemente por agitación en agua con mezcladura inicialmente enérgica, p. ej. por mezcladura durante 5 a 15 minutos p. ej. con un mezclador de alta velocidad (homogeneizador). La suspensión así obtenida puede añadirse luego a la dispersión de (met)acrilato-copolímero. La mezcla debe agitarse continuamente de modo conveniente y preferiblemente también durante el procedimiento de pulverización.
El dispersor de capa del revestimiento interior puede variar preferiblemente entre 10 y 300 \mum.
Adyuvantes diversos Agentes de separación
Los agentes de separación tienen las propiedades siguiente: exhiben grandes superficies específicas, son químicamente inertes, son satisfactoriamente fluidos y están divididos finamente. Debido a estas propiedades, los mismos pueden distribuirse de modo ventajosamente homogéneo en las masas fundidas y reducen la pegajosidad de los polímeros que contienen como grupos funcionales comonómeros fuertemente polares.
Ejemplos de agentes desecantes son:
óxido de aluminio, óxido de magnesio, caolín, talco, ácido silícico (Aerosiles) sulfato de bario, negro de carbono y celulosa.
Otros ejemplos de agentes de separación son:
Ésteres de ácidos grasos o amidas de ácidos grasos, ácidos carboxílicos alifáticos de cadena larga, alcoholes grasos así como sus ésteres, cera montana o ceras de parafina y jabones metálicos; pueden citarse particularmente monoestearato de glicerilo (GMS), alcohol estearílico, ésteres de ácido glicerol-behénico, alcohol cetílico, ácido palmítico, cera de carnauba, cera de abejas, etc.
Por regla general, el revestimiento interior b) no contiene más de 1% en peso, y preferiblemente no contiene cantidad alguna de agentes de separación. En caso de emplearse un agente de separación, el mismo es preferiblemente monoestearato de glicerilo.
Plastificantes: Los materiales apropiados como plastificantes tienen por regla general un peso molecular entre 100 y 20.000 y contienen uno o más grupos hidrófilos en la molécula, p. ej. grupos hidroxilo, éster o amino. Son apropiados citratos, ftalatos, sebacatos, y aceite de ricino. Ejemplos de plastificantes apropiados son alquilésteres de ácido cítrico, propilenglicol, ésteres de glicerina, alquilésteres de ácido ftálico, alquilésteres de ácido sebácico, ésteres de sacarosa, ésteres de sorbitán, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y polietilenglicoles 4000 a 20.000. Plastificantes preferidos son citrato de tributilo, citrato de trietilo (TEC), citrato de acetiltrietilo, sebacato de dibutilo y sebacato de dietilo. Las cantidades de empleo en la capa c) exterior pueden estar comprendidas entre 0 y 35, preferiblemente entre 2 y 10% en peso, referidas al copolímero de (met)acrilato. La capa b) interior contiene por regla general como máximo 20% en peso, preferiblemente no más de 12% en peso y de modo particularmente preferible no contiene cantidad alguna de plastificante.
Otros adyuvantes farmacéuticamente usuales: En este contexto pueden citarse p. ej. estabilizadores, colorantes, antioxidantes, humectantes, pigmentos, abrillantadores, etc. Los mismos sirven sobre todo como adyuvantes de transformación y debe poder garantizarse un proceso de producción seguro y reproducible así como una estabilidad satisfactoria al almacenamiento a largo plazo. Otros adyuvantes farmacéuticamente habituales pueden encontrarse en cantidades de 0,001% en peso a 30% en peso, preferiblemente 0,1 a 10% en peso referida al copolímero.
Perfiles de liberación en medio hipotónico e isotónico:
La forma de medicamento multicapa correspondiente a la invención tiene particularmente la propiedad de que los valores porcentuales de liberación del principio activo en un medio hipotónico y un medio isotónico, basados en tampón de fosfato de pH 6,8, no se desvían unos de otros en un periodo de 1 a 5 horas en más de 10%, preferiblemente en más de 5%. Como medio hipotónico puede emplearse un tampón de fosfato de pH 6,8 con una concentración osmótica de 80 Osmoles. Como medio isotónico se puede emplear un tampón de fosfato de pH 6,8, en el cual se ha ajustado por adición de NaCl una concentración osmótica de 300 osmol.
La forma de medicamento multicapa puede, adicionalmente, caracterizarse porque la misma, en el test de liberación según USP después de 2 horas a pH 1,2 y tamponamiento subsiguiente a pH 7,0 libera el principio activo contenido en un periodo de tiempo de 2,0 horas desde el comienzo del test, en menos de 5% y en un periodo de 8 horas desde el comienzo del test en 30 a 100%.
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Ejemplos
Ejemplos 1-3
Descripción del ensayo para inclusión por pulverización de budesonida en EUDRAGIT® NE 30 D (copolímero basado en 65% en peso de acrilato de etilo y 35% en peso de metacrilato de metilo)
Se investigó si por una inclusión por pulverización puede obtenerse un retardo de la liberación que satisface las exigencias terapéuticas. Las formulaciones se variaron para ello en lo referente a las relaciones principio activo-polímero y las cantidades de aplicación de polímero. Se prepararon en particular las relaciones de polímero a budesonida siguientes: 2,5:1 y 1,6:1.
Todas las formulaciones se proveyeron de una aplicación de polímero de 3% (m/m). En el Ejemplo 1 (EUDRAGIT® NE 30 D:budesonida 2,5:1) y el Ejemplo 2 (EUDRAGIT® NE 30 D:budesonida 1,6:1) se tomó una muestra respectivamente con 1% y 2% de aplicación de polímero. Todas las cargas se mezclaron después de la preparación con 0,5% de Aerosil 200, a fin de impedir un pegado de los pélets durante el almacenamiento. El principio activo budesonida desempeña probablemente la acción de un agente de separación. El efecto de separación de budesonida se comprobó suprimiendo por completo en el Ejemplo 3 (EUDRAGIT® NE 30 D:budesonida 1,6:1) el empleo de talco como agente de separación.
Condiciones del proceso/formulaciones
Fijación de budesonida mediante inclusión por pulverización con EUDRAGIT® NE 30 D (investigación de la influencia de la relación polímero:budesonida en la inclusión del principio activo polímero). Pesadas en gramos.
1
Ejemplo 4 Revestimiento para control de la liberación en el colon
Condiciones de proceso/formulaciones: Ensayos de revestimiento con EUDRAGIT® FS 30 D (copolímero basado en 65% en peso de acrilato de metilo, 25% en peso de metacrilato de metilo y 10% en peso de ácido metacrílico) sobre pélets de budesonida retardantes con inclusión de principio activo NE. (Pesadas en gramos).
3 
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Ejemplo 5 Revestimiento para control de la liberación en el intestino Condiciones de proceso/formulación:
Revestimiento resistente al jugo gástrico con EUDRAGIT® L 30 D-55 (copolímero basado en 50% en peso de acrilato de etilo y 50% en peso de ácido metacrílico) sobre pélets de budesonida retardados). Pesadas realizadas en gramos.
5
Resultados de la investigación
En la Figura 1 se representan los perfiles de liberación comparativos del Ejemplo 1 (EUDRAGIT® NE 30 D:bude-
sonida 2,5:1) y el Ejemplo 2 (EUDRAGIT® NE 30 D:budesonida 1,6:1) en tampón de fosfato de pH 6,8. La tasa de liberación disminuye con la cantidad creciente de aplicación de polímero, o lo que es lo mismo con el espesor de película creciente. La liberación para la aplicación de polímero al 1% transcurre cuantitativamente dentro de 3-4 horas. En el caso de aplicación mayor de LTS no puede observarse disminución alguna de la tasa de liberación.
Después de una tasa de liberación acelerada al comienzo de la liberación, los perfiles pasan a una cinética de liberación lineal con velocidad de liberación reducida. Los Ejemplos 1 y 2 con aplicación de polímero de 2% o respectivamente 3% (m/m) liberan después de 16 horas entre 87,2% y 92,5% de la dosis.
En el caso de una cantidad de aplicación muy reducida (1% m/m de sustancia seca de barniz (LTS)) no se observarse en ningún caso una película homogéneamente compacta. El principio activo se encuentra más bien fijado al polímero, en un retículo muy "flojo" en la superficie de los pequeños gránulos. El principio activo que está presente en la superficie de la matriz, se mantiene en contacto directo con el medio de disolución. La budesonida suspendida en la matriz, debe difundirse por el contrario después de la disolución sólo a través de la estructura del polímero para ir a parar, siguiendo el gradiente de concentración, al medio de liberación circundante. Dado que la relación de la superficie a la matriz de polímero es más alta en el caso de una aplicación menor de polímero, puede explicarse con ello la mayor liberación inicial. Una mayor proporción de la dosis de principio activo se encuentra en la superficie de la matriz y se libera rápidamente en comparación. La liberación retardada en el caso de 3% frente a 2% podría explicarse porque la masa de la matriz de polímero, y por consiguiente también el espesor de la matriz, se incrementa significativamente en el caso de un aumento de la aplicación de polímero, mientras que la superficie apenas se ve influida. El camino de difusión medio se prolonga y la liberación se retarda consiguientemente.
Figura 1. Perfiles de liberación de dos cargas de relación polímero:principio activo diferente (2,5:1, ensayo 1) y (1,6:1, ensayo 2) con cantidades de aplicación de polímero diferentes en tampón de fosfato de pH 6,8. El cociente de las relaciones polímero:principio activo respectivas se indica entre paréntesis en la leyenda.
Consistencia del comportamiento de liberación
Los revestimientos de polímero al 3% del Ejemplo 1 (EUDRAGIT® NE 30 D:budesonida 2,5:1) se estudiaron en cuanto a su consistencia respecto a la concentración osmótica del medio de liberación. Como medio de disolución se utilizó tampón de fosfato de pH 6,8, con una concentración osmótica de 80 mOsmoles y 300 mOsmoles. Se ajustó una concentración aproximadamente isotónica de 300 mOsmoles por adición de NaCl al tampón. Este intervalo de osmolaridad abarca los estados preprandiales en el tracto gastrointestinal proximal con y sin toma simultánea de los pélets con hasta 250 ml de agua. Debe observarse que la osmolaridad no tiene influencia alguna sobre la liberación de los pélets. La liberación transcurre de manera muy consistente (Figura 2).
Figura 2: Perfiles de liberación del Ejemplo 1 con 3% (m/m) de aplicación de polímero en tampón de fosfato y una osmolaridad isotónica e hipotónica.
Ejemplo 4 Modificación del comienzo de la liberación por un recubrimiento de película con EUDRAGIT® FS 30 D
La carga de revestimiento corresponde al Ejemplo 1 (inclusión por pulverización de budesonida en EUDRAGIT® NE 30 D, relación polímero:principio activo 2,5:1, 3% m/m de LTS) se revistió con EUDRAGIT® FS 30 D para la modificación del comienzo de la liberación. La carga resultante (2-24) se estudió más precisamente con respecto a su comportamiento de liberación in vitro. El objetivo fue la liberación retardada de budesonida, donde la liberación debería establecerse sólo en el intestino delgado terminal.
Los estudios de liberación realizados en tampones de farmacopea con pH 1,2; 6,8; 7,2 y 7,5 indican para el ensayo 4 con 20% (m/m) de LTS de EUDRAGIT® FS 30 D una interrupción de la liberación para pH 1,2 y 6,8, es decir, para valores de pH que deben simular el estómago y el intestino delgado proximal. La liberación se establece con una fase t_{retardo} breve entre 15 y 30 minutos, en tampón de pH 7,2. La liberación sigue después de ello un transcurso de curva retardado prácticamente lineal. El polímero exterior no se disuelve todavía a este pH, pero el hinchamiento es muy acusado. La liberación está controlada en este caso por la difusión mediante el polímero hinchado. A un pH de 7,5, comienza inmediatamente la liberación, sin que pueda observarse un tiempo de retardo. El polímero exterior Eudragit® FS 30 D se disuelve rápidamente y la liberación está controlada exclusivamente por la inclusión del principio activo en Eudragit® NE 30 D (Figura 3).
Figura 3. Perfiles de liberación del ensayo 4 (revestimiento de 20% (m/m) Eudragit® FS 30 D sobre inclusión por pulverización de budesonida en Eudragit® NE 30 D (relación polímero:principio activo 2,5:1)) en tampones de farmacopea con valores de pH diferentes.
Ejemplo 5 Revestimiento resistente al jugo gástrico con Eudragit® L 30 D-55
El ensayo 5 se seleccionó como prototipo para la terapia de la enfermedad de Crohn y se caracterizó estrictamente por investigaciones de liberación in vitro. La carga se compone de una inclusión por pulverización de la budesonida en Eudragit® NE 30 D con 1% (m/m) de aplicación de LTS y un polímero de revestimiento resistente al jugo gástrico, a saber Eudragit® L 30 D-55 con 10%, o respectivamente 20% de aplicación de LTS. Dado que el revestimiento de polímero resistente al jugo gástrico está en contacto directo con la matriz de inclusión, se consideró interesante investigar una posible influencia del revestimiento sobre la liberación de la inclusión. La comprobación de la resistencia al jugo gástrico se realizó de acuerdo con la monografía de la USP24 "Delayed-release (Enteric-coated) Articles-General Drug Release Standard", Método A. Ni en el caso de 10% ni en el de 20% de aplicación de polímero pudo medirse una liberación a lo largo de 2 horas en jugo gástrico simulado. Después de tamponamiento a pH 6,8, se establece la liberación sin retardo. Debe observarse que el perfil de liberación apenas se ve influido por la aplicación más alta, de 20% de polímero, frente a la aplicación de 10% de LTS.
Figura 4. Perfil de liberación del Ejemplo 5 con 10% y 20% (m/m) de aplicación de polímero Eudragit® L 30 D-55. Liberación durante 2 horas en HCl 0,1 N y después de tamponamiento a pH 6,8.
Figura 5: Perfiles de liberación del Ensayo 5 en medios de disolución (tampón de fosfato, pH 6,8) con osmolaridad diferente. Inclusión en Eudragit® NE 30 D (Ensayo 3) y recubrimiento con Eudragit® L 30 D (copolímero basado en 50% en peso de metacrilato de metilo y 50% en peso de ácido metacrílico).
La investigación de la liberación, cuyos resultados se representan gráficamente en la Figura 5, indica que la liberación de los pélets se comporta muy consistentemente frente a las alteraciones del medio de liberación. Una influencia osmótica sobre el perfil de liberación en el campo de 80 a 300 mOsmoles no puede observarse prácticamente en los ensayos.
Ejemplo 6 No correspondiente a la invención, comparación con el Ejemplo 1
Formulación de comparación con el Ejemplo 1) con Eudragit® L 30 D como revestimiento retardante y Eudragit® L 30 D-55 como revestimiento de película resistente al jugo gástrico (MR). Pesadas en gramos.
7
Figura 6: Perfiles de liberación del Ejemplo 6. Pelets de ácido aminosalicílico con un revestimiento retardante de Eudragit RL 30 D y un revestimiento resistente al jugo gástrico de Eudragit L 30 D-55 en tampones de fosfato con osmolaridad diferente.
Todos los tests de liberación se realizaron según USP método 2 (paleta) con una velocidad de rotación de 100 rpm.

Claims (12)

1. Forma de medicamento multicapa, formada por
a)
un núcleo neutro,
b)
un revestimiento interior basado en un copolímero de metacrilato
c)
un revestimiento exterior basado en un copolímero, que está constituido por 40 a 95% en peso de alquil-ésteres C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y 5 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo
caracterizada porque
el revestimiento interior se compone esencialmente de un copolímero de metacrilato, que está formado al menos en un 90% en peso por monómeros de (met)acrilato con restos neutros, exhibe una temperatura mínima de formación de película según DIN 53787 de 30ºC como máximo y contiene el principio activo farmacéutico en forma combinada.
2. Forma de medicamento multicapa según la reivindicación 1, caracterizada porque el copolímero de metacrilato del revestimiento interior se polimeriza a partir de 25-35% en peso de metacrilato de metilo, 75 a 65% en peso de acrilato de etilo y opcionalmente hasta 10% en peso de otros monómeros polimerizables vinílicamente, en particular monómeros de (met)acrilato con restos polares o iónicos, sumándose las proporciones cuantitativas para dar 100% en peso.
3. Forma de medicamento multicapa según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la relación principio activo/polímero de la capa interior es 20 a 1 hasta 1 a 20.
4. Forma de medicamento multicapa según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el revestimiento exterior se compone esencialmente de un copolímero de (met)acrilato formado por 40 a 60% en peso de ácido metacrílico y 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o 60 a 40% en peso de acrilato de etilo.
5. Forma de medicamento multicapa según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el revestimiento exterior se compone esencialmente de un copolímero de (met)acrilato formado por 20 a 40% en peso de ácido metacrílico y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo.
6. Forma de medicamento multicapa según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el revestimiento exterior se compone esencialmente de un copolímero de (met)acrilato formado por 20 a 34% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico, 20 a 69% en peso de acrilato de metilo, 0 a 40% en peso de acrilato de etilo y opcionalmente 0 a 10% en peso de otros monómeros copolimerizables vinílicamente, con la salvedad de que la temperatura vítrea del copolímero según ISO 11357-2, punto 3.3.3, es como máximo 60ºC.
7. Forma de medicamento multicapa según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el revestimiento exterior está constituido esencialmente por un copolímero de (met)acrilato que se compone de 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico.
8. Forma de medicamento multicapa según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la misma contiene un principio activo de las clases de principios activos de los aminosalicilatos, de las sulfonamidas o de los glucocorticoides.
9. Forma de medicamento multicapa según la reivindicación 8, caracterizada porque la misma contiene el principio activo ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, sulfalazina, prednisona, prednisolona o budesonida.
10. Forma de medicamento multicapa según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la misma contiene un principio activo de las clases de principios activos de las enzimas, hormonas peptídicas, proteínas inmunomoduladoras, antígenos, anticuerpos u oligonucleótidos.
11. Forma de medicamento multicapa según la reivindicación 10, caracterizada porque la misma contiene los principios activos pancreatina, insulina, hormona del crecimiento humano (hGH), corbaplatino, intrón A, calcitonina, cromalina, interferones, calcitonina, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), interleuquina, hormonas paratiroideas, glucagón, pro-somatostatina, losomatostatina, detirelix, cetrorelix, vasopresina, 1-desaminocisteína-8-D-arginina-vasopresina, acetato de leuprolida o un antígeno, que se ha obtenido de hierbas u otras plantas, como p. ej. cen-
teno, trigo, cebada, avena, hierba de las Bermudas, equiseto, arce, olmo, roble, plátano, álamo, cedro, equiseto y cardo.
12. Forma de medicamento multicapa según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque los valores porcentuales de liberación del principio activo en un medio de liberación hipotónico y un medio de liberación isotónico basados en tampón de fosfato de pH 6,8 en un periodo de tiempo de 1 a 5 horas no se desvían en ningún momento en más de 10% unos de otros.
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