ES2313031T3 - Antimicrobianos que comprenden plata. - Google Patents
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Abstract
Una composición antimicrobiana que comprende plata y ácido fusárico que reacciona con la pared celular de un microbio para inhibir la resistencia microbiana a la plata.
Description
Antimicrobianos que comprenden plata.
La presente invención se refiere a composiciones
de antimicrobianos que comprenden plata en combinación con un
inhibidor de la resistencia microbiana a la plata.
El efecto antimicrobiano de la plata se ha
conocido durante siglos. Sin embargo, aún debe establecerse el modo
de acción exacto de las sales de plata en la muerte de los
microbios. Se sabe que las sales de plata se unen con particular
avidez al ADN y al ARN. Las sales de plata también se unen con
fuerza particular a una diversidad de moléculas orgánicas tales
como: ácidos carboxílicos, tioles, fenoles, aminas, fosfatos y
compuestos halogenados. Tras la unión a las proteínas, aquellas con
actividad enzimática generalmente se desactivan. También deben
tenerse en cuenta los potenciales de
oxidación-reducción de la plata y de las sales de
plata.
La plata metálica es un antimicrobiano eficaz,
ya sea en forma de películas finas, nanopartículas o plata coloidal.
Los compuestos químicos de la plata son también útiles como
antimicrobianos. Por ejemplo, las siguientes sales de plata
complejas resultan de preferencia para el uso contra cepas
bacterianas sensibles y resistentes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
También se conoce la resistencia de ciertos
microbios a las sales de plata, y usualmente se atribuye a la
presencia de una proteína ligadora específica de la plata que
intercepta al ion, o a dos proteínas de exportación diferentes. Una
de las proteínas de exportación de la plata es una ATPasa de tipo P
codificada por un plásmido (silP) y la otra es un
antiportador de cationes/protones de tres polipéptidos dependiente
del potencial de membrana codificado por un plásmido
(silCBA).
El documento US 5744151 desvela una composición
antimicrobiana que comprende plata y ácido salicílico. La
composición tiene una concentración final de ácido salicílico del 5%
y de nitrato de plata estabilizado del 0,2%. Dicha composición ha
mostrado actividad antimicrobiana en Staphylococcus aureus y
Escherichia coli y puede incorporarse en diferentes apósitos
para heridas.
El documento WO 01/26627 describe una
composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones
bacterianas o fúngicas en un mamífero que comprende un componente de
plata y fosfatidiilcolina, esfingomielina, colesterol,
fosfatidiletanolamina o fosfatidilserina.
El documento WO 03/028762 describe composiciones
antimicrobianas tópicas que controlan o previenen la resistencia a
la eficacia antimicrobiana. Las composiciones comprenden un agente
antimicrobiano en combinación con los agentes antimutagénicos o
antioxidantes que bloquean la resistencia bacteriana intrínseca o
adquirida. Los agentes antimutagénicos o antioxidantes funcionan al
parecer evitando el daño al ADN bacteriano por los radicales libres.
Sin embargo, es poco probable que sean eficaces contra las
mutaciones debidos a transferencia genética, por ejemplo la
transferencia genética por virus o plásmidos, que es la causa más
común de propagación de la resistencia a los antibióticos. Por
consiguiente, existe una necesidad de mejores procedimientos para
inhibir la resistencia a la eficacia antimicrobiana.
Actualmente se ha encontrado que ciertos
aditivos pueden inhibir o revertir el desarrollo de la resistencia a
la plata en ciertos microbios al interactuar con la pared celular
microbiana para desorganizar la estructura de la pared celular y
permitir de este modo que la plata entre en la célula microbiana y/o
al promover la transferencia de la plata a través de la pared de la
célula microbiana y/o al inhibir la bomba de iones que transfiere
los iones de plata fuera la célula microbiana a través de la pared
celular.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la
presente invención proporciona una composición antimicrobiana que
comprende plata y ácido fusárico que interactúa con una pared
celular microbiana para inhibir la resistencia microbiana a la
plata.
De preferencia, la sustancia inhibidora es una
sustancia que, cuando se prueba según los procedimientos que se
describen a continuación, inhibe el desarrollo de la resistencia a
la plata en al menos un microorganismo seleccionado del grupo
constituido por Staphylococcus aureus (ATCC 13709),
Staphylococcus epidermidis (diversas cepas CNS),
Klebsiella pneumoniae (ATCC 10031), Candida albicans
(ATCC 10231), Escherichia coli (ATCC 9637 y AG100),
Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853 y diversas cepas PSI),
Staphylococcus aureus, Enterococci resistentes a
Vancomicina (VRE F23232, VRE F23245 y VRE 4030101). Otros
microorganismos de interés incluyen Streptococcus pyogenes, y
ciertas bacterias anaerobias tales como Bacteroides spp.,
Prevotella spp., porfiromonas spp.,
Peptostreptococcus spp., y Clostridia spp. En algunas
formas de realización, el compuesto inhibidor no tiene actividad
antimicrobiana contra el microorganismo diana cuando se administra
solo, es decir sin plata.
Se espera que los inhibidores de resistencia
incluyan moléculas que puedan promover el transporte de la plata a
través de la pared celular, y/o desorganizar la pared celular para
permitir la entrada de la plata en la célula de los microorganismos,
y/o desorganizar los mecanismos de las bombas del iones en la pared
celular para retirar la plata de la célula. Pueden funcionar, por
ejemplo por transporte activo de los iones de plata, o modificando
las características de permeabilidad de la membrana, por ejemplo por
la desorganización física o modificando el tipo y la naturaleza de
los fosfolípidos presentes en la membrana. De preferencia, los
inhibidores de resistencia de la presente invención no son
compuestos antimutagénicos o antioxidantes.
La composición antimicrobiana según la presente
invención puede comprender típicamente desde aproximadamente 0,01%
en peso hasta aproximadamente 5% en peso del compuesto que inhibe la
resistencia, basado en el peso seco de la composición, por ejemplo
desde aproximadamente 0,1% en peso hasta aproximadamente 3% en peso
del compuesto que inhibe la resistencia.
En este documento, el término "plata" se
refiere a plata metálica y/o a compuestos de plata. En ciertas
formas de realización la plata comprende la plata metálica, en cuyo
caso puede estar por ejemplo bajo la forma de una película fina o
partículas coloidales (nanopartículas) como se conocen
convencionalmente en la técnica. Como alternativa o además, la plata
puede estar presente como un compuesto químico o como un complejo,
tal como los presentados anteriormente con respecto a la técnica
anterior.
De preferencia, la cantidad de plata en las
composiciones según la presente invención es de desde
aproximadamente 0,01% en peso hasta aproximadamente 5% en peso, de
más preferencia desde aproximadamente 0,1% en peso hasta
aproximadamente 2% en peso, y de mayor preferencia desde
aproximadamente 0,1% en peso hasta aproximadamente 1% en peso, de
mayor preferencia aún de aproximadamente 0,3% en peso. Cantidades
menores de plata podrían dar un efecto antimicrobiano insuficiente.
Cantidades mayores de plata podrían dar lugar a efectos
antiproliferativos en las células de cicatrización de heridas.
La plata y el compuesto inhibidor pueden
dispersarse en o sobre cualquier vehículo convencional para las
composiciones antimicrobianas, tales como un líquido, un gel, una
pasta o un sólido. En ciertas formas de realización la plata y el
compuesto inhibidor pueden dispersarse en o sobre un material de
soporte sólido, y de preferencia se aplican a una superficie de tal
material.
Por ejemplo, el material de soporte sólido puede
ser una tela tejida, una tela de punto, una tela no tejida, o una
esponja liofilizada o secada por disolventes. Por ejemplo, el
material de soporte sólido puede ser una tela que comprende
filamentos textiles que están recubiertos individualmente con una
fina película de la plata. Los materiales de soporte especialmente
adecuados incluyen materiales de paños de carbón vegetal de la clase
descrita en los documentos
GB-A-2206495 y
GB-A-2167053. Otros materiales de
soporte adecuados incluyen paños de celulosa regenerada oxidada,
tales como los paños SURGICEL disponibles de Johnson & Johnson
Medical Limited. Otros materiales de soporte adecuados son las
esponjas liofilizadas que comprenden, por ejemplo, colágeno, ORC,
alginatos, quitosán, o mezclas de los mismos. Las esponjas
liofilizadas de este tipo están descritas en el documento
EP-A-1153622.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona un apósito para heridas que comprende una composición
antimicrobiana según la presente invención.
El apósito para heridas está de preferencia en
forma de lámina y comprende una capa activa del material según la
invención. La capa activa sería normalmente la capa que durante el
uso entra en contacto con de la herida, pero en algunas formas de
realización podría estar separada de la herida por una lámina
superior permeable a los líquidos. De preferencia, el área de la
capa activa es de desde aproximadamente 1 cm^{2} hasta
aproximadamente 400 cm^{2}, de más preferencia desde
aproximadamente 4 cm^{2} hasta aproximadamente 100 cm^{2}.
\newpage
De preferencia, el apósito para heridas
comprende además una lámina posterior que se extiende sobre la capa
activa opuesta al lado que contacta con la herida de la capa activa.
De preferencia, la lámina posterior es más grande que la capa activa
tal que una región marginal de 1 mm a 50 mm de ancho, de preferencia
de 5 mm a 20 mm de ancho, se extiende alrededor de la capa activa
para formar un así llamado apósito isla. En tales casos, la lámina
posterior está recubierta, de preferencia, con un adhesivo de grado
médico sensible a la presión en al menos su región marginal.
De preferencia, la lámina posterior es
sustancialmente impermeable a los líquidos. La lámina posterior es
de preferencia semipermeable. Es decir, la lámina posterior es de
preferencia permeable al vapor de agua, pero no es permeable al agua
líquida o al exudado de las heridas. De preferencia, la lámina
posterior es también impermeable a los microorganismos. Las láminas
posteriores modelables continuas adecuadas tendrán de preferencia
una tasa de transmisión del vapor de agua (MVTR) de la lámina
posterior sola de 300 a 5000 g/m^{2}/24 horas, de preferencia de
500 a 2000 g/m^{2}/24 horas a 37,5ºC a una diferencia de humedad
relativa del 100% al 10%. El grosor de la lámina posterior está de
preferencia en el intervalo desde 10 hasta 1000 micrómetros, de más
preferencia desde 100 hasta 500 micrómetros. Se ha descubierto que
tales tasas de transmisión del vapor de agua permiten a la herida
bajo el apósito cicatrizar bajo condiciones de humedad sin que se
produzca maceración de la piel que rodea la herida.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona apósito para heridas que comprende una composición
antimicrobiana según la presente invención.
La preparación de herida está de preferencia en
forma de lámina y comprende una capa activa del material según la
invención. La capa activa sería normalmente la capa que durante el
uso entra en contacto con la herida, pero en algunas formas de
realización podría estar separada de la herida por una lámina
superior permeable a los líquidos. De preferencia, el área de la
capa activa es de desde aproximadamente 1 cm^{2} hasta
aproximadamente 400 cm^{2}, de más preferencia desde
aproximadamente 4 cm^{2} hasta aproximadamente 100 cm^{2}.
De preferencia, el apósito para heridas
comprende además una lámina posterior que se extiende sobre la capa
activa opuesta al lado que contacta con la herida de la capa activa.
De preferencia, la lámina posterior es más grande que la capa activa
tal que una región marginal de 1 mm a 50 mm de ancho, de preferencia
de 5 mm a 20 mm de ancho, se extiende alrededor de la capa activa
para formar un así llamado apósito isla. En tales casos, la lámina
posterior está recubierta, de preferencia, con un adhesivo de grado
médico sensible a la presión en al menos su región marginal.
De preferencia, la lámina posterior es
sustancialmente impermeable a los líquidos. La lámina posterior es
de preferencia semipermeable. Es decir, la lámina posterior es de
preferencia permeable al vapor de agua, pero no es permeable al agua
líquida o al exudado de las heridas. De preferencia, la lámina
posterior es también impermeable a los microorganismos. Las láminas
posteriores modelables continuas adecuadas tendrán de preferencia
una tasa de transmisión del vapor de agua (MVTR) de la lámina
posterior sola de 300 a 5000 g/m^{2}/24 horas, de preferencia de
500 a 2000 g/m^{2}/24 horas a 37,5ºC a una diferencia de humedad
relativa del 100% al 10%. El grosor de la lámina posterior está de
preferencia en el intervalo desde 10 hasta 1000 micrómetros, de más
preferencia desde 100 hasta 500 micrómetros. Se ha descubierto que
tales tasas de transmisión del vapor de agua permiten a la herida
bajo el apósito cicatrizar bajo condiciones de humedad sin que se
produzca maceración de la piel que rodea la herida.
La superficie del apósito que contacta con la
herida está de preferencia protegida por una lámina de cubierta que
puede retirarse. La lámina de cubierta está normalmente formada a
partir de material termoplástico flexible. Los materiales adecuados
incluyen los poliésteres y las poliolefinas. De preferencia, la
superficie del lado adhesivo de la lámina de cubierta es una
superficie que puede retirarse. Es decir, una superficie que se
adhiere sólo débilmente a la capa activa y al adhesivo en la lámina
posterior para ayudar a pelar la capa adhesiva de la lámina de
cubierta. Por ejemplo, la lámina de cubierta puede formarse a partir
de un plástico no adherente tal como un fluoropolímero, o puede
proporcionarse con un recubrimiento que puede retirarse tal como un
recubrimiento de silicona o de fluoropolímero que puede
retirarse.
Las composiciones y los apósitos según la
presente invención son de preferencia estériles y están empaquetados
en un envase impermeable a los microorganismos. De preferencia, el
nivel de esterilidad es mejor que 10^{-6}. De preferencia, el
apósito se ha esterilizado por irradiación gamma.
Las composiciones y los apósitos según la
presente invención pueden comprender además iones metálicos
terapéuticamente eficaces diferentes de la plata, por ejemplo
bismuto, cobre, níquel, cinc, manganeso, magnesio, oro, o mezclas de
los mismos. De preferencia, las cantidades de tales metales son
desde 0,001 hasta 10% en peso de la composición o del apósito, de
más preferencia desde 0,01 hasta 1% en peso de la composición o del
apósito. De preferencia, las cantidades de dichos otros metales son
desde 10 hasta 10000 ppm, de más preferencia desde aproximadamente
50 hasta aproximadamente 1000 ppm en la composición o en el
apósito.
De preferencia, los apósitos para heridas según
la presente invención son adecuados para su aplicación directamente
a una superficie de herida.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de una composición según la presente invención
para la preparación de un apósito para el tratamiento de heridas. De
preferencia, el medicamento es un apósito para heridas según la
presente invención. De preferencia, el tratamiento comprende la
aplicación del apósito directamente a la superficie de la
herida.
La superficie del apósito que contacta con la
herida está de preferencia protegida por una lámina de cubierta que
puede retirarse. La lámina de cubierta está normalmente formada a
partir de material termoplástico flexible. Los materiales adecuados
incluyen los poliésteres y las poliolefinas. De preferencia, la
superficie del lado adhesivo de la lámina de cubierta es una
superficie que puede retirarse. Es decir, una superficie que se
adhiere sólo débilmente a la capa activa y al adhesivo en la lámina
posterior para ayudar a pelar la capa adhesiva de la lámina de
cubierta. Por ejemplo, la lámina de cubierta puede formarse a partir
de un plástico no adherente tal como un fluoropolímero, o puede
proporcionarse con un recubrimiento que puede retirarse tal como un
recubrimiento de silicona o de fluoropolímero que puede
retirarse.
Las composiciones y los apósitos según la
presente invención son de preferencia estériles y están empaquetados
en un envase impermeable a los microorganismos. De preferencia, el
nivel de esterilidad es mejor que 10^{-6}. De preferencia, el
apósito se ha esterilizado por irradiación gamma.
Las composiciones y los apósitos según la
presente invención pueden comprender además iones metálicos
terapéuticamente eficaces diferentes de la plata, por ejemplo
bismuto, cobre, níquel, cinc, manganeso, magnesio, oro, o mezclas de
los mismos. De preferencia, las cantidades de tales metales son
desde 0,001 hasta 10% en peso de la composición o del apósito, de
más preferencia desde 0,01 hasta 1% en peso de la composición o del
apósito. De preferencia, las cantidades de dichos otros metales son
desde 10 hasta 10000 ppm, de más preferencia desde aproximadamente
50 hasta aproximadamente 1000 ppm en la composición o en el
apósito
De preferencia, los apósitos para heridas según
la presente invención son adecuados para su aplicación directamente
a una superficie de herida.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de una composición según la presente invención
para la preparación de un apósito para el tratamiento de heridas. De
preferencia, el medicamento es un apósito para heridas según la
presente invención. De preferencia, el tratamiento comprende la
aplicación del apósito directamente a la superficie de la
herida.
A continuación se describirán las formas de
realización específicas de la invención con más detalle, con objeto
ilustrativo, en los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
Se usó un procedimiento de zona de inhibición
para evaluar la actividad antimicrobiana de los apósitos que
contienen plata comercialmente disponibles. Se prepararon discos (6
mm) de las preparaciones de barrera impregnadas (Acticoat®, Apósito
para heridas hidrófilo, Arglaes®, Contreet®-H y Silverlon®) y se
colocaron en superficies con las bacterias de prueba que se habían
sembrado en agar nutritivo Oxoid®. Se midieron las zonas de
inhibición bacteriana diariamente durante los primeros cinco días de
incubación. Cada experimento se realizó por triplicado y los tamaños
de las zonas se informaron como promedios.
La resistencia se observó visualmente por el
crecimiento de colonias individuales en zonas diferentes de las
zonas de inhibición transparentes alrededor de los discos. En otros
casos, se observó que la resistencia tomó la forma mayor crecimiento
en el borde de la zona.
Los experimentos se realizaron con bacterias
obtenidas del American Type Culture Collection o de fuentes de la
Universidad. Las cepas de las bacterias evaluadas en estos estudios
incluyeron Staphylococcus aureus (ATCC 13709),
Staphylococcus epidermidis (diversas cepas CNS),
Klebsiella pneumoniae (ATCC 10031), Candida albicans
(ATCC 10231), Escherichia coli (ATCC 9637 y AG100),
Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853 y diversas cepas PSI) y
una cepa de Staphylococcus aureus hospitalaria
resistente a múltiples fármacos (proporcionada por el Departamento
de Microbiología Clínica y Patología) y Enterococci
resistente a la Vancomicina (VRE F23232, VRE F23245 y
VRE 4030101).
Se descubrió que ninguno de los apósitos que
contenían plata era eficaz contra E. coli (AG100), E.
coli (ATCC 9637) y K. pneumoniae (ATCC 10031).
Se descubrió que la levadura C. albicans
se volvió resistente a la plata, en ausencia moléculas inhibidoras,
en casi todos los casos. Por consiguiente, estas especies parecen
ser modelos de prueba adecuados para ensayar la capacidad de las
moléculas de prueba para superar la resistencia a la plata.
También se examinaron el nitrato de plata y la
sulfadiazina de plata con objeto de comparación. Fueron inactivos
contra Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae. Se
observó actividad contra Staphylococcus aureus, Salmonella
choleraesuis, Pseudomonas aeruginosa y Candida
albicans. Se observó resistencia con Candida
albicans.
\newpage
(No es parte de la
invención)
El tocoferol (vitamina E) es un potente
antioxidante, neutraliza los radicales libres inestables, es
liposoluble y ejerce sus efectos estabilizando las membranas
biológicas. Como resultado de estas propiedades está implicado en la
prevención de una gran variedad de enfermedades degenerativas,
incluidos la enfermedad cardiaca, el cáncer, la senilidad y la
diabetes.
Se introdujo tocoferol en cada apósito añadiendo
5 ml de una disolución madre de 10 \mug/ml. Se evaluó el efecto de
estos tratamientos sobre las colonias resistentes a la plata, y los
resultados se resumen en la Tabla 1.
Los resultados demuestran que el tocoferol no
tiene actividad antimicrobiana inherente, aunque en una muestra se
observó alguna actividad antimicrobiana contra M.
smegmatis.
Los resultados también demuestran que el
tocoferol supera la resistencia a la plata en algunas especies
bacterianas. El tocoferol revirtió la resistencia a la plata de
C. albicans a la plata derivada de Acticoat, Silverlon y
Contreet H en todos los casos. El tocoferol aumentó el tamaño de las
zonas de inhibición contra S. choleraesuis y P.
aeruginosa en todos los apósitos. Esta observación sugiere que
el tocoferol puede aumentar la sensibilidad de las bacterias a la
plata, y sería coherente con la molécula que tiene propiedades que
podrían usarse para superar la resistencia a la plata. Sin embargo,
el tocoferol fue ineficaz para eliminar la capacidad de S.
aureus y M. smegmatis para volverse resistentes a la
plata.
(No es parte de la
invención)
El resveratrol
(trans-3,5,4'-trihidroxistilbeno) es
un compuesto que se encuentra en gran parte de las pieles de las
uvas rojas y que ha sido usado históricamente en la medicina
oriental para tratar enfermedades de los vasos sanguíneos y en la
enfermedad cardiaca. Tiene propiedades antioxidantes y se ha
mostrado que previene o reduce el crecimiento tumoral en estudios en
animales por un mecanismo que incluye la inhibición de la
ciclooxigenasa-1 (COX-1), una enzima
que convierte el ácido araquidónico en sustancias proinflamatorias
que estimulan el crecimiento de las células tumorales.
Se trató cada apósito con resveratrol añadiendo
5 ml de una disolución madre de 10 \mug/ml. Se evaluó el efecto de
estos tratamientos sobre las colonias resistentes a la plata, y se
resume en la Tabla 2.
Puede observarse que el resveratrol demostró el
mismo patrón del tocoferol sobre la resistencia. No tiene actividad
antimicrobiana inherente, revirtió casi completamente la resistencia
a la plata contra C. albicans, y pareció aumentar la
sensibilidad de S. choleraesuis y P. aeruginosa a la
plata (como se observa por un aumento en las zonas de inhibición).
Sin embargo, como con el tocoferol, el resveratrol no eliminó y en
algunos casos pareció promover la capacidad de S. aureus y
M. smegmatis para volverse resistentes a la plata.
(No es parte de la
invención)
El ácido mirístico es un ácido graso natural que
está contenido en las grasas de plantas y animales y que se usa
también como un aditivo en muchos alimentos.
Se embebió ácido mirístico en cada apósito
añadiendo 5 ml de una disolución madre de 10 \mug/ml. Se evaluó el
efecto de estos tratamientos sobre las colonias resistentes a la
plata, y los resultados se resumen en la Tabla 3.
Los resultados muestran que el ácido mirístico
no tiene actividad antimicrobiana inherente contra ninguna de las
cepas probadas. No pareció aumentar las zonas de inhibición cuando
se añadió a los apósitos que contenían plata en ausencia de signos
evidentes de resistencia a la plata. Sin embargo, en cuatro casos se
observó resistencia a la plata frente el apósito solo (C.
albicans frente a Acticoat, Silverlon y
Contreet-H y S. aureus frente a
Contreet-H). Estos datos son coherentes con los
datos para el ácido fusárico, y sugieren que estas moléculas pueden
ser particularmente útiles para superar la resistencia a la
plata.
(No es parte de la
invención)
Green Tea (Pharmanex®) está presente en el té
verde y es un potente antioxidante. Es comercializado por una
diversidad de compañías como una sustancia, que protegerá contra la
enfermedad por medio de un mecanismo que incluye el barrido de los
radicales libres.
Se embebió Green Tea (Pharmanex®) en cada
apósito añadiendo 5 ml de una disolución madre de 10 \mug/ml. Se
evaluó el efecto de estos tratamientos sobre las colonias
resistentes a la plata, y se resume en la Tabla 4.
Se descubrió que el extracto de té verde tiene
propiedades únicas. Aunque, en cinco de cada ocho casos no tuvo
propiedades antimicrobianas por sí solo, mostró actividad
antimicrobiana contra S aureus, M. smegmatis y C.
albicans. Esto dificultó mucho la interpretación de los
resultados ya que la aparente capacidad de esta molécula para ayudar
a superar la resistencia a la plata de C. albicans puede explicarse
en parte por su actividad antimicrobiana inherente contra esta
especie. Sin embargo, una propiedad interesante de esta molécula es
que aunque la plata o el Pharmanex no tienen actividad
antibacteriana por sí solos, en este sistema de prueba, la
combinación de estas moléculas pareció promover la actividad
antibacteriana contra K. pneumoniae.
(No es parte de la
invención)
La curcumina es cualquier fármaco anticáncer que
ejerce sus efectos al inhibir proteincinasas involucradas en la fase
G2 del ciclo celular. Se sabe también que evita que un gran número
de moléculas (por ejemplo, pesticidas) entren a las células.
Se embebió curcumina en cada apósito añadiendo 5
ml de una disolución madre de 10 \mug/ml. Se evaluó el efecto de
estos tratamientos sobre las colonias resistentes a la plata, y los
resultados se muestran en la Tabla 5.
Los resultados demuestran que esta molécula
mostró actividad antimicrobiana contra S. aureus, M.
Smegmatis, y C. albicans. Estas observaciones demuestran
que la curcumina tiene propiedades antimicrobianas en sí misma, y
aunque se observaron algunos efectos sinérgicos con los apósitos que
contenían plata contra C. albicans, es muy poco probable que
esto se debiera a un mecanismo que implique la reversión de la
resistencia a la plata. Es probable que los efectos farmacéuticos, o
la curcumina, puedan explicar las propiedades antimicrobianas aquí
observadas.
Los efectos antimicrobianos inherentes de la
curcumina sugieren que esta molécula no es adecuada para el uso como
una molécula que pudiera aumentar la sensibilidad de las células
bacterianas a la plata o revertir la resistencia a la plata.
(No es parte de la
invención)
El ácido elágico es un compuesto que se
encuentra en muchas frutas tales como las frambuesas. Se ha
informado que inhibe mutaciones en bacterias y por consiguiente se
probó como una potencial molécula que podría inhibir cambios a nivel
molecular (ADN) que darían como resultado la resistencia de las
bacterias a la plata. Sin embargo, se ha mostrado que esta molécula
tiene propiedades antimicrobianas inherentes. Tuvo efectos
sinérgicos con la plata; sin embargo, por sus propiedades
antimicrobianas propias resultó imposible establecer el mecanismo de
esta resistencia a la plata.
El ácido fusárico es una micotoxina producida
por ciertos mohos y hongos. Se sabe que es un inhibidor de la
dopamina beta hidroxilasa. Sin embargo, el ácido fusárico es
inactivo por sí mismo contra las bacterias patogénicas humanas.
El efecto del ácido fusárico en el desarrollo de
la resistencia a la plata se estudió por medio de un procedimiento
similar al de los Ejemplos 1 y 2. Se embebieron 5 \mul de una
disolución de 10 mg/ml en un disco de 6 mm del apósito. Se midió el
diámetro de la zona de inhibición en mm tras incubar durante 5 días
a 37ºC, se registró el número de colonias resistentes dentro de la
zona de inhibición como valores CR. R% + aproximación del área de
inhibición cubierta por colonias resistentes. En los estudios con
ácido fusárico, se usaron también cinco cepas de S.
epidermidis hospitalarias, resistentes a múltiples fármacos. El
ácido fusárico fue inactivo por sí mismo contra estas cepas pero no
se observó desarrollo/surgimiento de resistencia cuando se combinó
el ácido fusárico con preparaciones de plata. Se observaron
resultados similares con cinco cepas de P. aeruginosa
hospitalarias, resistentes a múltiples fármacos. Los datos obtenidos
para el ácido fusárico se muestran en la Tabla 6.
Los ejemplos anteriores demuestran que el
tocoferol (vitamina E), el resveratrol y el ácido mirístico tienen
la capacidad de revertir la resistencia a la plata que exhibe C.
albicans. Además, el tocoferol y el resveratrol parecen aumentar
la sensibilidad de algunos tipos de bacteria a la plata pero no
tienen efecto en la sensibilidad de otras especies a la plata. Se
descubrió que estas dos moléculas son ineficaces para revertir la
resistencia a la plata que exhiben S. aureus y M.
smegmatis, lo que sugiere que ambas moléculas carecen de la
capacidad universal de revertir la resistencia a la plata. Por el
contrario, aunque el ácido mirístico no aumentó el tamaño de las
zonas de inhibición, cuando se aplicó a los apósitos de bacterias
salvajes, revirtió la resistencia a la plata en los cuatro casos en
que se observó resistencia a la plata. El ácido fusárico es un
compuesto particularmente prometedor para la inhibición de la
resistencia a la plata en una variedad de microorganismos
patogénicos.
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Claims (12)
1. Una composición antimicrobiana que comprende
plata y ácido fusárico que reacciona con la pared celular de un
microbio para inhibir la resistencia microbiana a la plata.
2. Una composición antimicrobiana según la
reivindicación 1, en la que la plata comprende plata metálica.
3. Una composición antimicrobiana según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la plata se
aplica a un material de soporte sólido.
4. Una composición antimicrobiana según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la
composición comprende desde aproximadamente 0,01% en peso hasta
aproximadamente 5% en peso de plata, basado en el peso seco de la
composición.
5. Una composición antimicrobiana según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la
composición comprende desde aproximadamente 0,01% en peso hasta
aproximadamente 5% en peso de uno o más compuestos que inhiben la
resistencia, basado en el peso seco de la composición.
6. Una composición antimicrobiana según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un
material de sustrato sólido que incorpora la plata y el compuesto
que inhibe la resistencia.
7. Una composición antimicrobiana según la
reivindicación 6, en la que el sustrato es una tela tejida, una tela
de punto, una tela no tejida, o una esponja liofilizada o secada por
disolventes.
8. Una composición antimicrobiana según la
reivindicación 6, en la que el sustrato comprende carbón
vegetal.
9. Una composición antimicrobiana según la
reivindicación 6, en la que el sustrato comprende un material
seleccionado del grupo constituido por celulosa regenerada oxidada,
colágeno, quitosán, alginatos y mezclas de los mismos.
10. Una composición antimicrobiana según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es estéril y está
empaquetada en un envase impermeable a los microorganismos.
11. Un apósito para heridas que comprende una
composición antimicrobiana según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10.
12. Un apósito para heridas según la
reivindicación 11, que es estéril y está empaquetado en un envase
impermeable a los microorganismos.
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