ES2313670T3 - Suspension oftalmica que comprende un farmaco oftalmico, una polioxamina y un agente glicolico ajustador de la tonicidad, uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento para tratar trstornos oftalmicos. - Google Patents
Suspension oftalmica que comprende un farmaco oftalmico, una polioxamina y un agente glicolico ajustador de la tonicidad, uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento para tratar trstornos oftalmicos. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición en suspensión oftálmica acuosa de uso tópico, que comprende: a) un medicamento oftálmico que tiene una solubilidad en agua a 25ºC, en el intervalo de 0,001-0,05% (p/v); b) un tensioactivo no-iónico de poloxamina en una cantidad de 0,5-1,5% (p/v); c) un agente glicólico de ajuste de tonicidad seleccionado del grupo que consiste en propilenglicol, glicerol, dipropilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, 1,3-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, 3-metil-1,3-butilenglicol, diglicerol, eritritol, pentaeritritol, y neopentilglicol, en una cantidad de al menos 1,0% (p/v) pero menor que 4,0% (p/v); y d) agua; en la que la composición tiene una osmolalidad de 150-500 mOsm/kg y en la que el tensioactivo no-iónico de poloxamina tiene la fórmula: (Ver fórmula) en la que R = (Ver fórmula) ó (Ver fórmula) teniendo en cuenta, que cuando R es (Ver fórmula) x es 2-130 e y es 2-125, siempre que x sea 10-80% de x + y, y además siempre que el peso molecular medio numérico del tensioactivo no-iónico de poloxamina sea 1.600-30.000. y cuando R es (Ver fórmula) x es 2-90 e y es 2-90, siempre que x sea 10-80% de x + y, y además siempre que el peso molecular medio numérico del tensioactivo no-iónico de poloxamina sea 2.600-21.000.
Description
Suspensión oftálmica que comprende un fármaco
oftálmico, una polioxamina y un agente glicólico ajustador de la
tonicidad, uso de dicha composición para la fabricación de un
medicamento para tratar trastornos o oftálmicos.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas para tratar enfermedades oftalmológicas. En
particular, la presente invención se refiere a formulaciones en
suspensión para uso tópico de nepafenac, y otros medicamentos
oftálmicos.
El nepafenac también se conoce como
2-amino-3-benzoilfenilacetamida.
El uso tópico de nepafenac y otros derivados de éster y amida del
ácido 3-benzoilfenilacético para tratar la
inflamación y dolor ocular se describe en la patente de EE.UU. nº
5.475.034. Según dicha patente, las composiciones que contienen
derivados del ácido 3-benzoilfenilacético se pueden
formular en una variedad de composiciones oftálmicas de uso tópico,
tales como soluciones, suspensiones, geles o ungüentos. Las
composiciones contienen opcionalmente conservantes, tales como
cloruro de bezalconio, y agentes espesantes, tales como carbómeros,
hidroxietilcelulosa y alcohol polivinílico. En la patente de EE.UU.
nº 5.475.034, sin embargo, no se describe ninguna fórmula de
nepafenac u otros medicamentos oftálmicos que contengan una
combinación de tensioactivo de poloxamina y propilenglicol.
Durante algún tiempo se han venido realizando
intentos para aumentar la fluidez en la córnea de los medicamentos
de uso tópico. Muchos glicoles, incluyendo propilenglicol son
conocidos como "potenciadores de penetración". Véase, por
ejemplo, la patente de EE.UU. nº 6.765.001. En dicha patente se
describen formulaciones de corticoesteroides para la aplicación
tópica sobre la piel. Las formulaciones citadas contienen
propilenglicol como potenciador de penetración cutáneo.
También se ha intentado obtener potenciadores de
penetración corneal en medicamentos oftálmicos de uso tópico.
Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 5.369.095, en la que se
describe el uso de dodecil maltosida como potenciador de
penetración corneal. Véase también, las patentes de EE.UU. nº
6.630.135 y 6.835.392, las cuales incluyen además de
dodecil-maltosida, otros potenciadores de
penetración para los tejidos mucosos. Estos potenciadores de
penetración están ideados para aumentar la penetración de los
medicamentos de uso tópico.
Poloxamer y poloxamina son conocidos
tensioactivos. Estos se utilizan en soluciones para el cuidado de
lentes de contacto y en composiciones oftálmicas terapéuticas,
incluyendo las composiciones anti-inflamatorias.
Véase, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 6.037.328, 6.544.953,
6.486.215 y 5.631.005. En la solicitud de patente de EE.UU.
2002/107238, se describe una composición ocular acuosa gelificable
que comprende un agente preferiblemente antibacteriano (por
ejemplo, dexametasona, hidrocortisona, prednisolona) y poloxamina
(la cantidad utilizada de agentes gelificantes en general:
0,1-2,5%).
Aunque los tensioactivos de poloxamina (que
incluyen los disponibles comercialmente como tensioactivos
Tetronic®) y propilenglicol son conocidos, independientemente, por ser útiles en composiciones oftálmicas de uso tópico, no se han utilizado en combinación con nepafenac y no se ha descrito su efecto combinado sobre la penetración corneal de medicamentos oftálmicos poco solubles en agua.
Tetronic®) y propilenglicol son conocidos, independientemente, por ser útiles en composiciones oftálmicas de uso tópico, no se han utilizado en combinación con nepafenac y no se ha descrito su efecto combinado sobre la penetración corneal de medicamentos oftálmicos poco solubles en agua.
Las composiciones de la presente invención son
composiciones en suspensión acuosa de nepafenac u otros medicamentos
oftálmicos poco solubles en agua. Las composiciones de la presente
invención comprenden una combinación de tensioactivo de poloxamina
y un agente glicólico de ajuste de tonicidad. A diferencia de
composiciones en suspensión convencionales, las composiciones de la
presente invención no contienen un agente viscosificante o
suspensor polimérico soluble en agua, tal como carbopol.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que las composiciones en suspensión de
medicamentos oftálmicos poco solubles en agua, que contienen una
combinación de tensioactivo de poloxamina y un agente glicólico de
ajuste de tonicidad, muestran una penetración corneal
significativamente mayor que la de otras composiciones similares
que no contienen dicha combinación de excipientes.
A menos de que se indique lo contrario, todas
las concentraciones de ingredientes se presentan en unidades de
porcentaje en peso/volumen (% p/v).
Tal como se utiliza en la presente invención,
"poco soluble en agua" o "medicamento oftálmico poco
soluble" significa un medicamento que tiene un límite de
solubilidad en agua a 25ºC, en el intervalo de
0,001-0,05%.
Las composiciones acuosas de la presente
invención contienen, una cantidad eficaz farmacéuticamente de
nepafenac u otros medicamentos oftálmicos poco solubles. Nepafenac
es un conocido compuesto anti-inflamatorio no
esteroideo. Se puede obtener mediante métodos conocidos. Véase, por
ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 5.475.034 y 4.313.949, cuyo
entero contenido se incorpora en la invención como referencia. Las
composiciones de nepafenac de la presente invención contienen,
generalmente, 0,01-0,3% (p/v) de nepafenac,
preferiblemente 0,03-0,1% (p/v) de nepafenac.
Particularmente, debido a la fluidez mejorada en
la córnea de los medicamentos de las composiciones de la presente
invención, nepafenac se puede utilizar para tratar enfermedades
oftalmológicas no sólo de la superficie ocular, sino también de la
sección posterior del ojo. Por ejemplo, las composiciones de
nepafenac de uso tópico de la presente invención, se pueden
utilizar para tratar dolor de la superficie ocular, uveítis,
escleritis, epiescleritis, queratitis, inflamación posquirúrgica,
endoftalmitis, iritis, degeneración macular atrófica, retinitis
pigmentaria, retinopatía iatrogénica, lagrimeo y agujeros
retinianos, edema macular cistoideo, edema macular diabético,
retinopatía diabética, retinopatía drepanocítica, oclusión de venas
o arterias retinianas, neuropatía óptica, degeneración macular
exudativa, glaucoma neovascular, neovascularización corneal,
ciclitis, retinopatía drepanocítica y pterigium.
Las composiciones pueden contener, un compuesto
medicinal poco soluble diferente al nepafenac. Por ejemplo, las
composiciones de la presente invención pueden comprender un
inhibidor de la anhidrasa carbónica poco soluble, tal como
brinzolamida; un agente antimicótico, tal como natamicina; un
inhibidor de la fosfodiesterasa tipo IV (inhibidor
PDE-IV ó PDE-4), tal como
roflumilast; un inhibidor de receptor de tirosina quinasa; un
esteroide, tal como fluorometolona, hidrocortisona, dexametasona,
prednisolona, loteprednol, o medrisona; o un agente
anti-inflamatorio no esteroideo que sea poco soluble
en agua. Todos los anteriores, son compuestos conocidos y se pueden
preparar mediante métodos conocidos.
Las soluciones de la presente invención, aparte
de comprender al menos un medicamento oftálmico poco soluble
comprenden, además, un tensioactivo no-iónico de
poloxamina con la fórmula siguiente:
en la que R
=
\vskip1.000000\baselineskip
ó
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo en cuenta, que cuando R
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
x es 2-130 e y es
2-125, siempre que x sea 10-80% de x
+ y, y además siempre que el peso molecular medio numérico del
tensioactivo no-iónico de poloxamina sea
1.600-30.000.
y cuando R es
x es 2-90 e y es
2-90, siempre que x sea 10-80% de x
+ y, y además siempre que el peso molecular medio numérico del
tensioactivo no-iónico de poloxamina sea
2.600-21.000.
Los tensioactivos no-iónicos de
poloxamina de la fórmula anterior, son copolímeros de bloques de
poli(óxido de etileno) y de poli(óxido de propileno) iniciados con
etilen-diamina. Éstos son conocidos y están
disponibles comercialmente como tensioactivos Tetronic® de BASF
Corporation, Performance Products, Florham Park, New Jersey.
Poloxamina es el nombre adoptado para dichos tensioactivos por The
CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary.
El tensioactivo de poloxamina más preferido es
ese, en el cual, R es
x es aproximadamente 20, y es
aproximadamente 30, y el peso molecular medio numérico del
tensioactivo de poloxamina es aproximadamente 10.500. Este
tensioactivo de poloxamina está disponible comercialmente como
Tetronic®
1304.
Las composiciones de la presente invención
comprenden un total de 0,5-1,5% de tensioactivo de
poloxamina. Dentro del alcance de esta invención, se incluyen
mezclas de tensioactivos de poloxamina. Mayores concentraciones
totales de tensioactivos de poloxamina, pueden reducir la
disponibilidad del medicamento oftálmico. Preferiblemente, las
composiciones de la presente invención comprenden un total de
0,75-1,25% de tensioactivo de poloxamina. Lo más
preferiblemente, las composiciones de la presente invención
comprenden un total de 1,0% de tensioactivo de poloxamina.
Aparte del medicamento oftálmico y del
tensioactivo de poloxamina, las composiciones de la presente
invención comprenden, además, un agente glicólico de ajuste de
tonicidad en una cantidad total de al menos 1%, pero menor que
4,0%. El agente glicólico de ajuste de tonicidad se selecciona del
grupo que consiste en propilenglicol, glicerol, dipropilenglicol,
dietilenglicol, trietilenglicol, 1,3-butilenglicol,
2,3-butilenglicol,
3-metil-1,3-butilenglicol,
diglicerol, eritritol, pentaeritritol, y neopentilglicol. Incluidas
dentro del alcance de esta invención, están mezclas de agentes
glicólicos de ajuste de tonicidad. Demasiada cantidad de agente
glicólico de ajuste de tonicidad, hace que las composiciones
resulten incómodas cuando se administran, debido a que su
osmolalidad es muy alta. Las composiciones de la presente invención
tienen unos valores de osmolalidad de 150-500
mOsm/kg. Preferiblemente, la cantidad total de agente glicólico de
ajuste de tonicidad es 2,0-3,5%. Lo más
preferiblemente, la cantidad total de agente glicólico de ajuste de
tonicidad es 3,0%. Agentes de ajuste de tonicidad de este tipo son
conocidos y muchos están disponibles comercialmente. Los agentes
glicólicos de ajuste de tonicidad preferidos son propilenglicol,
glicerol, y sus
mezclas.
mezclas.
Las composiciones de la presente invención
contienen, opcionalmente, sales de cloruros metálicos (tales como,
sales de cloruro de sodio) o agentes de ajuste de tonicidad
no-iónicos (tales como, manitol), como agentes de
ajuste de tonicidad adicionales.
La composiciones acuosas de la presente
invención comprenden, opcionalmente, uno o más excipientes
seleccionados del grupo que consiste en agentes tampón, agentes de
ajuste de pH, agentes quelatantes, y agentes conservantes. Los
agentes tampón incluyen tampones de fosfato, tales como fosfato
disódico y fosfato monosódico; los agentes tampón de borato, tales
como ácido bórico y borato de sodio; y agentes tampón de citrato. El
agente tampón se selecciona basándose en el valor de pH deseado
para la composición, el cual se sitúa generalmente en el intervalo
de pH 6,5-8,5. El pH deseado para las composiciones
depende del medicamento oftálmico seleccionado. En el caso de
nepafenac, el pH deseado es 7,0-8,5, preferiblemente
7,5-8,0, y lo más preferiblemente 7,8. Los agentes
de ajuste de pH aceptables oftalmológicamente son conocidos e
incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico (HCl) e hidróxido de
sodio (NaOH).
Los agentes quelatantes adecuados incluyen
edetato disódico, edetato trisódico, edetato tetrasódico, y
pentaacetato de dietilamina. El más preferido es edetato disódico.
Si se incluye, el agente quelatante está presente, normalmente, en
una cantidad de 0,001-0,1%. En el caso del edetato
disódico, el agente quelatante está presente, preferiblemente, en
una concentración de 0,01%.
Muchos agentes conservantes aceptables
oftalmológicamente son conocidos e incluyen, sin limitación, haluros
de benzalconio, policuaternio-1. Los agentes
conservantes más preferidos son cloruro de benzalconio ("CBC")
y policuaternio-1. En el caso de cloruro de
benzalconio, el agente conservante está presente, preferiblemente,
en una cantidad de 0,001-0,01%, y lo más
preferiblemente 0,005%.
Las composiciones de la presente invención
comprenden, opcionalmente, una sal de sulfito. Ejemplos de sales de
sulfito incluyen sulfito de sodio, sulfito de potasio, sulfito de
magnesio, sulfito de calcio, bisulfito de sodio, bisulfito de
potasio, bisulfito de magnesio, bisulfito de calcio, metabisulfito
de sodio, metabisulfito de potasio, y metabisulfito de calcio. Si
se incluye, la sal de sulfito está presente, normalmente, en una
cantidad de 0,01-1%.
Las composiciones de la presente invención se
pueden preparar, mediante métodos convencionales para la preparación
de composiciones farmacéuticas en suspensión acuosa, que incluyen
calibrar el tamaño de los medicamentos utilizando técnicas
conocidas, tales como trituración mediante molino de bolas. Por
ejemplo, una suspensión que contiene un medicamento poco soluble,
un tensioactivo y bolas trituradoras, se agita por volteo durante un
tiempo suficiente hasta obtener medicamentos con tamaños de
partículas deseados. A continuación, las bolas trituradoras se
separan de la suspensión y ésta se añade a los demás ingredientes
acuosos. Preferiblemente, sin embargo, las composiciones de la
presente invención se preparan de una manera específica. Según un
método preferido, en primer lugar, el medicamento se añade a una
mezcla de tensioactivo de poloxamina y propilenglicol.
Preferiblemente, la mezcla se calienta (por ejemplo, a 50ºC) al
mismo tiempo que el medicamento se agita con la mezcla para acelerar
y favorecer la disolución del medicamento. Tras maximizar la
disolución del medicamento, los restantes ingredientes acuosos (por
ejemplo, agua, agente tampón, agente de ajuste de pH, agente
quelatante, agente conservante) se añaden al medicamento disuelto
agitando vigorosamente. El orden de adición para formar la mezcla de
los restantes ingredientes acuosos no es crítico. Este método
preferido para preparar composiciones en suspensión, produce una
suspensión de partículas muy finas de medicamento, sin necesidad de
utilizar un molino de bolas para triturar el medicamento. En
general, los tamaños de partículas deseados para las composiciones
en suspensión de la presente invención, se sitúan en el intervalo
de 0,1-100 \mum, y preferiblemente, se sitúan en
el intervalo de 0,5-50 \mum.
Los siguientes ejemplos están ideados para
ilustrar, pero sin limitar, la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Las formulaciones que se muestran a
continuación, son representativas de las composiciones de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
2
La formulación que se muestran a continuación,
es representativa de las composiciones de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Las formulaciones mostradas en la Tabla 1, se
prepararon y evaluaron en un modelo "ex vivo" de
permeación corneal. Los resultados obtenidos de penetración corneal
también se muestran en la Tabla 1. Las Formulaciones
A-C se prepararon triturando mediante molino de
bolas, nepafenac en una suspensión que contenía tiloxapol y/o
polisorbato 80, durante aproximadamente 18 horas. La formulación D
se preparó disolviendo nepafenac en una mezcla de Tetronic® 1304 y
propilenglicol, añadiendo, a continuación, los ingredientes
restantes. El modelo experimental "ex vivo" de
penetración corneal de conejo, se describe brevemente a
continuación:
Se sacrificaron conejos anestesiándolos, en
primer lugar, con quetamina (30 mg/kg) y xilazina (6 mg/kg), seguido
de una inyección de una sobredosis de Sleepaway® (pentobarbital
sódico, 1 ml de una solución al 26%) en la vena marginal de la
oreja. A continuación, se inocularon los ojos intactos junto con los
parpados y sacos conjuntivales, e inmediatamente se almacenaron
dentro de, aproximadamente, 70 ml de una solución de irrigación BSS
PLUS® de nueva aportación saturada con O_{2}/CO_{2} (95:5). En
el intervalo de una hora, los ojos inoculados de conejo se montaron
en las cámaras de perfusión modificadas como se describió en
"Corneal Penetration Behavior of
\beta-Blocking Agents I: Physiochemical
Factors" de Schoenwald et al., Journal of
Pharmaceutical Sciences, volumen 72 (nº 11) (Noviembre 1983). Tras
montarlos en las cámaras, se colocaron 7,5 ml de BSS PLUS® en la
parte receptora de la cámara con agitación y burbujeo, y se tapó
inmediatamente para evitar contaminación. A continuación, se
colocaron 7 ml de cada formulación experimental en el lado dador de
la cámara durante 5 minutos con agitación y burbujeo.
Posteriormente, se vació la cámara donadora mediante succión y se
llenó con 7,5 ml de BSS PLUS® durante aproximadamente 15 segundos.
Esta succión y llenado con BSS PLUS® se repitió 7 veces, y en el
8º llenado, el BSS PLUS® se dejó en la cámara donadora. Se
extrajeron muestras de la cámara receptora cada 30 minutos, durante
un período de 5 horas, y se determinaron las concentraciones del
medicamento de ensayo mediante análisis por cromatografía líquida
de alta eficacia (HPLC, por sus iniciales en inglés, High
Performance Liquid Chromatography). La
velocidad de acumulación de medicamento en el compartimiento
receptor y acumulaciones tras 5 horas, se calcularon posteriormente
a partir de gráficos de resultados.
La solubilidad del medicamento de ensayo se
determinó mediante cromatografía líquida de alta eficacia, tras
filtrar la formulación experimental a través de un tamiz de 0,25
micrómetros.
La Formulación B es la misma que la Formulación
A, pero con el conocido potenciador de penetración dodecil
maltosida (DDM) añadido. Los resultados muestran que la penetración
de B es ligeramente inferior a la de A, demostrando que DDM no es
un eficaz potenciador de penetración en la formulación
experimental.
La formulación C, es una formulación viscosa que
contiene polietilenglicol (5%). La solubilidad de nepafenac es casi
el doble comparada con la Formulación A, pero los resultados de
penetración son inferiores a los de A.
\global\parskip0.920000\baselineskip
La Formulación D, es una formulación preparada
según la presente invención. Esta contiene una combinación de
tensioactivo de poloxamina y propilenglicol. Los resultados de
solubilidad y penetración son superiores a los de A.
La Formulación E es la misma que la Formulación
D, pero se le ha añadido el agente polimérico
suspensor/visco-
sificante. La solubilidad de nepafenac es, efectivamente, la misma para ambas formulaciones D y E, pero los resultados de penetración de la Formulación E, son mucho más inferiores que los de la D. Estos resultados demuestran que aunque el agente polimérico suspensor/viscosificante aumenta la viscosidad, éste retarda la penetración a través de la cornea.
sificante. La solubilidad de nepafenac es, efectivamente, la misma para ambas formulaciones D y E, pero los resultados de penetración de la Formulación E, son mucho más inferiores que los de la D. Estos resultados demuestran que aunque el agente polimérico suspensor/viscosificante aumenta la viscosidad, éste retarda la penetración a través de la cornea.
La Formulación F, es otra composición preparada
según la presente invención. Ésta contiene una combinación de
tensioactivo de poloxamina y propilenglicol. La Formulación F
presenta mayor solubilidad de nepafenac comparada con la
Formulación D, pero presenta aproximadamente iguales resultados de
penetración corneal en comparación a la Formulación D.
Ejemplo
4
Las formulaciones mostradas en la Tabla 2, se
prepararon y evaluaron en un modelo "ex vivo" de
penetración corneal descrito antes. Los resultados de la
penetración corneal también se muestran en la Tabla 2. Todas las
formulaciones se prepararon de la misma manera que la Formulación
D.
Cada una de las formulaciones que se muestran en
la Tabla 2 contiene 3% de propilenglicol. La cantidad de
tensioactivo de poloxamina (Tetronic® 1304) se varía desde 0%
(Formulación G) a 3% (Formulación L). Los resultados muestran que
dentro de este intervalo, la solubilidad de nepafenac aumenta de 15
ppm a 79 ppm. Sin embargo, los resultados de penetración muestran
que la penetración del medicamento en la córnea aumenta, al
aumentar la concentración de poloxamina hasta 1%, pero la
penetración corneal disminuye si se sigue aumentando la
concentración de poloxamina.
Ejemplo
5
Las formulaciones mostradas en la Tabla 3, se
prepararon y evaluaron en un modelo "ex vivo" de
penetración corneal descrito antes. Los resultados de la
penetración corneal también se muestran en la Tabla 3. Las
Formulaciones M y N se prepararon de la misma manera que la
Formulación D.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones I, M, y N son idénticas,
excepto que la concentración de nepafenac varía de
0,01-0,1%. Los resultados de penetración corneal
mostrados en la Tabla 3 demuestran que la Formulación I, la cual
tiene la misma cantidad de nepafenac que la Formulación A, obtiene
significativamente mayores resultados de penetración corneal que la
Formulación A. Los resultados también muestran que la formulación M,
la cual contiene sólo un tercio de la cantidad de nepafenac de la
Formulación A, presenta superiores resultados de penetración
comparados con la Formulación A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Las formulaciones mostradas en la Tabla 4, se
prepararon y evaluaron en un modelo "ex vivo" de
penetración corneal descrito antes. Los resultados de la
penetración corneal también se muestran en la Tabla 4. Las
Formulaciones O, P, Q, y R se prepararon de la misma manera que la
Formulación D.
Las formulaciones O, P, Q, y R son similares.
Cada una contiene 0,1% de nepafenac y 1% de tensioactivo de
poloxamina, pero concentraciones de propilenglicol que varían de
1-4%. Las Formulaciones I y Q contienen diferentes
agentes tampones, pero por lo demás son idénticas. Los resultados de
penetración corneal de las Formulaciones I y Q son aproximadamente
iguales. Los resultados de penetración corneal que se muestran en
la Tabla 4, demuestran que la permeación corneal de nepafenac
aumenta, generalmente, al aumentar la concentración de
propilenglicol. Sin embargo, una mayor concentración de
propilenglicol proporciona a la composición una mayor osmolalidad.
En composiciones oftálmicas de uso tópico, la osmolalidad debe ser
menor que 600 mOsm para que la composición resulte cómoda tras
instilación en el ojo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Las formulaciones mostradas en la Tabla 5, se
prepararon y evaluaron en un modelo "ex vivo" de
penetración corneal descrito antes. Los resultados de la
penetración corneal también se muestran en la Tabla 5. La
Formulación S se preparó de la misma manera que la Formulación A.
La Formulación T se preparó de la misma manera que la Formulación
D.
Los resultados de penetración corneal mostrados
en la Tabla 5, demuestran que las composiciones de la presente
invención poseen una superior penetración corneal cuando el
medicamento no es nepafenac, pero sí cuando es otro medicamento
oftálmico poco soluble. En este caso, el medicamento oftálmico poco
soluble es el inhibidor de la anhidrasa carbónica conocido como
brinzolamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Las formulaciones mostradas en la Tabla 6, se
prepararon y evaluaron en el modelo "ex vivo" de
penetración corneal descrito antes. Los resultados de la
penetración corneal también se muestran en la Tabla 6. En este caso
la composición se mantuvo constante como en la Formulación Q, pero
la composición se preparó utilizando tres métodos diferentes. En
primer lugar, la composición se preparó del mismo modo que la
Formulación A; el cual se denomina "Método I". A continuación,
la composición se preparó del mismo modo que la Formulación D; el
cual se denomina "Método II". Por último, la composición se
preparó disolviendo el nepafenac en una mezcla de tensioactivo de
poloxamina y propilenglicol (mientras se calentaba), a continuación,
se añadieron la cantidad apropiada de agua y bolas de molienda y se
trituró la suspensión en molino de bolas durante aproximadamente 18
horas. Una vez terminada la trituración en molino de bolas, se
separaron las bolas de molienda de la suspensión y se añadieron los
restantes ingredientes acuosos ("Método III").
Los resultados mostrados en la Tabla 6,
demuestran que el método preferido para preparar las composiciones
en suspensión de la presente invención (Método II), da como
resultado una composición con una superior penetración corneal.
La invención se ha descrito en referencia a
ciertas realizaciones preferidas, aunque entendiéndose que pueden
ser posibles realizaciones de otras formas y variaciones específicas
de la invención sin salirse de su alcance o características
esenciales. Las realizaciones descritas antes se consideran, por
tanto, ilustrativas en todos los respectos y no restrictivas,
siendo más bien las reivindicaciones anexas que la descripción
anterior, las que delimitan el alcance de la invención.
Claims (18)
1. Una composición en suspensión oftálmica
acuosa de uso tópico, que comprende:
- a)
- un medicamento oftálmico que tiene una solubilidad en agua a 25ºC, en el intervalo de 0,001-0,05% (p/v);
- b)
- un tensioactivo no-iónico de poloxamina en una cantidad de 0,5-1,5% (p/v);
- c)
- un agente glicólico de ajuste de tonicidad seleccionado del grupo que consiste en propilenglicol, glicerol, dipropilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, 1,3-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, 3-metil-1,3-butilenglicol, diglicerol, eritritol, pentaeritritol, y neopentilglicol, en una cantidad de al menos 1,0% (p/v) pero menor que 4,0% (p/v); y
- d)
- agua;
en la que la composición tiene una
osmolalidad de 150-500 mOsm/kg y en la que el
tensioactivo no-iónico de poloxamina tiene la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R
=
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ó
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo en cuenta, que cuando R
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
x es 2-130 e y es
2-125, siempre que x sea 10-80% de x
+ y, y además siempre que el peso molecular medio numérico del
tensioactivo no-iónico de poloxamina sea
1.600-30.000.
y cuando R es
x es 2-90 e y es
2-90, siempre que x sea 10-80% de x
+ y, y además siempre que el peso molecular medio numérico del
tensioactivo no-iónico de poloxamina sea
2.600-21.000.
2. La composición según la reivindicación 1, en
la que el medicamento oftálmico se selecciona del grupo que
consiste en compuestos anti-inflamatorios no
esteroideos, inhibidores de la anhidrasa carbónica, agentes
antimicóticos, inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV,
inhibidores de receptores de tirosina quinasa, y esteroides.
3. La composición según la reivindicación 2, en
la que el medicamento oftálmico se selecciona del grupo que
consiste en nepafenac, brinzolamida, natamicina, roflumilast,
fluorometolona, hidrocortisona, dexametasona, prednisolona,
loteprednol, y medrisona.
4. La composición según la reivindicación 1, en
la que el medicamento oftálmico es nepafenac.
5. La composición según la reivindicación 1, en
la que R es
x es aproximadamente 20, y es
aproximadamente 30, y el peso molecular medio numérico del
tensioactivo de poloxamina es aproximadamente
10.500.
6. La composición según la reivindicación 1, en
la que el tensioactivo no-iónico de poloxamina está
presente en una cantidad de 0,75-1,25% (p/v).
7. La composición según la reivindicación 6, en
la que el tensioactivo no-iónico de poloxamina está
presente en una cantidad de 1,0% (p/v).
8. La composición según la reivindicación 1, en
la que el agente glicólico de ajuste de tonicidad se selecciona del
grupo que consiste en propilenglicol, glicerol, y sus mezclas.
9. La composición según la reivindicación 1, en
la que el agente glicólico de ajuste de tonicidad está presente en
una cantidad de 2,0-3,5% (p/v).
10. La composición según la reivindicación 9, en
la que el agente glicólico de ajuste de tonicidad se selecciona del
grupo que consiste en propilenglicol, glicerol, y sus mezclas.
11. La composición según la reivindicación 10,
en la que el agente glicólico de ajuste de tonicidad está presente
en una cantidad de 3,0% (p/v).
12. La composición según la reivindicación 1, en
la que la composición comprende, además, un agente de ajuste de
tonicidad seleccionado del grupo que consiste en agentes de ajuste
de tonicidad no-iónicos y de sales de cloruros
metálicos.
13. La composición según la reivindicación 1, en
la que la composición comprende, además, un excipiente seleccionado
del grupo que consiste en agentes tampón, agentes de ajuste de pH,
agentes quelatantes, y agentes conservantes.
14. La composición según la reivindicación 1, en
la que la composición carece de un agente suspensor polimérico.
15. Una composición en suspensión oftálmica
acuosa de uso tópico, que comprende:
- a)
- 0,01-0,3% (p/v) de nepafenac;
- b)
- 0,5-1,5% (p/v) de tensioactivo no-iónico de poloxamina;
- c)
- 2,0-3,5% (p/v) de un agente glicólico de ajuste de tonicidad seleccionado del grupo que consiste en propilenglicol, glicerol, y sus mezclas;
- d)
- 0,001-0,1% (p/v) de edetato disódico;
- e)
- 0,001-0,01% (p/v) de un agente conservante aceptable oftalmológicamente; y
- f)
- agua;
en la que la composición tiene un
pH de 7,5-8,0 y una osmolalidad de
250-500 mOsm/kg, y en la que el tensioactivo
no-iónico de poloxamina tiene la
fórmula:
en la que R
=
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ó
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo en cuenta, que cuando R
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
x es 2-130 e y es
2-125, siempre que x sea 10-80% de x
+ y, y además siempre que el peso molecular medio numérico del
tensioactivo no-iónico de poloxamina sea
1.600-30.000.
y cuando R es
x es 2-90 e y es
2-90, siempre que x sea 10-80% de x
+ y, y además siempre que el peso molecular medio numérico del
tensioactivo no-iónico de poloxamina sea
2.600-21.000.
16. La composición según la reivindicación 15,
en la que la composición comprende, además, una sal de sulfito
seleccionada del grupo que consiste en sulfito de sodio, sulfito de
potasio, sulfito de magnesio, sulfito de calcio, bisulfito de
sodio, bisulfito de potasio, bisulfito de magnesio, bisulfito de
calcio, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, y
metabisulfito de calcio.
17. El uso de una composición en suspensión
acuosa, que comprende:
- a)
- una cantidad aceptable farmacéuticamente de nepafenac;
- b)
- un tensioactivo no-iónico de poloxamina en una cantidad de 0,5-1,5% (p/v);
- c)
- un agente glicólico de ajuste de tonicidad en una cantidad de al menos 1,0% (p/v), pero menor que 4,0% (p/v); y
- d)
- agua;
en el que la composición tiene una
osmolalidad de 150-500 mOsm/kg, y en el que el
tensioactivo no-iónico de poloxamina tiene la
fórmula:
en la que R
=
ó
teniendo en cuenta, que cuando R
es
x es 2-130 e y es
2-125, siempre que x sea 10-80% de x
+ y, y además siempre que el peso molecular medio numérico del
tensioactivo no-iónico de poloxamina sea
1.600-30.000.
y cuando R es
x es 2-90 e Y es
2-90, siempre que x sea 10-80% de x
+ y, y además siempre que el peso molecular medio numérico del
tensioactivo no-iónico de poloxamina sea
2.600-21.000;
en la que, el agente glicólico de ajuste de
tonicidad se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol,
glicerol, dipropilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol,
1,3-butilenglicol,
2,3-butilenglicol,
3-metil-1,3-butilenglicol,
diglicerol, eritritol, pentaeritritol, y neopentilglicol;
para la fabricación de un medicamento de uso
tópico para el tratamiento de enfermedades oftalmológicas, tales
como dolor de la superficie ocular, uveítis, escleritis,
epiescleritis, queratitis, inflamación posquirúrgica,
endoftalmitis, iritis, degeneración macular atrófica, retinitis
pigmentaria, retinopatía iatrogénica, lagrimeo y agujeros
retinianos, edema macular cistoideo, edema macular diabético,
retinopatía diabética, retinopatía drepanocítica, oclusión de venas
o arterias retinianas, neuropatía óptica, degeneración macular
exudativa, glaucoma neovascular, neovascularización corneal,
ciclitis, retinopatía drepanocítica y pterigium.
18. El uso según la reivindicación 17, en el que
la composición comprende:
- a)
- 0,01-0,3% (p/v) de nepafenac;
- b)
- 0,5-1,5% (p/v) de tensioactivo no-iónico de poloxamina;
- c)
- 2,0-3,5% (p/v) de un agente glicólico de ajuste de tonicidad seleccionado del grupo que consiste en propilenglicol, glicerol, y sus mezclas;
- d)
- 0,001-0,1% (p/v) edetato disódico;
- e)
- 0,001-0,01% (p/v) de un agente conservante aceptable oftalmológicamente; y
- f)
- agua;
en el que la composición tiene un
pH de
7,5-8,0.
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