ES2712849T3 - Composiciones oftálmicas para su uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica oftálmica para su uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco que comprende hidrocortisona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad igual o superior al 0,0005 % en peso e inferior al 0,003 % en peso y un sustituto lagrimal.
Description
DESCRIPCION
Composiciones oftalmicas para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevas composiciones farmaceuticas oftalmicas para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco.
Antecedentes de la invencion
El sfndrome del ojo seco se encuentra entre las afecciones patologicas mas frecuentes en oftalmologfa. Hasta el 20 % de los adultos mayores de 40 anos tienen sfntomas de ojo seco.
Dicho sfndrome es una enfermedad ocular que consiste en una produccion insuficiente, tanto desde el punto de vista cuantitativo como cualitativo, de la pelfcula lagrimal, que principalmente tiene una funcion humectante de la superficie del ojo, por las glandulas relacionadas. Dicha patologfa puede ser perjudicial, puesto que puede provocar lesiones en las estructuras externas del ojo. La pelfcula lagrimal, de hecho, tiende a romperse, con la consiguiente exposicion a la deshidratacion del epitelio corneal anterior y de la conjuntiva palpebral.
El paciente afectado por el sfndrome del ojo seco tiene trastornos tales como enrojecimiento conjuntival, ardor, sensacion de cuerpo extrano en el ojo, fotofobia, dificultad para abrir el parpado al despertar y, en los casos mas graves, dolor y oscurecimiento visual.
Dicha enfermedad ocular requiere un tratamiento del paciente con sustitutos lagrimales (lagrimas artificiales o geles humectantes) que tengan propiedades mucomimeticas y pseudoplasticas.
Tecnica relacionada
Con frecuencia, la afeccion cronica de produccion lagrimal insuficiente expone la superficie corneal al ataque por agentes externos presentes en el entorno capaces de desencadenar procesos inflamatorios molestos en la conjuntiva y en el epitelio corneal. En dichas afecciones, el uso de sustitutos lagrimales solamente ya no es suficiente para restablecer las condiciones fisiologicas. Por tanto, el oftalmologo se ve obligado a prescribir una terapia basada en corticoesteroides, que desempenan un papel importante en el control de la inflamacion.
Sin embargo, estas terapias basadas en corticoesteroides pueden limitarse con el tiempo debido a los efectos secundarios conocidos que los corticoesteroides provocan en el ojo. Una vez que los corticoesteroides han pasado mas alla de la barrera corneal y han penetrado dentro del ojo, de hecho, pueden provocar la aparicion de cataratas y un aumento de la presion intraocular. Estos son efectos muy daninos que, por tanto, limitan el uso de estos farmacos a un periodo de tiempo muy limitado, por tanto, no resolutivo. Se conoce el uso de colirios a base de fosfato sodico de hidrocortisona al 0,33 %, disponible en el mercado con el nombre de Cortivis® (Medivis S.r.l.).
En el folleto de informacion para el paciente de un farmaco de este tipo, se informa que el tratamiento con corticoesteroides no debe repetirse ni prolongarse sin los controles medicos adecuados, con el fin de prevenir la aparicion de presion intraocular e infecciones inesperadas o la formacion de cataratas.
Entre los efectos secundarios mas frecuentes en caso de uso repetido o prolongado de un corticoesteroide, de hecho, se mencionan los siguientes:aumento de la presion intraocular con posible desarrollo de glaucoma, formacion de catarata subcapsular posterior, engrosamiento de la esclerotica, midriasis, relajacion de los parpados.
Puesto que puede verificarse una absorcion sistemica como consecuencia del uso topico de corticoesteroides, tambien pueden producirse efectos sistemicos adversos tales como cefalea, hipotension, rinitis y faringitis.
Recientemente, ha habido una cierta tendencia a usar corticoesteroides en combinacion con ciclosporina. Las razones de este tratamiento combinado radican en el hecho de que, al contrario que el corticoesteroide que ejerce un control rapido e intenso sobre la inflamacion de la superficie del ojo, la ciclosporina requiere mas tiempo para que alcance su maximo efecto (desde varias semanas hasta meses).
La solicitud de patente internacional WO 2006/073786 desvela composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden un corticoesteroide y una ciclosporina. Preferentemente, el corticoesteroide es etabonato de loteprednol.
La solicitud de patente internacional WO 03/011249 desvela una preparacion oftalmica que contiene N-acetilcistefna que tiene una accion mucolftica, adaptada para la administracion en colirios, en la que la N-acetilcistefna se neutraliza con la base DEAE-dextrano con el fin de alcanzar niveles de pH preferentemente entre 6,0 y 7,5 y que tiene una osmolaridad fisiologicamente aceptable inferior a 320 mOsm/kg.
La patente del GB N.° 1386864 desvela composiciones farmaceuticas oftalmicas para la aplicacion topica en el ojo que tienen una accion farmacologica potenciada y/o una duracion de accion prolongada, que comprenden un agente oftalmico farmacologicamente activo y del 0,1 al 5,0 % en peso de colageno microcristalino basado en el peso total de la composicion.
El agente oftalmico puede ser cloranfenicol, carbomicina, polimixina, eritromicina, dihidroestreptomicina, neomicina, aureomicina, terramicina, bacitracina, penicilina, ampicilina, atropina, homatropina, escopolamina, ciclopentalato, tropicamida, oxifenonio, tetracafna, proparacafna, benoxinato, cocafna, procafna, lidocafna, epinefrina, isoniazida, nitrofuranos, sulfonamidas tales como sulfanilamida, sulfapiridina, sulfadiazina, sulfatiazol, sulfaceamida, fenilefrina, efedrina, violeta de genciana, acriflavina, nitrato de plata, acetilcolina, carbacol, pilocarpina, esedrina, yoduro de ecotiofato, demercario, dihidroergocornina, tolazolina, sulfato de cinc, clorobutanol, fenilbutazona, cloruro de tetraetilamonio, hexametonio, noradrenalina, fisostigmina, cortisona, hidrocortisona, prednisolona, dexametasona, triamicinolona, metil prednisolona, argirol, nitrato fenilmercurico, clorazeno, mercurocromo, yodo o un germicida de amonio cuaternaario o mezclas de los mismos.
La patente de GB N.° 1149648 describe un proceso para esterilizar esteroides, como la dexametasona o su fosfato, acetato o terc-butil-acetato, hidrocortisona, acetato de metil prednisolona, acetato de betametasona y acetonido de triamcinolona, asf como composiciones esteriles para su uso parenteral o aplicacion oftalmica que contiene ademas de uno o mas de los ingredientes mencionados anteriormente, uno o mas agentes de suspension, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa o sorbitol; agentes quelantes, por ejemplo, N-etilen-diamina-tetraacetato; conservantes, por ejemplo, Na-bisulfito o cloruro de benzalconio; lecitina; creatinina; alcoholes; alcohol bencflico; y lidocafna.
La solicitud de patente de los EE.UU. N.° 2005/0196370 desvela emulsiones estables de aceite en agua que contienen un emoliente para el tratamiento del ojo seco constituido por un polfmero hidrosoluble tal como hialuronato de sodio.
En una realizacion, dichas composiciones pueden incluir un segundo agente terapeutico ademas del polfmero hidrosoluble. Son ejemplos de dicho segundo agente terapeutico sustancias antiinfecciosas y antimicrobianas, agentes antialergicos, antihistamfnicos, agentes antihipertensivos y descongestionantes, antiinflamatorios, tales como cortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fosfato sodico de dexametasona, prednisona, metilprednisolona, medrisona, fluorometolona, fluocortolona, prednisolona, fosfato sodico de prednisolona, triamcinolona, sulindaco, sales y sulfuros correspondientes de los mismos y similares y mezclas de los mismos, farmacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), mioticos y anticolinergicos, midriaticos, farmacos antiglaucoma, compuestos antiparasitarios y/o compuestos antiprotozoarios, compuestos antivfricos, inhibidores de la anhidrasa carbonica, agentes antifungicos, analgesicos y anestesicos, agentes de diagnostico oftalmico, agentes oftalmicos utilizados como complementos en cirugfa, agentes quelantes, agentes inmunosupresores y antimetabolitos, agentes angioestaticos, agentes mucosecretogogos, protefnas y factores de crecimiento, vitaminas y derivados de vitaminas y combinaciones de dichos agentes terapeuticos tales como antibioticos/antiinflamatorios (sulfato de neomicina-fosfato sodico de dexametasona), quinolonas-AINE y similares.
Sumario de la invencion
El solicitante ha abordado, por tanto, el problema de proporcionar composiciones oftalmicas para el tratamiento del sfndrome del ojo seco que contengan un corticoesteroide, que posea una actividad antiinflamatoria adecuada en la superficie del ojo sin desencadenar, en particular en el caso de un tiempo de tratamiento prolongado, los efectos secundarios que pueden provocar los corticoesteroides en el ojo (por ejemplo, la aparicion de cataratas y el aumento de la presion intraocular). El solicitante ha descubierto de manera sorprendente y experimental que es posible tanto conseguir el efecto antiinflamatorio deseado en la superficie del ojo como prevenir una absorcion del corticoesteroide, incluso en el caso de un tratamiento prolongado, mediante la formulacion de una composicion farmaceutica oftalmica para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco que comprenda, en combinacion:
i) hidrocortisona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en una cantidad igual o superior al 0,0005 % en peso e inferior al 0,003 % en peso, y
ii) un sustituto lagrimal.
En la siguiente descripcion y en las reivindicaciones posteriores, la expresion sustituto lagrimal se usa para indicar un compuesto o una asociacion de compuestos que tengan propiedades viscosizantes y capaces de transmitir caracterfsticas pseudoplasticas a la composicion. En el contexto de la composicion farmaceutica oftalmica de acuerdo con la invencion, el sustituto lagrimal realiza las funciones de mejorar la estabilidad de la pelfcula lagrimal, proteger la superficie del ojo del ataque de agentes externos y transmitir al mismo tiempo las caracterfsticas de viscosidad de la composicion capaces de retener "mecanicamente" el corticoesteroide en contacto con la cornea.
El solicitante ha descubierto inesperadamente que con una composicion farmaceutica oftalmica formulada como se ha descrito anteriormente, no se produce la penetracion del corticoesteroide en la camara anterior del ojo, eliminando sustancialmente el riesgo de un inicio de los efectos secundarios mencionados anteriormente, tales como el glaucoma y las cataratas, relacionados con la asociacion de un sustituto lagrimal con un corticoesteroide.
Todo esto contrasta claramente con lo que se esperarfa de acuerdo con los datos de la bibliograffa, que muestran ampliamente que el uso de sustitutos lagrimales en formulaciones lfquidas oftalmicas es capaz de aumentar la biodisponibilidad ocular de los farmacos transportados. A pesar de lo que se informa en la bibliograffa, el solicitante ha descubierto inesperadamente que el uso de hidrocortisona en la composicion oftalmica, en las cantidades especfficas y limitadas indicadas anteriormente, es capaz tanto de prevenir la absorcion de la hidrocortisona por el ojo como de asegurar simultaneamente una accion topica antiinflamatoria eficaz en el tratamiento del ojo seco. De manera totalmente inesperada, estos efectos tecnicos se consiguen a pesar de la presencia simultanea en la formulacion oftalmica de un sustituto lagrimal, que aumenta debido a su propia naturaleza la biodisponibilidad ocular del corticoesteroide empleado, incluso en el caso de tiempos de tratamiento prolongados, tales como los necesarios para aliviar los sfntomas del sfndrome del ojo seco de tipo cronico.
Ventajosamente, por tanto, el intervalo de concentraciones de hidrocortisona especffico y muy limitado mencionado anteriormente es eficaz para combatir el proceso inflamatorio en la superficie del ojo, sin fenomenos de penetracion dentro de la estructura del ojo, garantizando de este modo la seguridad del usuario.
Descripcion detallada de las realizaciones actualmente preferidas de la invencion
Dentro del marco de la presente descripcion y en las reivindicaciones posteriores, excepto que se indique lo contrario, todas las entidades numericas que expresan cantidades, parametros, porcentajes, etc., han de entenderse precedidas en todos los casos por el termino "aproximadamente". Ademas, todos los intervalos de entidades numericas incluyen todas las combinaciones posibles de los valores maximo y mfnimo e incluyen todos los intervalos intermedios posibles, ademas de los indicados especfficamente a continuacion.
En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica oftalmica de la invencion es para su uso topico en el tratamiento del sfndrome del ojo seco.
En una realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de hidrocortisona se selecciona entre el grupo que comprende fosfato de sodio, acetato, succinato de sodio, butirato y valerato. El fosfato de sodio es la sal farmaceuticamente aceptable mas preferida.
En una realizacion particularmente preferida, la hidrocortisona o la sal farmaceuticamente aceptable de la misma esta presente en una cantidad igual o superior al 0,0008 e igual o inferior al 0,002, mas preferentemente igual al 0,001 % en peso.
Preferentemente, el sustituto lagrimal tambien tiene caracterfsticas capaces de hacer que la composicion farmaceutica oftalmica sea mucoadhesiva, indicando con este termino la capacidad de adherirse a la mucina presente de forma natural en la pelfcula lagrimal.
Ventajosamente, el sustituto lagrimal permite conseguir en un caso de este tipo tambien un refuerzo de la capa mucosa de la pelfcula lagrimal y contribuye a restablecer la funcion de una pelfcula de este tipo.
Preferentemente, el sustituto lagrimal tambien tiene caracterfsticas capaces de hacer que la composicion farmaceutica oftalmica sea mucomimetica, indicando con este termino la capacidad de tener un comportamiento similar al de la mucina.
Ventajosamente, el sustituto lagrimal tambien permite en el presente documento tener una composicion farmaceutica oftalmica capaz de sustituir las deficiencias de mucina en los denominados "puntos secos" y retener agua para garantizar una correcta hidratacion de la superficie ocular. En una realizacion particularmente preferida, el sustituto lagrimal tiene caracterfsticas capaces de hacer que la composicion farmaceutica oftalmica sea pseudoplastica, mucoadhesiva y mucomimetica, para retener "mecanicamente" el corticoesteroide en contacto con la cornea. Preferentemente, el sustituto lagrimal se selecciona entre el grupo que comprende: glucosaminoglucanos, derivados de celulosa, derivados de acido poliacrflico, polfmeros hidrosolubles que son fisiologicamente compatibles con el ojo y mezclas de los mismos. Preferentemente, los glucosaminoglucanos que pueden usarse en la presente invencion se seleccionan entre el grupo que comprende: hialuronato de sodio (SH), acido hialuronico, sulfato de condroitina y mezclas de los mismos.
En una realizacion particularmente preferida, el glucosaminoglucano es hialuronato de sodio (SH).
Ventajosamente, el SH, que esta presente de forma natural en el ojo, hace que la composicion oftalmica sea pseudoplastica, mucoadhesiva y mucomimetica.
Preferentemente, los derivados de celulosa que pueden usarse en la presente invencion se seleccionan entre el grupo que comprende: carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa (MC), hidroxietilcelulosa (HEC) e hidroxipropilcelulosa (HPC) y mezclas de los mismos.
Preferentemente, los derivados de acido poliacrflico que pueden usarse en la presente invencion se seleccionan entre: carbopol, policarbofilo y similares, y mezclas de los mismos.
Preferentemente, los polfmeros hidrosolubles que pueden usarse en la presente invencion se seleccionan entre: alcohol polivinflico (PVA), dextrano, polivinilpirrolidona (PVP), polisorbato y mezclas de los mismos.
En una realizacion particularmente preferida, el sustituto lagrimal esta presente en la composicion de acuerdo con la invencion en una cantidad comprendida entre el 0,1 y el 0,5 % en peso, preferentemente el 0,2 % en peso.
Preferentemente, el sustituto lagrimal de la composicion farmaceutica oftalmica de acuerdo con la invencion tiene un peso molecular comprendido entre 500 y 1200 kDa. Ventajosamente, dicho peso molecular medio-bajo es mas tolerable para el paciente, en particular para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de tipo cronico. En una realizacion preferida adicional, la composicion farmaceutica oftalmica de acuerdo con la presente invencion tiene un pH comprendido entre 5,5 y 7,5.
Preferentemente, la composicion farmaceutica oftalmica de acuerdo con la invencion tiene una osmolaridad fisiologicamente aceptable, preferentemente comprendida entre 240 y 330 mOsm/kg.
Las composiciones oftalmicas para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de acuerdo con la invencion pueden contener uno o mas de los otros posibles ingredientes conocidos en la tecnica farmaceutica para las preparaciones oftalmicas.
En particular, las composiciones oftalmicas pueden contener adicionalmente al menos un componente seleccionado entre el grupo que comprende agentes tamponantes, reguladores de osmolaridad y mezclas de los mismos.
Los agentes tamponadores o los reguladores de la acidez ayudan a mantener el pH de los productos oftalmicos lo mas cerca posible del pH fisiologico. Esta accion es esencial para conseguir una buena tolerabilidad de los preparados oftalmicos y para conservar la eficacia de los mismos.
Se seleccionan ejemplos de agentes tamponantes que pueden usarse en la presente invencion entre el grupo que comprende acido acetico, fosfato de sodio, hidroxido de sodio, citrato de sodio, carbonato de sodio, borato de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de potasio, citrato de potasio, carbonato de potasio, acido borico, acido clorhfdrico, acido acetico y cloruro de magnesio, y mezclas de los mismos.
Se seleccionan ejemplos de sustancias que regulan la osmolaridad, que hacen que las composiciones oftalmicas sean isotonicas con las lagrimas, entre el grupo que comprende cloruro de potasio, propilenglicol, cloruro de sodio, glicerina, dextrosa, dextrano 40 y 70, y mezclas de los mismos.
Como es habitual en la tecnica, las composiciones oftalmicas de acuerdo con la invencion pueden contener otros adyuvantes, incluyendo agentes conservantes, agentes secuestrantes, agentes antimicrobianos y mezclas de los mismos.
Estos adyuvantes pueden estar ausentes en las composiciones oftalmicas formuladas en forma de colirios, si se usan envases de dosis unicas sin conservantes.
En una realizacion preferida, las composiciones oftalmicas para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de acuerdo con la invencion se preparan convenientemente en forma de una solucion o suspension acuosa en un vehfculo oftalmico farmaceuticamente aceptable. Preferentemente, las composiciones de acuerdo con la invencion se preparan en forma de colirios, gel o crema.
De acuerdo con una realizacion preferida de la misma, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica oftalmica como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de tipo cronico.
Como se ha mencionado anteriormente, de hecho, con la composicion farmaceutica oftalmica de la invencion, no se produce la penetracion del corticoesteroide en la camara anterior del ojo, con una eliminacion sustancial del riesgo de aparicion de los efectos secundarios mencionados anteriormente, tales como el glaucoma y las cataratas, incluso en el caso de un tratamiento topico prolongado del ojo.
Con el fin de verificar los rendimientos de las composiciones oftalmicas de acuerdo con la invencion, se realizaron diversos experimentos, algunos de los cuales se publican a continuacion.
Ejemplos
EJEMPLO 1
Se prepare una composicion farmaceutica oftalmica en forma de colirio de acuerdo con la invencion mezclando fosfato sodico de hidrocortisona y hialuronato de sodio con otros ingredientes convencionales de acuerdo con un metodo conocido por un experto en la materia y a continuacion se sometio a esterilizacion mediante filtracion. De esta manera, se obtuvo una formulacion de colirio que tenia la composicion recogida en la siguiente Tabla 1.
TABLA 1
Estudio farmacocinetico para evaluar la seguridad de las composiciones oftalmicas de acuerdo con la invencion
Se administraron cuatro formulaciones de colirio que contenian diferentes concentraciones de hidrocortisona, siendo los otros ingredientes los mismos:
Grupo 1 - Formulacion A: 0,001 % en peso de fosfato sodico de hidrocortisona (Ejemplo 1 de acuerdo con la presente invencion);
Grupo 2 - Formulacion B: 0,003 % en peso de fosfato sodico de hidrocortisona (muestra de referencia);
Grupo 3 - Formulacion C: 0,005 % en peso de fosfato sodico de hidrocortisona (muestra de referencia);
Grupo 4 - Formulacion D: 0,33 % en peso de fosfato sodico de hidrocortisona (muestra de referencia);
en cada ojo de conejos blancos Nueva Zelanda machos (8 conejos/grupo), mediante instilacion en el fornix conjuntival de una gota de formulacion de colirio, 4 veces al dia, para evaluar su absorcion en el humor acuoso. Las formulaciones de referencia B, C y D contienen los mismos ingredientes que la formulacion A (Ejemplo 1), excepto por la cantidad de principio activo.
Se recogieron muestras de humor acuoso (150 pl), mediante un aparato adecuado, de ambos ojos para cada uno de los 32 conejos machos a los 15, 30, 60 y 90 minutos despues de la cuarta dosis en el primer dia de tratamiento. Antes de recoger las muestras, los animales se sacrificaron con una inyeccion intravenosa de 20 mg/kg de tiopental sodico seguida de una administracion de Tanax® (Intervet, Milan).
Las muestras de humor acuoso se analizaron de acuerdo con el protocolo de validacion UNIF-2012-01.
S dividieron en alfcuotas 100 pl de muestras de humor acuoso en un tubo de microcentrffuga de polipropileno de 1,5 ml, seguido de la adicion de 5 pl de solucion de patron interno 2 pg/ml reden preparada. Despues de mezclar vigorosamente durante 30 segundos, las muestras se dividieron en alfcuotas mediante la adicion de 1000 pl de acetato de etilo seguido de una mezcla vigorosa durante 2 min y la centrifugacion a 12.000 rpm a 4 °C durante 25 min, se transfirieron alfcuotas de 850 pl de capa organica en un solo tubo de vidrio y se secaron al vacfo a 50 °C usando un sistema de vacfo Buchi durante 60 min.
El residuo se reconstituyo con 100 pl de fase movil (agua, con HCOOH al 0,1 %/acetonitrilo con HCOOH al 0,1 %, 75/25, v/v). Los tubos se taparon, se mezclaron vigorosamente y se centrifugaron a 4100 rev/min a 4 °C durante 10 min.
Los extractos finales se transfirieron a un vial de automuestreador y se inyectaron 4 pl en el sistema de CL-EM/EM. Los resultados obtenidos se recogen en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2
Como se muestra en la Tabla 2, no se encontro ningun nivel de hidrocortisona en el humor acuoso despues de la administracion topica de la composicion, que comprendfa una concentracion de hidrocortisona del 0,001 % en peso, de acuerdo con la presente invencion, lo que demuestra de forma ventajosa que el principio activo no pasa mas alla de la barrera corneal. Por el contrario, los resultados obtenidos con las composiciones comparativas que comprenden concentraciones de hidrocortisona iguales o superiores al lfmite maximo del 0,003 % en peso, respectivamente del 0,003 %, el 0,005 % y el 0,33 % en peso, han demostrado que el farmaco supera la barrera corneal y que la biodisponibilidad en el humor acuoso depende de la dosis.
Estudios de eficacia en modelos experimentales del sfndrome del ojo seco en conejos
Estudio I (modelo inducido por Concanavalina A)
Se distribuyeron seis conejos Harlan de Nueva Zelanda machos aleatoriamente en 2 grupos (3 animales/grupo) de acuerdo con el siguiente esquema:
Grupo I- Formulacion de control: vehfculo que contiene hialuronato de sodio (SH) al 0,2 % en peso;
Grupo II - Formulacion A: composicion farmaceutica oftalmica en forma de colirio que contiene el 0.001 % en peso de fosfato sodico de hidrocortisona (Ejemplo 1 de acuerdo con la presente invencion).
Los conejos se anestesiaron por medio de inyeccion intravenosa de HCl de tiletamina y HCl de zolazepam (Zoletil®; Virbac). Cada conejo recibio una inyeccion de concanavalina A (ConA) en la glandula lagrimal. Las inyecciones se realizaron mediante una ligera retraccion del parpado inferior e insertando la aguja a aproximadamente 1 cm de la esquina del ojo en el espacio suborbital hasta una profundidad de aproximadamente 6 mm. Se inyecto un solo volumen de 30 pi de solucion salina o ConA en la glandula lagrimal usando una aguja de calibre 30 y una jeringa Hamilton. Despues, los conejos se sacrificaron con una inyeccion intravenosa de Tanax® (Intervet, Milan). La inyeccion de 300 pg de ConA en las glandulas lagrimales del conejo produce irregularidades lagrimales y, en la superficie del ojo, caractensticas tfpicas del smdrome del ojo seco.
A cada conejo se le administraron las gotas (30 pi) de formulacion de control o de formulacion A, 4 veces al dfa, durante tres dfas.
El tercer dfa despues de la inyeccion de ConA, se midieron los niveles de TNF-a, MMP-9 e IL-8 en el lfquido lagrimal por medio de un ensayo ELISA.
De hecho, es bien sabido que despues de la induccion con ConA, los niveles de MMP-9 y citocinas aumentan drasticamente en el lfquido lagrimal, de manera similar a lo que ocurre en pacientes con ojo seco (Luo et al. IOVS 2004, 45, 4293-4301).
Los datos se muestran en la Tabla 3. El tratamiento topico con una composicion farmaceutica oftalmica que contema hidrocortisona al 0,001 % en peso, de acuerdo con la presente invencion, redujo significativamente (p <0,05; p <0,001) los niveles de TNF-a e IL-8 con respecto al vehuculo (grupo tratado con SH al 0,2 %). Incluso si no es
estadfsticamente significativo, tambien se observo una reduccion de los niveles de MMP-9 con respecto al vehfculo.
Tabla 3
Ademas, en el primero, el segundo y el tercer dfa despues de la inyeccion de ConA, se evaluo el volumen lagrimal mediante el ensayo de Schirmer y la ruptura de la pelfcula lagrimal (TBUT). Las tiras de Schirmer se colocaron con cuidado en el fornix inferior posterior (es decir, temporal) durante 60 segundos y la zona humeda se leyo en milfmetros como fndice de volumen lagrimal. La ruptura de la pelfcula lagrimal TBUT (tiempo de ruptura de las lagrimas, por sus siglas en ingles) se determino despues de la instilacion de 5 pi de fluorescema de sodio al 2 % en PBS esteril en el parpado inferior. La fluorescema se distribuyo en la cornea mediante un guino manual de los parpados. El tiempo de apertura del ojo se registro bajo una lampara de hendidura (Sbisa, Florencia, Italia) con filtro de color azul cobalto para mejorar las senales de fluorescefna, hasta la aparicion del primer punto negro o tira en la cornea (zonas secas que pierden fluorescencia).
Los datos se muestran en la Tabla 4. El tratamiento topico con una composicion farmaceutica oftalmica que contiene hidrocortisona al 0,001 % en peso, de acuerdo con la presente invencion, es capaz de mantener (p <0,05; p <0,01) significativamente el volumen lagrimal y la integridad lagrimal medida por medio del test de Schirmer y el TBUT, respectivamente.
Tabla 4
Estudio II (modelo inducido por atropina)
Se distribuyeron seis conejos Harlan Nueva Zelanda machos aleatoriamente en 2 grupos (3 animales/grupo) de acuerdo con el siguiente esquema:
Grupo I - Formulacion de control: vehfculo que contiene hialuronato de sodio (SH) al 0,2 % en peso;
Grupo II - Formulacion A: composicion farmaceutica oftalmica en forma de colirio que contiene el 0.001 % en peso de fosfato sodico de hidrocortisona (Ejemplo 1 de acuerdo con la presente invencion).
Se instilo una solucion oftalmica de sulfato de atropina al 1 % (30 pi) en el saco conjuntival inferior de cada ojo, cuatro veces durante 12 horas, con el fin de provocar una afeccion de ojo seco experimental (Burgalassi et al., Ophthalmic Res. 31, 229-235, 1999). Quince minutos despues de la administracion de cada dosis de sulfato de atropina, cada ojo recibio 30 pi de hidrocortisona o vehfculo.
24 horas despues de la primera instilacion de atropina, se evaluo el volumen lagrimal mediante el test de Schirmer. Las tiras de Schirmer se colocaron con cuidado en el fornix inferior posterior (es decir, temporal) durante 60 segundos y la zona humeda se leyo en milfmetros como fndice de volumen lagrimal. 24 horas despues de la primera instilacion de atropina, tambien se determino la ruptura de la pelfcula lagrimal TBUT (tiempo de ruptura ded la lagrima, por sus siglas en ingles) despues de la instilacion de 5 pi de fluorescema de sodio al 2 % en PBS esteril en el parpado inferior. La fluorescefna se distribuyo en la cornea mediante un guino manual de los parpados. El tiempo de apertura del ojo se registro bajo una lampara de hendidura (Sbisa, Florencia, Italia) con filtro de color azul cobalto para mejorar las senales de fluorescefna, hasta la aparicion del primer punto negro o tira en la cornea (zonas secas que pierden fluorescencia).
Los datos se muestran en la Tabla 5. El tratamiento topico con una composicion farmaceutica oftalmica que contiene hidrocortisona al 0,001 % en peso, de acuerdo con la presente invencion, es capaz de mantener (p <0,01) significativamente el volumen lagrimal y la integridad lagrimal medida por medio del test de Schirmer y del TBUT,
respectivamente.
Tabla 5
Una concentracion del 0,001 % en peso de hidrocortisona en una composicion farmaceutica oftalmica de acuerdo con la presente invencion, por tanto, demostro ser eficaz para oponerse a los procesos inflamatorios inducidos en el animal, puesto que la presencia simultanea de hialuronato de sodio, preferentemente en la concentracion del 0,2 % en peso, transmite caracterfsticas pseudoplasticas, mucoadhesivas y mucomimeticas a la composicion oftalmica, lo hacen que esta ultima sea capaz de retener "mecanicamente" la hidrocortisona en contacto con la cornea, aumentando el tiempo de residencia de la misma en la superficie del ojo y, por tanto, aumentando la biodisponibilidad.
En conclusion, los datos obtenidos demuestran que el tratamiento del sfndrome del ojo seco con una composicion farmaceutica oftalmica que contiene hidrocortisona al 0,001 % en peso en combinacion con una cantidad adecuada de un sustituto lagrimal adecuado (por ejemplo y preferentemente hialuronato de sodio) es eficaz tanto en el modelo animal de ojo seco inducido por ConA como en el inducido por atropina.
En particular, en el Estudio I, el tratamiento con una composicion farmaceutica oftalmica que contiene hidrocortisona al 0,001 % en peso en combinacion con una cantidad adecuada de un sustituto lagrimal adecuado (por ejemplo y preferentemente hialuronato de sodio) ha demostrado ser capaz de reducir los niveles de MMP-9, TNF-a e IL-8 en las lagrimas y mantener un nivel fisiologico de volumen lagrimal, asf como la integridad lagrimal.
El tratamiento topico con una composicion farmaceutica oftalmica que contiene hidrocortisona al 0,001 % en peso en combinacion con una cantidad adecuada de un sustituto lagrimal adecuado (por ejemplo y preferentemente hialuronato de sodio) tambien fue capaz de mantener la funcion lagrimal a niveles fisiologicos, incluso en el modelo animal de ojo seco inducido por atropina.
Claims (14)
1. Una composicion farmaceutica oftalmica para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco que comprende hidrocortisona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en una cantidad igual o superior al 0,0005 % en peso e inferior al 0,003 % en peso y un sustituto lagrimal.
2. Una composicion farmaceutica oftalmica para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la sal farmaceuticamente aceptable de hidrocortisona se selecciona entre el grupo que comprende fosfato de sodio, acetato, succinato de sodio, butirato y valerato.
3. Una composicion farmaceutica oftalmica para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que la hidrocortisona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma estan presentes en una cantidad igual o superior al 0,0008 e igual o inferior al 0,002, preferentemente igual al 0,001 % en peso.
4. Una composicion farmaceutica oftalmica para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el sustituto lagrimal se selecciona entre el grupo que comprende glucosaminoglucanos, derivados de celulosa, derivados de acido poliacrflico, polfmeros hidrosolubles fisiologicamente compatibles con el ojo y mezclas de los mismos.
5. Una composicion farmaceutica oftalmica para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que el glucosaminoglucano es hialuronato de sodio.
6. Una composicion farmaceutica oftalmica para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el sustituto lagrimal esta presente en una cantidad comprendida entre el 0,1 y el 0,5 % en peso, preferentemente el 0,2 % en peso.
7. Una composicion farmaceutica oftalmica para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el sustituto lagrimal tiene un peso molecular comprendido entre 500 y 1200 kDa.
8. Una composicion farmaceutica oftalmica para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que tiene un pH comprendido entre 5,5 y 7,5.
9. Una composicion farmaceutica oftalmica para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que tiene una osmolaridad fisiologicamente aceptable, comprendida preferentemente entre 240 y 330 mOsm/kg.
10. Una composicion farmaceutica oftalmica para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende adicionalmente al menos un componente seleccionado entre el grupo que comprende agentes tamponantes, reguladores de la osmolaridad y mezclas de los mismos.
11. Una composicion farmaceutica oftalmica para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende adicionalmente agentes conservantes, agentes antimicrobianos, agentes secuestrantes y mezclas de los mismos.
12. Una composicion farmaceutica oftalmica para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en forma de una solucion o una suspension acuosas en un vehfculo oftalmico farmaceuticamente aceptable.
13. Una composicion farmaceutica oftalmica para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de acuerdo con la reivindicacion 12, en forma de colirio, gel o crema.
14. Una composicion farmaceutica oftalmica para su uso en el tratamiento del sfndrome del ojo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el sfndrome del ojo seco es del tipo cronico.
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