ES2314010T3

ES2314010T3 - Empleo de mazclas de principios activos para la obtencion de un medicamento contra la artritis reumatoide.

Info

Publication number: ES2314010T3
Application number: ES02013391T
Authority: ES
Inventors: Carmen Arias; Santiago Rull Prous; Bernd Dr. Fabry
Original assignee: Cognis IP Management GmbH
Current assignee: Cognis IP Management GmbH
Priority date: 2002-06-19
Filing date: 2002-06-19
Publication date: 2009-03-16
Anticipated expiration: 2022-06-19
Also published as: EP1374882A1; AU2003278936A1; EP1374882B1; WO2004000342A1; DE50212837D1; ATE409489T1

Abstract

Empleo de mezclas, que contienen (a) tocoferoles y (b) extractos de plantas del género Salix, para la fabricación de un medicamento contra la artritis reumatoide.

Description

Empleo de mezclas de principios activos para la obtención de un medicamento contra la artritis reumatoide.

Campo de la invención

La invención se encuentra en el campo de la industria farmacéutica y se refiere al empleo de mezclas sinérgicas constituidas por tocoferoles y por extractos vegetales especiales o bien sus principios activos para la obtención de medicamentos contra la artritis reumatoide.

Estado de la técnica

Se entiende por reumatismo las enfermedades agudas o incluso crónicas del aparato motriz. Los ejemplos más conocidos son, con seguridad, la poliartritis crónica o la artritis reumatoide (RA), que conduce a la inflamación y a la deformación de las articulaciones. En este caso son atacadas con frecuencia de manera simétrica, ante todo, las pequeñas articulaciones de los dedos y de los dedos del pie, así como también las articulaciones mayores, lo cual va acompañado en la mayoría de los casos por dolores dilacerantes o deformantes, rigidez matutina, inflamaciones, limitaciones funcionales e hipertrofias en forma de nudos por debajo de la piel (nudos reumatoides). Todas estas enfermedades reumatoides tienen en común reacciones inflamatorias que pueden deberse, en parte, a una predisposición genética (relacionada con los genes HLA, tal como por ejemplo el DR4) pero especialmente sin embargo pueden deberse a procesos autoinmunes. De este modo, muchas veces se encuentran anticuerpos contra la inmunoglobulina en el suero de los enfermos. Una vez que se ha demostrado, por medio de estudios epidemiológicos, que la RA ataca especialmente a aquellas personas que presentan un bajo nivel en antioxidantes (por ejemplo carotinas, tocoferoles, selenio, etc.), parece que las especies de oxígeno reactivas (denominadas "ROS") juegan, así mismo, un papel en la génesis de esta enfermedad. Los pacientes, que sufren de RA, se caracterizan, además, porque tienen un bajo contenido en sangre en vitamina C, presentan una baja actividad de superóxido dismutasa en eritrocitos (SOD), mientras que es significativamente elevado el contenido en substancias activas al ácido tiobarbitúrico.

Hasta ahora no existen métodos fiables para el tratamiento de la artritis reumatoide. Los productos antirreumáticos, que se encuentran en el mercado, que están constituidos por ejemplo por antiflogísticos no esteroidales o por corticoesteroides, únicamente son capaces de aliviar los síntomas o bien de retardar la aparición de la enfermedad. Así mismo, son ampliamente desconocidos en la actualidad los procesos bioquímicos que condicionan la RA. Únicamente parece ser seguro que los neutrófilos polimorfonucleares (PMNs), los monocitos y los macrófagos participan en la actividad acrecentada de las ROS. De manera especial, los PMNs muestran una respuesta de quimioluminiscencia reforzada al fMLP. Es evidente que, en este caso, el radical hidroxilo es capaz de modificar la estructura de la inmunoglobulina humana de la clase M (IgM) y de estimular, por este motivo, la producción de los factores reuma-
toides.

Se conocen por un estudio de los autores DeBandt et al. en Arthritis Rheumatism 46(2), p552-532 (2002), que los tocoferoles, ingeridos por vía oral, reducen claramente la deformación de las articulaciones, condicionada por la RA, mediante una inhibición, al menos parcial, de la síntesis de la interleuquina-1\beta (IL-1\beta), que es la citocina más importante que interviene en la deformación de las articulaciones. Sin embargo, hasta ahora no es óptima la acción de los tocoferoles.

Como consecuencia, la tarea de la presente invención consistía en encontrar sinérgicos, que inhibiesen la formación de la IL-1\beta en mayor medida en que son capaces de hacerlo los tocoferoles por sí solos. Por otra parte, los agentes deberían impedir la formación de compuestos oxigenados libres (ROS).

Descripción de la invención

El objeto de la invención es el empleo de mezclas, que contienen

(a): tocoferoles y

(b): extractos de plantas del género Salix o bien sus principios activos, elegidos entre el grupo que está formado por la salicina, la salicortina y la tremulacina,

para la fabricación de un medicamento contra la artritis reumatoide.

\vskip1.000000\baselineskip

De manera sorprendente, se ha encontrado que los extractos de Salix o bien que los principios activos contenidos en las mismas conducen, en combinación con tocoferoles a una inhibición sinérgica de la síntesis de la interleuquina-1\beta y, de este modo, conducen a una disminución de las deformaciones articulares condicionadas por la artritis reumatoide. Al mismo tiempo, se ha encontrado que los agentes reducen también la formación de compuestos oxigenados libres de tal manera, que se contrarrestan al mismo tiempo, de manera sencilla, los orígenes de las inflamaciones de la artritis reumatoide.

Tocoferoles

Se entiende por el concepto de tocoferoles los croman-6-oles (3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-oles) substituidos en la posición 2 con un resto 4,8,12-trimetiltridecilo, que se denominan también bioquinonas. Ejemplos típicos son las plastiquinonas, las tocoferolquinonas, las ubiquinonas, las boviquinonas, las vitaminas K y las menaquinonas (por ejemplo la 2-metil-1,4-natoquinona). De manera preferente, se trata de quinonas de la serie de la vitamina E, es decir del \alpha-, \beta-, \gamma-, \delta- y \varepsilon-tocoferol, disponiendo esta última además de cadenas laterales de prenilo originalmente no saturadas (véase la figura).

1

2

Al mismo tiempo entran en consideración, también, las tocoferolquinonas y las tocoferolhidroquinonas así como los ésteres de las quinonas con los ácidos carboxílicos, tal como por ejemplo con el ácido acético, con el ácido succínico, con el ácido palmítico o con el ácido fosfórico. Es preferente el empleo del \alpha-tocoferol, del acetato de tocoferol, del succinato de tocoferol, del palmitato de tocoferol y del fosfato de tocoferol así como de sus mezclas.

Salix

Bajo la denominación latina de Salix (farmacológicamente: Salix cortex) se oculta el género vegetal de los sauces, que está extendido por toda Europa, Asia y América del Norte. En la Grecia antigua se emplearon ya extractos de corteza de sauce con fines terapéuticos, en la Edad Media se propagó una infusión de sauce como agente para reducir la fiebre. En el sentido de la presente invención se entenderá por extractos de Salix, aquellas preparaciones que son obtenidas, por ejemplo, a base de Salix alba, Salix purpurea, Salix fragilis, Salix pentandra y/o Salix daphnoides. En lugar de los extractos de sauce pueden emplearse, así mismo, los principios activos, que están constituidos por glicósidos fenólicos y, de manera preponderante, por salicilatos, tal como de manera especial la salicina (véase más adelante), la salicortina y la tremulacina.

3

\vskip1.000000\baselineskip

Extracción

La obtención de los extractos puede llevarse a cabo en forma en sí conocida, es decir por ejemplo mediante extracción acuosa, alcohólica o acuosa-alcohólica de las raíces. Son adecuados todos los procedimientos tradicionales de extracción tales como, por ejemplo, la maceración, la remaceración, la digestión, la maceración en movimiento, la extracción en ciclón, la extracción por ultrasonidos, la extracción a contracorriente, la percolación, la repercolación, la evacolación (extracción bajo presión reducida), la diacolación o la extracción sólido-líquido con reflujo continuo. Para el empleo a gran escala es ventajoso el método de percolación. Como material de partida pueden emplearse las plantas frescas o partes de las plantas frescas, de modo usual, sin embargo, se partirá de las plantas secadas y/o de partes de las plantas secadas, que pueden ser mecánicamente desmenuzadas, como paso previo a la realización de la extracción. En este caso, son adecuados todos los métodos para llevar a cabo un desmenuzado, que son conocidos por el técnico en la materia, como ejemplo puede citarse la molienda por liofilización. Como disolventes para la realización de las extracciones pueden emplearse disolventes orgánicos, el agua (de manera preferente agua caliente a una temperatura por encima de 80ºC y, de manera especial, por encima de 95ºC) o mezclas formadas por disolventes orgánicos y por agua, de manera especial los alcoholes de bajo peso molecular con un contenido en agua más o menos alto. Es especialmente preferente llevar a cabo la extracción con metanol, con etanol, con pentano, con hexano, con heptano, con acetona, con propilenglicoles, con polietilenglicoles así como con acetato de etilo y también con mezclas de los mismos así como sus mezclas acuosas. La extracción se lleva a cabo, por regla general, entre 20 y 100ºC, de manera preferente entre 30 y 90ºC, de manera especial entre 60 y 80ºC. En una forma preferente de realización se lleva a cabo la extracción bajo atmósfera de gas inerte, para evitar la oxidación de los principios activos del extracto. Esto es significativo, de manera especial, en el caso en que las extracciones se lleven a cabo a temperaturas por encima de los 40ºC. Los tiempos necesarios para la extracción son establecidos por el técnico en la materia en función del material de partida, del procedimiento de extracción, de la temperatura de la extracción, de la relación entre el disolvente y la materia prima y otros factores. Los extractos en bruto, obtenidos tras la extracción, pueden ser sometidos, en caso dado, a otras etapas usuales, tales como, por ejemplo, una purificación, una concentración y/o una decoloración. En caso deseado, los extractos, preparados de este modo, pueden ser sometidos, por ejemplo, a una separación selectiva de los componentes individuales no deseados. La extracción puede llevarse a cabo hasta cualquier grado de extracción que sea deseado, sin embargo se llevará a cabo, de manera usual, hasta el agotamiento. Los rendimientos típicos (= cantidades en substancia seca del extracto con relación a la cantidad de materia prima empleada) en la extracción de hojas secas se encuentra en el intervalo comprendido entre un 3 y un 15, de manera especial entre un 6 y un 10% en peso. La presente invención abarca el descubrimiento de que pueden elegirse por el técnico en la materia las condiciones de la extracción así como los rendimientos de los extractos finales de conformidad con el campo de aplicación deseado. Estos extractos, que por regla general presentan contenidos en substancia activa (= contenidos en materia sólida) en el intervalo comprendido entre un 0,5 y un 10% en peso, pueden emplearse como tales, sin embargo es igualmente posible eliminar por completo el disolvente mediante secado, especialmente mediante secado por pulverización o mediante secado por liofilización. Los extractos pueden servir así mismo como productos de partida para la obtención de los principios activos puros, que han sido citados precedentemente, en tanto en cuanto éstos no puedan ser obtenidos de una manera más sencilla y más económica por vía de síntesis. Por lo tanto, el contenido en principio activo en los extractos puede estar comprendido entre un 5 y un 100, de manera preferente entre un 50 y un 95% en peso. Los extractos, propiamente dichos, pueden presentarse en forma de preparaciones acuosas y/o disueltas en disolventes orgánicos, así como en forma de productos sólidos anhidros, secados por pulverización o bien secados por liofilización. Como disolventes orgánicos entran en consideración, en este contexto, por ejemplo, los alcoholes alifáticos con 1 hasta 6 átomos de carbono (por ejemplo etanol), las cetonas (por ejemplo la acetona), los hidrocarburos halogenados (por ejemplo el cloroformo o el cloruro de metileno), los ésteres inferiores o los polioles (por ejemplo la glicerina o los glicoles). De manera preferente, se emplearán aquellos extractos que presenten un contenido en principio activo situado en el intervalo comprendido entre un 5 y un 90% en peso.

Los componentes (a) y (b) pueden estar contenidos en las preparaciones finales, en total, en cantidades comprendidas entre un 0,1 y un 100, de manera preferente comprendidas entre un 1 y un 50 y, de manera especial, comprendidas entre un 5 y un 35% en peso, empleándose los componentes (a) y (b), de manera usual, en la proporción en peso comprendida entre 90 : 10 y 10 : 90, de manera preferente comprendida entre 75 : 25 y 25 : 75 y, de manera especial, comprendida entre 60 : 40 y 40 : 60.

Aplicación industrial

El objeto de la presente invención se refiere al empleo de mezclas, que contienen

(a): tocoferoles y

(b): extractos de plantas del género Salix o bien sus principios activos, elegidos entre el grupo formado por la salicina, la salicortina y la tremulacina,

para la fabricación de medicamentos contra la artritis reumatoide, inhibiendo el medicamento (a) la síntesis de la interleuquina-1\beta y (b) la liberación de compuestos oxigenados reactivos (ROS).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos Inhibición de la síntesis de la interleuquina-1\beta

La inhibición de la síntesis de la interleuquina se investigó de manera análoga a la de la rutina dada ene la publicación Arthritis & Rheumatism 46(2), p524 (2002) con un estuche de ensayo ELISA de la firma R&D Systems Europe (Abingdon, UK). Con esta finalidad se aportaron, durante un período de tiempo de 6 semanas, 0,25 mg de la mezcla de ensayo en 100 \mul de aceite de girasol, al pienso de un primer grupo de ratones transgénicos, que desarrollan poliartritis, de manera típica, en el transcurso del primer mes de vida, Un segundo grupo de control recibió, durante el mismo período de tiempo, tan solo aceite de girasol o bien se administraron 0,25 mg de tocoferol en 100 \mul de aceite de girasol. A intervalos de 1 semana se tomaron muestras de sangre y éstas se ensayaron con respecto a la cantidad de interleuquina formada. Los resultados están reunidos en la tabla 1. Los ejemplos 1 y 2 corresponden a la invención, V1 y V2 sirven para llevar a cabo una comparación.

TABLA 1

4

Las mezclas, de conformidad con la invención, inhibieron la síntesis de la interleuquina de una manera claramente más intensa que el tocoferol por sí solo.

\vskip1.000000\baselineskip

Inhibición de la formación de compuestos oxigenados reactivos (ROS)

La artritis reumatoide representa, como se ha explicado ya precedentemente, una enfermedad inflamatoria, que es considerada en relación con el desarrollo de compuestos oxigenados reactivos (ROS). Una tarea de la presente invención consistía, por lo tanto, en proporcionar aquellos agentes que combatiesen, de manera adicional, los orígenes de la inflamación, es decir la formación de los ROS. En el transcurso de una inflamación, los leucocitos, tales como, por ejemplo, los granulocitos neutrófilos polimorfonucleares (PMN) estimulados por péptidos tales como por ejemplo las citocinas, segregan productos mensajeros tal como, por ejemplo, el leucotrieno, que son liberados en la dermis por las células activadas o necróticas. Estos PMN activados no solamente liberan citocinas, leucotrienos y proteasas proinflamatorias sino que también liberan ROS, tales como por ejemplo los superóxidos y los aniones de hipoclorito. Esta actividad de los PMN durante la inflamación es conocida con la denominación erupción por respiración ("respiratory burst"). Para ensayar la magnitud en la que las substancias de ensayo pueden impedir o pueden reducir la erupción por respiración, se incubó una línea celular de granulocitos leucémicos humanos de estos PMN junto con las substancias de ensayo a 37ºC, en presencia de un 5% en volumen de CO_{2}. Una vez generada la erupción por respiración mediante el aporte de un extracto de levadura (zimosano) a la solución celular, se determinó la liberación de los aniones de superóxido mediante su reacción con luminol. Los resultados están reunidos en la tabla 2. Se han dado las cantidades en ROS liberados en % relativo con relación al patrón como valor medio de una serie de mediciones con determinación triple. Los ejemplos 3 y 4 corresponden a la invención, los ejemplos V3 y V4 sirven para llevar a cabo una comparación.

TABLA 2

6

Los resultados muestran que las substancias de ensayo tienen un influjo inhibidor potente sobre la erupción por respiración de los granulocitos humanos, sin que se dañen los granulocitos.

Claims

1. Empleo de mezclas, que contienen

(a): tocoferoles y

(b): extractos de plantas del género Salix,

para la fabricación de un medicamento contra la artritis reumatoide.

2. Empleo de mezclas, que contienen

(a): tocoferoles y

(b): principios activos, elegidos entre el grupo formado por la salicina, la salicortina y la tremulacina,

para la fabricación de un medicamento contra la artritis reumatoide.

3. Empleo según las reivindicaciones 1 y/o 2, caracterizado porque como componente (a) se emplean el \alpha-tocoferol, el acetato de tocoferol, el succinato de tocoferol, el palmitato de tocoferol, el fosfato de tocoferol así como sus mezclas.

4. Empleo según, al menos, una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se emplean extractos que tienen un contenido en principio activo situado en el intervalo comprendido entre un 5 y un 90% en peso.

5. Empleo según, al menos, una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los componentes (a) y (b) se emplean en una proporción en peso comprendida entre 90 : 10 y 10 : 90.

6. Empleo de mezclas según las reivindicaciones 1 y/o 2, en el que el medicamento inhibe la síntesis de la interleuquina-1\beta.

7. Empleo de mezclas según las reivindicaciones 1 y/o 2, en el que el medicamento inhibe la liberación de compuestos del oxígeno reactivos (ROS).