ES2314020T3 - Sulfamatos de estrogeno como inhibidores de la sulfatasa. - Google Patents

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Abstract

Compuesto de sulfamato adecuado para su utilización como un inhibidor de la sulfatasa de estrona, en el que el compuesto presenta la Fórmula X; (Ver fórmula) y en la que X es un grupo sulfamato, e Y es CH 2 y opcionalmente cualquier otro H fijado directamente al sistema de anillo se sustituye por otro grupo.

Description

Sulfamatos de estrógeno como inhibidores de la sulfatasa.
La presente invención se refiere a un compuesto.
En particular, la presente invención se refiere a un compuesto y a una composición farmacéutica que comprende el compuesto.
Existen pruebas que sugieren que los estrógenos son los mayores mitógenos involucrados en la promoción del crecimiento de tumores en tejidos que dependen de endocrinas, tales como la mama y el endometrio. Aunque las concentraciones de estrógeno en plasma son similares en mujeres con o sin cáncer de mama, los niveles de estrona y de estradiol de tumor de mama son significativamente más elevados que en tejido de mama o en sangre. La síntesis de estrógeno in situ se piensa que realiza una contribución importante a los niveles altos de estrógenos en tumores y por tanto los inhibidores específicos de la biosíntesis de estrógeno son de valor potencial para el tratamiento de tumores que dependen de endocrinas.
Durante las dos últimas décadas, ha existido un considerable interés en el desarrollo de inhibidores de la ruta de la aromatasa que convierte el precursor de andrógeno androstenodiona a estrona. Sin embargo, existe ahora la evidencia que la ruta de la sulfatasa de estrona (E1-STS), es decir, la hidrólisis del sulfato de estrona a estrona (E1S a E1), como opuesta a la ruta de la aromatasa, es la mayor fuente de estrógeno en tumores de mama^{1,2}. Esta teoría se apoya por una modesta reducción de la concentración de estrógeno en plasma en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama tratado con inhibidores aromatasa, tales como la aminoglutetimida y la 4-hidroxiandrostenodiona^{3,4} y asimismo por el hecho que la concentración de E1S en plasma permanece relativamente elevada en estos pacientes tratados con inhibidor de aromatasa. La larga vida media de E1S en sangre (10-12 h) comparada con los estrógenos no conjugados (20 min)^{5} y los niveles altos de la actividad de la sulfatasa esteroidea en el hígado y, en tejidos normales y malignos de mama, asimismo presta apoyo a esta teoría^{6}.
El documento PCT/GB92/01587 muestra inhibidores de la sulfatasa esteroidea nuevos y composiciones farmacéuticas que las contienen para su utilización en el tratamiento de tumores que dependen de estrona, especialmente cáncer de mama. Estos inhibidores de sulfatasa esteroidea son ésteres de sulfamato, tales como N,N-dimetilsulfamato de 3-estrona y, preferentemente, sulfamato de 3-estrona (conocida también como "EMATE").
Algunos de los compuestos descritos en el documento PCT/GB92/01587 se muestran en la Figura 1.
Es conocido que el EMATE es un potente inhibidor de E1-STS como muestra más del 99% de inhibición de la actividad E1-STS en células intactas MCF-7 a 0,1 mM. El EMATE inhibe asimismo la enzima E1-STS de una manera que depende del tiempo y de la concentración, indicando que actúa como un inactivador activo dirigido al sitio^{7,8}. Aunque el EMATE se diseñó originalmente para la inhibición de E1-STS, inhibe asimismo la sulfatasa de dehidroepiandrosterona (DHA-STS), que es una enzima que se cree que posee un papel fundamental en la regulación de la biosíntesis del androstenodiol esteroideo estrogénico^{8,9}. Asimismo, existe ahora la evidencia para sugerir que el androstenodiol puede ser incluso de mayor importancia como un promotor de crecimiento de tumor de mama^{10}. El EMATE es asimismo activo in vivo puesto que resultó casi completa la inhibición de las actividades de E1-STS de hígado de rata (99%) y de DHA-STS (99%) cuando se administró oral o subcutáneamente^{11}. Además, el EMATE ha mostrado poseer una memoria que aumenta el efecto en ratas^{14}. Los estudios en ratones han sugerido una asociación entre la actividad de DHA-STS y la regulación de parte de la respuesta inmunológica. Se piensa que esto puede asimismo ocurrir en humanos^{15,16}. El puente del átomo O de la mitad sulfamato en el EMATE es importante para la actividad inhibidora. De este modo, cuando se sustituye el átomo O en posición 3 por otros heteroátomos (Figura 1) como en la N-sulfamato de 3-estrona (4) y en la S-sulfamato de 3-estrona (5), estos análogos son inactivadores más débiles que no dependen del tiempo^{12}.
Aunque la potencia óptima para la inhibición de E1-STS se puede haber conseguido en el EMATE, es posible que la estrona se pueda liberar durante la inhibición de la sulfatasa^{8,12}, y que el EMATE y su congénero estradiol puedan poseer actividad estrogénica^{13}.
La presente invención pretende proporcionar nuevos compuestos adecuados para la inhibición de E1-STS pero preferentemente en los que estos compuestos no posean, o posean un mínimo, de efecto estrogénico.
Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de sulfamato adecuado para su utilización como un inhibidor de la sulfatasa de estrona, en el que el compuesto se define en la reivindicación 1.
El término "mímico" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una estructura similar o diferente pero que presenta un efecto funcional similar. Dicho de otro modo, el grupo A y el anillo B junto con los compuestos de la presente invención son bioésteres de los anillos A y B de estrona.
Una ventaja clave de la presente invención es que los compuestos de sulfamato de la presente invención pueden actuar como inhibidores E1-STS.
Otra ventaja de los compuestos de la presente invención es que pueden ser eficaces in vivo y que pueden tener menos actividad estrogénica que los compuestos conocidos y se pueden por tanto considerar que son un "compuesto no estrogénico". El término "compuesto no estrogénico" tal como se utiliza en la presente memoria significa un compuesto que no presenta o presenta sustancialmente actividad no estrogénica.
La presente invención proporciona, por tanto, compuestos de sulfamato que pueden poseer una actividad estrogénica reducida.
Otra ventaja es que los compuestos no pueden ser capaces de metabolizarse a compuestos que muestren o induzcan actividad hormonal.
Los compuestos de la presente invención son asimismo ventajosos porque pueden ser oralmente activos.
Los compuestos de la presente invención son adicionalmente ventajosos porque pueden poseer un efecto irreversible.
En una forma de realización preferida, los compuestos de sulfamato de la presente invención son útiles para el tratamiento del cáncer de mama.
Además, los compuestos de sulfamato de la presente invención son útiles para el tratamiento de condiciones no malignas, tales como la prevención de enfermedades autoinmunológicas, particularmente cuando los fármacos pueden necesitar administrarse desde una temprana edad.
Se cree asimismo que los compuestos de sulfamato de la presente invención poseen otras utilizaciones terapéuticas que no solo para el tratamiento de cánceres dependientes de endocrina, tales como el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas.
Preferentemente, el compuesto presenta la Fórmula IV; en el que X es el grupo de sulfamato; R_{1} y/o R_{2} es un sustituyente distinto de H; en el que R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes pero ninguno de los dos es H; y en el que Y es CH_{2}.
El término "sulfamato" tal como se utiliza en la presente memoria incluye un éster de ácido sulfámico, o un éster de un derivado N-sustituido del ácido sulfámico, o una sal del mismo.
Preferentemente, el grupo sulfamato posee la Fórmula III.
Igualmente, en la presente memoria, la expresión "grupo hidrocarbilo" significa un grupo que comprende por lo menos C y H y puede comprender opcionalmente uno u otros más sustituyentes adecuados. Ejemplos de tales sustituyentes pueden incluir halo-, alcoxi-, nitro-, un grupo alquilo, un grupo cíclico, etc. Además de la posibilidad de que los sustituyentes sean un grupo cíclico, una combinación de sustituyentes puede formar un grupo cíclico. Si el grupo hidrocarbilo comprende más de un C a continuación estos carbonos no necesitan necesariamente estar unidos uno a otro. Por ejemplo, por lo menos dos de los carbonos pueden estar unidos vía un elemento o grupo adecuado. De este modo, el grupo hidrocarbilo puede contener heteroátomos. Los heteroátomos adecuados serán evidentes a los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, sulfuro, nitrógeno y oxígeno. Un ejemplo no limitativo de un grupo hidrocarbilo es un grupo acilo.
En la presente invención, el término "hidrocarburo" se refiere a cualquiera de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, cuyos grupos pueden ser lineales, ramificados o cíclicos o, un grupo arilo. El término hidrocarburo incluye asimismo dichos grupos pero los que se han sustituido opcionalmente. Si el hidrocarburo es una estructura ramificada que presenta un sustituyente(s) en la misma, la sustitución se puede realizar en el esqueleto del hidrocarburo o en la ramificación; alternativamente, las sustituciones pueden darse en el esqueleto del hidrocarburo o en la ramificación.
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de entre H o alquilo, cicloalquilo, alquenilo y arilo, o juntos representan alquileno, en la que el/o cada alquilo o cicloalquilo o alquenilo opcionalmente contienen uno o más heteroátomos o grupos.
Cuando están sustituidos, los compuestos N-sustituidos de la presente invención pueden contener uno o dos sustituyentes N-alquilo, N-alquenilo, N-cicloalquilo o N-arilo, preferentemente contienen o cada uno contiene un máximo de 10 átomos de carbono. Cuando R_{3} y/o R_{4} son alquilos, los valores preferidos son los que R_{3} y R_{4} cada uno se seleccionan independientemente de grupos alquilos inferiores que contienen de 1 a 5 átomos de carbono, es decir, metilo, etilo, propilo, etc. Preferentemente R_{3} y R_{4} son ambos metilos. Cuando R_{3} y/o R_{4} son arilos, los valores típicos son fenilo y tolilo (-PhCH_{3}; o-, m- o p-). Cuando R_{3} y R_{4} representan cicloalquilos, los valores típicos son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Cuando se unen juntos R_{3} y R_{4} representan típicamente un grupo alquileno que proporciona una cadena de 4 a 6 átomos de carbono, opcionalmente interrumpida por uno o más heteroátomos o grupos, es decir, -O- o -NH- para proporcionar un heterociclo de 5-, 6- ó 7- miembros, p. ej., morfolino, pirrolidino o
piperidino.
Dentro de los valores de alquilo, cicloalquilo, alquenilo y arilo se incluyen grupos sustituidos que contienen como sustituyentes en ellos uno o más grupos que no interfieren con la actividad inhibidora de la sulfatasa del compuesto en cuestión. Los sustituyentes no interferentes ejemplares incluyen hidroxi, amino, halo, alcoxi, alquilo y arilo.
En algunas formas de realización preferidas, por lo menos uno de R_{3} y R_{4} es H.
En algunas formas de realización preferidas adicionales, cada uno de R_{3} y R_{4} es H.
Preferentemente, cada uno de R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, cualquier otro grupo hidrocarbilo adecuado, un grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S, o un grupo que contiene carboxi.
Preferentemente, cada uno de R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido, cicloalquilo C_{1-6} sustituido, alquenilo C_{1-6} sustituido, arilo sustituido, un grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S, o un grupo carboxi que posee 1-6 átomos de carbono.
Igualmente, en la presente memoria dentro de los valores alquilo, cicloalquilo, alquenilo y arilo se incluyen grupos sustituidos que contiene como sustituyentes en ellos uno o más grupos que no interfieren con la actividad inhibidora de la sulfatasa del compuesto en cuestión. Los sustituyentes no interferentes ejemplares incluyen hidroxi, amino, halo, alcoxi, alquilo y arilo.
Preferentemente, cada uno de R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, un grupo que contiene nitrógeno, o un grupo carboxi que posen 1-6 átomos de carbono.
Preferentemente, cada uno de R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, NO_{2}, o un grupo carboxi que posee 1-6 átomos de carbono.
Preferentemente, cada uno de R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{3}, alquenilo C_{3}, NO_{2}, o H_{3}CO.
Preferentemente, para algunas aplicaciones, el compuesto se caracteriza adicionalmente por la característica que si el grupo sulfamato se sustituyese por un grupo sulfato para formar un derivado de sulfato, a continuación el derivado de sulfato sería hidrolizable por una enzima que poseyera actividad sulfatasa esteroidea (E.C. 3.1.6.2)- es decir, cuando se incubaron con sulfatasa esteroidea EC. 3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
En una forma de realización preferida, si el grupo sulfamato del compuesto se sustituyese por un grupo sulfato para formar un compuesto de sulfato a continuación este compuesto de sulfato sería hidrolizable por una enzima que poseyera actividad sulfatasa esteroidea (E.C. 3.1.6.2) y proporcionaría un valor K_{m} menor de 50 mmolar cuando se incubaron con sulfatasa esteroidea EC. 3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
En otra forma de realización preferida, si el grupo sulfamato del compuesto se sustituyese por un grupo sulfato para formar un compuesto de sulfato a continuación este compuesto de sulfato sería hidrolizable por una enzima que poseyera actividad sulfatasa esteroidea (E.C. 3.1.6.2) y proporcionaría un valor K_{m} menor de 50 \mumolar cuando se incubaron con sulfatasa esteroidea EC. 3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
En una forma de realización altamente preferida, el compuesto de la presente invención no se hidroliza por una enzima que posee actividad sulfatasa esteroidea (E.C. 3.1.6.2).
De este modo, la presente invención proporciona compuestos de sulfamato nuevos.
Cuando están sustituidos, los compuestos N-sustituidos de la presente invención pueden contener uno o dos sustituyentes N-alquilo, N-alquenilo, N-cicloalquilo o N-arilo, preferentemente que contienen o cada uno contiene un máximo de 10 átomos de carbono.
Cuando R_{1} y/o R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} son alquilo, los valores preferidos son los que cada uno de R_{1} y R_{2} y R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de entre grupos alquilo inferiores que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, es decir, metilo, etilo, propilo, etc.
Cuando R_{1} y/o R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} son arilo, los grupos típicos son fenilo y tolilo (-PhCH_{3}; o-, m- o p-).
Cuando R_{1} y/o R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} representan cicloalquilo, los valores típicos son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
Cuando se unen juntos R_{3} y R_{4} representan típicamente un grupo alquileno que proporciona una cadena de 4 a 6 átomos de carbono, opcionalmente interrrumpida por uno o más heteroátomos o grupos, p. ej., -O- o -NH- para proporcionar heterociclos de 5-, 6- o 7- miembros, p. ej., morfolino, pirrolidino o piperidino.
\newpage
Dentro de los valores de alquilo, cicloalquilo, alquenilo y arilo se incluyen los grupos sustituidos que contienen como sustituyentes en ellos uno o más grupos que no interfieren con la actividad inhibidora de la sulfatasa del compuesto en cuestión. Los ejemplos de sustituyentes no interferentes incluyen hidroxi, amino, halo, alcoxi, alquilo y arilo.
Asimismo, sorprendentemente se ha descubierto que cuando el compuesto tiene la Fórmula IV en la que Y=-CH_{2} - no es necesario que el compuesto sea sustituido en las posiciones de anillo 2 y 4, es decir, R_{1} y R_{2} pueden ser ambos hidrógeno. En una forma de realización de este aspecto, cualquiera de las posiciones de anillo (incluyendo R_{1} y R_{2} pero excluyendo Y) puede ser sustituida.
Por lo tanto, según la reivindicación 1 está previsto un compuesto de sulfamato apto para ser utilizado como un inhibidor de sulfatasa de estrona, presentando el compuesto la Fórmula X y siendo X un grupo sulfamato, y siendo Y CH_{2} y opcionalmente cualquier otro H fijado directamente al sistema de anillo se sustituye por otro grupo.
X se describe en la reivindicación 1.
Cualquier sustitución para H en el sistema de anillo puede ser cualquiera de los sustituyentes descritos anteriormente en relación a R_{1} y R_{2}.
En una forma de realización particularmente preferida, no se sustituye el sistema de anillo, es decir un compuesto de Fórmula IV en la que Y es -CH_{2} - y R_{1} y R_{2} son H.
Según un segundo aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de sulfamato según la presente invención para utilizar como un fármaco.
Según un tercer aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de sulfamato según la presente invención para inhibir la sulfatasa de estrona.
Según un cuarto aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de sulfamato según la presente invención; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente, adyuvante o diluyente.
Según un quinto aspecto adicional de la presente invención, se proporciona la utilización de un compuesto de sulfamato según la presente invención para la preparación de un fármaco para inhibir la sulfatasa de estrona.
Los compuestos de sulfamato de la presente invención se pueden preparar mediante la reacción de un alcohol apropiado con un cloruro de sulfamoílo, R_{3}R_{4}NSO_{2}Cl.
Las condiciones preferidas para llevar a cabo la reacción son las siguientes.
Se añaden a una solución agitada del alcohol en dimetilformamida anhidra hidruro de sodio y cloruro de sulfamoílo a 0ºC. Posteriormente, la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente con lo cual la agitación se continúa durante 24 horas más. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada fría de bicarbonato de sodio y la fase acuosa que resulta se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4} anhidro. La filtración seguida de una evaporación de disolvente al vacío y coevaporada con tolueno proporciona un residuo crudo que se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash.
Preferentemente, el alcohol es derivatizado, según lo apropiado, antes de la reacción con el cloruro de sulfamoílo. Cuando es necesario, los grupos funcionales en el alcohol se pueden proteger de manera conocida y el grupo o grupos protectores eliminarse al final de la reacción.
Para la administración farmacéutica, los inhibidores de la sulfatasa esteroidea de la presente invención se pueden formular de cualquier manera adecuada utilizando técnicas de formulación farmacéutica convencional y vehículos farmacéuticos, adyuvantes, excipientes, diluyentes, etc. y generalmente para la administración parenteral. Las velocidades de dosificación eficaces están en el intervalo de 100 a 800 mg/día dependiendo de las actividades individuales de los compuestos en cuestión y para un paciente de peso corporal promedio (70 kg). Las velocidades de dosificación más habituales para los compuestos preferidos y más activos estarán en el intervalo de 200 a 800 mg/día, más preferentemente, 200 a 500 mg/día, más preferentemente de 200 a 250 mg/día. Se pueden administrar en regímenes de dosis únicas, regímenes de dosis separadas y/o regímenes de dosis múltiples que duran aproximadamente diversos días. Para la administración oral se pueden formular en tabletas, cápsulas, solución o suspensión que contienen de 100 a 500 mg del compuesto por dosis unitaria. Alternativamente y preferentemente los compuestos se formularán para la administración parenteral en un vehículo adecuado administrable parenteralmente y proporcionando velocidades de dosificación diarias unitarias en el intervalo de 200 a 800 mg, preferentemente 200 a 500, más preferentemente 200 a 250 mg. Tales dosis diarias efectivas variarán, sin embargo, dependiendo de la actividad inherente del ingrediente activo y del peso corporal del paciente, estando tales variaciones dentro de la habilidad y juicio del médico.
Para aplicaciones particulares, se prevé que los inhibidores de la sulfatasa esteroidea de la presente invención se puedan utilizar en las terapias de combinación, o con otro inhibidor sulfatasa, o, por ejemplo, en combinación con un inhibidor aromatasa, tal como por ejemplo, 4-hidroxiandrostenodiona (4-OHA).
En resumen, la presente invención proporciona compuestos nuevos para utilizar como inhibidores de la sulfatasa esteroidea, y composiciones farmacéuticas que los contienen.
A continuación se describirá la presente invención, únicamente a título de ejemplo, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
la Figura 1 muestra las estructuras conocidas de la estrona (1), sulfato de estrona (2), EMATE (3) y sulfamatos esteroideos (4-5);
la Figura 2 muestra un compuesto de la Fórmula I;
la Figura 3 muestra un compuesto de la Fórmula II;
la Figura 4 muestra un compuesto de la Fórmula III;
la Figura 5 muestra un compuesto de la Fórmula IV;
la Figura 6 muestra un compuesto de la Fórmula V;
la Figura 7 muestra un compuesto de la Fórmula VI;
la Figura 8 muestra un compuesto de la Fórmula VII;
la Figura 9 muestra un compuesto de la Fórmula VIII;
la Figura 10 muestra un compuesto de la Fórmula IX;
la Figura 11 muestra un compuesto de la Fórmula X;
la Figura 12 muestra una forma de realización de un procedimiento de compuestos preferidos de la presente invención;
la Figura 13 muestra otra forma de realización de un procedimiento de compuestos preferidos de la presente invención;
la Figura 14 muestra todavía otra forma de realización de un procedimiento de compuestos preferidos de la presente invención;
la Figura 15 muestra una forma de realización adicional de un procedimiento de compuestos preferidos de la presente invención;
la Figura 16 muestra un gráfico que ilustra la inhibición in vivo de la sulfatasa de estrona mediante NOMATE (0,1 mg/Kg/día durante cinco días); y
la Figura 17 muestra un gráfico que ilustra la pérdida del efecto de NOMATE (0,1 mg/Kg/día durante cinco días) en pesos de útero en ratas ovarioctomizadas.
La presente invención se describirá a continuación únicamente mediante Ejemplos.
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Ejemplo 1 Procedimientos preparatorios
La preparación de compuestos diversos según la presente invención se ilustra en las Figuras 12 a 15. En estas Figuras, las líneas curvadas unidas a los anillos fenilo representan el resto de la estructura anular.
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Ejemplo 1 Inhibición in vitro
La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de la sulfatasa de estrona se evaluó utilizando células de cáncer de mama MCF-7 intactas o microsomas placentarios como se ha descrito anteriormente^{11}.
A este respecto, las enseñanzas de la referencia anterior^{11} son las siguientes:
Inhibición de la actividad de la sulfatasa esteroidea en células MCF-7 mediante el sulfamato de 3-estrona
La sulfatasa esteroidea se define como: sulfatasa de estearilo EC 3.1.6.2.
La actividad de la sulfatasa esteroidea se midió in vitro utilizando células de cáncer de mama humanas MCF-7 intactas. Esta línea celular dependiente de la hormona se utiliza ampliamente para estudiar el control de crecimiento celular de cáncer de mama humano. Posee actividad sulfatasa esteroidea significativa (MacIndoe et al. Endocrinology, 123, 1281-1287 (1988); Purohit & Reed, Int. J. Cancer, 50, 901-905 (1992)) y está disponible en los EE.UU en la American Type Culture Collection (ATCC) y en el Reino Unido (p. ej., en The Imperial Cancer Research Fund). Las células se mantuvieron en Minimal Essential Medium (MEM) (Flow Laboratories, Irvine, Escocia) que contienen HEPES 20 mM, 5% de suero fetal bovino, glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales y 0,075% de bicarbonato sódico. Se sembraron hasta 30 replicados de matraces de tejido de cultivo de 25 cm^{2} con aproximadamente 1 x 10^{5} células/matraz utilizando el medio anterior. Las células crecieron a 80% de confluencia y se cambió el medio cada tercer día.
Se lavaron las monocapas intactas de células MCF-7 en triplicado de los matraces de cultivo de tejido de 25 cm^{2} con Earle's Balanced Salt Solution (EBSS de ICN Flow, High Wycombe, Reino Unido) y se incubaron durante 3-4 horas a 37ºC con 5 pmol (7 x 10^{5} dpm) de sulfato de 3-estrona-[6,7-^{3}H] (actividad específica 60 Ci/mmol de New England Nuclear, Boston, Mass., U.S.A.) en MEM libre de suero (2,5 ml) junto con el sulfamato de 3-estrona (11 concentraciones: 0; 1 fM; 0,01 pM; 0,1 pM; 1 pM; 0,01 nM; 0,1 nM; 1 nM; 0,01 mM; 0,1 mM; 1 mM). Después de la incubación, se enfrió cada matraz y el medio se pipeteó (1 ml) en tubos separados que contenían estrona-[^{14}C] (7 x 10^{3} dpm) (actividad específica 97 Ci/mmol de Amersham International Radiochemical Centre, Amersham, Reino Unido). La mezcla se agitó completamente durante 30 segundos con tolueno (5 ml). Los experimentos mostraron que >90% de estrona[^{14}C] y <0,1 % de sulfato de 3-estrona-[^{3}H] se eliminaron de la fase acuosa mediante este tratamiento. Se eliminó una porción (2 ml) de la fase orgánica, se evaporó y se determinó el contenido de ^{3}H y ^{14}C del residuo mediante espectrometría de centelleo. La masa de sulfato de 3-estrona hidrolizada se calculó del recuento obtenido de ^{3}H (corregido para los volúmenes del medio y de la fase orgánica utilizados, y para la recuperación de la estrona-[^{14}C] añadida) y la actividad específica del sustrato. Cada lote de experimentos incluía las incubaciones de microsomas preparadas a partir de placenta humana sulfatasa positiva (control positivo) y matraces sin células (para evaluar las hidrólisis aparentes no enzimáticas del sustrato). El número de núcleos celulares por matraz se determinó utilizando un contador Coulter después de tratar las monocapas celulares con Zaponin. Se utilizó un matraz en cada lote para evaluar el estado de la membrana celular y la viabilidad utilizando el procedimiento de exclusión Trypan Blue (Phillips, H.J. (1973) en: Tissue culture and applications, [eds: Kruse, D.F. & Patterson, M.K.]; pp. 406-408; Academic Press, Nueva York).
Los resultados de la actividad de la sulfatasa esteroidea se expresan como la media \pm 1 S.D. del total del producto (estrona + estradiol) formado durante el periodo de incubación (20 horas) calculado para 10^{6} células y, para valores que muestren significado estadístico, como un porcentaje de reducción (inhibición) sobre las incubaciones que no contienen sulfamato de 3-estrona. Se utilizó la prueba t de Student's impar para probar el significado estadístico de los resultados.
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Inhibición de la actividad de la sulfatasa esteroidea en microsomas placentarios mediante el sulfamato de 3-estrona
Se picó completamente con tijeras la placenta humana de sulfatasa positiva de los embarazos de periodos normales (Obstetric Ward, St. Mary's Hospital, Londres) y se lavó una vez con tampón de fosfato frío (pH 7,4, 50 mM); a continuación se resuspendió en tampón de fosfato frío (5 ml/g de tejido). La homogenización se llevó a cabo con un homogenizador Ultra-Turrax, utilizando tres estallidos de 10 segundos separados por periodos de 2 minutos de enfriamiento en hielo. Los núcleos y las células debris se eliminaron por centrifugación (4ºC) a 2000 g durante 30 minutos y se guardaron las porciones (2 ml) del sobrenadante a -20ºC. La concentración de proteína de los sobrenadantes se determinó por el procedimiento de Bradford (Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)).
Las incubaciones (1ml) se llevaron a cabo utilizando una concentración de proteína de 100 mg/ml, concentración del sustrato de 20 mM de sulfato de 3-estrona[6,7-^{3}H] (actividad específica 60 Ci/mmol de New England Nuclear, Boston, Mass., EE.UU) y un tiempo de incubación de 20 minutos a 37ºC. Si es necesario se emplean ocho concentraciones de compuestos: 0 (es decir control); 0,05 mM; 0,1 mM; 0,2 mM; 0,4 mM; 0,6 mM; 0,8 mM; 1,0 mM. Después de la incubación cada muestra se enfrió y el medio (1 ml) se pipeteó en tubos separados que contenían estrona-[^{14}C] (7 x 10^{3} dpm) (actividad específica 97 Ci/mmol de Amersham International Radiochemical Centre, Amersham, Reino Unido). La mezcla se agitó completamente durante 30 segundos con tolueno (5 ml). Los experimentos mostraron que >90% de estrona-[^{14}C] y <0,1% de sulfato de 3-estrona-[^{14}C] se eliminaron de la fase acuosa mediante este tratamiento. Se evaporó una porción (2 ml) de la fase orgánica y se determinó el contenido de ^{3}H y ^{14}C del residuo mediante espectrometría de centelleo. La masa de sulfato de 3-estrona hidrolizada se calculó a partir del recuento obtenido de ^{3}H (corregido para los volúmenes del medio y de la fase orgánica utilizados, y para la recuperación de la estrona-[^{14}C] añadida) y la actividad específica del sustrato.
Para la presente invención, se muestra en la Tabla 1 el porcentaje de inhibición para la serie de los análogos de EMATE probados en células MCF-7 o microsomas placentarios.
Ejemplo 2 Estudios in vivo
Utilizando sulfamato de 17-deoxi-3-O-estrona (NOMATE, Figura 5, Fórmula IV en la que X= OSO_{2}NH_{2}, Y = -CH_{2}- y R_{1} y R_{2} = H, y la Figura 13) como un ejemplo representativo, la capacidad de este compuesto para inhibir la actividad de la sulfatasa de estrona in vivo se examinó en ratas. La estrogenicidad de este compuesto se examinó en ratas ovarioctomizadas. En este modelo los compuestos que son estrogénicos estimulan el crecimiento uterino.
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(i) Inhibición de la actividad de la sulfatasa de estrona in vivo
Se administró oralmente a ratas NOMATE (0,1 mg/Kg/día durante cinco días) con otro grupo de animales que recibieron solo el vehículo (propilenglicol). Al final del estudio se obtuvieron las muestras de tejido de hígado y se analizó la actividad de la sulfatasa de estrona utilizando sulfato de 3-estrona-^{3}H como el sustrato que se ha descrito anteriormente^{11}.
Como se muestra en la Figura 16, la administración de esta dosis de NOMATE inhibió eficazmente la actividad de la sulfatasa de estrona en un 98% comparado con los controles sin tratar.
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(ii) Pérdida de la estrogenicidad in vivo
Se administró oralmente a ratas NOMATE (0,1 mg/Kg/día durante cinco días) con otro grupo de animales que recibieron solo el vehículo (propilenglicol). Al final del estudio se obtuvieron los úteros y se pesaron estando los resultados expresados como peso de útero/peso corporal total x 100.
Como se muestra en la Figura 17, la administración del NOMATE a la dosis probada, sin embargo no tuvo un efecto significativo en el crecimiento uterino, mostrando que a esta dosis el compuesto no es estrogénico.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Inhibición de la actividad de la sulfatasa de estrona en células MCF-7 o microsomas placentarios mediante análogos de EMATE
1
Otras modificaciones de la presente invención serán evidentes a los expertos en la materia.
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Claims (24)

1. Compuesto de sulfamato adecuado para su utilización como un inhibidor de la sulfatasa de estrona, en el que el compuesto presenta la Fórmula X;
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2 
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y en la que X es un grupo sulfamato, e Y es CH_{2} y opcionalmente cualquier otro H fijado directamente al sistema de anillo se sustituye por otro grupo.
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2. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 1, en el que por lo menos uno de los otros átomos H fijado directamente al sistema de anillo se sustituye y cada sustituyente se selecciona independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, un grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S o un grupo que contiene carboxi.
3. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 2, en el que cada sustituyente está seleccionado independientemente de entre alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido, cicloalquilo sustituido, alquenilo C_{1-6} sustituido, arilo sustituido, NO_{2}, o un grupo carboxi que presenta de 1 a 6 átomos de carbono.
4. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 3, en la que cada sustituyente se selecciona independientemente de entre alquilo C_{3} o alquenilo C_{3}.
5. Compuesto de sulfamato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo sulfamato presenta la Fórmula III;
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3 
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en la que cada uno de entre R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo y arilo, o representan juntamente alquileno que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos en la cadena alquileno.
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6. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 5, en el que por lo menos uno de entre R_{3} y R_{4} es H.
7. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 6, en el que cada uno de entre R_{3} y R_{4} es H.
8. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 1, en el que ninguno de los átomos H fijado directamente al sistema de anillo es sustituido.
\newpage
9. Compuesto de sulfamato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto presenta la Fórmula IV;
4
en la que cada uno de entre R_{1} y R_{2} se selecciona independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, un grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S, o un grupo que contiene carboxi;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o distintos pero ninguno de ellos puede ser H.
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10. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 9, en el que cada uno de entre R_{1} y R_{2} se selecciona independientemente de entre H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, sustituido, cicloalquilo C_{1-6} sustituido, alquenilo C_{1-6} sustituido, arilo sustituido, un grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S, o un grupo carboxi que presenta entre 1 y 6 átomos.
11. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 10, en el que cada uno de entre R_{1} y R_{2} se selecciona independientemente de entre H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, un grupo que contiene nitrógeno, o un grupo carboxi que presenta entre 1 y 6 átomos.
12. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 11, en el que cada uno de entre R_{1} y R_{2} se selecciona independientemente de entre H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, NO_{2}, o un grupo carboxi que presenta entre 1 y 6 átomos de carbono.
13. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 12, en el que cada uno de entre R_{1} y R_{2} se selecciona independientemente de entre H, alquilo C_{3}, alquenilo C_{3} o NO_{2}.
14. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 9, en el que R_{1} y/o R_{2} es un grupo alcoxi.
15. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 14, en el que R_{1} y/o R_{2} es un grupo metoxi.
16. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 14, en el que R_{1} es un grupo alcoxi.
17. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 16, en el que R_{1} es un grupo metoxi.
18. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 9, en el que R_{1} y/o R_{2} es un grupo alquilo.
19. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 18, en el que R_{1} y/o R_{2} es un grupo alquilo C_{1-6}.
20. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 19, en el que R_{1} y/o R_{2} es un grupo etilo.
21. Compuesto de sulfamato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su utilización como fármaco.
22. Compuesto de sulfamato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la inhibición de la sulfatasa de estrona.
23. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de sulfamato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, adyuvante, excipiente o diluyente.
24. Utilización de un compuesto de sulfamato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un fármaco para la inhibición de sulfatasa de estrona.
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