ES2314284T3 - Formulacion lagrimal de tres capas. - Google Patents
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Abstract
Una composición oftálmica que comprende: a) alcohol polivinílico; b) acetato de polivinilo; c) un polímero hidrófilo; y d) un fosfolípido caracterizada porque el fosfolípido está formulado en polisorbato-80, glicerina, etanol y agua.
Description
Formulación lagrimal de tres capas.
La presente invención se refiere de forma
general al campo de las formulaciones de lágrimas artificiales para
el tratamiento del síndrome del ojo seco y la protección de la
superficie ocular. Más específicamente, la presente invención se
refiere a las formulaciones de lágrimas artificiales que tienen
alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, un polímero hidrófilo
y un fosfolípido para replicar las tres capas de la película
lagrimal normal humana.
La lágrima humana proporciona una película
protectora que cubre la superficie ocular, lo que evita molestias y
lesiones de la superficie ocular. Una película lagrimal humana sana
consiste en un equilibrio delicado de tres capas, llamadas capa
lipídica superficial, capa mucinosa profunda adyacente a la
superficie ocular y capa acuosa media. La capa lipídica, la capa
más externa de la película lagrimal, sella la película lagrimal
para prevenir la evaporación y mantener la integridad estructural de
la película lagrimal. La capa lipídica la producen las glándulas de
Meibomio que se encuentran en los párpados. La capa acuosa, la capa
media de la película lagrimal, sirve para limpiar el ojo y
suministrar oxígeno a la córnea avascular, y para proporcionar
otros nutrientes y protectores al ojo, incluidas las proteínas del
sistema inmunitario que ayudan a evitar que las sustancias
microbianas o tóxicas alcancen la superficie ocular. La capa acuosa
(aguada) la producen principalmente las glándulas lagrimales. La
capa mucinosa, que es la capa más profunda adyacente a la superficie
ocular, la producen las células caliciformes de la conjuntiva y la
córnea. La capa mucinosa sirve para recubrir el epitelio corneal
hidrófobo con una capa hidrófila. La capa mucinosa ayuda a que la
capa acuosa se extienda sobre la superficie ocular y permite que la
superficie se vuelva hidrófila. La capa mucinosa contribuye a
mantener la hidratación de la superficie ocular y a evitar que los
patógenos alcancen la superficie ocular.
La película lagrimal de tres capas es decisiva
para mantener la integridad de la película lagrimal que, a su vez,
mantiene la integridad de la superficie ocular. Una película
lagrimal alterada puede ocasionar el secado de la superficie
ocular. La enfermedad del síndrome del ojo seco, conocido
médicamente como queratoconjuntivitis seca (QCS), es el término
utilizado para numerosas enfermedades clínicas caracterizadas por
alteraciones en la película lagrimal preocular que da lugar a la
enfermedad de la superficie ocular. La QCS da cuenta del mayor
porcentaje de visitas de los pacientes a los oftalmólogos, y su
tratamiento ha originado un mercado farmacéutico global de
aproximadamente 3.000 millones de dólares.
El síndrome del ojo seco se puede originar por
diferentes causas. En la notificación del National Eye
Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes
publicada en 1995, se presentó un nuevo sistema de clasificación de
los diversos tipos de síndrome del ojo seco. Las dos categorías
principales son:
Una causa de este tipo es la disfunción de la
glándula de Meibomio, que conduce a una deficiencia y/o alteración
de la capa lipídica de la película lagrimal y a la evaporación
prematura resultante de la película lagrimal. La utilización de
lentes de contacto también contribuye a la QCS evaporativa, lo que
constituye una espada de doble filo, ya que un ojo seco deficiente
en lípidos también hará que muchas personas no lleven con comodidad
las lentes de contacto. El parpadeo anómalo también conduce a la QCS
evaporativa. La capa mucinosa también desempeña una función
importante en esta clasificación, ya que el moco debe proporcionar
humectabilidad directamente sobre las células epiteliales de la
córnea y la conjuntiva, lo que se mejora enormemente mediante una
mayor presión oncótica, óptimamente mayor de 6 kilopascales (kPa)
(45 mmHg).
Hay dos subcategorías principales del tipo
deficiente en la producción de lágrimas acuosas. La primera
subcategoría, la QCS asociada no de Sjögren es, con mucho, la más
habitual. Está causada por una disminución de las secreciones de
las glándulas lagrimales debido a numerosos factores, como la vejez
pero sin limitarse a ella, y al uso de determinados fármacos tales
como los antihistamínicos y los antidepresivos orales, que pueden
causar el efecto secundario de secado ocular. La segunda
subcategoría, la QCS asociada de Sjögren, está relacionada con la
enfermedad autoinmunitaria síndrome de Sjögren, en la que el sistema
inmunitario del cuerpo se vuelve contra el hospedador. Por su
relación con la QCS, el síndrome de Sjögren causa la lesión
permanente de las glándulas lagrimales, lo que da lugar a la
deficiencia de la producción de lágrimas. Los pacientes con el
síndrome de Sjögren también sufren sequedad de la boca, sequedad
cutánea, sequedad vaginal y, en el 20% de los casos, artritis
reumatoide.
Cada vez que una persona parpadea, se vuelve a
formar la película lagrimal y, por lo tanto, permanece intacta. Un
objetivo principal del tratamiento de la QCS es conseguir que la
película lagrimal permanezca intacta durante más tiempo después de
un parpadeo. Ya que el ojo permanece abierto después de un parpadeo,
si a una determinada duración de tiempo el ojo sigue abierto, la
película de la lágrima se romperá y la superficie ocular quedará
expuesta y desprotegida hasta el siguiente pestañeo. Se puede
apreciar que incluso las menores diferencias en la duración de la
integridad de la película lagrimal pueden suponer una diferencia en
el perfil clínico de un paciente con QCS, porque las exposiciones
intermitentes repetidas pueden conducir a la lesión de la
superficie ocular. Por lo tanto, un objetivo primordial de los
tratamientos de la queratoconjuntivitis seca es conseguir que la
película lagrimal permanezca intacta durante más tiempo.
Una piedra angular del tratamiento de la QCS es
la utilización de formulaciones de lágrimas artificiales.
Actualmente, unos 35 millones de personas en todo el mundo necesitan
utilizar formulaciones de lágrimas artificiales. Una formulación
artificial ideal será capaz de conseguir alargar el tiempo que tarda
en romperse la película lagrimal al mismo tiempo que es cómoda para
el ojo. Un sustituto de las lágrimas necesita proporcionar
suficiente retraso de la rotura de la película lagrimal para salvar
el hueco entre el momento en que se rompe la película lagrimal y el
tiempo entre los parpadeos, para proporcionar una mejora en la
protección de la superficie ocular. Al mismo tiempo, el sustituto
de las lágrimas también necesita ser cómodo para el ojo.
Las formulaciones de lágrimas artificiales
disponibles comercialmente no replican adecuadamente las tres capas
de la película lagrimal normal humana. Varias investigaciones apoyan
la importancia de la capa lipídica, siendo uno de los estudios más
significativos el de los doctores Heiligenhaus, Koch, Kruse, Schwarz
y Waubke de la University of Essen Eye Clinic (Alemania), en el que
se examinaron 110 pacientes con el ojo seco. Todos los pacientes
tenían QCS de moderada a intensa, documentada por métodos bien
aceptados, y sin controlar con productos de lágrimas artificiales
disponibles comercialmente, con los resultados siguientes:
- el 8% tenía deficiencia acuosa
- el 26% tenía alteraciones en dos o más
capas
- el 78% tenía deficiencia de lípidos
Una investigación adicional de los Doctores
Craig y Tomlinson del Department of Vision Science de la Glasgow
Caledonian University (Escocia) estudió el ojo izquierdo de 161
sujetos normales y con queratoconjuntivitis seca con una medición
sensible de la evaporación de la lágrima, en la que se expuso la
conclusión siguiente: "Cuando la capa lipídica humana está
ausente, o no es confluente, y la película lagrimal es inestable,
la evaporación de la lágrima aumenta cuatro veces. Sin embargo,
cuando se trata de una capa lipídica intacta y estable,
independientemente del grosor de los lípidos, se retrasa la
evaporación de las lágrimas".
A pesar de haberse demostrado la importancia de
que las formulaciones de lágrimas artificiales repliquen las tres
capas de la película lagrimal humana normal, la inmensa mayoría de
las preparaciones de lágrimas artificiales sólo contienen
determinados polímeros, tales como uno de los éteres de celulosa y/o
alcohol polivinílico, en un intento por imitar la capa mucinosa;
junto con agua purificada para imitar la capa acuosa, pero se han
hecho muy pocos intentos para incorporar un componente lipídico
también, y ninguno de ellos ha tenido éxito comercial hasta la
fecha. Existe la necesidad de una formulación de lágrima artificial
que replique las tres capas de la película lagrimal humana
normal.
Las patentes de los Estados Unidos US4818537,
US4914088 y la patente europea EP0448762 describen composiciones
que proporcionan la réplica de una película lagrimal para un ojo. La
composición en la patente de los Estados Unidos US4818537 incluye
un alcohol polivinílico, un polímero hidrófilo, tal como
hidroximetilcelulosa y un fosfolípido. La composición en la patente
de los Estados Unidos US4914088 y en la patente europea EP0448762
incluyen una primera capa que entra en contacto directo con la
superficie ocular, una capa acuosa sobre la primera capa y un
fosfolípido sobre la capa acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona una
composición para el tratamiento eficaz del síndrome del ojo seco,
para el rehumedecimiento de las lentes de contacto, y para la
administración oftálmica de agentes farmacológicamente activos.
Esta composición se formula para replicar las tres capas de la
película lagrimal humana normal (mucinosa, acuosa y lipídica) para
proporcionar estabilidad a la película lagrimal y protección de las
células epiteliales de la superficie ocular. La presente invención
da a conocer una composición oftálmica que comprende:
a) alcohol polivinílico;
b) acetato de polivinilo;
c) un polímero hidrófilo; y
d) un fosfolípido
caracterizada porque el fosfolípido se formula
en polisorbato-80, glicerina, etanol y agua.
Una ventaja de la presente invención es una
formulación de lágrimas artificiales para el tratamiento del
síndrome del ojo seco.
Otra ventaja de la presente invención es una
formulación de lágrimas artificiales que alivia las molestias en la
superficie ocular y las lesiones de la superficie ocular
relacionadas con el síndrome del ojo seco.
Otra ventaja de la presente invención es una
formulación de lágrimas artificiales que replica las tres capas
(lipídica, acuosa y mucinosa) de la película lagrimal humana
normal.
Otra ventaja de la presente invención es una
formulación de lágrimas artificiales que consigue alargar el tiempo
hasta que se rompe la película lagrimal, al mismo tiempo que es
cómoda para el ojo.
Otra ventaja de la presente invención es una
formulación de lágrimas artificiales que es segura, estable y
sencilla de fabricar.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención tiene una combinación de
alcohol polivinílico y acetato de polivinilo como se describe en la
patente de los Estados Unidos n.º 4.744.980. El alcohol polivinílico
se fabrica mediante la hidrólisis controlada del acetato de
polivinilo, de manera que el ácido acético se reemplaza por el grupo
hidroxilo alcohólico. Si se hidroliza al menos el 73% de los grupo
acetato, el polímero es hidrosoluble. En la presente invención, el
acetato de polivinilo se hidroliza del 73% al 93% y el alcohol
polivinílico se hidroliza del 96% al 100%. El alcohol polivinílico
con un contenido despreciable de acetato es completamente
humedecible, mientras que el acetato de polivinilo forma una capa
adsorbida que no se humedece por completo por la disolución a pesar
de su menor tensión superficial. Al mezclar el alcohol polivinílico
y el acetato de polivinilo de la presente invención es posible
disminuir la tensión superficial de la disolución al mismo tiempo
que se forma una capa adsorbida completamente humedecible sobre los
sólidos hidrófobos, lo que evita el aumento de la viscosidad que
interfiere con el papel lubrificante de las lágrimas acuosas. En la
composición de lágrimas artificiales de la presente invención, el
acetato de polivinilo oscila del 0,5% al 10% en peso en agua,
preferiblemente aproximadamente el 0,9%, preferiblemente estando
hidrolizado aproximadamente el 87%. El alcohol polivinílico oscila
del 0,5% al 10% en peso en agua, preferiblemente aproximadamente el
1,8%, preferiblemente estando hidrolizado aproximadamente el
99%.
La formulación de lágrimas artificiales de la
presente invención tiene un polímero hidrófilo a unas
concentraciones suficientemente elevadas para conseguir una presión
oncótica de al menos 6 kilopascales (kPa) (45 mmHg) sin aumentar
excesivamente la viscosidad de la disolución. Se puede utilizar
cualquier polímero hidrófilo conocido, pero se prefiere la
polivinil-pirrolidona (povidona). La concentración
del polímero hidrófilo en la presente invención es del 0,5% al 10%
en peso en agua, preferiblemente aproximadamente el 2%.
La formulación de lágrimas artificiales también
tiene un fosfolípido cuya concentración oscila del 0,003% al 0,02%
en peso en agua, preferiblemente aproximadamente el 0,01%. Se puede
utilizar cualquier clase de fosfolípido, preferiblemente un
fosfolípido sencillo tal como, por ejemplo, lecitina. Una fuente
preferida de fosfolípidos es Amisol® Clear fabricado por Degussa
Chemical (Francia) que contiene fosfolípidos (lecitina),
polisorbato-80, glicerina y etanol. Los
fosfolípidos en Amisol® Clear oscilan de aproximadamente el 3% al
20% en peso, polisorbato-80 de aproximadamente el
35% al 75%, glicerina de aproximadamente el 5% al 50%, etanol de
aproximadamente el 2% al 10% y agua normalmente a una concentración
de aproximadamente el 10%. En una realización preferida de la
presente invención, se añade Amisol® Clear a la composición a una
concentración del 0,02% al 0,3% en peso en agua, preferiblemente
aproximadamente el 0,1%. Amisol® Clear también actúa como un
dispersante y previene la formación de agregados poliméricos, que
se podrían formar debido a la elevada concentración de los polímeros
en la composición. La disminución de la formación de agregados en
la disolución aumenta la eficacia de los polímeros. Amisol® Clear
también inhibirá la formación de partículas cristalizadas de los
polímeros sobre las pestañas de los pacientes con
queratoconjuntivitis seca. Se ha analizado la seguridad y la
toxicidad ocular de Amisol® Clear en la prueba de Draize, con
resultados satisfactorios sobre su utilización en el ojo humano y
animal.
La formulación de lágrimas artificiales de la
presente invención también contiene electrólitos inorgánicos que se
sabe que contribuyen al bienestar del epitelio corneal,
preferiblemente cloruro de sodio y cloruro de potasio. Los
electrólitos inorgánicos también se pueden seleccionar de un grupo
de haluros y metales alcalinos divalentes. La formulación se puede
conservar con un conservante adecuado conocido en la técnica,
preferiblemente una combinación de Busan-1507
(policuaternio-42, Buckman Laboratories, Memphis,
Tennessee) y edetato disódico dihidratado. La concentración de
Busan-1507 es de aproximadamente el 0,01% al 0,0001%
en peso en agua, preferiblemente aproximadamente el 0,001%. Se ha
analizado la seguridad y la toxicidad oculares del
Busan-1507 en la prueba de Draize, con resultados
satisfactorios para su utilización en el ojo animal y humano. Se
pueden añadir tampones para producir un valor de pH entre 5,0 y 8,0
tales como, por ejemplo, edetato disódico dihidratado y ácido
bórico.
En la tabla 1 se muestra un ejemplo de una
realización preferida de la composición de la formulación de
lágrimas artificiales. Los valores mostrados son en porcentaje en
peso en agua, preferiblemente, agua purificada.
Esta composición de la presente invención de
utilización oftálmica proporciona una película de lágrimas
artificiales sobre la superficie de un ojo, lo que produce una
primera capa en contacto directo con la superficie ocular, una capa
acuosa sobre la primera capa, y una capa de un fosfolípido simple
sobre la capa acuosa. La primera capa simula la capa mucinosa y es
producida por los polímeros (acetato de polivinilo, alcohol
polivinílico y polivinil-pirrolidona). La segunda
capa acuosa está producida por el agua en la formulación de lágrimas
artificiales y el agua en la formulación del fosfolípido, por
ejemplo, Amisol® Clear. La capa lipídica está simulada por el
fosfolípido de la formulación.
La composición de la presente invención se debe
formular de tal forma que impida la agregación de los componentes
poliméricos y asegure la mezcla uniforme. Un método para formular la
composición de la presente invención comprende las etapas de:
1) formar una primera alícuota en agua al
combinar un polímero hidrófilo y un fosfolípido, y ajustar el pH
entre 6,6 y 7,0;
2) formar una segunda alícuota en agua al
combinar alcohol polivinílico y acetato de polivinilo, calentar y
agitar hasta que se disuelva, y ajustar el pH entre 6,6 y 7,0; y
3) mezclar dicha primera alícuota con dicha
segunda alícuota, caracterizada porque el fosfolípido se formula en
polisorbato-80, glicerina, etanol y agua.
Un método preferido para formular la composición
de lágrimas artificiales se describe en el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se forma una primera alícuota al añadir, a 490
ml de agua purificada, 5,6 g de cloruro de sodio, 0,8 g de cloruro
de potasio, 2 g de ácido bórico, 1,15 g de edetato disódico
dihidratado y 0,0157 g de Busan-1507. Estos
ingredientes se deben añadir al agua en el orden presentado
anteriormente. Después de que se hayan disuelto, se añaden 20 g de
polivinil-pirrolidona. Después de que se haya
disuelto, se añade 1 g de Amisol® Clear. Se agita la disolución
hasta que sea homogénea. Se ajusta el pH a un valor entre 6,6 y
7,0.
Se forma una segunda alícuota al añadir, a 450
ml de agua purificada, 9 g de acetato de polivinilo y 18 g de
alcohol polivinílico. Se calienta la disolución a aproximadamente
85ºC y se agita hasta conseguir la disolución completa. Se ajusta
el pH a un valor entre 6,6 y 7,0.
Se mezclan la primera y la segunda alícuotas. Se
añade agua purificada suficiente para obtener un volumen total de 1
l. La formulación se puede esterilizar por filtración.
La composición de lágrimas artificiales de la
presente invención es útil y eficaz para tratar el síndrome del ojo
seco al aumentar el tiempo que tarda en romperse la película
lagrimal (TRPL). Los resultados de las pruebas clínicas de la
formulación de lágrimas artificiales de la presente invención se
muestran en el ejemplo 2.
Los efectos de la formulación de lágrimas
artificiales de la presente invención se probaron en cinco pacientes
diagnosticados con síndrome del ojo seco que tienen un TRPL medio
por debajo de 7,8 \pm 1,2 (eem) segundos (nivel de referencia).
Un oftalmólogo especialista en la córnea midió el TRPL utilizando
técnicas estándares e invasivas aceptadas de medición del TRPL. La
formulación de lágrimas artificiales se aplicó diariamente por vía
tópica al ojo a medida que se necesitaba. Después de una semana de
aplicación diaria, el TRPL fue de 10,6 \pm 0,75 segundos, p <
0,05 frente a la referencia, y, después de dos semanas de aplicación
diaria, el TRPL fue de 11,8 \pm 0,2 s, p < 0,05 frente a la
referencia. El estudio demostró que la formulación de lágrimas
artificiales de la presente invención era segura y que mejoraba
significativamente el TRPL en los pacientes con el síndrome del ojo
seco. Los resultados además sugerían que la formulación mejora toda
la superficie ocular al mejorar la escasa mala de la película
lagrimal.
La formulación de lágrimas artificiales de la
presente invención se puede utilizar en el tratamiento del síndrome
del ojo seco al aplicar diariamente por vía tópica esta formulación
a la conjuntiva del ojo a medida que se necesite. Se puede añadir
la disolución a la conjuntiva mediante gotas suficientes para cubrir
la superficie de la conjuntiva. También se puede utilizar la
formulación para rehumedecer las lentes de contacto con el mismo
método. Dado que la formulación contiene agua y lípido, se pueden
añadir agentes farmacológicos hidrosolubles y liposolubles a la
formulación para administrar los agentes farmacológicos al ojo
mediante el método descrito para tratar diversas enfermedades y
afecciones del ojo.
La descripción anterior se ha limitado a
realizaciones específicas de esta invención. Por ejemplo, se pueden
utilizar distintos fosfolípidos en la formulación además de la
fosfatidilcolina (lecitina) o la fosfatidiletanolamina como, por
ejemplo, fosfotadilgliceroles, fosfatidilinositoles,
difosfatidilgliceroles, glucofosfoglicéridos y mezclas de los
mismos.
Claims (11)
1. Una composición oftálmica que comprende:
a) alcohol polivinílico;
b) acetato de polivinilo;
c) un polímero hidrófilo; y
d) un fosfolípido
caracterizada porque el fosfolípido está
formulado en polisorbato-80, glicerina, etanol y
agua.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho fosfolípido es lecitina.
3. La composición de la reivindicación 1, que
además comprende agua, uno o más electrólitos para contribuir al
bienestar del epitelio corneal, uno o más conservantes y uno o más
tamponantes.
4. La composición de la reivindicación 2, en la
que dicho polímero hidrófilo es
polivinil-pirrolidona.
5. La composición de la reivindicación 4, en la
que la concentración de dicho alcohol polivinílico es del 0,5% al
10% en peso en agua, estando dicho alcohol polivinílico hidrolizado
del 96% al 99%; la concentración de dicho acetato de polivinilo es
del 0,5% al 10% en peso en agua, estando dicho acetato de polivinilo
hidrolizado del 73% al 93%; la concentración de dicha
polivinil-pirrolidona es del 0,5% al 10% en peso en
agua; y la concentración de dicho fosfolípido es del 0,003% al
0,02% en peso en agua.
6. Un método para formular la composición de la
reivindicación 1, que comprende las etapas de:
1) formar una primera alícuota en agua al
combinar un polímero hidrófilo y un fosfolípido y ajustar el pH
entre 6,6 y 7,0;
2) formar una segunda alícuota en agua al
combinar alcohol polivinílico y acetato de polivinilo, calentar y
agitar hasta que se disuelvan, y ajustar el pH entre 6,6 y 7,0;
y
3) mezclar dicha primera alícuota con dicha
segunda alícuota, caracterizada porque el fosfolípido está
formulado en polisorbato-80, glicerina, etanol y
agua.
7. El método de la reivindicación 6, en el que
dicho polímero hidrófilo es
polivinil-pirrolidona.
8. El método de la reivindicación 7, en el que a
dicha primera alícuota se le añaden uno o más electrólitos para
contribuir al bienestar del epitelio corneal, uno o más
conservantes, y uno o más tamponantes.
9. Utilización de una composición de acuerdo con
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
aplicación terapéutica en el tratamiento del síndrome del ojo
seco.
10. Utilización de una composición de acuerdo
con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
aplicación terapéutica en el tratamiento de rehumedecer las lentes
de contacto en el ojo.
11. Un método para la fabricación de un
medicamento diseñado para llevar uno o más agentes farmacológicos
para el tratamiento tópico del ojo, que comprende añadir dichos
agentes farmacológicos a una composición oftálmica de acuerdo con
la reivindicación 1.
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