ES2314371T3

ES2314371T3 - Formas de administracion aromaticas, de larga duraccion para la liberacion prolongada de sustancias activas en la boca.

Info

Publication number: ES2314371T3
Application number: ES04708157T
Authority: ES
Inventors: Jerry B. Gin; Benjamin F. Ross
Original assignee: Bennes Inc
Current assignee: Bennes Inc
Priority date: 2003-02-04
Filing date: 2004-02-04
Publication date: 2009-03-16
Anticipated expiration: 2024-02-04
Also published as: EP1987821A3; EP1987821A2; ATE411008T1; CA2515006A1; US20040247669A1; DE602004017127D1; WO2004070017A2; EP1589952B1; WO2004070017A3; US8236348B2; EP1589952A2; US20040151771A1; CA2515006C

Abstract

Una forma de dosificación aromatizada que comprende una matriz húmeda de liberación lenta de etilcelulosa y un aromatizante seleccionado de los aceites esenciales, constituyentes de los aceites esenciales y mezclas de los mismos, de forma que en un entorno acuoso, la matriz libera gradualmente el aromatizante durante un periodo de tiempo de al menos 15 minutos, de forma que el porcentaje en peso de etilcelulosa frente a agente aromatizante se sitúa en el intervalo de 1:1,5 a 1,5:1.

Description

Formas de administración aromatizadas, de larga duración para la liberación prolongada de sustancias activas en la boca.

Campo técnico

Esta invención se refiere en general a las formas de dosificación aromatizadas de liberación lenta, prolongada y mantenida, en particular se refiere a las formas de dosificación que aportan una liberación prolongada de un agente aromatizante durante un largo periodo de tiempo. Además la invención se refiere a dichas formas de dosificación o de administración aromatizadas que proporcionan un agente o un medio favorable o útil además de un medio aromatizante durante un largo periodo de tiempo, y a los diversos métodos de uso, que incluyen formas de dosificación aromatizadas que se pueden utilizar para el tratamiento de la halitosis, el tratamiento del resfriado común, de la inhibición del apetito y a un método para conseguir dejar de fumar.

Fundamento

Los sistemas que proporcionan la liberación prolongada de compuestos químicos son útiles en una multitud de contextos. Tienen un interés especial los sistemas de liberación prolongada que permiten la liberación gradual de un fármaco útil o bien de cualquier otro agente en el medio acuoso del cuerpo humano, especialmente las formas de dosificación aromatizadas para la boca que se pueden utilizar para el tratamiento. La dificultad para conseguir sistemas óptimos de liberación prolongada de un agente útil en la boca reside en que la mayoría de dichos sistemas, por ejemplo, las pastillas, duran solamente unos minutos. Por ejemplo, la halitosis, conocida como la mala respiración, se trata a menudo con pastillas aromatizantes y chicles o pastillas de goma. Las pastillas y chicles aromatizados se han utilizado también para administrar una sustancia activa desde el punto de vista farmacológico. Por ejemplo, se conocen los chicles de nicotina para ayudar a dejar de fumar y se han comercializado durante mucho tiempo. Sin embargo, la mayoría de estas pastillas se disuelve en varios minutos o menos y por lo tanto su efecto es muy corto. Del mismo modo, la mayoría de chicles tienden a liberar toda la sustancia útil (por ejemplo, un agente o medio activo farmacológicamente como la nicotina) en menos de media hora. Por ejemplo, las pastillas de zinc comercializadas para tratar un resfriado corriente tienden a disolverse en menos de 15 minutos, y es preciso que los solicitantes sepan que no se conoce ninguna pastilla capaz de liberar zinc durante más de 40 minutos. Idealmente, la WO 99/06030 antivírica efectiva informa de comprimidos para la liberación lenta en la boca de extractos a base de hierbas entre los cuales se encuentran la etilcelulosa y los eucaliptos, la canela, tomillo o esencia de menta, lactosa y sacarina sódica. La farmacoterapia implicaría un periodo de tiempo bastante más largo durante el cual se va liberando el principio activo de la pastilla.

Varios materiales y métodos se han utilizado en la preparación de sistemas de liberación lenta. A menudo la liberación lenta se consigue revistiendo una forma de administración como un comprimido o núcleo que contiene un fármaco con una capa de un material polimérico que se hidroliza gradualmente o bien se debilita para liberar el agente útil que lleva dentro. La liberación prolongada se ha conseguido también granulando los materiales del comprimido con dicho material polimérico. Por ejemplo, la etilcelulosa de marca ETHOCEL® de grado farmacéutico, disponible en Dow Chemical Company (Midland, MI) se utiliza básicamente en la industria farmacéutica para revestir comprimidos y cápsulas, como los ligantes de granulación y como ligantes en la compresión directa de los comprimidos. Sin embargo, hasta la fecha, ni la etilcelulosa ni ningún otro polímero hidrofílico insoluble en agua tal como se han utilizado aportan una liberación prolongada de una forma de dosificación aromatizada como la que ahora se revela.

De acuerdo con todo ello, existe una necesidad de hallar una forma de dosificación y un método que permitan la liberación de un agente útil en un entorno acuoso, en particular en la boca, durante un periodo de tiempo prolongado, preferiblemente del orden de una hora o más. Un sistema ideal seria una pastilla de sabor agradable o un chicle que se pueda mantener en la boca durante largo tiempo, que enmascara de forma eficaz el sabor de cualquier agente beneficioso de sabor desagradable o amargo, que se pueda fabricar fácilmente y que pueda ser utilizado para aportar una amplia gama de agentes útiles en la boca. Además, sería óptimo si los componentes de la composición se pudieran variar solo ligeramente para aportar cambios significativos en las propiedades y métodos de uso, por ejemplo, para lograr una pastilla no adhesiva o bien una forma de dosificación relativamente adherente que se pueda pegar al chicle o a los dientes.

Resumen de la invención

Por lo tanto un objetivo principal de la invención que cumpla la necesidad anteriormente descrita mediante el aporte de una forma de dosificación aromatizada tal como se ha descrito en las reivindicaciones adjuntas y un método para lograr la liberación prolongada de un agente útil en el entorno acuoso como la boca durante un periodo de tiempo largo.

La forma de dosificación aromatizada comprende una matriz húmeda de liberación prolongada de etilcelulosa y un agente aromatizante seleccionado entre los aceites esenciales, (por ejemplo, los terpenos y sesquiterpenos), y las mezclas de los mismos. En un entorno o ambiente acuoso, en particular en la boca, la matriz libera gradualmente el agente aromatizante de la presente invención durante un periodo de tiempo de cómo mínimo 15 minutos y de forma óptima durante un periodo de al menos 2 horas de forma que el porcentaje en peso de la etilcelulosa frente al agente aromatizante se sitúa entre 1:1,5 y 1,5:1. Sorprendentemente, se ha averiguado que la mezcla de etilcelulosa con un aceite esencial, un terpeno, o un sesquiterpeno o una combinación de de ambos tiene como resultado una matriz húmeda que aporta una liberación lenta muy eficaz de un agente contenido en la misma.

Tal como aquí se describe se trata de una pastilla aromatizada que se compone de al menos un polímero biocompatible, insoluble en agua, hidrofílico y un agente aromatizante eficaz que da lugar a una matriz húmeda de liberación lenta mezclada con los polímeros, donde se encuentra el agente aromatizante tal como se ha descrito, es decir, selecciona entre los aceites esenciales, constituyentes de aceites y mezclas de los mismos. Un polímero preferido es un polímero del ácido láctico, en cuyo caso lleva incorporado un polímero celulósico soluble en agua que le da las propiedades deseadas de liberación lenta. El polímero de ácido láctico se trata de un poli (ácido láctico) homopolímero o de un copolímero del ácido láctico, por ejemplo, de un poli (lactida-co-glicolida). Aquí también, la pastilla proporciona una liberación lenta del agente aromatizante en la boca durante un periodo de tiempo de unos 15 minutos como mínimo y de forma óptima de hasta cuatro horas o más.

En cualquier caso, se puede incorporar una cantidad eficaz de un agente útil a la forma de dosificación aromatizada, que comprenda una pastilla, además del agente aromatizante, y asimismo la pastilla proporcione la liberación prolongada del agente útil. La forma de dosificación aromatizada, que comprende una pastilla no presenta ningún límite en cuanto al agente útil, a excepción de que dicho agente debería ser aceptable desde el punto de vista farmacéutico e inerte con respecto a otros componentes de la composición. Los agentes útiles de ejemplo, no obstante, incluyen remedios para el resfriado, agentes para combatir la halitosis, anestésicos locales y agentes poco eficaces, aditivos para dietas, compuestos que liberen fluoruro y otros agentes que presenten alguna utilidad en el contexto dental, y claro está la nicotina. Las pastillas de zinc, por ejemplo, son representativas de la forma de dosificación aromatizada, que comprende una pastilla que se puede utilizar para tratar resfriados y halitosis.

En otra configuración adicional de la invención, la matriz húmeda de liberación lenta del polímero biocompatible, insoluble en agua, hidrofílico y del agente aromatizante se incorpora a una base de chicle, de manera que la forma de dosificación aromatizada es un chicle que proporciona una liberación lenta del agente aromatizante. Además del agente aromatizante en la matriz húmeda, si se desea se pueden incorporar uno o más agentes beneficiosos adicionales al chicle.

Variando el peso molecular del polímero hidrofílico, y/o incorporando un disolvente de ingestión como el etanol o el lactato de etilo, la pastilla puede volverse adhesiva o no adhesiva. Es decir, un polímero de peso molecular inferior dará lugar a una pastilla pegajosa y flexible que se puede adherir a la goma, los dientes o al aparato dental, mientras que un polímero hidrofílico de peso molecular superior dará lugar a una pastilla blanda, algo gomosa y básicamente no adherente. La incorporación de un disolvente ingerible como el etanol o el lactato de etilo puede incrementar además la adherencia.

También se puede hablar de diferentes métodos que utilizan las formas de dosificación aromatizadas reveladas en la presente invención y que administran agentes útiles a la boca de un individuo, preferiblemente un ser humano. La administración puede ser local, de manera que el efecto beneficioso exhiba su efecto deseado dentro de la cavidad oral. La administración puede ser también sistémica, en cuyo caso la administración del agente es a través de la mucosa, es decir, el agente útil pasa a través del revestimiento de la mucosa de la cavidad oral y a la corriente sanguínea, de forma que el agente útil exhibe entonces su efecto deseado de forma sistémica. En una configuración, el método permite la liberación lenta del agente aromatizante en la boca, por ejemplo, en el tratamiento de la halitosis. Se describen también los métodos siguientes:

Un método para tratar el resfriado común mediante el cual se administra a un individuo que necesita dicho tratamiento una forma de dosificación aromatizada de la presente invención que comprende una mezcla de etilcelulosa que tiene una viscosidad de solución del orden de aproximadamente 6 a 49 mPas tal como se ha determinado a 25ºC usando una solución acuosa del 5% en peso, un agente aromatizante seleccionado de los aceites esenciales, terpenos individuales y sesquiterpenos individuales, un compuesto de zinc ionizable, un agente edulcorante donde el porcentaje en peso de la etilcelulosa frente al agente aromatizante se sitúa aproximadamente alrededor de 1:1,5 frente a 1,5:1.

Un método para tratar un dolor de garganta, que comprende la administración a un individuo que necesita dicho tratamiento una forma de dosificación aromatizada de la presente invención que comprende una mezcla de etilcelulosa que tiene una viscosidad de solución del orden de aproximadamente 6 a 49 mPas tal como se ha determinado a 25ºC usando una solución acuosa del 5% en peso, un agente aromatizante seleccionado de los aceites esenciales, terpenos individuales y sesquiterpenos individuales, un anestésico local y un agente edulcorante donde el porcentaje en peso de la etilcelulosa frente al agente aromatizante se sitúa aproximadamente alrededor de 1:1,5 frente a 1,5:1.

Un método para facilitar la pérdida de peso, que comprende la administración a un individuo que necesita dicho tratamiento una forma de dosificación aromatizada de la presente invención que comprende una mezcla de etilcelulosa que tiene una viscosidad de solución del orden de aproximadamente 6 a 49 mPas tal como se ha determinado a 25ºC usando una solución acuosa del 5% en peso, un agente aromatizante seleccionado de los aceites esenciales, terpenos individuales y sesquiterpenos individuales, un aditivo para la dieta, y un agente edulcorante sin azúcar donde el porcentaje en peso de la etilcelulosa frente al agente aromatizante se sitúa aproximadamente alrededor de 1:1,5 frente a 1,5:1; y

Un método para ayudar a un individuo a dejar de fumar que comprende la administración a un individuo que necesita dicho tratamiento una forma de dosificación aromatizada de la presente invención que comprende una mezcla de etilcelulosa que tiene una viscosidad de solución del orden de aproximadamente 6 a 49 mPas tal como se ha determinado a 25ºC usando una solución acuosa del 5% en peso, un agente aromatizante seleccionado de los aceites esenciales, terpenos individuales y sesquiterpenos individuales, nicotina y un agente edulcorante donde el porcentaje en peso de la etilcelulosa frente al agente aromatizante se sitúa aproximadamente alrededor de 1:1,5 frente a 1,5:1.

Las pastillas de la invención no solamente son agradables por su sabor sino que también son cómodas de retener en la boca durante un periodo de tiempo largo, básicamente debido a su tamaño pequeño y a su consistencia blanda. La liberación lenta de un poderoso agente aromatizante proporciona un efecto enmascarante del sabor y por tanto las pastillas pueden ser utilizadas para administrar un compuesto que tengo efectos útiles pero que debido a su desagradable sabor no se haya podido administrar en forma de pastilla.

También se describe una forma de dosificación aromatizada de la presente invención que proporciona un agente beneficioso a una superficie mucosal en la boca, teniendo la forma de dosificación al menos una superficie adhesiva que sirve para adherir la forma de dosificación a la superficie mucosal, y comprendiendo la etilcelulosa que tiene una viscosidad de solución del orden de aproximadamente 6 a 15 mPas a 25ºC usando una solución acuosa del 5% en peso, un agente aromatizante seleccionado de los aceites esenciales, terpenos individuales y sesquiterpenos individuales, un agente útil y un agente edulcorante donde el porcentaje en peso de la etilcelulosa frente al agente aromatizante se sitúa aproximadamente alrededor de 1:1,5 frente a 1,5:1.

El agente beneficioso puede ser, por ejemplo, un agente anti-infecciones, un anestésico, un agente antinflamatorio local. La invención va acompañada además de un método para utilizar la forma de dosificación aromatizada de la presente invención que libera el agente beneficioso en la superficie mucosal durante un largo periodo de tiempo.

También se ha descrito una matriz de un polímero biocompatible, insoluble en agua, hidrofílico, un agente aromatizante y un agente beneficioso que se incorporarán a una forma de dosificación como un comprimido, una pastilla dulce, un gel o una goma para enmascarar el sabor del agente beneficioso. En esta configuración, el polímero, el agente aromatizante y el agente beneficioso se mezclan para formar un material a base de partículas (por ejemplo, un polvo) como el xilitol, sorbitol o alguno similar y se mezclarán hasta obtener una matriz granulada revestida. La matriz granulada revestida puede compactarse en un comprimido u otra forma de dosificación y/o mezclarse con otros excipientes previamente a la preparación de la forma final de dosificación.

Descripción detallada de las configuraciones preferidas Definiciones, nomenclatura y visión global

Tal como se ha utilizado en la especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "a", "an" y "the" incluyen los referentes en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por consiguiente, por ejemplo, la referencia a "un polímero" incluye un único polímero así como dos o más polímeros en combinación, la referencia a un "agente aromatizante" o a "un colorante" abarca una combinación o bien mezcla de diferentes agentes aromatizantes o colorantes así como de un agente colorante o aromatizante y similar.

En esta especificación y en las reivindicaciones que la siguen, la referencia se hará a una serie de términos, que se definirán por tener los significados siguientes:

"Opcional" o bien "opcionalmente presente" - como en un medio "aditivo opcional" o un "aditivo presente opcionalmente" significa que el componente descrito a continuación (por ejemplo, un aditivo) puede estar o no presente, de manera que la descripción incluye casos en los que el componente está presente y casos en los que no está.

Por "aceptable desde el punto de vista farmacéutico" se entiende un material que no es indeseable biológicamente, es decir, el material se puede incorporar a una pastilla de tipo aromatizada de la invención que comprenda una pastilla sin causar efectos biológicos no deseables o que interaccione de forma perjudicial con cualquier otro componente de la formulación de la pastilla. El término "biocompatible" se utiliza de forma intercambiable con el término "farmacéuticamente aceptable". Cuando se utiliza el término "farmacéuticamente aceptable" para hacer referencia a un excipiente farmacéutico, viene implícito que el excipiente ha cumplido los estándares requeridos de prueba toxicológica y de fabricación y/o que está incluido en la Guía de Ingredientes Inactivos preparada por la U.S. Food and Drug Administration.

Los términos "tratando" y "tratamiento" tal como aquí se utilizan se refieren a la reducción de la gravedad y/o de frecuencia de los síntomas, la eliminación de los síntomas y/o cualquier causa subyacente, la prevención de la aparición de los síntomas y/o su causa subyacente, y la mejora o la solución de la lesión. Así, por ejemplo, "tratar" un paciente implica la prevención de un estado fisiológico adverso en un individuo sensible así como el tratamiento de un individuo clínicamente sintomático inhibiendo o provocando la regresión de su estado.

El término "agente beneficioso o útil" se refiere a cualquier compuesto químico, complejo o composición que exhibe un efecto beneficioso, por ejemplo, un efecto terapéutico en el tratamiento de una situación adversa desde el punto de vista fisiológico. El término también incluye derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico de aquellos agentes beneficiosos específicamente mencionados, incluyendo pero no limitándose a sales, ésteres, amidas, pro fármacos, metabolitos activos, isómeros, análogos y similares. Por lo que cuando se utiliza el término "agente beneficioso" o cuando un agente beneficioso en particular se identifica de forma específica, se entiende que se trata de sales farmacéuticamente aceptables, farmacológicamente activas, ésteres, amidas, pro fármacos, metabolitos activos, isómeros, análogos etc.. del agente beneficioso así como el agente beneficioso propiamente.

Por una cantidad "eficaz" o bien una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un agente beneficioso se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente para aportar el efecto deseado. La cantidad de agente beneficioso que es "eficaz" variará de individuo a individuo, dependiendo de la edad y del estado general del individuo, del agente activo en particular o de los agentes y similares. Por consiguiente, no siempre es posible especificar una "cantidad eficaz" extra. Sin embargo, una cantidad "eficaz o efectiva" apropiada en cualquier caso individual se puede determinar usando la experimentación rutinaria.

Los términos "hidrofílico" e "hidrofóbico" se definen generalmente como términos de un coeficiente de partición P, que es el porcentaje de la concentración de equilibrio de un compuesto en una fase orgánica frente a la concentración en una fase acuosa. Un compuesto hidrofílico tiene un valor P inferior a 1,0, claramente inferior a 0,5, donde P es el coeficiente de partición del compuesto entre el octanol y el agua, mientras que los compuestos hidrofóbicos tendrán generalmente un P mayor a 1,0, típicamente mayor a 5,0.

El término "insoluble en agua" se refiere a un compuesto o composición cuya solubilidad en agua es inferior al 5% en peso, preferiblemente inferior al 3% en peso, más preferiblemente inferior al 1% en peso, mientras que el término "soluble en agua" se refiere a un compuesto o composición cuya solubilidad en agua es mayor o igual al 5% en peso, preferiblemente mayor al 10% en peso o más preferiblemente mayor al 15% en peso (medido en agua a 20ºC).

De acuerdo con ello, la invención sugiere unas formas de dosificación aromatizadas según las reivindicaciones para liberar un agente aromatizante en la boca, preferiblemente una liberación lenta durante un periodo de tiempo largo. En una configuración, la dosificación aromatizada comprende una pastilla que consta de una matriz húmeda de liberación lenta de etilcelulosa, un agente aromatizante seleccionado a partir de agentes esenciales, constituyentes de agentes esenciales, y mezclas de los mismos, y, opcionalmente, uno o más agentes beneficiosos, de manera que en un entorno acuoso, la matriz libera gradualmente el agente aromatizante y cualquier otro agente beneficioso durante un periodo de tiempo de 15 minutos como mínimo, en general durante un periodo de tiempo de al menos 60 minutos, es decir, el periodo de tiempo que un individuo normalmente es capaz de retener una pastilla en la boca, pero la pastilla es capaz de liberar lentamente una sustancia durante un periodo de tiempo de al menos dos, tres o incluso cuatro o más horas. La forma de dosificación aromatizada de la presente invención que comprende las pastillas no se disuelve en la boca sino que más bien se mantiene intacta hasta que es retirada por el usuario y/o hasta que una fracción sustancial del agente aromatizante se ha liberado. En este último caso, la liberación de una fracción sustancial de agente aromatizante dará lugar a la degradación de la matriz húmeda en fragmentos pequeños que podrán ser o no inferidos en tanto que toda la forma de dosificación esté compuesta de componentes no tóxicos, biocompatibles.

La forma de dosificación puede ser también un chicle compuesto de la matriz húmeda de liberación lenta anteriormente mencionada, donde la base del chicle representa un 5% en peso hasta el 90% en peso, preferiblemente sobre el 5% en peso hasta el 50% en peso del chicle. Se puede utilizar cualquier base de chicle convencional siempre que no exista una interacción nociva entre la base del chicle y el agente aromatizante, el polímero biocompatible u otros componentes del chicle. La goma o el chicle típico incluyen, por ejemplo, elastómeros, plastificantes de elastómeros, ceras, grasas, aceites, suavizantes, emulsionantes, texturizantes e ingredientes variados como conservantes, colorantes, blanqueantes y similares. La mayoría de bases gomosas incluyen al menos un elastómero, por ejemplo, un elastómero sintético como el poliisobutileno, polibutadieno, un copolímero de isobutileno-isopreno, un copolímero de estirenobutadieno, acetato de polivinilo, acetato de etileno vinilo o alcohol de polivinilo o bien un elastómero natural, que incluye cauchos naturales así como gomas naturales (por ejemplo, chicle). Generalmente, aunque no necesariamente, la goma estará en forma de un comprimido revestido de una capa de una película coloreada o blanquecina que se disuelve rápidamente, que proporciona un aspecto deseable y una textura suave. Dichos revestimientos comprenden generalmente polímeros hidrofílicos naturales y/o sintéticos como los celulósicos, el polietilenglicol y
similares.

El periodo de tiempo que la pastilla o la goma pueden permanecer en la boca y aportar una liberación lenta es controlado en parte por la selección apropiada del polímero hidrofílico y del agente aromatizante y en parte por las cantidades relativas de polímero hidrofílico y de agente aromatizante. Se describe aquí un porcentaje en peso de polímero hidrofílico respecto a agente aromatizante del orden de aproximadamente 1:5 a 2:1 ó 1:2 a 1,5:1. En la presente invención, el porcentaje en peso de etilcelulosa respecto al agente aromatizante es del orden de 1:1,5 a 1,5:1. Un porcentaje superior de agente aromatizante respecto a polímero puede aportar una matriz demasiado adherente para alguno de los fines propuestos, mientras que un porcentaje inferior puede dar lugar a una composición no suficientemente cohesiva para dar la matriz deseada. Los porcentajes fuera de los márgenes mencionados pueden ser deseables para dar un tipo distinto de composición, por ejemplo, composiciones que tienen una consistencia especialmente blanda o una tendencia a degradarse más rápidamente.

De lo contrario, la fracción de cada componente en la forma de dosificación aromatizada no es especialmente importante, aunque en general, en una pastilla, el polímero hidrofílico y el agente aromatizante representan aproximadamente un 25-49,5% en peso de la pastilla y los aditivos opcionales, por ejemplo, los agentes beneficiosos añadidos, edulcorantes y excipientes representan en general aproximadamente un 1-50% en peso, preferiblemente un 1-45% en peso de la pastilla.

Como se puede deducir de la descripción anterior, las formas de dosificación aromatizadas de la invención son útiles para el aporte de un agente beneficioso a los dientes o a una superficie mucosal dentro de la cavidad oral. El aporte a una superficie mucosal dentro de la cavidad oral se puede utilizar dentro del contexto de la administración sistémica de fármacos, en cuyo caso el agente beneficioso se administra por vía transmucosal, por ejemplo, a través de la mucosa bucal de las gomas. En la presente invención, la forma de dosificación aromatizada está compuesta de una matriz húmeda tal como se ha descrito y en las reivindicaciones con respecto a las pastillas de liberación lenta, pero se ha formulado de manera que tiene una superficie que es suficientemente adherente como par permitir que la forma de dosificación se adhiera a los dientes o a una superficie mucosal dentro de la boca. Esto se puede llevar a cabo usando un polímero biocompatible de un peso molecular relativamente bajo, y/o incorporando uno o más polímeros adhesivos que se utilizan convencionalmente en los sistemas de administración de fármacos por vía bucal, por ejemplo, el poliisobutileno, poliisopreno, los polímeros y copolímeros de ácido acrílico (por ejemplo, los conocidos como "carbómeros", óxidos de polialquileno (por ejemplo, polietilenglicol y copolímeros del mismo), lactamas de polivinilo (por ejemplo, polivinilpirrolidona) y materiales celulósicos (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa). En la presente invención la forma de dosificación aromatizada se hace adhesiva usando etilcelulosa como un polímero hidrofílico de bajo peso molecular antes que incorporando polímeros adicionales no contenidos en la matriz húmeda. Cuando las formas de dosificación de la invención sirven como de sistemas de transporte transmucosal, se pueden incorporar diversos portadores y aditivos tal como se sabe del transporte de fármacos transmucosal (por ejemplo, bucal). Los aditivos típicos incluyen los que incrementan la permeabilidad como los ésteres de polietilenglicol, los ésteres de ácidos grasos de cadena larga de dioles y trioles (por ejemplo, el monolaurato de glicerina, el monolaurato de propilenglicol), los alcanoles inferiores y similares.

El polímero hidrofílico

El polímero hidrofílico que aquí se describe y el polímero hidrofílico y la etilcelulosa de la presente invención son ambos insolubles en agua y biocompatibles de acuerdo con los términos aquí definidos. Es decir, el componente polimérico de la forma de dosificación tiene: un coeficiente de partición octanol-agua P inferior a 1,0, preferiblemente inferior a 0,5; una solubilidad en agua inferior al 5% en peso, preferiblemente inferior al 3% en peso, más preferiblemente inferior al 1% en peso a 0ºC; y no da lugar a efectos biológicos indeseables o interacciona de forma adversa con ninguno de los componentes de la forma de dosificación. Los polímeros preferidos en este grupo se pueden identificar humedeciendo un polímero candidato con un agente aromatizante como un aceite esencial o bien el terpeno tal como se describe infra para formar una matriz polimérica húmeda que comprende la matriz húmeda (de forma que el polímero se disuelve en cierto grado en el aceite esencial o en el terpeno), y observando la consistencia de la matriz comprimida. Los polímeros ideales darán lugar a una matriz húmeda comprimida que tiene una consistencia gomosa y exhibe tanto integridad física como un cierto grado de porosidad.

Cuando la forma de dosificación es una pastilla, el variar el peso molecular o la viscosidad del polímero puede aportar ciertas propiedades a la forma de dosificación. Mas específicamente, un polímero de peso molecular inferior (por ejemplo, la etilcelulosa que tiene una viscosidad de la solución de aproximadamente 6 a 15 mPas) puede dar lugar a una pastilla adherente, maleable, tal como se ha mencionado en el apartado anterior, mientras que un polímero de peso molecular elevado puede dar lugar a una pastilla blanda, gomosa y no adherente. El peso molecular influye también en la velocidad de liberación y en el tiempo de desintegración en la boca, es decir, a la velocidad a la que el agente aromatizante y/o otros componentes de la forma de dosificación se liberan y en el tiempo que se mantiene intacta la forma de dosificación. Con un chicle, por ejemplo, un polímero de elevado peso molecular da lugar a una goma que dura más que una goma preparada con un polímero de peso molecular inferior pero esto es prácticamente igual. Con las pastillas, el uso de un polímero de peso molecular superior, en comparación con un polímero de peso molecular inferior, tiende a dar lugar a un producto que muestra una cinética de liberación más rápida y una descomposición más rápida (ver ejemplo 15), dada una cantidad equivalente de otros componentes presentes. Se debería observar que el utilizar un polímero de peso molecular inferior permite la incorporación de una fracción inferior de aceite esencial o de terpeno sin reducir la resistencia global de la matriz.

El tamaño de partícula del polímero es también importante en lo que se refiere a las propiedades de las formas de dosificación preparadas a partir del mismo. En general, los polímeros tienen un tamaño de particular del orden de aproximadamente 1 micra hasta unas 250 micras. Los polímeros micronizados, por ejemplo, la etilcelulosa micronizada, se prefieren para la formación de sistemas a base de una matriz polimérica fuerte; mientras que las matrices fabricadas con polímeros que tienen un tamaño de partícula superior tienden a desintegrarse más rápidamente. En general, los polímeros micronizados tienen un tamaño de partícula inferior a 75 micras, con una media de unas 20 micras y un margen de tamaño típico del orden de 1 micra a unas 50 micras.

Para el objetivo de la presente invención, el polímero celulósico es la etilcelulosa. La etilcelulosa debería tener una viscosidad de solución del orden de aproximadamente 1 a 120, con una viscosidad de solución preferida del orden de aproximadamente 3 a 100 mPas, y una viscosidad de solución más preferida del orden de aproximadamente 6 a 49 mPas. El contenido en etoxilo es habitualmente del orden del 45,0% hasta del 52,0%, preferiblemente del orden de aproximadamente el 48,0%-49,5%. Los polímeros de etilcelulosa apropiados que se encuentran en el comercio incluyen, sin limitación alguna, los que se pueden obtener en Dow Chemical Company (Midland, MI) como la etilcelulosa ETHOCEL®, por ejemplo, ETHOCEL® Standard 4 Premium (margen de viscosidad de la solución aproximadamente 3 a 5,5 mPas, contenido en etoxilo 48,0-49,5%), ETHOCEL® Standard 7 Premium (margen de viscosidad de la solución aproximadamente 6 a 8 mPas, contenido en etoxilo 48,0-49,5%), ETHOCEL® Standard 10 Premium (margen de viscosidad de la solución aproximadamente 9 a 11 mPas, contenido en etoxilo 48,0-49,5%), ETHOCEL® Standard 14 Premium (margen de viscosidad de la solución aproximadamente 12,6 a 15,4 mPas, contenido en etoxilo 48,0-49,5%), ETHOCEL® Standard 20 Premium (margen de viscosidad de la solución aproximadamente 18 a 22 mPas, contenido en etoxilo 48,0-49,5%), ETHOCEL® Standard 45 Premium (margen de viscosidad de la solución aproximadamente 41 a 49 mPas, contenido en etoxilo 48,0-49,5%), ETHOCEL® Standard 100 Premium (margen de viscosidad de la solución aproximadamente 90 a 110 mPas, contenido en etoxilo 48,0-49,5%), ETHOCEL® Medium 50 Premium (margen de viscosidad de la solución aproximadamente 43 a 55 mPas, contenido en etoxilo 45,0-47,0%), ETHOCEL® Medium 70 Premium (margen de viscosidad de la solución aproximadamente 63 a 85 mPas, contenido en etoxilo 45,0-47,0%), ETHOCEL® Medium 100 Premium (margen de viscosidad de la solución aproximadamente 90 a 110 mPas, contenido en etoxilo 45,0-47,0%), y ETHOCEL® HE 10 (margen de viscosidad de la solución aproximadamente 9 A 11 mPas, contenido en etoxilo 49,5-52,0%), con todas las viscosidades de la solución determinadas usando un viscosímetro Ubbelohde y una mezcla de solventes del 80% de tolueno y 20% de alcohol.

Se describen aquí también otros polímeros biocompatibles como los polímeros del ácido láctico. El polímero del ácido láctico puede ser un homopolímero o un copolímero, y en caso de que sea un copolímero, generalmente se trata de un copolímero con ácido glucólico, también conocido como "polilactida-co-glucolida". EL ácido láctico en estos polímeros puede encontrarse en forma enantioméricamente pura, como el ácido D-láctico o L-láctico, o bien puede estar en la forma de mezcla racémica de los dos enantiómeros. De acuerdo con ello, estos polímeros incluyen el poli(D,L-ácido láctico), poli(D-ácido láctico), poli(L-ácido láctico),poli(D, L-lactida-co-glucolida), poli(D-lactida-co-glucolida), y poli(L-lactida-co-glucolida). Los polímeros y copolímeros adecuados del ácido láctico tendrán generalmente un peso molecular medio M_{n} del orden de aproximadamente 10.000 a 125.000. Con los polímeros poli (lactida-co-glucolida), la cantidad de ácido glucólico en el copolímero no debería exceder un 50% molar. Todo poli (lactida-co-glucolida) seleccionado como el polímero hidrofílico contendrá típicamente aproximadamente 1% molar a un 50% molar, preferiblemente aproximadamente un 15% molar a un 50% molar, y más preferiblemente un 15% molar a un 35% molar de ácido glucólico. El polímero celulósico puede ser cualquier polímero capaz de dar un polímero de ácido láctico adecuado para la liberación prolongada.

Cuando el polímero hidrofílico es un polímero de ácido láctico, se debería utilizar un acelerador de la velocidad de liberación. Los aceleradores apropiados, tal como se ha comentado infra, incluyen polímeros celulósicos solubles en agua, como la celulosa de metilo (MC), la hidroxipropilcelulosa (HPC), y la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y los disolventes orgánicos absorbibles como el acetato de etilo y el etanol. EL porcentaje en peso del acelerador de la velocidad de liberación con respecto al polímero de ácido láctico es del orden de 0,05:1 a 0,5:1, típicamente de 0,1:1 hasta 0,5:1. Si se desea, se pueden utilizar modificadores de la velocidad de liberación como estos, en conjunto con la etilcelulosa, para ajustar la duración del periodo de tiempo durante el cual el agente aromatizante y opcionalmente otros agentes son liberados.

El agente aromatizante

Una amplia gama de agentes aromatizantes se encuentra disponible y se puede utilizar como un componente de la matriz húmeda en las formas de dosificación aquí descritas. Los agentes aromatizantes se podrán combinar, si se desea, para dar lugar a una mezcla determinada. Los agentes preferidos son aquellos los cuales al mezclarse con el polímero hidrofílico de la presente invención dan lugar a una matriz húmeda que, en un entorno acuoso (por ejemplo, en la boca) libera gradualmente el agente aromatizante y cualquier otro componente incorporado. Por "matriz húmeda" se entiende una matriz que contenga una fase líquida que represente una fracción suficientemente grande de la matriz para proporcionar una superficie claramente húmeda o adhesiva, y/o una consistencia blanda y gomosa. Los agentes aromatizantes ideales a este respecto son los aceites esenciales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y los constituyentes químicos de aceites esenciales que pueden impartir un aroma deseado. Los aceites esenciales, tal como se conocen, son compuestos de aparición natural o bien composiciones que acumulan en el aceite células, tricomas glandulares, y conductos de aceite o resina de plantas aromáticas.

Los aceites esenciales que se pueden incorporar a las presentes formas de dosificación aromatizadas como agentes aromatizantes adecuados incluyen, sin limitación alguna, aceites cítricos como el aceite de limón, aceite de lima, aceite de neroli, y aceite de naranja, aceites de menta como el aceite de menta y el aceite de menta verde, y otros aceites como el aceite del anís, aceite de cardamomo, aceite de canela, aceite de clavo, aceite de cilantro, extracto fluido de eriodiction, aceite de eucalipto, aceite de hinojo, extracto de Glicirriza, aceite de limoncillo y aceite de nuez moscada. Los aceites de menta y los aceites cítricos son en general los preferidos.

Tal como se sabe los aceites esenciales contiene una serie de constituyentes, muchos de los cuales son por si solos agentes aromatizantes. De todos estos, los constituyentes de aceite esencial más conocidos y ampliamente utilizados como agentes aromatizantes son los hidrocarburos, en particular los terpenos y sesquiterpenos. Los "terpenos" se refieren generalmente a los hidrocarburos de fórmula C_{10}H_{16} y, tal como se utiliza aquí el término, también incluyen análogos de terpeno de fórmula C_{n}H_{2n-4}, así como terpenos y análogos de terpeno sustituidos por uno o más sustituyentes distintos del hidrógeno y/o que contienen un heteroátomo como el N, O ó S. De un modo análogo, los "sesquiterpenos" hacen referencia en general a los hidrocarburos de fórmula C_{15}H_{24}, pero para el objetivo de la presente invención también incluyen análogos de sesquiterpeno de la fórmula C_{n}H_{2n-6} así como derivados sustituidos y/o que contienen un heteroátomo del mismo.

Se observará a partir de las definiciones anteriores que los terpenos y los sesquiterpenos pueden tener cualquier número de estructuras moleculares, incluyendo las estructuras acíclicas, monocíclicas, bicíclicas y policíclicas, de forma que las estructuras bicíclicas y policíclicas puedan ser o no compuestos bicíclicos y policíclicos "extrapolados". Sin embargo, en general, los terpenos que más se utilizan como agentes aromatizantes contienen dos dobles enlaces y un grupo cíclico (por ejemplo, \beta-felandreno) o bien un doble enlace y dos grupos cíclicos en una estructura bicíclica extrapolada (por ejemplo, beta-pineno). Los ejemplos específicos de terpenos y sesquiterpenos que se pueden utilizar como agentes aromatizantes incluyen: los terpenos d,l-canfeno, d-canfeno, l-canfeno, \Delta^{3}-careno, trans-\beta-ocimeno, cis-\beta-ocimeno, trans-\alpha-ocimeno, cis-\alpha-ocimeno, \beta-pineno, \beta-felandreno, \alpha-terpineno, \beta-terpineno y \gamma-terpineno; y los sesquiterpenos \alpha-canideno, \beta-canideno, \alpha-cariofileno, copaeno, \beta-farneseno, isocariofileno e ilangeno.

Además de los terpenos y sesquiterpenos, los aceites esenciales contienen una serie de otros tipos de constituyentes que pueden servir también como agentes aromatizantes, tanto individualmente como en combinación. Estos incluyen a modo de ejemplo:

Ácidos orgánicos como el ácido p-anísico, ácido cinámico y ácido fenilacético;

Alcoholes, incluyendo fenoles, como el d,l-borneol, d-borneol, l-borneol, carvacrol, chavicol, alcohol cinamílico, linalool, mentol, nerolidol, nerol, d, l, \alpha-terpineol,

d-\alpha-terpineol, l-\alpha-terpineol y timol;

Aldehídos como el acetaldehído, anisaldehido, cinamaldehido, benzaldehido, citral, aldehído isovalérico, piperonal, salicilaldehido, aldehido valérico y vanilina;

Cetonas como la carvona, jasmona. mentona y piperitona;

Ésteres como el acetato de amilo, acetato de bornilo, benzoato de bencilo, cinamato de butilo, antranilato de cinamilo, acetato de geranilo, acetato de linalilo, acetato de mentilo, isovalerato de mentilo y salicilato de metilo; y

Éteres fenólicos como el acetol, eugenol, safrol y estragol.

La elección del agente aromatizante dependerá, en parte, del uso pretendido de la forma de dosificación. En el tratamiento de la halitosis, por ejemplo, los aceites de menta como el aceite de menta y de menta verde son los en general preferidos. Como otro ejemplo, las formas de dosificación diseñadas como aditivos para la dieta pueden contener aromas alimenticios (por ejemplo, aceites cítricos o similares) para satisfacer la necesidad del sabor de la comida en la boca.

La cantidad de agente aromatizante puede variar para regular la fuerza de la matriz polimérica preparada. Niveles superiores del aceite esencial, del terpeno o similar con respecto a la matriz polimérica darán lugar a una matriz más fuerte, más cohesiva y por tanto a una velocidad de liberación más lenta.

Edulcorantes, colorantes y otros aditivos

Para incrementar el sabor de la forma de dosificación aromatizada de la presente invención se incorpora preferiblemente a la formulación al menos un edulcorante. El edulcorante puede ser un azúcar, por ejemplo, sacarosa, fructosa o dextrosa o más preferiblemente un agente edulcorante que no es un azúcar para reducir la ingesta calórica así como la probabilidad de la caries dental. Los edulcorantes pertenecientes al grupo anterior incluyen agentes edulcorantes artificiales bien conocidos, como, por ejemplo, aspartama, sacarina, sales de sacarina (por ejemplo, sacarina sódica, sacarina de calcio), sucralosa, acesulfama-K (acetosulfama de potasio), sorbitol, xilitol, esteviosida, esteviol, manitol, eritritol, lactitol, alitama, miraculina, monelina y taumatina. En las formas de dosificación aromatizadas de la presente invención que constan de pastillas, el edulcorante se incorpora generalmente dentro de la matriz húmeda, es decir, físicamente atrapado en ella, mientras que cuando la forma de dosificación es una goma, este no es generalmente el caso. Es decir, con las gomas, aunque el edulcorante y la matriz húmeda se mezclan íntimamente, el edulcorante no se encuentra atrapado en la goma (aunque esto tiende a permitir una liberación más rápida del edulcorante de una goma que una pastilla, la liberación del agente aromatizante es gradual en todas las formas de dosificación de la invención).

La forma de dosificación aromatizada contiene además un colorante y/o también otros aditivos convencionales. Con respecto a los colorantes, algunos aceites esenciales ya se han coloreado y el color así aportado puede ser aceptable. Por ejemplo, el aceite de menta imparte un color amarillo, mientras que el aceite de canela imparte un color marrón.

Sin un colorante añadido y en ausencia de un aromatizante coloreado, las formas de dosificación aromatizadas de la presente invención, que comprenden pastillas y gomas tenderán a ser blanquecinas o ligeramente más oscuras, y podrán tener algún grado de translucencia. De acuerdo con ello, se debe añadir un colorante si se desea una forma de dosificación coloreada. Los colorantes adecuados incluyen colorantes naturales, es decir, pigmentos y colorantes obtenidos de fuentes animales, vegetales y minerales. Ejemplos de fuentes naturales incluyen el óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, alizarina, índigo, rutina y quercetina. Los colorantes sintéticos también se podrán utilizar y serán un colorante FD&C ó D&C, por ejemplo, un colorante aprobado seleccionado de los llamados colorantes "coaltar", como el colorante nitroso, un colorante nitro, un colorante azoico, una oxazina, una tiamina, una pirazolona, un xanteno, un indigoide, una antraquinona, una acridina, una rosanilina, una ftaleina, una quinolina, o una sal de aluminio o calcio de la misma. Los colorantes especialmente preferidos son colorantes de alimentación de la categoría GRAS (Conocidos como seguros).

Otros aditivos opcionales incluyen, por ejemplo:

Modificadores de la velocidad de liberación, especialmente aceleradores de la velocidad de liberación que también sirven como agentes suavizantes, como los polímeros solubles en agua (por ejemplo, MC, HPC, HPMC, etc...) y disolventes que pueden ser ingeridos (por ejemplo, acetato de etilo, etanol, glicerol, ésteres de glicerina, etc...);

Modificadores de adherencia (que incluye agentes que aumentan y reducen la adherencia) como los disolventes que pueden ser ingeridos (por ejemplo, acetato de etilo y etanol aumentan la adherencia cuando se mezclan con etilcelulosa), aceite mineral y aceites vegetales (que tienden a reducir la adherencia cuando se mezclan con etilcelulosa) y polímeros adicionales y composiciones de polímeros, que incluyen polímeros utilizados típicamente para formar hidrogeles, por ejemplo, etileno-acetato de vinilo, alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona, acetato de celulosa, diacetato de celulosa y otros ésteres de celulosa, que pueden incrementar o reducir la adherencia dependiendo de la composición particular del polímero;

Estabilizantes del aroma (por ejemplo, almidones);

Diluyentes del aroma (por ejemplo, disolventes que se pueden ingerir, sistemas tampón);

Agentes de ajuste del pH (por ejemplo, ácidos, bases, sistemas tampón);

Conservantes (por ejemplo, antioxidantes, agentes antimicrobianos, etc...)

Aglutinantes para aumentar la cohesividad y promover la erosión gradual de la forma de dosificación (por ejemplo, policarbófilo, óxido de polietileno, goma arábiga, ácido esteárico);

Desintegrantes que se utilizan para preparar formas de dosificación que se desintegran y liberan rápidamente (por ejemplo, glicerina, azúcares, otros polioles, etc.);

Lubricantes:

Materiales de relleno (por ejemplo, maltodextrina, celulosa microcristalina, lactosa, manitol, etc...); y

Agentes que incrementan la permeabilidad de los agentes útiles en los tejidos de la cavidad oral (por ejemplo, en la administración de agentes antinflamatorios y/o antibióticos para tratar la mucositis oral; herpes, enfermedad periodontal y dolor tras la cirugía de la cavidad oral o de las encías) y/o a través de la mucosa oral y en la corriente sanguínea, para lograr unos niveles sistémicos elevados de un agente beneficioso (como en la administración sublingual de fármacos) que tiene una biodisponibilidad oral baja y no penetra fácilmente a través del tejido mucosal. El sulfonilmetano de metilo (MSM) equivale al agente preferido en este aspecto.

Se ha observado que ciertos compuestos pueden servir al menos para un objetivo; por ejemplo, un disolvente que se puede inferir puede servir tanto como modificador de la velocidad de liberación como diluyente del aroma.

Otros agentes beneficiosos

Además del agente aromatizante, la forma de dosificación aromatizada de la presente invención puede incluir también uno o más agentes beneficiosos que son liberados en la boca. Las formas de dosificación aromatizadas de la presente invención, que comprenden pastillas aportarán la liberación prolongada de los agentes beneficiosos adicionales ya que los agentes se incorporan dentro de la matriz húmeda compuesta de etilcelulosa y agente aromatizante. Con las gomas, la liberación de un agente beneficioso añadido puede ser o no gradual, puesto que el agente añadido generalmente no se incorporará a la matriz húmeda anteriormente mencionada; más bien, el perfil de liberación dependerá de los factores como la naturaleza de los agentes, la tendencia del agente a quedarse en la forma dosificadora (es decir, la atracción física/química del agente hacia uno o más componentes de la goma), y la presencia de uno o más polímeros de liberación lenta.

La cantidad apropiada de cualquier agente beneficioso en la forma de dosificación aromatizada dependerá del agente en particular y de la dosis diaria prevista y se supone que una a seis, en general dos a cuatro, formas de dosificación se consumirán diariamente. A menos que de forma explícita se indique lo contrario, se entiende que los expertos conocen las dosis diarias apropiadas para los diversos agentes de la formulación farmacéutica y/o se pueden hallar en los textos y la literatura pertinentes.

El agente beneficios se puede administrar para aportar un efecto tópico, local, dentro de la cavidad oral (por ejemplo, como anestésico o anti-infeccioso tópico), o bien para conseguir un efecto sistémico al pasar a través de las mucosas dentro de la cavidad oral y hacia la corriente sanguínea del individuo. Los agentes beneficios que se pueden suministrar usando las formas de dosificación aromatizadas de la invención no tienen límite, ya que la invención permite el aporte eficaz de una gama amplia de agentes beneficiosos. Por lo tanto, dicho agente beneficios pueden ser elegido entre varias clases de dichos agentes, que incluyen, pero no se limitan a los analgésicos, anestésicos (incluyendo anestésicos locales para anestesiar una región dolorosa dentro de la boca), agentes anti-angina, antiartríticos, antiarrítmicos, antiasmáticos, anti-BPH, anticancerígenos, anticolinérgicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos, antiepilépticos, antimalaria, antimicrobianos (que incluye antibióticos locales para el tratamiento de una infección de las encías o de otra zona de la cavidad bucal), agentes antimigraña, antimuscarínicos, antináuseas, antineoplásicos, antiosteoporosis, antiparkinson, antiprotozoos, antipruríticos, antimicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, antitiroideos, antitubérculos, antiúlcera, agentes de para la incontinencia urinaria, agentes antivíricos, ansiolíticos, fármacos para trastornos por déficit de atención (ADD) y trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), bloqueantes de conductos de calcio, agentes inotrópicos cardíacos, beta-bloqueantes, estimulantes del sistema nervioso central, corticosteroides, inhibidores del COX-2, preparados para la tos y el resfriado, aditivos para dietas, diuréticos, agentes gastrointestinales, materiales genéticos, antagonistas receptores de la histamina, agentes hormonolíticos, hipnóticos, hipoglucémicos, inmunosupresores, queratolíticos, inhibidores del leucotrieno, agentes reguladores del nivel de lípidos, macrolidas, inhibidores mitóticos, relajantes musculares, antagonistas narcóticos, agentes neurolépticos, nicotina, agentes nutricionales, como las vitaminas, aminoácidos esenciales y ácidos grasos; agentes parasimpatolíticos, sedantes, hormonas para el sexo, agentes simpatomiméticos, tranquilizantes, vasodilatadores, vitaminas y combinaciones del mismo.

Cualquiera de los agentes anteriormente mencionados también se puede administrar en combinación con las formulaciones actuales. Los agentes activos administrados pueden proceder de la misma clase terapéutica (por ejemplo, dos aditivos para dietas diferentes) o bien de clases terapéuticas distintas (por ejemplo, un descongestionante y una vitamina). Algunos agentes, tal como se apreciará van combinados con dos o más de los grupos anteriormente mencionados.

Las formas de dosificación aromatizadas de la invención son adecuadas para administrar agentes beneficiosos cuya eficacia aumenta como resultado de un tiempo de residencia prolongado en la cavidad bucal, lo que da lugar a una absorción mucosal oral mayor de cualquier agente en particular. Dichos agentes incluyen a modo de ejemplo: el glutatión y otros agentes que son degradados o bien de alguna otra forma inestabilizados en el tracto gastrointestinal; el coenzima Q10 y el xilitol, en el tratamiento de la enfermedad periodontal y/o los estados sistémicos adversos; aspirina y agentes anti-inflamatorios no esteroideos; antináuseas, agentes antieméticos, analgésicos opioides, y otras medicaciones que el estómago no puede tolerar (y, por lo tanto, tienen que ser administradas por vía rectal o por otra vía no oral relativamente inconveniente); y medicaciones para la alergia para un alivio rápido de los síntomas alérgicos (por ejemplo, la difenhidramina).

Las actuales formas de dosificación aromatizadas son también útiles en las aplicaciones pediátricas, por ejemplo, en la administración de fármacos para la tos y el resfriado. De este modo, se evita la necesidad de comprimidos que a menudo son difíciles de tragar por los niños.

Los agentes beneficiosos de interés especial aquí son los remedios para el resfriado, los agentes para combatir la halitosis, los anestésicos locales y los agentes locales anti-infecciones, los aditivos para dietas, los compuestos que liberan fluoruros y otros agentes que presentan gran utilidad en el contexto dental, y la nicotina.

Los remedios para el resfriado incluyen pero no se limitan a: fuentes de Zn^{2+}, es decir, compuestos de zinc ionizables; vitaminas, que incluyen la vitamina C combinada opcionalmente con una o más vitaminas B; y los extractos de hierbas como la equinácea y el sello dorado.

Los compuestos de zinc ionizables son útiles para reducir la duración y/o los síntomas de los resfriados comunes, para tratar la alergia respiratoria superior, como agentes nutricionales y para tratar la halitosis, es decir, para reducir o eliminar el mal aliento. El compuesto de zinc ionizable puede ser un complejo orgánico o inorgánico; ejemplos de complejos adecuados que incluyen gluconato de zinc, acetato, cloruro, propionato, butirato, n-butirato, beta-hidroxibutirato, benzoato, formato y sulfato, aunque el acetato y gluconato de zinc son los preferidos en general por cuestiones de estabilidad, acidez en un entorno acuoso (y por consiguiente toxicidad potencial) y adaptabilidad para la liberación lenta en las actuales formulaciones. A este respecto, las pastillas se prefieren a las gomas, para maximizar el periodo de tiempo durante el cual se libera el compuesto de zinc. La matriz húmeda de las formas de dosificación aromatizadas actuales que permite la liberación gradual de un agente aromatizante en la boca, sirve también para minimizar el desagradable sabor amargo de muchos compuestos que contienen zinc. Además, las pastillas convencionales de zinc duran solamente unos minutos, de forma que la disponibilidad del zinc en la boca es limitada, lo que de un modo correspondiente limitará la capacidad del zinc para ejercer un máximo efecto antivírico. En general, la cantidad de zinc iónico (es decir, Zn^{2+}) en una forma de dosificación aromatizada de la invención es de aproximadamente 1 mg a unos 50 mg, típicamente del orden de 5 mg a unos 40 mg, preferiblemente del orden de unos 15 mg a unos 35 mg (estos márgenes corresponden a unos 12,8 mg hasta aproximadamente 640 mg, típicamente unos 64 mg hasta unos 512 mg, preferiblemente unos 64 mg hasta unos 512 mg, preferiblemente entre 192 mg y 448 mg de gluconato de zinc, por lo que el zinc iónico representa un 12,8% en peso del gluconato de zinc).

Para el tratamiento de los resfriados, se desean especialmente combinaciones de compuestos de zinc ionizables con otros remedios para el constipado, por ejemplo, vitamina C, remedios a base de hierbas, descongestionantes, etc...

En el tratamiento de la halitosis, las formas de dosificación aromatizadas no requieren un agente beneficioso, mientras el agente aromatizante propiamente reduzca el mal aliento durante un periodo largo de tiempo. La incorporación de un agente beneficioso adicional como un compuesto de zinc ionizable, no obstante, puede servir también para combatir la halitosis. Mientras que el agente aromatizante enmascara el olor asociado a la halitosis, un compuesto de zinc tal como se ha comentado antes, como el acetato o el gluconato de zinc, actúa de un modo diferente, combinándose con los compuestos volátiles de sulfuro par producir la halitosis. Otros agentes para reducir o eliminar la halitosis se podrán incorporar a la forma de dosificación y quizás resuelvan una causa particular del problema (por ejemplo, las infecciones bucales, nasales o la sinusitis, los trastornos gastrointestinales, la diabetes, etc.)Por ejemplo, los agentes antibacterianos como el triclosan o el fenol pueden ser muy apropiados. En contraste a las mentas refrescantes ya conocidas, las formas de dosificación aromatizada actual que contiene un agente aromatizante y opcionalmente uno o más agentes adicionales para tratar la halitosis, pueden reducir el mal aliento hasta varias horas o más. Con edulcorantes no azucarados, la forma de dosificación no promueve la caries dental, mientras que retiene un sabor dulce agradable durante un largo periodo de tiempo.

En una configuración afín, las formas de dosificación aromatizadas pueden contener un anestésico local para reducir el dolor de garganta, y/o un agente antibacteriano localizado para eliminar las bacterias o virus asociadas al dolor de garganta. Los anestésicos locales incluyen, por ejemplo, mentol, benzocaina, bupivacaina, butambenpicrato, cloroprocaina, cocaína, dibucaina, dimetisoquina, diclonina, etidocaina, hexilcaina, hexilresorcinol, quetarina, lidocaina, mepivacaina, fenol, fenolato, pramoxina, procaina, ropavacaina, tetracaina, tripelenamina, xilocaina y sales de las misma aceptables desde el punto de vista farmacéutico (por ejemplo, clorhidrato de dimetisoquina, clorhidrato de pramoxina) mientras que agentes antibacterianos representativos incluyen amilmetacresol, benzalconio, piridinio de cetilo, clorhexidina, dequilinio, dominen, alcohol diclorobencílico, fenol y tiroticina. Naturalmente, una fuente de ión zinc como el acetato o el gluconato de zinc también se pueden incorporar a una pastilla o goma para reducir el dolor de garganta. Mientras dichos compuestos exhiban una actividad antivírica tal como se ha mencionado antes. Se observará que estas formas de dosificación son también útiles para tratar y/o reducir los dolores asociados a los virus locales de la boca, que a menudo se manifiestan como lesiones o llagas (por ejemplo, los asociados a una infección por un herpes) o bien diversos trastornos de la lengua.

Las formas de dosificación aromatizadas de la invención son también útiles para tratar las llagas bucales, que incluyen la mucositis oral y herpes labiales. El uso de agentes antinflamatorios y antibióticos para tratar o prevenir los herpes labiales y la mucositis bucal ha representado muchos problemas debido a que las pomadas y los enjuagues bucales se encuentran en contacto limitado con el tejido afectado. En contraste con ello, las formas de dosificación aromatizadas de la invención pueden aportar un contacto amplio del agente beneficioso (por ejemplo, la dexametasona) con el tejido afectado y por tanto reducir el periodo de tiempo requerido para que una llaga se cure. En el tratamiento de las llagas bucales, un anestésico local, como los enumerados antes se puede incorporar fácilmente a una forma de dosificación aromatizada de la invención.

La forma de dosificación aromatizada permite también reducir el peso ya que la liberación lenta del aroma imita el sabor de la comida en la boca, en particular cuando el agente aromatizante es un aroma alimenticio, por ejemplo, un aceite cítrico o algo similar. La incorporación de un aditivo para la dieta aumentará la utilidad de las formas de dosificación. Los aditivos para dietas incluyen aquellos agentes que ayudan al individuo a reducir la ingesta de alimento, independientemente del mecanismo. Por lo tanto, los aditivos de las dietas que aquí se utilizan reducirán el apetito aportando una sensación de plenitud y/o incrementarán el metabolismo. Mientras que cualquier aditivo para dieta se puede administrar usando la actual forma de dosificación aromatizada, los aditivos tipo ejemplo incluyen el 5-hidroxitriptófano, la tirosina, fenilalanina, pseudoefedrina, efedrina, fenilpropanolamina, picolinato de cromo, aspirina, benzocaina, carnitina y caseína. Ciertas preparaciones, mezclas y extractos a base de hierbas son también aditivos adecuados para dieta e incluyen, sin limitación alguna, guarana y ma huang.

En otra configuración, el agente beneficioso es uno que promueve dientes y encías sanos o que presenta otra utilidad en el contexto "dental". Por ejemplo, una forma de dosificación que libera fluoruro se puede preparar si se incorpora una fuente de ión fluoruro como agente beneficioso. Los agentes que liberan fluoruro son bien conocidos e incluyen monofluorofosfato de sodio, fluoruro de sodio y fluoruro de estaño. Las formas de dosificación que contienen fluoruro contienen preferiblemente xilitol como un edulcorante, ya que el xilitol puede potenciar la acción del fluoruro. Además, un anestésico local, como el descrito antes, consigue la insensibilización de la boca, aliviando con ello un dolor de muelas, un dolor asociado a un trastorno de las encías o bien el dolor o la incomodidad posterior a un procedimiento dental.

Otro agente beneficios es la nicotina que puede encontrarse en forma de base libre o de sal de adición ácida de la misma. Como una ayuda para dejar de fumar, la nicotina se ha incorporado a gomas y a otros sistemas de administración de fármacos en la forma de una sal de adición ácida, en gran parte para eliminar el sabor amargo y desagradable de la base libre. Sin embargo, debido a que la matriz aromatizada de las actuales formas de dosificación proporciona un enmascarante del sabor muy efectivo con respecto a una gama amplia de agentes beneficiosos, la nicotina se puede incorporar y liberar como la base libre. Puesto que la base es más eficaz que la forma salina del fármaco, la invención facilita el transporte de una dosis inferior de nicotina, en particular cuando la forma de dosificación es una pastilla. Las gomas y pastillas preferidas contienen 2 mg, 4 mg o 10 mg de nicotina. Es decir, una forma de dosificación aromatizada, que comprende una pastilla puede contener menos de unos 5 mg de nicotina, en general de 0,1 a 2 mg, preferiblemente de 0,25 a 1,5 mg, mientras que aporta el efecto terapéutico deseado. Con las formas de dosificación que contienen nicotina, puede desearse incorporar o dispersar la nicotina en un excipiente que reduzca la volatilidad del fármaco (por ejemplo, manitol, celulosa microcristalina, sílice coloidal), a menos que la nicotina esté en la forma de una sal de adición ácida. Un edulcorante es asimismo esencial para proporcionar el enmascaramiento del sabor. Aunque se puedan utilizar otros edulcorantes, el preferido en las pastillas de nicotina es la sucralosa.

Mientras que lo comentado se refiere a ciertas formas de dosificación aromatizadas de la invención como "pastillas", se entiende que el término incluye formas de dosificación tipo pastilla que tienen algún grado de adherencia. Dichas formas de dosificación son en general sustancialmente planas y se adhieren a las encías o dientes para suministrar el efecto beneficioso, por ejemplo, un agente antibacteriano que incluye cualquiera de los agentes locales antibacterianos mencionados, un anestésico local, que incluye los mencionados como ejemplo, o un antinflamatorio. Los antinflamatorios incluyen los NSAIDS (antinflamatorios no esteroideos) como el cetoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, benoxaprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno, alminoprofenobutibufeno, fenbufeno y ácido tiaprofénico; ácido acetilsalicílico, apazona, diclofenaco, difenpiramida, diflunisal, etodolac, ácido flufenamico, indometacina, ketorolac, meclofenamato, ácido mefenámico, nabumetona, fenilbutazona, piroxicam, sulindac y tolmetina y corticosteroides como la hidrocortisona, monoésteres de hidrocortisona-21 (por ejemplo, hidrocortisona-21-acetato, hidrocortisona-21-butirato, hidrocortisona-21-propionato, hidrocortisona-21-valerato, etc.), diésteres hidrocortisona-17,21 (por ejemplo, hidrocortisona-17,21-diacetato, hidrocortisona-17-acetato-21-butirato, hidrocortisona-17,21-dibutirato, etc.), alclometasona, dexametasona, flumetasona,prednisolona, metilprednisolona, clobetasol, fluocinonida de betametasona, mometasona, acetonita de triamcinolona y similares.

Cualquiera de los agentes beneficiosos se puede hallar en forma de una sal, éster, amida, profármaco, metabolito activo, isómero, análogo o similar, considerando que la sal, el éster, amida, profármaco, metabolito activo; isómero o análogo se acepta desde el punto de vista farmacéutico y retiene al menos algún grado de la actividad deseada. Las sales, ésteres, amidas, profármacos, metabolitos, análogos y otros derivados de los agentes beneficiosos se podrán preparar usando métodos estándar conocidos como los mencionados en la química orgánica sintética y descritos, por ejemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Edition (New York: Wiley-Interscience, 1992).

Por ejemplo, las sales de adición ácida se preparan a partir de un agente beneficioso en forma de una base libre que utiliza la metodología convencional que abarca la reacción de la base libre con un ácido. Los ácidos adecuados para preparar las sales de adición ácida incluyen tanto ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, propiónico, glucólico, pirúvico, oxálico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, salicílico y similares así como ácidos inorgánicos, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares. Una sal de adición ácida se puede reconvertir en base libre por tratamiento con una base adecuada. La preparación de sales básicas de mitades ácidas que pueden estar presentes en un agente activo puede realizarse de forma similar usando una base aceptable farmacéuticamente como el hidróxido sódico, potásico, de amonio, de calcio, la trimetilamina o similares. La preparación de ésteres implica la transformación de un grupo de ácido carboxílico a través de una reacción de esterificación convencional que implica el ataque nucleofílico de una mitad RO en el carbono carbonilo. Los ésteres pueden ser reconvertidos a ácidos libres, si se desea, utilizando la hidrogenolisis convencional o los métodos de hidrólisis. Las amidas se pueden preparar a partir de ésteres, usando reactantes de amina apropiados, o bien se pueden preparar a partir de un anhídrido o un cloruro de ácido por reacción con el amoníaco o bien una alquilamina inferior. Los profármacos y metabolitos activos se pueden preparar también usando técnicas conocidas o descritas en la literatura pertinente. Los profármacos se preparan habitualmente mediante la fijación covalente de una mitad que da lugar a un compuesto que es inactivo terapéuticamente, hasta que es modificado por los sistemas metabólicos individuales.

Otros derivados y análogos de los agentes beneficiosos se pueden preparar utilizando técnicas estándar conocidas por los expertos en el arte de la química orgánica sintética, o bien se pueden deducir haciendo referencia a la literatura pertinente. Además, los agentes activos quirales pueden encontrarse en la forma isoméricamente pura, o pueden ser administrados como una mezcla racémica de isómeros.

Métodos de fabricación y uso

Las pastillas se preparan mezclando un polímero hidrofílico y un agente aromatizante y cualquier componente adicional, que incluye edulcorantes, colorantes, otros aditivos aquí mencionados y cualquier componente adicional. Las formas aromatizadas de la presente invención que comprenden una pastilla se han descrito en las reivindicaciones adjuntas. La mezcla puede efectuarse a temperatura ambiente y humedad ambiental, a menos que un agente beneficioso especial u otro componente de la pastilla requieran un ambiente protegido, una temperatura o humedad inferior. Usando el porcentaje en peso apropiado del polímero hidrofílico de la presente invención respecto al agente aromatizante tal como se ha comentado supra, la mezcla de los componentes da lugar a una matriz húmeda que se puede formar en un rollo o lámina. Tras dejar que se fije la composición durante un periodo de tiempo de 24 horas, se fabrican las pastillas luego cortando la lámina. En una configuración preferida, la mezcla de los componentes de la presente invención se comprime para formar las pastillas. Por ejemplo, la mezcla se puede comprimir en un molde de dos piezas, con forma de pastilla, de forma que después de añadir la mezcla en la mitad inferior del molde, la mitad superior se alinea con ella y se aplica una presión para comprimir la mezcla. Las pastillas comprimidas se mantienen intactas en la boca durante periodos largos de tiempo, durante cinco horas o más. Sin embargo, se observa que el actual proceso puede ser planificado para obtener pastillas comprimidas que se degraden más rápidamente, por ejemplo, variando la proporción de agente aromatizante y/o de excipiente.

Si se desea una pastilla algo adherente, por ejemplo, una forma de dosificación que se adhiera a la mucosa mucal para suministrar un agente beneficioso, se siguen los mismos procedimientos a excepción de que se utiliza un polímero hidrofílico de peso molecular inferior para impartir fuerza adhesiva a la pastilla en virtud de la superficie adhesiva dispuesta. Alternativa- o adicionalmente se pueden incorporar uno o más polímeros adhesivos a la formulación de la pastilla para darle el grado deseado de adherencia, tal como aquí se ha descrito.

Se pueden preparar chicles formulando primero la matriz húmeda tal como aquí se ha descrito, por ejemplo, mezclando la etilcelulosa y el agente aromatizante. Luego, la matriz, junto con los componentes adicionales, por ejemplo, edulcorantes, colorantes u otros aditivos, se mezcla con la base de chicle seleccionada tal como se ha descrito. La mezcla se puede efectuar usando cualquier dispositivo de mezcla, por ejemplo, un mezclador de cinta. El chicle resultante se fabrica luego en forma de tiras o de comprimidos del tamaño deseado.

Las formas de dosificación así preparadas se envasarán individualmente de manera que se estimule su vida útil y se maximice la estabilidad del agente aromatizante. Estos requisitos se traducen en un diseño de envase en el cual tanto el espacio del aire como la superficie de pastilla expuesta se minimizan, y en el cual el material de envasado tiene muy baja permeabilidad respecto al vapor. Una lámina forrada de plástico, donde el plástico es un material de baja permeabilidad, es óptima. Idealmente, el material de envasado debería estar en contacto con al menos un 85% de la superficie de la pastilla para minimizar la pérdida del aroma y los materiales de envasado que no transmiten los vapores orgánicos son óptimos. Por ejemplo, los materiales poliolefínicos como el cloruro de polivinilideno, el polietileno (que incluye polietilenos de densidad inferior y superior), el polipropileno y los copolímeros de los mismos representan materiales de envasado adecuados.

Las formas de dosificación aromatizadas de la invención se pueden preparar en cualquier número de formas y tamaños, y la invención no se encuentra limitada en este aspecto. Se pueden desear diferentes formas y tamaños para diferentes aplicaciones. Sin embargo, las dimensiones típicas son del orden de 0,4''x0,5''x0,2'' para pastillas, mientras que el peso de la pastilla es generalmente del orden de 0,4 a 0,8 g. Para los chicles, las dimensiones son generalmente algo diferentes, aunque siempre se prefieren tiras planas alargadas y/o comprimidos más grandes.

Ejemplo 1 Preparación de las pastillas aromatizadas

Las pastillas se preparaban mezclando 0,4 g de ETHOCEL® Standard 45 Premium (obtenido de Dow Chemical Company, Midland, MI), 0,38 g de aceite de menta y 0,16 g de sucralosa a temperatura ambiente y humedad ambiental. La mezcla de los componentes daba lugar a una composición blanda, húmeda que se dejaba fijar durante 24 horas en forma de una lámina y de ella se cortaban las pastillas. Las pastillas eran blandas, apilables y no adherentes y permitían la liberación lenta del aroma de menta durante unas 4 horas.

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Ejemplo 2 Preparación de pastillas de acetato de zinc

Las pastillas se preparaban mezclando 0,4 g de ETHOCEL® Standard 45 Premium (obtenido de Dow Chemical Company, Midland, MI), 0,38 g de aceite de menta, 0,075 g de acetato de zinc y 0,16 g de sucralosa a temperatura ambiente y humedad ambiental. La mezcla de los componentes daba lugar a una composición blanda, húmeda que se dejaba fijar en un cilindro durante 24 horas. Luego se cortaban 5 pastillas, que pesaban 0,2 g cada una de ellas. Usando el reactivo alcalino Zincon para analizar el zinc, se generaban curvas de liberación cuando las pastillas de zinc se colocaban en 100 ml de agua a temperatura ambiente. A las 24 horas, se había liberado aproximadamente un 21% del zinc. Al cabo de 1 hora, se analizaba el zinc restante de la pastilla en la boca de un individuo objeto de la prueba, y se observaba que se había liberado el 40% del zinc y quedaba todavía el 60% restante en la pastilla.

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Ejemplo 3 Preparación de pastillas de cloruro de zinc

Las pastillas se preparaban mezclando 0,40 g de ETHOCEL® Standard 45 Premium (obtenido de Dow Chemical Company, Midland, MI), 0,38 g de aceite de menta, 0,075 g de cloruro de zinc y 0,16 g de sucralosa a temperatura ambiente y humedad ambiental. La mezcla de los componentes daba lugar a una composición blanda, húmeda que se dejaba fijar en un cilindro durante 24 horas. Luego se cortaban 5 pastillas, que pesaban 0,2 g cada una de ellas. Usando el reactivo alcalino Zincon para analizar el zinc, se generaban curvas de liberación cuando las pastillas de zinc se colocaban en 100 ml de agua a temperatura ambiente. A las 24 horas, se había liberado aproximadamente un 37% del zinc.

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Ejemplo 4 Preparación de las pastillas de citrato de zinc

Las pastillas se preparaban mezclando 0,40 g de ETHOCEL® Standard 45 Premium (obtenido de Dow Chemical Company, Midland, MI), 0,38 g de aceite de menta, 0,075 g de citrato de zinc y 0,16 g de sucralosa a temperatura ambiente y humedad ambiental. La mezcla de los componentes daba lugar a una composición blanda, húmeda que se formaba en un cilindro y se podía fijar durante 24 horas. Luego se cortaban 5 pastillas, que pesaban 0,2 g cada una de ellas. Usando el reactivo alcalino Zincon para analizar el zinc, se generaban curvas de liberación cuando las pastillas de zinc se colocaban en 100 ml de agua a temperatura ambiente. A las 24 horas, se había liberado aproximadamente un 3% del zinc. Al cabo de 1 hora, se analizaba el zinc restante de la pastilla en la boca de un individuo objeto de la prueba, y se observaba que se había liberado el 10% del zinc y quedaba todavía el 90% restante en la
pastilla.

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Ejemplo 5 Preparación de las pastillas de gluconato de zinc

1

Las pastillas se preparaban mezclando 0,40 g de ETHOCEL® Standard 45 Premium (obtenido de Dow Chemical Company, Midland, MI), 0,416 g de aceite de menta, 0,2 g de gluconato de zinc y 0,16 g de sucralosa a temperatura ambiente y humedad ambiental. La mezcla de los componentes daba lugar a una composición blanda, húmeda que se formaba en un cilindro y se podía fijar durante 24 horas. Luego se cortaban 2 pastillas, que pesaban 0,57 g cada una de ellas. Usando el reactivo alcalino Zincon para analizar el zinc, se generaban curvas de liberación cuando las pastillas de zinc se colocaban en 100 ml de agua a temperatura ambiente. A las 10,5 horas, se había liberado aproximadamente un 83% del zinc. Al cabo de 1 hora, se analizaba el zinc restante de la pastilla en la boca de un individuo objeto de la prueba, y se observaba que se había liberado el 32% del zinc y quedaba todavía el 70% restante en la pastilla.

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Ejemplo 6 Preparación de las pastillas de gluconato de zinc

2

El procedimiento del ejemplo 5 se repetía para suministrar la pastilla de gluconato de zinc tal como se indica en la tabla anterior. Como se puede ver, el peso total de gluconato de zinc en esta pastilla era el doble del de la pastilla del ejemplo 5, y el porcentaje en peso aquí es de 29,1, contrariamente a 17,0 en el ejemplo anterior. Aquí, la cantidad total de zinc liberado en cualquier momento era superior a la observada con la pastilla del ejemplo 5, y la velocidad de liberación global había aumentado ligeramente.

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Ejemplo 7 Preparación de pastillas de vitamina C/gluconato de zinc

3

El procedimiento del ejemplo 5 se repetía para suministrar la pastilla de vitamina C/gluconato de zinc tal como se indica en la tabla anterior. Como se puede ver, el peso combinado de los agentes activos (vitamina C y gluconato de zinc) era de 0,32 g, lo que representa el 23% en peso de la pastilla. Aquí, la cantidad total de zinc y de vitamina C liberado en cualquier momento era superior a la observada con la pastilla del ejemplo 5, y la velocidad de liberación global era algo inferior a la observada con la pastilla del ejemplo 6.

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Ejemplo 8 Preparación de pastillas de vitamina C

Puesto que la vitamina C es soluble en agua y es eliminada de forma continuada en la orina después de la ingestión, se desea una pastilla de larga duración que libere vitamina C durante un periodo de al menos una hora. Las pastillas de vitamina C se preparaban mezclando 0,40 g de ETHOCEL® Standard 45 Premium, 0,45 g de aceite de lima, 0,30 g de ácido ascórbico y 0,10 g de sucralosa a temperatura ambiente y humedad ambiental. La mezcla de los componentes daba lugar a una composición blanda, húmeda que se formaba en un cilindro y se dejaba fijar durante 24 horas. Luego se cortaban 5 pastillas, que pesaban 0,2 g cada una de ellas. En la boca de un individuo objeto de la prueba, las pastillas liberaban el aroma y por tanto la vitamina C durante un periodo de dos horas.

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Ejemplo 9 Preparación de pastillas para el dolor de garganta

Las pastillas se preparaban mezclando 0,40 g de ETHOCEL® Standard 45 Premium (obtenido de Dow Chemical Company, Midland, MI), 0,38 g de aceite de menta, 0,10 g de mentol y 0,20 g de sucralosa a temperatura ambiente y humedad ambiental. La mezcla de los componentes daba lugar a una composición blanda, húmeda que se formaba en un cilindro y se dejaba fijar durante 24 horas. Luego se cortaban 5 pastillas de 0,2 g cada una. En un entorno bucal del individuo de prueba, las pastillas duraban dos horas con un buen sabor a menta y a mentol durante ese tiempo y mientras el mentol producía un efecto anestésico.

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Ejemplo 10 Preparación de pastillas para el dolor de garganta

Las pastillas se preparaban conforme al método del ejemplo 8, a excepción de que el nivel de mentol se incrementaba hasta 0,2 g. El efecto anestésico resultaba ser más intenso a medida que aumentaba la cantidad de mentol.

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Ejemplo 11 Preparación de pastillas para el dolor de garganta

Las pastillas se preparaban mezclando 0,40 g de ETHOCEL® Standard 45 Premium (obtenido de Dow Chemical Company, Midland, MI), 0,38 g de aceite de menta, 0,10 g de benzocaina y 0,16 g de sucralosa a temperatura ambiente y humedad ambiental. La mezcla de los componentes daba lugar a una composición blanda, húmeda que se formaba en un cilindro y se dejaba fijar durante 24 horas. Luego se cortaban 5 pastillas de 0,2 g cada una. En un entorno bucal del individuo de prueba, el efecto anestésico de la benzocaina se experimentaba durante unas dos horas.

Ejemplo 12 Evaluación de los factores que afectan a las velocidades de liberación

Para determinar el efecto de los diversos parámetros de la formulación en el perfil de liberación de las formas de dosificación de la invención, se preparaban las siguientes fórmulas de pastillas con azul de metileno utilizado como agente beneficioso.

Formulación 1

Formulación estándar, utilizada como control

0,4 g Ethocel 45

0,16 g Sucralosa

50 mg Azul de metileno

26 gotas de aceite de menta (0,42 g)

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Formulación 2

25% adicional de Ethocel 7

0,4 g Ethocel® Standard 45 Premium

0,1 g Ethocel 7

0,16 g Sucralosa

50 mg Azul de metileno

33 gotas de aceite de menta (0,53 g)

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Formulación 3

100% más de sucralosa

0,4 g Ethocel® Standard 45 Premium

0,32 g Sucralosa

50 mg Azul de metileno

33 gotas de aceite de menta (0,53 g)

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Formulación 4

Más Ethocel 45

0,5 g Ethocel® Standard 45 Premium

0,16 g Sucralosa

50 mg Azul de metileno

33 gotas de aceite de menta (0,53 g)

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Formulación 5

Ethocel 7 (en lugar de Ethocel 45)

0,4 g Ethocel 7

0,16 g Sucralosa

50 mg Azul de metileno

26 gotas de aceite de menta (0,42 g)

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Formulación 6

1,5 veces más de aceite de menta

0,4 g Ethocel® Standard 45 Premium

0,16 g Sucralosa

50 mg Azul de metileno

40 gotas de aceite de menta (0,64 g)

Las pastillas se colocaban en 100 ml de agua y se controlaba la absorbancia a 668 nm para determinar la liberación de azul de metileno varias veces. Los resultados se resumen en la tabla siguiente.

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Velocidades de liberación: % de azul de metileno liberado

4

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Como se puede deducir de la tabla, la adición del polímero hidrofílico de peso molecular inferior (Ethocel 7; Formulación 2) y la sustitución del polímero hidrofílico de peso molecular inferior por el polímero de peso molecular moderado (Formulación 5) disminuye algo la velocidad de liberación, como lo hace un aumento en la proporción de aceite esencial (Formulación 6). La incorporación de un polímero hidrofílico adicional de peso molecular moderado (Formulación 4) también disminuía la velocidad de liberación pero no de una forma tan significativa. En contraste con ello, el aumento de la cantidad relativa de sucralosa (Formulación 3) equivalía a un incremento notable de la velocidad de liberación.

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Ejemplo 13 Estudios adicionales de la velocidad de liberación (Gluconato de zinc)

Las formulaciones de gluconato de zinc se preparaban para evaluar el efecto de la cantidad de zinc en la forma de dosificación a la velocidad a la cual el zinc es liberado. Las dos formulaciones eran las siguientes: Formulación 7-0,2 g de gluconato de zinc, 0,4 g de Ethocel 45, 0,16 g de sucralosa, 0,5 ml de aceite de menta; Formulación 8-0,4 g de gluconato de zinc, 0,4 g de Ethocel 45, 0,16 g de sucralosa, 0,5 ml de menta.

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5

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Cuando se administra in vivo, el porcentaje de zinc liberado después de 1 hora en la boca era de aproximadamente el 25-40%.

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Ejemplo 14 Estudios adicionales de la velocidad de liberación (Pastilla aromatizada)

Una pastilla se preparaba tal como se ha descrito en el ejemplo 1 conteniendo 0,1 g de Ethocel 7 y 5 gotas de aceite de menta. La cantidad de menta liberada con el tiempo era la siguiente:

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6

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In vitro, las pastillas liberaban la mayor parte de la menta en unas 3-4 horas y luego se desintegraban.

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Ejemplo 15 Estudios adicionales sobre los factores que controlan la velocidad de desintegración y de liberación

(a) Para aclarar el efecto del peso molecular en la cinética de liberación y en la desintegración de la pastilla, se preparaban las formulaciones siguientes:

Formulación 9

0,4 g Ethocel® Standard 100 Premium

0,2 g Sucralosa

0,2 g goma de acacia

0,05 g ácido esteárico

0,12 g ácido cítrico

0,076 g glicerol

0,41 g esencia de limón

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Formulación 10

0,4 g Ethocel® Standard 10 Premium

0,2 g Sucralosa

0,2 g goma de acacia

0,05 g ácido esteárico

0,12 g ácido cítrico

0,076 g glicerol

0,41 g esencia de limón

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Las formulaciones se preparaban mezclando todos los componentes a temperatura ambiente y humedad ambiental, y luego se comprimía la mezcla en pastillas de unos 0,42 g cada una. Las pastillas preparadas a partir de la formulación 9, que contiene la etilcelulosa de alto peso molecular, se desintegraban y liberaban aromas y otros componentes en 3 minutos, mientras que las pastillas correspondientes de la formulación 10, que contenían la etilcelulosa de bajo peso molecular, se desintegraban y liberaban aromas y otros componentes durante un periodo de tiempo de 30 minutos. De acuerdo con ello, el uso de etilcelulosa de alta viscosidad da lugar a una pastilla con una cinética de liberación más rápida y que se desintegra más rápidamente, dada una cantidad equivalente de aceite esencial en la matriz del polímero.

(b) Se preparaban otras dos formulaciones y se fabricaban las pastillas a partir de las mismas usando el método de mezcla y compactación anteriormente mencionado, en el cual se modificaban tanto el peso molecular como la cantidad de aceite esencial:

Formulación 11

0,4 g Ethocel® Standard 45 Premium

0,2 g Sucralosa

26 gotas de aceite de menta (0,42 g)

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Formulación 12

0,4 g Ethocel® Standard 7 Premium

0,2 g Sucralosa

13 gotas de aceite de menta (0,21 g)

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Ambas pastillas duraban unas 3 horas, aunque la intensidad del aroma de la formulación 12 era inferior a la de la formulación 11. Puede llegarse a la conclusión de que las matrices poliméricas de fuerza similar se pueden preparar usando bastante menos agente aromatizante siempre que se emplee un polímero de peso molecular inferior.

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c) Preparación de gomas y pastillas de larga duración: El efecto de la cantidad de aceite esencial presente en la velocidad de liberación y en la desintegración se evaluaba luego comparando las dos formulaciones de goma que eran idénticas a excepción de la cantidad de aceite esencial presente:

Formulación 13

0,4 g Ethocel® Standard 45 Premium

0,3 g Sucralosa

0,45 g de aceite de menta

5 g de base de goma

glicerina (lo necesario para facilitar la mezcla)

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Formulación 14

0,4 g Ethocel® Standard 45 Premium

0,3 g Sucralosa

0,58 g de aceite de menta

5 g de base de goma

glicerina (lo necesario para facilitar la mezcla)

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Las formulaciones a base de goma preparadas mezclando el Ethocel, la sucralosa y el aceite de menta, añadiendo la mezcla a la base de goma que se había ablandado calentando a 120ºC y añadiendo cantidades de glicerina para facilitar el proceso de mezcla. La goma se formaba presionando. La goma preparada a partir de la formulación 13, que contenía una cantidad inferior de aceite esencial, aportaba un aroma que duraba unos 40 minutos, mientras que la goma preparada a partir de la formulación 14, que contenía un nivel superior de aceite esencial, aportaba un aroma que duraba aproximadamente 1,5 horas.

Las pastillas que contienen azul de metileno se preparaban luego con diferentes porcentajes de aceite esencial frente al polímero, a partir de las formulaciones 15 y 16

Formulación 15

0,4 g Ethocel® Standard 45 Premium

0,16 g Sucralosa

0,42 g de aceite de menta

0,05 g azul de metileno

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Formulación 16

0,64 g Ethocel® Standard 45 Premium

0,16 g Sucralosa

0,42 g de aceite de menta

0,05 g azul de metileno

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Las pastillas se preparaban usando el método anterior de mezcla y compactación, y se colocaban en 100 ml de agua durante 24 horas. Las pastillas preparadas a partir de la formulación 15, que tienen un porcentaje superior de aceite esencial frente a polímero, liberaban aproximadamente un 18% de la cantidad original de azul de metileno después de 24 horas, mientras que las pastillas preparadas a partir de la formulación 16, que tenían un porcentaje inferior de aceite esencial frente a polímero, liberaban solamente un 5,5% de azul de metileno después de 24 horas. Como con las gomas, luego, las pastillas que tenían un porcentaje superior de aceite esencial frente a polímero exhibían una velocidad de liberación más rápida.

Ejemplo 16 Preparación de pastillas que se debilitan gradualmente

Las pastillas de unos 0,4 g respectivamente se preparaban usando el método anterior de mezcla y compactación del ejemplo 15, usando 0,40 g ETHOCEL ® Standard 45 Premium, 0,42 g de aceite de menta, 0,2 g de policarbofil cálcico y 0,42 g de sucralosa. La adición de carbofil a la formulación mejoraba la cohesividad y daba lugar a una erosión gradual de la pastilla durante un periodo de tiempo de 2,5 horas, sin desintegración en trozos relativamente grandes de pastilla.

Ejemplo 17 Preparación de pastillas de gluconato de zinc que se debilitan gradualmente

Las pastillas de gluconato de zinc de unos 0,4 g respectivamente se preparaban usando el método anterior de mezcla y compactación del ejemplo 15, usando 0,40 g ETHOCEL ® Standard 45 Premium, 0,46 g de aceite de menta, 0,2 g de policarbofil cálcico, 0,4 g de gluconato de zinc y 0,32 g de sucralosa. Como con las pastillas preparadas y evaluadas en el ejemplo anterior, se observaba una erosión gradual sin desintegración en fragmentos de tamaño importante.

Ejemplo 18 Preparación de pastillas que se debilitan gradualmente

Las pastillas de unos 0,4 g respectivamente se preparaban usando el método anterior de mezcla y compactación del ejemplo 15, usando 0,40 g ETHOCEL ® Standard 45 Premium, 0,46 g de aceite de menta, 0,2 g de policarbofil cálcico, 0,025 g Polyox® WSR N-10 y 0,32 g de sucralosa. Con la adición de óxido de polietileno a la formulación la erosión gradual de la pastilla en la boca equivalía a la disolución real de la pastilla.

Ejemplo 19 Pastillas con corta velocidad de liberación y de desintegración

Las siguientes formulaciones se utilizaban para preparar pastillas que luego se evaluaban para determinar el efecto de un desintegrante en la velocidad de liberación y en el tiempo de desintegración:

Formulación 17

0,23 g glicerina

0,29 g aceite de menta

0,4 g Ethocel® Standard 45 Premium

0,3 g Sucralosa

0,2 g goma de acacia

0,05 g ácido esteárico

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Formulación 18

0,38 g glicerina

0,29 g aceite de menta

0,4 g Ethocel® Standard 45 Premium

0,3 g Sucralosa

0,2 g goma de acacia

0,05 g ácido esteárico

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Las pastillas se preparaban mezclando primero la glicerina y el aceite de menta, y luego añadiendo dicha mezcla a una mezcla en polvo del polímero, sucralosa, goma de acacia y ácido esteárico. Las pastillas preparadas pesaban aproximadamente 0,44 g. Las pastillas preparadas a partir de la formulación 17 se desintegraban en 30 minutos, mientras que las pastillas que contienen un nivel superior de glicerina, preparadas a partir de la formulación 18, se desintegraban en solo unos 3 minutos.

Ejemplo 20 Pastillas de difenhidramina

Las pastillas de difenhidramina se preparaban mezclando 0,40 g ETHOCEL ® Standard 45 Premium, 0,05 g de difenhidramina y 0,47 g de aceite de limón, luego se añadían 0,12 g de glicerina y se mezclaba de nuevo y finalmente se añadía una mezcla en polvo de 0,2 g de goma de acacia, 0,1 g de sucralosa, 0,05 g de ácido esteárico y 0,7 g de azúcar de pastelería (almidón de maíz). Se preparaban pastillas de 0,4 g usando el método de mezcla y compactación del ejemplo 15. El sabor amargo del agente activo quedaba enmascarado y se producía la liberación y desintegración en unos 5 minutos.

Ejemplo 21 Pastillas de asa

Las pastillas que contienen ácido acetilsalicílico (ASA) se preparaban usando el método de mezcla y compactación del ejemplo 15 a partir de 0,40 g ETHOCEL ® Standard 45 Premium, 1,0 g ASA, 0,6 g de sucralosa, 0,2 g de policarbofil cálcico, 0,1 g Polyox® WSRN-10 y 0,48 g de aceite de menta. Las pastillas de unos 0,45 g respectivamente, liberaban aroma durante unos 40 minutos y en ese momento se desintegraban.

Ejemplo 22 Pastillas de dexametasona

Las pastillas de dexametasona de unos 0,4 g se preparaban usando el método de mezcla y compactación del ejemplo 15 a partir de 0,80 g ETHOCEL ® Standard 45 Premium, 0,64 g de sucralosa, 10 mg de dexametasona (disueltos en 12 gotas de etanol al que se habían añadido 50 gotas de aceite de naranja), 0,4 g de benzocaina, 0,4 g de sorbitol y 0,2 g de policarbofil cálcico. Las pastillas resultantes son útiles en el tratamiento de llagas bucales, que incluyen herpes y mucositis oral, con pacientes que informan que las llagas que antes tardaban unas 2 semanas en curarse se curaban por completo al usar las pastillas mencionadas.

Ejemplo 23 Evaluación del MSM como un incrementador de la permeabilidad

Para evaluar la utilidad del metilsulfonilmetano (MSM) como un incrementador de la permeabilidad se realizaba el experimento siguiente. Una solución acuosa de 27 mg/ml de MSM se añadía a 1 mg/ml de azul de metileno en un vial sellado con membrana intestinal de porcino y se observaba la difusión del azul de metileno a través de la membrana y en el agua. Para la comparación, el mismo procedimiento se realizaba con un volumen equivalente de una solución acuosa de 270 mg/ml de MSM. Los resultados indicaban que la mezcla de concentración inferior daba lugar a una velocidad de penetración 1,3 veces superior al control (1 mg/ml de azul de metileno; no MSM) mientras que la mezcla de concentración superior daba lugar a una velocidad de penetración 2,0 veces superior al control.

Ejemplo 24 Formulaciones que enmascaran el sabor

ETHOCEL® Standard 7, 45 y 100 (Premium)se comparaban en un experimento diseñado para evaluar la efectividad de las matrices actuales al aportar el enmascaramiento de un fármaco amargo, la difenhidramina. Las matrices se formaban mezclando 0,1 g de ETHOCEL®, 0,05 g de difenhidramina y 0,24 g de aceite de menta para formar un barro translúcido. Se añadían 2,25 g de xilitol a la matriz y la matriz se mezclaba adicionalmente para formar una matriz granulada revestida de xilitol. El enmascaramiento del sabor del fármaco era bueno en todos los casos, aunque la eficacia del enmascaramiento del sabor aumentaba con el peso molecular del polímero.

Claims

1. Una forma de dosificación aromatizada que comprende una matriz húmeda de liberación lenta de etilcelulosa y un aromatizante seleccionado de los aceites esenciales, constituyentes de los aceites esenciales y mezclas de los mismos, de forma que en un entorno acuoso, la matriz libera gradualmente el aromatizante durante un periodo de tiempo de al menos 15 minutos, de forma que el porcentaje en peso de etilcelulosa frente a agente aromatizante se sitúa en el intervalo de 1:1,5 a 1,5:1.

2. La forma de dosificación de la reivindicación 1, donde el porcentaje en peso de la etilcelulosa frente al agente aromatizante se elige para aportar una liberación lenta de aromatizante durante un periodo de tiempo de 15 a 60 minutos.

3. La forma de dosificación de la reivindicación 2, donde el porcentaje en peso de la etilcelulosa frente al agente aromatizante se elige para aportar una liberación lenta de aromatizante durante un periodo de tiempo de 60 minutos como mínimo.

4. La forma de dosificación de la reivindicación 3, donde el porcentaje en peso de la etilcelulosa frente al agente aromatizante se elige para aportar una liberación lenta de aromatizante durante un periodo de tiempo de al menos 2 horas.

5. La forma de dosificación de la reivindicación 1, donde la etilcelulosa tiene una viscosidad de solución del orden de aproximadamente 1 a 120 mPas tal como se determina a 25ºC usando una solución acuosa del 5% en peso.

6. La forma de dosificación de la reivindicación 5, donde la viscosidad de la solución se sitúa entre 3 y 100 mPas.

7. La forma de dosificación de la reivindicación 6, donde la viscosidad de la solución se sitúa entre 6 y 49 mPas.

8. La forma de dosificación de la reivindicación 1, donde el agente aromatizante es un aceite esencial.

9. La forma de dosificación de la reivindicación 1, donde el agente aromatizante es un constituyente de un aceite esencial.

10. La forma de dosificación de la reivindicación 9, donde el agente aromatizante se selecciona de los terpenos, sesquiterpenos y combinaciones de los mismos

11. La forma de dosificación de la reivindicación 10, donde el agente aromatizante es un terpeno.

12. La forma de dosificación de la reivindicación 10, donde el agente aromatizante es un sesquiterpeno.

13. La forma de dosificación de la reivindicación 1, donde el porcentaje en peso de etilcelulosa frente a aromatizante se sitúa entre 1:2 y 1,5:1

14. La forma de dosificación de la reivindicación 1, que incluye además una cantidad edulcorante eficaz de un edulcorante seleccionado a partir de un azúcar, un edulcorante no azucarado o una mezcla de los mismos

15. La forma de dosificación de la reivindicación 14, donde el edulcorante es un azúcar o un edulcorante no azucarado.

16. La forma de dosificación de la reivindicación 15, donde el agente edulcorante no azucarado se selecciona entre el aspartama, la sacarina, sacarina sódica, sacarina de calcio, sucralosa, acesulfama-K, sorbitol, xilitol, esteviosina, esteviol, manitol, eritritol, lactitol y mezclas de todo ello.

17. La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende una pastilla.

18. La forma de dosificación de la reivindicación 1, que incluye además una cantidad de una base de goma eficaz para aportar la forma de dosificación como un chicle.

19. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1, 17 y 18, que comprende además una cantidad eficaz de agente beneficioso que se añade al aromatizante.

20. La forma de dosificación de la reivindicación 19, donde el agente beneficioso se elige del grupo formado por una fuente de Zn^{2+}, un anestésico local, un aditivo de dieta, una fuente de ión fluoruro, nicotina y un agente antibacteriano local y combinaciones de los mismos.

21. La forma de dosificación de la reivindicación 20, que comprende además al menos un agente adicional para tratar el resfriado común.

22. La forma de dosificación de la reivindicación 21, donde al menos un agente adicional es la vitamina C.

23. La forma de dosificación de la reivindicación 19, que incluye al menos un aditivo.

24. El uso de una forma de dosificación aromatizada conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica que aporte un efecto beneficioso a una superficie mucosal en la boca.