ES2285233T3 - Un material en particulas que contiene nicotina y celulosa microcristalina fisicamente y quimicamente estable. - Google Patents
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Abstract
Un material en partículas que contiene nicotina para la liberación de nicotina, comprendiendo el material una combinación de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable, un complejo o un solvato de la misma y una celulosa microcristalina, liberando el material en partículas - cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro - al menos 90% p/p, tal como, por ejemplo, al menos 95% p/p, de la nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable, el complejo o el solvato de la misma en menos de como mucho aproximadamente 30 min, tal como, por ejemplo, como mucho aproximadamente 25 min, como mucho aproximadamente 20 min, como mucho aproximadamente 15 min, como mucho aproximadamente 10 min, como mucho aproximadamente 7, 5 min, como mucho aproximadamente 5 min, como mucho aproximadamente 4 min, como mucho aproximadamente 3 min o como mucho aproximadamente 2 min.
Description
Un material en partículas que contiene nicotina
y celulosa microcristalina físicamente y químicamente estable.
La presente invención se refiere a un material
en partículas que contiene nicotina que comprende una celulosa
microcristalina en la que se ha incorporado nicotina o una sal
farmacéuticamente aceptable, un complejo o un solvente de la misma.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas. La
composición puede usarse en un método para tratar o prevenir la
dependencia del tabaco, la enfermedad de Parkinson, la colitis
ulcerativa, la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia y/o el
ADHD.
El tratamiento con productos que contienen
nicotina produce hoy en día cantidades demasiado pequeñas de
nicotina en el plasma y/o perfiles en plasma con un máximo
demasiado plano y/o lento. El perfil en plasma deseado es uno que
tiene una captación de nicotina más rápida que otros productos de
tratamiento comercializados. Para solucionar este problema, se
prefiere la nicotina en su forma de base. La nicotina en su forma de
base es fácilmente absorbida a través de la mucosa oral pero es
altamente volátil y está sometida a degradación oxidativa. Las
sales de nicotina disponibles son compuestos más estables pero no
son tan fácilmente absorbidos como la base libre. Para hacer frente
a los problemas de volatilidad y estabilidad de la base libre, son
posibles diferentes técnicas.
En US 5.939.100 se incorpora nicotina en forma
de base en microesferas de almidón biodegradables. El uso de
microesferas de almidón biodegradables con nicotina incorporada da
una matriz tridimensional que libera la nicotina de un modo
bastante sostenido dependiendo tanto de las propiedades aglutinantes
como de la matriz de nicotina-almidón como del
perfil de degradación biológica de las microesferas.
En WO 91/09599 se produce un complejo de
inclusión entre nicotina y \beta-ciclodextrina. La
liberación de nicotina del complejo producido se cargó en una bolsa
porosa de material sintético (tipo bolsa de té) y el perfil
plasmático se midió con una concentración de nicotina máxima (8
ng/ml) después de aproximadamente 45 minutos en seres humanos. La
liberación depende mucho de la afinidad de la nicotina para la
\beta-ciclodextrina y se consideraba bastante
lenta.
En US 4.967.773 se usa sílice sintética junto
con nicotina. La razón de esto es asegurar la estabilidad en una
gragea en la que nicotina junto con sílice podrían mezclarse con
lactosa. La manipulación se realiza debido a la formación de un
producto en el que se desean constituyentes incompatibles (nicotina
y lactosa).
En US 4.907.605 se absorbe nicotina en
diferentes materiales insolubles en agua, por ejemplo papel, acetato
de celulosa, polietileno o polipropileno. La nicotina sorbida ha de
liberarse lentamente en un ambiente oral.
En US 6.264.981 se presentan soluciones sólidas
de diferentes principios activos con un agente de disolución. La
nicotina se menciona como un principio activo junto con una lista de
otras substancias.
Ninguno de los documentos mencionados
anteriormente se ha dirigido a la necesidad de una liberación y
absorción verdaderamente rápidas de nicotina a través de la mucosa
oral en combinación con alta estabilidad física y química. La
necesidad de un portador sólido es evidente, pero la combinación de
nicotina que se sorbe en una matriz sólida no solo es un problema
de estabilidad sino que igualmente, si no más importantes, son las
propiedades de liberación desde el portador.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar un material en partículas que contiene nicotina
físicamente y químicamente estable que puede diseñarse para liberar
nicotina de forma relativamente rápida desde el material para
permitir una absorción rápida después de la administración.
Los inventores han encontrado sorprendentemente
que la sorción de nicotina (por ejemplo, en la forma de una
solución que contiene nicotina como una base) sobre una celulosa
microcristalina (MCC) da como resultado material en partículas seco
físicamente y químicamente estable con una liberación in
vitro muy rápida y completa. Los perfiles de disolución de la
base de nicotina desde tal material en partículas pueden ser
típicamente que aproximadamente 90% de nicotina cargada se libere
después de 1 minuto en 1 litro de tampón de fosfato, pH 7,4,
mantenido a 37ºC en un aparato de disolución, de acuerdo con un
álabe USP.
Así, en un aspecto la invención se refiere a un
material en partículas que contiene nicotina para la liberación de
nicotina, comprendiendo el material una combinación de nicotina o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, complejos o solvatos
y una celulosa microcristalina, liberando el material en partículas
-cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro- al
menos 90% p/p, tal como, por ejemplo, al menos 95% p/p de la
nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable, el complejo o el
solvato de la misma dentro de como mucho aproximadamente 30 min,
tal como, por ejemplo, como mucho aproximadamente 25 min, como mucho
aproximadamente 20 min, como mucho aproximadamente 15 min, como
mucho aproximadamente 10 min, como mucho aproximadamente 7,5 min,
como mucho aproximadamente 5 min, como mucho aproximadamente 4 min,
como mucho aproximadamente 3 min o como mucho aproximadamente 2
min.
Más específicamente, la invención se refiere a
un material en partículas para la liberación rápida de nicotina,
liberando el material -cuando se prueba en una prueba de disolución
in vitro- al menos 90% p/p, tal como, por ejemplo, al menos
95% p/p de la nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable, el
complejo o el solvato de la misma en como mucho aproximadamente 20
min, tal como, por ejemplo, como mucho aproximadamente 15 min, como
mucho aproximadamente 10 min, como mucho aproximadamente 7,5 min,
como mucho aproximadamente 5 min, como mucho aproximadamente 4 min,
como mucho aproximadamente 3 min, como mucho aproximadamente 2 min o
como mucho aproximadamente 1 min.
El problema que corre paralelo al hábito de
fumar tabaco son sus enormes implicaciones sobre la salud.
Actualmente se estima que las enfermedades provocadas por el hábito
de fumar provocan alrededor de 3-4 millones de
muertes anualmente. Esta funesta consecuencia del hábito de fumar
tabaco ha conducido a muchas asociaciones médicas y autoridades
sanitarias a tomar acciones muy fuertes contra el uso del tabaco.
Más recientemente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha
hecho del control del tabaco una prioridad a equivalente al control
de la malaria.
El hábito de fumar tabaco puede dar como
resultado un trastorno de dependencia. La OMS tiene en su
Clasificación Internacional de Enfermedades un diagnóstico de
Dependencia del Tabaco. Otros como the American Psychiatric
Association señalan la adición como Dependencia de Nicotina.
La nicotina es la segunda droga más usada del
mundo, después de la cafeína del café y el té. Aun cuando el hábito
de fumar tabaco está disminuyendo en muchos países desarrollados,
habitualmente es difícil saber cómo las sociedades podrán
deshacerse de la segunda droga más usada en el mundo. Las sociedades
ni siquiera han tenido éxito para protegerse a sí mismas frente a
drogas ilegales que tienen efectos psicotóxicos más profundos. Por
lo tanto, lo más probable es que cuando el hábito de fumar tabaco
esté más o menos socialmente y legalmente proscrito, exista una
necesidad de descubrir otras formas de tomar nicotina. Las
medicaciones que contienen nicotina son actualmente los
tratamientos dominantes para la dependencia del tabaco. También
existe evidencia de un uso más amplio de estas medicaciones para la
reducción del hábito de fumar y el mantenimiento/la substitución a
largo plazo. Sin embargo, los productos no son muy aceptables para
muchos fumadores. Entre otras cosas, están demasiado lejos del
cigarrillo en algunas características principales.
Cuando el humo de un cigarrillo es inhalado, la
nicotina alcanza sus objetivos en el cerebro en aproximadamente 10
segundos. La mayoría de los cigarrillos contienen normalmente
10-15 mg de nicotina. La mayoría de esa nicotina no
es usada por el fumador ya que una gran cantidad del humo no es
inhalada y, por otra parte, una buena cantidad de estos
10-15 mg se queda en la colilla. Cuando el
cigarrillo se gasta por sí mismo y se pierde en cenizas, entonces
es absorbida menos nicotina que cuando un fumador fuma ansiosamente
un cigarrillo, por ejemplo después de una reunión larga. De media,
alrededor de entre 0,5-2 mg/cigarrillo es absorbido.
La absorción es casi 100% de lo que se introduce en las vías
respiratorias inferiores y la velocidad es muy alta.
El producto para el cese del hábito de fumar más
ampliamente usado, la goma de nicotina, se comercializa en dos
intensidades, 2 y 4 mg, que es el contenido real de nicotina. Sin
embargo, la dosis disponible biológica a partir de estas gomas es
solo aproximadamente 1 y 2 mg, respectivamente. Esto es debido a que
es difícil agotar completamente la goma y algo de la nicotina que
se extrae de la goma no puede ser absorbido en el sistema
circulatorio debido al tragado en el tracto gastrointestinal donde
la mayoría de la nicotina se metaboliza antes de entrar en la
circulación. Por otra parte, la velocidad en la que la nicotina es
absorbida es mucho más lenta que a partir del cigarrillo. Este es
un factor importante ya que cuando los individuos quieren cambiar
su estado mental con drogas psicoactivas, los efectos dependen
fuertemente de la velocidad en la que la droga entra en el
cerebro.
Los parches de nicotina aportan de
15-21 mg de nicotina (diferentes marcas tienen
diferentes dosis). La mayoría de la nicotina que se aporta a través
de la piel es absorbida. Para un fumador que consume
15-20 cigarrillos al día, puede suponerse una toma
de nicotina al día de 15-25 mg. Si el acto de fumar
tiene lugar durante un período de vigilia de alrededor de 16 horas,
eso significa de uno a uno y medio mg por hora. El parche de
nicotina aporta cerca de un mg por hora. Sin embargo, tiene que
tenerse en cuenta que algunos fumadores toman mucha más nicotina y
que el perfil farmacocinético de la nicotina procedente de un parche
es relativamente estable y no permite variaciones discretas. Con el
hábito de fumar existen picos en la concentración de nicotina
correspondientes a cada cigarrillo, lo que también puede ser
necesario para experimentar ciertos efectos de la nicotina. Existen
otros productos en el mercado actualmente como inhaladores, una
tableta sublingual, una gragea y un aerosol nasal. Relativamente,
todos están perfectamente dentro de la categoría de absorción de
nicotina que puede observarse de una goma de 2 y 4 mg, véase la fig
1 para una comparación con un cigarrillo. Muchos fumadores,
particularmente los que idealmente querrían continuar su hábito de
fumar, desean una estimulación con nicotina que puedan obtener
fácilmente a partir de un cigarrillo, pero en absoluto de un parche
de nicotina. Es difícil pero no totalmente imposible obtener una
estimulación con nicotina a partir de los otros sistemas de aporte
más agudos.
La dosis y la velocidad de absorción para
producir un efecto subjetivo (estimulación con nicotina) pueden
variar de individuo a individuo, pero parece ser una norma que un
incremento en la concentración de 5-10 ng/ml
durante 10 minutos es un requisito. El incremento en la
concentración está relacionado con el tiempo, así que,
probablemente, un incremento de 3-5 ng/ml durante 5
minutos es igual de bueno. Este requisito para obtener un efecto
psicoactivo es probablemente una de las características más
importantes para desarrollar productos que sean bien aceptados por
los consumidores de modo que puedan vencer ellos mismos el muy alto
riesgo asociado con el hábito de fumar cigarrillos.
Según se menciona anteriormente, un material en
partículas de acuerdo con la presente invención es químicamente y
físicamente estable. En el presente contexto, el término
"estable" significa que el material y/o la nicotina o la sal
farmacéuticamente aceptable, el complejo o el solvato contenidos en
él son químicamente y/o físicamente estables durante al menos
aproximadamente 22 semanas, tal como, por ejemplo, al menos 14
semanas cuando se almacenan en abierto a una temperatura de 40ºC y
una humedad relativa de 50%. Es especialmente importante que la
nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable, un complejo o un
solvato de la misma no migre fuera del material ya que tal
migración conducirá a una pérdida marcada en el contenido de
nicotina del material. Por otra parte, según se menciona
anteriormente, la nicotina como una base es una substancia volátil
y, por lo tanto, normalmente es difícil mantener una concentración
relativamente constante de la base de nicotina en una composición
que comprende una mera mezcla de nicotina y un excipiente
farmacéuticamente aceptable. Un material en partículas de acuerdo
con la presente invención también es físicamente estable. Así, en un
período de tiempo de 22 semanas o más no se han observado cambios
visibles y el perfil de disolución no cambiaba.
Se contempla que la celulosa micronizada es de
la mayor importancia para el éxito de un material en partículas de
acuerdo con la presente invención.
Sin embargo, otros excipientes farmacéuticamente
aceptables que tienen el mismo comportamiento hacia la nicotina
pueden, por supuesto, ser también importantes para la invención.
Celulosa microcristalinas adecuadas son celulosa en partículas
altamente cristalina que contiene agregados obtenidos retirando
regiones amorfas (celulosa fibrosa) de un material de fuente de
celulosa purificado mediante degradación hidrolítica, típicamente
con un ácido mineral fuerte tal como cloruro de hidrógeno. El
procedimiento de hidrólisis ácida produce una celulosa
microcristalina de agregado en partículas predominantemente grueso,
que tiene típicamente un intervalo de tamaño medio de
aproximadamente 15 a 250 \mum.
La celulosa microcristalina (MCC) tiene una
porosidad y/o una densidad aparente adecuadas, especialmente tiene
una superficie específica muy grande debido a la estructura porosa
de la MCC. Se cree que la nicotina, después de ponerse en contacto
con MCC, principalmente se sitúa en la estructura porosa de la MCC,
es decir la nicotina es sorbida en la MCC lo más probablemente
mediante adsorción. De acuerdo con esto, en una modalidad de la
presente invención, al menos parte de la nicotina o una sal
farmacéuticamente aceptable, complejo o solvato de la misma se
adsorbe a la celulosa microcristalina en el material en
partículas.
Cantidades de MCM adecuadas para el propósito de
la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de
las calidades farmacéuticamente aceptables comerciales de, por
ejemplo, Avicel®, tales como, por ejemplo, las clases
PH-100, PH-102,
PH-103, PH-105,
PH-112, PH-113,
PH-200, PH-300,
PH-302, Vivacel®, tales como, por ejemplo, las
clases 101, 102, 12 ó 20, Emcocel®, tales como, por ejemplo, las
clases 50M o 90M.
También se contempla que otras celulosas
cristalinas son adecuadas para el uso de acuerdo con la invención.
Sin querer limitarse por ninguna teoría, se contempla que debido a
su tamaño y carácter anfifílico, la nicotina es atrapada y/o está
débilmente unida dentro del volumen hueco de las células de celulosa
por medio de unión por enlaces de hidrógeno o mediante atracción de
Van deer Waals.
Para obtener un material en partículas de
acuerdo con la presente invención, la nicotina se disuelve en un
disolvente hidrófilo, es decir agua o alcohol o mezclas de los
mismos, y, de acuerdo con la teoría mencionada anteriormente, se
contempla que por medio de fuerzas capilares la nicotina se
introduce en los huecos de la celulosa cristalina. Después de la
retirada del disolvente, la nicotina es retenida dentro de dichos
huecos hasta que un disolvente adecuado entra de nuevo en los
huecos y libera la nicotina hacia dicho disolvente.
En el presente contexto, el término
"nicotina" abarca nicotina o un derivado de nicotina en
cualquier forma, tal como, por ejemplo, una forma física como
amorfa, cristalina, polimorfa, etc., o una forma química como
isómeros y enantiómeros, etc., así como cualquier sal
farmacéuticamente aceptable, complejo o solvato de la misma. La
nicotina puede seleccionarse de base de nicotina, hidrocloruro de
nicotina, dihidrocloruro de nicotina, monotartrato de nicotina,
bitartrato de nicotina, sulfato de nicotina, cloruro de
nicotina-zinc, tal como monohidrato de cloruro de
nicotina-zinc, y salicilato de nicotina.
En el material en partículas de acuerdo con la
presente invención, la concentración de nicotina o sal
farmacéuticamente aceptable, complejo o solvato de la misma en el
material en partículas es como mucho aproximadamente 20% p/p, tal
como, por ejemplo, como mucho aproximadamente 15% p/p, como mucho
aproximadamente 12,5% p/p, como mucho aproximadamente 10% p/p, como
mucho aproximadamente 9,5% p/p, como mucho aproximadamente 9% p/p,
como mucho aproximadamente 8,5% p/p, como mucho aproximadamente 8%
p/p, calculándose la concentración como la base de nicotina.
En una modalidad específica, un material en
partículas de acuerdo con la presente invención tiene una
concentración de nicotina o sal farmacéuticamente aceptable,
complejo o solvato de la misma en el material en partículas que es
como mucho aproximadamente 7,5% p/p, tal como, por ejemplo, como
mucho aproximadamente 7% p/p, como mucho aproximadamente 6,5% p/p,
como mucho aproximadamente 6% p/p, como mucho aproximadamente 5,5%
p/p, como mucho aproximadamente 5% p/p, como mucho aproximadamente
4,5% p/p, como mucho aproximadamente 4% p/p, como mucho
aproximadamente 3% p/p, como mucho aproximadamente 2% p/p, como
mucho aproximadamente 1% p/p, calculándose la concentración como la
base de nicotina.
A este fin, los presentes inventores han
encontrado que para obtener una liberación relativamente rápida la
nicotina debe usarse típicamente en su forma de base. Por otra
parte, los inventores han documentado que si la base de nicotina es
sorbida sobre MCC en concentraciones de 0,1-8%
(p/p), entonces tiene lugar una absorción rápida de nicotina in
vivo. Por otra parte, el pH en el sitio de absorción puede
influir en la velocidad de absorción y los inventores han
encontrado que a un pH \geq 7 se han obtenido resultados adecuados
con respecto a una absorción rápida. Parece que la absorción se
disminuye cuando el pH se baja. Sin embargo, tal velocidad de
absorción disminuida también puede ser de relevancia terapéutica y
modalidades de la presente invención se refieren especialmente a
material en partículas que libera nicotina o una sal
farmacéuticamente aceptable, complejo o solvato de la misma de una
manera que da como resultado una concentración máxima después de
10-30 min tras la administración.
Para obtener un efecto adecuado, un material en
partículas de acuerdo con la presente invención es un material que
-cuando se administra a al menos un sujeto sano en la forma de una
goma de mascar que contiene un material en partículas que contiene
4 mg de nicotina o una cantidad equivalente de una sal
farmacéuticamente aceptable, complejo o solvato de la misma- da
como resultado una concentración en plasma de al menos
aproximadamente 5 ng/ml, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6
ng/ml o más, aproximadamente 7 ng/ml o más, aproximadamente 8 ng/ml
o más, aproximadamente 9 ng/ml o más o aproximadamente 10 ng/ml o
más de nicotina en menos de como mucho aproximadamente 30 min, tal
como, por ejemplo, en menos de como mucho aproximadamente 25 min, en
menos de como mucho aproximadamente 20 min, en menos de como mucho
aproximadamente 15 min o en menos de como mucho aproximadamente 10
min después de la administración.
En ciertos casos, se desea un comienzo de acción
muy rápido y la nicotina contenida en un material en partículas o
una composición de acuerdo con la invención debe liberarse de forma
relativamente rápida. En tales modalidades específicas, un material
en partículas de acuerdo con la invención es un material que -cuando
se administra a al menos un sujeto sano en la forma de una goma de
mascar que contiene un material en partículas que contiene 4 mg de
nicotina o una cantidad equivalente y una de una sal
farmacéuticamente aceptable, complejo o solvato de la misma- da
como resultado una concentración en plasma de al menos
aproximadamente 5 ng/ml, tal como, por ejemplo, al menos
aproximadamente 6 ng/ml o más, al menos aproximadamente 7 ng/ml o
más, al menos aproximadamente 8 ng/ml o más, al menos
aproximadamente 9 ng/ml o más, al menos aproximadamente 10 ng/ml o
más, en menos de como mucho aproximadamente 15 min, tal como, por
ejemplo, en menos de como mucho aproximadamente 10 min, en menos de
como mucho aproximadamente 7,5 min, en menos de como mucho
aproximadamente 5 min, en menos de como mucho aproximadamente 4 min
o en menos de como mucho aproximadamente 3 min después de la
administración.
Dependiendo del efecto deseado, la liberación de
nicotina de un material en partículas o de una composición que
contiene el material puede variarse. Así, dentro del alcance de la
presente invención, también están las siguientes modalidades:
Un material en partículas que - cuando se
administra a al menos un sujeto sano en la forma de una goma de
mascar que contiene un material en partículas que contiene 4 mg de
nicotina o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente
aceptable, complejo o solvato de la misma
- i)
- da como resultado una concentración en plasma de al menos aproximadamente 6 ng/ml de nicotina en menos de como mucho aproximadamente 10 min, tal como, por ejemplo, en menos de como mucho aproximadamente 9 min, en menos de como mucho aproximadamente 8 min, en menos de como mucho aproximadamente 7 min, en menos de como mucho aproximadamente 6 min, en menos de como mucho aproximadamente 5 min, en menos de como mucho aproximadamente 4 min o en menos de como mucho aproximadamente 3 min después de la administración (por ejemplo, podría aplicarse para una composición de liberación relativamente rápida),
- ii)
- da como resultado una concentración en plasma de al menos aproximadamente 8 ng/ml de nicotina, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 12,5 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml o al menos aproximadamente 16 ng/ml en menos de como mucho aproximadamente 10 min después de la administración,
- iii)
- da como resultado una concentración en plasma de al menos aproximadamente 10 ng/ml de nicotina en menos de como mucho aproximadamente 30 min, tal como, por ejemplo, en menos de como mucho aproximadamente 25 min, en menos de como mucho aproximadamente 20 min, en menos de como mucho aproximadamente 15 min o en menos de como mucho aproximadamente 10 min después de la administración (por ejemplo, podría aplicarse para una composición de liberación más ampliada),
- iv)
- da como resultado una concentración en plasma de al menos aproximadamente 10 ng/ml de nicotina en menos de como mucho aproximadamente 15 min, tal como, por ejemplo, en menos de como mucho aproximadamente 10 min, en menos de como mucho aproximadamente 7,5 min, en menos de como mucho aproximadamente 5 min, en menos de como mucho aproximadamente 4 min o en menos de como mucho aproximadamente 3 min después de la administración (por ejemplo, podría aplicarse para una composición de liberación media-rápida),
- v)
- da como resultado una concentración en plasma de al menos aproximadamente 4 ng/ml de nicotina, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 5 ng/ml o al menos aproximadamente 6 ng/ml después de la administración, y/o
- vi)
- da como resultado una concentración en plasma de al menos aproximadamente 7,5 ng/ml o al menos aproximadamente 10 ng/ml después de la administración.
Alternativamente o complementariamente, un
material en partículas de acuerdo con la invención -cuando se
administra a un sujeto sano en la forma de una goma de mascar que
contiene un material en partículas que contiene 4 mg de nicotina-
da como resultado una concentración en plasma de al menos
aproximadamente 4 ng/ml, tal como, por ejemplo, al menos
aproximadamente 5 ng, al menos aproximadamente 7,5 ng o al menos
aproximadamente 10 ng en menos de como mucho 10 min después de la
administración, o, para el material que está diseñado para liberar
nicotina de una manera más rápida
- da como resultado una concentración en plasma
de al menos aproximadamente 8 ng de nicotina, tal como, por
ejemplo, al menos aproximadamente 10 ng, al menos aproximadamente
12,5 ng, al menos aproximadamente 15 ng o al menos aproximadamente
16 ng en menos de como mucho 10 min después de la
administración.
La diferente liberación puede obtenerse de
diferentes modos. Así, por ejemplo, el revestimiento del material
en partículas puede emplearse para obtener un material en partículas
revestido a partir del cual la nicotina se libera de una manera más
lenta o retardada para alcanzar una acción prolongada. Puede
emplearse una combinación de material en partículas no revestido y
revestido para ajustar el perfil de liberación al patrón de
liberación deseado (por ejemplo, una liberación no muy rápida y no
muy lenta), etc. Por otra parte, el material en partículas puede
incorporarse en composiciones tales como, por ejemplo, composiciones
farmacéuticas y, dependiendo de la formulación específica y la
tecnología de formulación aplicada, pueden obtenerse diferentes
patrones de liberación. En otras palabras, la presente invención
proporciona un material en partículas que puede formularse para
proporcionar liberación rápida, media y lenta de una nicotina, y
combinaciones de tales liberaciones.
De acuerdo con lo anterior, un material en
partículas o una composición de la invención puede revestirse a fin
de retardar la liberación de nicotina o una sal farmacéuticamente
aceptable, complejo o solvato de la misma desde esa parte del
material. Materiales de revestimiento adecuados son, por ejemplo,
polímeros peliculígenos tales como, por ejemplo carbómero,
carboximetilcelulosa, acetato de celulosa,
acetato-ftalato de celulosa, etilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
metilcelulosa, polimetacrilatos, poli(alcohol vinílico),
povidona, goma laca, una substancia grasa, por ejemplo grasa dura,
aceite de algodón hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, un
polietilenglicol, un poli(óxido de etileno), una cera, una zeína,
un azúcar o derivados de azúcar, por ejemplo glucosa, maltodextrina,
polidextrosa, sacarosa, lactosa, ácido argínico, carragenina,
alcoholes sacáricos o derivados de alcoholes sacáricos, por ejemplo
manitol, maltitol, isomalt, xilitol, sorbitol,
etc.
etc.
Con respecto a un material en partículas que
contiene una sal de nicotina y MCC (obtenido, por ejemplo, usando
una solución de sal de nicotina sobre MCC), se ha encontrado que el
perfil de disolución es algo más lento in vitro. Así, los
perfiles de disolución del tartrato de nicotina a partir de un
material en partículas de nicotina/MCC son típicamente 90% de
nicotina cargada liberada después de 5-10 minutos en
1 litro de tampón de fosfato, pH 7,4, mantenido a 37ºC en un
aparato de disolución de acuerdo con un álabe USP.
La velocidad de absorción se controla
principalmente mediante la velocidad de liberación desde el portador
y el pH (cantidad de nicotina no cargada) en el sitio absortivo.
Para ajustar el pH en el sitio de absorción, una o más substancias
tamponadoras pueden incorporarse en el material en partículas o la
composición de la presente invención. La substancia tamponadora
puede ser sorbida al menos parcialmente por la MCC. Substancias
tamponadoras adecuadas para el uso en el presente contexto son, por
ejemplo, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como,
por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido
magnésico, carbonatos, incluyendo monocarbonato, bicarbonato y
sesquicarbonato, tales como, por ejemplo, carbonato sódico,
hidrogenocarbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato
potásico, carbonato magnésico, carbonato cálcico, etc, glicinato,
fosfato, incluyendo monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato y
trihidrogenofosfato, glicerofosfato, gluconato, borato, amonio y
mezclas de los mismos, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos,
tales como, por ejemplo, acetatos, citratos, tartratos, etc.
En una modalidad, la nicotina o la sal
farmacéuticamente aceptable, complejo o solvato de la misma para el
uso en un material en partículas o una composición de acuerdo con la
invención se selecciona de base de nicotina, hidrocloruro de
nicotina, dihidrocloruro de nicotina, tartrato de nicotina,
bitartrato de nicotina, sulfato de nicotina, cloruro de
nicotina-zinc y salicilato de nicotina.
Para alcanzar una liberación más lenta se usan
diferentes sales de nicotina. También pueden usarse combinaciones
de la nicotina en su forma de base y sales para alcanzar la
liberación deseada.
De acuerdo con esto, un material en partículas o
una composición de acuerdo con la invención puede comprender
nicotina y una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables,
complejos o solvatos. En una modalidad particular, un material en
partículas o una composición de acuerdo con la invención comprende
nicotina y al menos uno de tartrato de nicotina o bitartrato de
nicotina.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición tal como, por ejemplo, una composición farmacéutica que
comprende un material en partículas de acuerdo con la invención,
opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables. Los detalles y los pormenores descritos anteriormente
con respecto al material en partículas se aplican, siempre que sea
pertinente, también para una composición de la invención.
Las composiciones que contienen nicotina pueden
administrarse al sujeto, incluyendo un ser humano, por cualquier
ruta de administración conveniente, tal como, por ejemplo, la ruta
oral, incluyendo la ruta bucal, nasal, ocular, pulmonar, tópica o
transdérmica, en una dosis que es eficaz para los propósitos
individuales. Un experto en la técnica sabrá cómo elegir una ruta
de administración adecuada.
La dosis eficaz de nicotina puede variar
dependiendo de la nicotina particular (sal, base, etc.) empleada,
el modo de administración, el estado que se trate, la edad y el
estado del animal que ha de tratarse y la gravedad del estado que
se trate. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente
dosificaciones adecuadas. Normalmente, en una composición
farmacéutica de acuerdo con la invención, la concentración de
nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable, complejo o solvato
de la misma en la composición es de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 6 mg calculada como base de nicotina.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la
invención puede estar en la forma de una forma de dosificación
sólida, semisólida o fluida, tal como, por ejemplo, polvos,
gránulos, granulados, dispersiones, o puede estar en la forma de
una suspensión oral, una tableta soluble, un gel oral, polvos
orales, gránulos, un cachet, una cápsula, una tableta, una tableta
de liberación controlada, un liofilizado oral, una tableta
orodispersable, una tableta masticable, una goma oral, una
suspensión oromucosal, un aerosol oromucosal, un aerosol sublingual,
un gel oromucosal, una pasta oromucosal, una goma de mascar
medicada, un gel gingival, una pasta gingival, un parche gingival,
una cápsula oromucosal, un aerosol cutáneo sublingual, un parche
transdérmico, una barra cutánea y un vendaje impregnado.
Las composiciones farmacéuticas pueden
prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos por un
experto en la formulación farmacéutica.
En las composiciones farmacéuticas, el material
en partículas se combina normalmente con un excipiente farmacéutico,
es decir, una substancia o portador terapéuticamente inerte.
El portador puede tomar una amplia variedad de
formas dependiendo de la forma de dosificación y la ruta de
administración deseadas.
Los excipientes farmacéuticamente o
cosméticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, cargas,
aglutinantes, desintegrantes, diluyentes, deslizantes, disolventes,
agentes emulsionantes, agentes de suspensión, estabilizantes,
potenciadores, sabores, colores, agentes de ajuste del pH, agentes
retardadores, agentes humectantes, agentes de superficie,
conservantes, etc. Los detalles pueden encontrarse en libros de
texto farmacéuticos tales como, por ejemplo, Remington's
Pharmaceutical Science o Handbook of Pharmaceutical Excipients.
Para ser más específicos, una composición
farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un aditivo
seleccionado del grupo que consiste en agentes de ajuste del pH,
agentes estabilizantes, conservantes, agentes de ajuste del aroma,
agentes de ajuste del sabor, agentes colorantes, agentes de ajuste
de la liberación, agentes complejantes incluyendo EDTA, por otra
parte, puede contener una substancia tamponadora tal como una de las
mencionadas aquí anteriormente.
En aquellos casos en los que composición está
destinada para la administración oral, incluyendo administración a
la cavidad bucal (por ejemplo, en la forma de una composición sólida
o semisólida tal como, por ejemplo, en la forma de una goma de
mascar o un gragea, incluyendo pastillas, caramelos blandos,
caramelos duros y otras composiciones similares a golosinas) pueden
incorporarse uno o más edulcorantes de relleno en la composición.
Edulcorantes de relleno adecuados se seleccionan del grupo que
consiste en mono-, di-, tri- y poli-sacáridos y
edulcorantes no basados en sacáridos naturales y sintéticos. En
modalidades específicas, el edulcorante de relleno es isomalt,
xilitol o sorbitol, o combinaciones de los mismos.
En otras modalidades, una composición
farmacéutica de acuerdo con la invención puede comprender una
substancia terapéuticamente y/o profilácticamente activa
adicional.
Una composición farmacéutica de la invención
también puede tener una cantidad adicional de una nicotina
incorporada en la composición. Además de los compuestos de nicotina
mencionados anteriormente, puede haber complejos de resina de
intercambio catiónico de nicotina en los que el intercambiador
catiónico se selecciona del grupo que consiste en tipo metacrílico
que contiene grupos funcionales carboxílicos o tipo poliestirénico
bien con grupos funcionales sulfónicos o bien con grupos
funcionales fosfónicos.
En una modalidad específica, el material en
partículas comprendido en la composición comprende base de nicotina
y la cantidad adicional de una nicotina que esté incorporada en la
composición se selecciona del grupo que consiste en tartrato de
nicotina y bitartrato de nicotina
Una composición farmacéutica de acuerdo con la
invención también puede revestirse para ajustar o controlar la
liberación de nicotina. Los materiales de revestimiento mencionados
anteriormente en la presente memoria también se aplican a la
composición. Por otra parte, puede emplearse un revestimiento
enmascarante del sabor.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de un material en partículas de acuerdo con la invención para la
preparación de una composición farmacéutica que tiene un comienzo
relativamente rápido de nicotina después de la administración.
Según se menciona anteriormente, la composición farmacéutica también
puede diseñarse para liberar la nicotina de una manera más
controlada o retardada. Según se describe anteriormente con relación
al material en partículas de acuerdo con la invención, pueden
obtenerse muchos patrones de liberación diferentes dependiendo de,
por ejemplo, el uso de una combinación de material en partículas
revestido y no revestido, el uso de una combinación de dos o más
nicotinas diferentes (por ejemplo, base libre y sal), el uso de
tecnologías de formulación específicas para alcanzar, por ejemplo,
una composición de liberación controlada, etc., y combinaciones de
estos modos diferentes. En lo siguiente se describen modalidades
específicas de la invención definidas con respecto a la liberación
de nicotina o, alternativamente, con respecto a la concentración en
plasma obtenida después de la administración a un sujeto.
Así, en diversas modalidades la invención se
refiere a una composición farmacéutica, en la que
- i)
- al menos aproximadamente 50% p/p, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 55% p/p, al menos aproximadamente 60% p/p, al menos aproximadamente 65% p/p, al menos aproximadamente 70% p/p o al menos aproximadamente 75% p/p de nicotina se libera en menos de como mucho aproximadamente 45 min, tal como, por ejemplo, como mucho aproximadamente 30 min después de la administración oral (por ejemplo, liberación rápida, media-rápida),
- ii)
- al menos aproximadamente 50% p/p, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 55% p/p, al menos aproximadamente 60% p/p, al menos aproximadamente 65% p/p, al menos aproximadamente 70% p/p o al menos aproximadamente 75% p/p de nicotina se libera en menos de como mucho aproximadamente 45 min, tal como, por ejemplo, como mucho aproximadamente 30 min, determinado en una prueba de disolución in vitro de acuerdo con la Farmacopea Europea (por ejemplo, liberación rápida, media-rápida),
- iii)
- como mucho aproximadamente 60% p/p, tal como, por ejemplo, como mucho aproximadamente 55% p/p, como mucho aproximadamente 50% p/p, como mucho aproximadamente 45% p/p, como mucho aproximadamente 40% p/p, como mucho aproximadamente 35% p/p o como mucho aproximadamente 30% p/p de nicotina se libera en menos de como mucho aproximadamente 45 min, tal como, por ejemplo, como mucho aproximadamente 30 min después de la administración oral (por ejemplo, liberación media-lenta, lenta),
- iv)
- como mucho aproximadamente 60% p/p, tal como, por ejemplo, como mucho aproximadamente 55% p/p, como mucho aproximadamente 50% p/p, como mucho aproximadamente 45% p/p, como mucho aproximadamente 40% p/p, como mucho aproximadamente 35% p/p o como mucho aproximadamente 30% p/p de nicotina se libera en menos de como mucho aproximadamente 45 min, tal como, por ejemplo, como mucho aproximadamente 30 min. determinado en una prueba de solución in vitro de acuerdo con la Farmacopea Europea (por ejemplo, liberación media-lenta, lenta).
Con respecto al efecto obtenido después de la
administración de una composición de acuerdo con la invención, una
concentración en plasma adecuada de nicotina debe obtenerse dentro
de un período de tiempo adecuado. De acuerdo con esto, la invención
se refiere a una composición farmacéutica que - cuando se administra
a al menos un sujeto sano en una cantidad correspondiente a 4 mg de
nicotina o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente
aceptable, complejo o solvato de la misma
- i)
- da como resultado una concentración en plasma de al menos aproximadamente 5 ng/ml, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 ng/ml o más, aproximadamente 7 ng/ml o más, aproximadamente 8 ng/ml o más, aproximadamente 9 ng/ml o más o aproximadamente 10 ng/ml o más de nicotina en menos de como mucho aproximadamente 30 min, tal como, por ejemplo, en menos de como mucho aproximadamente 25 min, en menos de como mucho aproximadamente 20 min, en menos de como mucho aproximadamente 15 min o en menos de como mucho aproximadamente 10 min después de la administración (por ejemplo, liberación de relativamente rápida a media-rápida y comienzo de acción de rápido a medio-rápido)
- ii)
- da como resultado una concentración en plasma de al menos aproximadamente 5 ng/ml, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 ng/ml o más, aproximadamente 7 ng/ml o más, aproximadamente 8 ng/ml o más, aproximadamente 9 ng/ml o más o aproximadamente 10 ng/ml o más de nicotina en menos de como mucho aproximadamente 15 min, tal como, por ejemplo, en menos de como mucho aproximadamente 7,5 min, en menos de como mucho aproximadamente 5 min, en menos de como mucho aproximadamente 4 min o en menos de como mucho aproximadamente 3 min después de la administración (por ejemplo, liberación de relativamente rápida a media-rápida y comienzo de acción de rápido a medio-rápido)
- iii)
- da como resultado una concentración en plasma de al menos aproximadamente 6 ng/ml de nicotina en menos de como mucho aproximadamente 10 min, tal como, por ejemplo, en menos de como mucho aproximadamente 9 min, como mucho aproximadamente 8 min, como mucho aproximadamente 7 min, como mucho aproximadamente 6 min, como mucho aproximadamente 5 min, como mucho aproximadamente 4 min o como mucho aproximadamente 3 min después de la administración (por ejemplo, liberación rápida, comienzo de acción rápido),
- iv)
- da como resultado una concentración en plasma de al menos aproximadamente 8 ng/ml, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 12,5 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml o al menos aproximadamente 16 ng/ml en menos de como mucho aproximadamente 10 min después de la administración (por ejemplo, liberación relativamente rápida y comienzo de acción rápido),
- v)
- da como resultado una concentración en plasma de al menos aproximadamente 4 ng/ml de nicotina, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 5 ng/ml o al menos aproximadamente 6 ng/ml después de la administración y/o
- vi)
- da como resultado una concentración en plasma de al menos aproximadamente 7,5 ng/ml o al menos aproximadamente 10 ng/ml después de la administración.
Como es evidente a partir de lo anterior, la
liberación de nicotina puede ajustarse a una situación deseada.
Así, la composición puede diseñarse para liberar nicotina de forma
relativamente rápida para obtener un comienzo de acción mejorado o
puede diseñarse para liberar nicotina de una manera ampliada para
obtener un efecto prolongado. Por otra parte, puede diseñarse para
liberar al menos una parte de la nicotina contenida en la
composición de una manera rápida para obtener un comienzo de acción
mejorado y la parte restante de la nicotina de una manera ampliada
para obtener una acción prolongada. En el último caso, la
concentración en plasma de nicotina después de la administración
oral muestra una curva mono-, bi- o
multi-fásica.
En una modalidad específica, una composición
está en la forma de una goma de mascar.
La fabricación de goma de mascar así como
excipientes y aditivos adecuados para el uso en gomas de mascar son
bien conocidas por un experto en la técnica (véase, por ejemplo, WO
03/084338, incluyendo las referencias citadas allí; estas
referencias se incluyen por la presente memoria mediante
referencia). De acuerdo con esto, las bases de goma pueden ser de
cualquier naturaleza convencional conocida en la técnica, tal como,
por ejemplo, una base de goma de origen natural o sintético
disponible de una fuente comercial. Bases de goma naturales
incluyen, por ejemplo, chicle, goma de jelutong, goma de leche de
caspi, goma de soh, goma de siak, goma de katiau, goma de sorwa,
goma de balata, goma de pendare, goma malaya y goma de melocotón,
caucho natural y resinas naturales tales como damara y mastix.
Bases de gomas sintéticas incluyen elastómeros (polímeros,
substancias de masticación). Normalmente, se añaden aditivos como
plastificantes, cargas (por ejemplo texturizantes), reblandecedores
(por ejemplo, grasas o ceras), edulcorantes, agentes que mejoran la
sensación en la boca y/o emulsionantes.
Una composición de la invención puede usarse en
un método para tratar un trastorno relacionado con la nicotina de
un sujeto, comprendiendo el método administrar una cantidad
suficiente de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable, un
complejo o un solvato de la misma en un material en partículas o en
una composición farmacéutica de acuerdo con la invención al sujeto
que necesite de la misma.
Más específicamente, el trastorno relacionado
con la nicotina mencionado anteriormente puede ser dependencia del
tabaco, enfermedad de Parkinson, colitis ulcerativa, enfermedad de
Alzheimer, esquizofrenia, ADHD (Trastorno de Hiperactividad con
Déficit de Atención), síndrome de Tourette, colitis ulcerativa y
control de peso posterior a dejar de fumar.
Los detalles y la descripción que se refieren al
aspecto del material particular se aplican haciendo los cambios
necesarios a los otros aspectos de la invención.
La invención se ilustra adicionalmente en los
siguientes ejemplos no limitativos y en las figuras, en las que
la Fig. 1 muestra la concentración en plasma
frente al perfil temporal de nicotina a partir de productos
disponibles comercialmente
la Fig. 2 muestra la concentración en plasma
frente al perfil temporal de nicotina a partir de composiciones de
acuerdo con la invención en comparación con productos disponibles
comercialmente.
Se disuelve base de nicotina en etanol hasta una
concentración de 0,1-8% (p/p) calculada sobre el
aducto secado y se añade sobre MCC en un mezclador de alto
cizallamiento equipado con un equipo de secado a vacío o
equivalente. Después de una etapa de mezcladura/distribución, el
polvo se seca y la concentración de nicotina se determina mediante
HPLC. La liberación in vitro se determina usando un aparato
de disolución estándar descrito en USP (álabe) y HPLC. Sales de
nicotina, por ejemplo tartrato de nicotina, se disuelven en una
mezcla de agua/etanol y se procesan como se describe
anteriormente.
El procedimiento de secado es importante ya que
un secado demasiado eficaz y vacío y/o temperatura altos influirán
negativamente a la estabilidad y el contenido de la nicotina
añadida. El material en partículas de nicotina/MCC secado es
estable durante hasta 14 semanas almacenado en abierto a 40ºC y 50%
de humedad relativa (HR) y durante más de 14 semanas almacenado en
abierto a 20ºC y 55% de HR.
La estabilidad se ha determinado para materiales
en partículas de nicotina/MCC con una concentración de 1% (p/p). El
polvo secado se ha almacenado en abierto en una capa delgada a
20ºC/55% de HR y 40ºC/50% de HR.
No se observaron decoloración del producto ni
incremento en los picos sin nicotina en los cromatogramas, indicando
un producto estable a lo largo del período investigado.
La relación de carga se ha determinado para
materiales en partículas de nicotina/MCC con una concentración de
nicotina inicial de aproximadamente 12% (p/p). El polvo secado se ha
almacenado en abierto en una capa delgada a 20ºC/55% de HR y
40ºC/50% de HR.
Los resultados muestran que una relación de
carga de aproximadamente 8% (p/p) de base de nicotina puede usarse
con buenas propiedades de estabilidad mantenidas sobre las
diferentes calidades de MCC. Por encima de 8% (p/p), la MCC (en las
cantidades empleadas) parece sobresaturarse con nicotina. La pérdida
de nicotina de la primera etapa se debe lo más probablemente a una
sobresaturación del contenido de los poros de nicotina; la nicotina
en exceso se evaporará lo más probablemente de forma rápida del
material en partículas.
La liberación in vitro puede variarse
dependiendo del origen de la nicotina, es decir forma de base y sal.
La liberación es rápida durante todas las combinaciones probadas y
generalmente lo es más cuando se usa la base.
Con el uso de un revestimiento sobre el material
en partículas de nicotina/MCC secado, podrían alcanzarse perfiles
de liberación más prolongados. Un ligero retardo en el perfil de
liberación se alcanzaba con el uso de aproximadamente 50% (p/p) de
polietilenglicol (PEG) 8000. Un perfil de liberación más retardado
se alcanzaba mediante el uso de aproximadamente 50% (p/p) de aceite
de algodón hidrogenado (Akofine E).
Material en partículas de nicotina/MCC,
4-5% (p/p), se incorporó en una composición de goma
de mascar hasta concentraciones finales de 2 y 4 mg de
nicotina/goma. Las gomas se produjeron usando compresión directa y
se analizaron con respecto al contenido de nicotina inicial. Las
gomas fueron masticadas por la misma persona de prueba y se
retiraron muestras de sangre antes del mascado y después de 5, 10,
15 y 20 minutos. Las muestras de sangre se analizaron con respecto
a nicotina y cotinina. Los perfiles plasmáticos in vivo en
seres humanos demuestran que los perfiles deseados podían
alcanzarse con buen margen con el uso del material en partículas de
nicotina/MCC en un tipo de formulación, goma de mascar. Otros
productos como tabletas, grageas, geles, suspensiones,
pulverizaciones, parches, etc. también pueden usarse con estrategias
de formulación apropiadas. En la Figura 2, se muestran los
resultados del estudio in vivo.
El procedimiento de producción es un
procedimiento convencional que utiliza un equipo estándar para
fabricar productos farmacéuticos. La nicotina se incorpora en MCC.
La base de nicotina se añade previamente al líquido de granulación,
etanol al 99,5%, y se añade a MCC en un mezclador de alto
cizallamiento a vacío, es decir, Zanchetta Rotolab, o equivalente.
La masa húmeda se seca bajo vacío en el mezclador. El secado sobre
bandejas podría ser una alternativa.
El polvo de goma se hace pasar a través de un
tamiz de 1 mm para asegurar que no quedan grumos del transporte. El
polvo de goma y la MCC con nicotina incorporada se mezcla con todos
los otros excipientes excepto el estearato magnésico en un
mezclador normal, mezclador de doble cono o equivalente. En una
segunda etapa de mezcladura se mezcla estearato magnésico.
Posteriormente, gomas de mascar con DC de 1,25 g se comprimen en una
prensa para tabletas giratoria normal equipada con matrices
cóncavas de 17 mm de diámetro.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición de núcleo de tableta
de goma de mascar de 2
mg
\vskip1.000000\baselineskip
Composición de la solución de
revestimiento
Los núcleos de goma comprimidos pueden
revestirse en un recipiente de revestimiento giratorio normal con la
solución de revestimiento descrita anteriormente hasta un peso
final buscado de 1600 mg. El acabado final se realiza con cera
carnauba.
Composición de núcleo de tableta
de goma de mascar de 4
mg
Claims (58)
1. Un material en partículas que contiene
nicotina para la liberación de nicotina, comprendiendo el material
una combinación de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable,
un complejo o un solvato de la misma y una celulosa
microcristalina, liberando el material en partículas -cuando se
prueba en una prueba de disolución in vitro- al menos 90%
p/p, tal como, por ejemplo, al menos 95% p/p, de la nicotina o la
sal farmacéuticamente aceptable, el complejo o el solvato de la
misma en menos de como mucho aproximadamente 30 min, tal como, por
ejemplo, como mucho aproximadamente 25 min, como mucho
aproximadamente 20 min, como mucho aproximadamente 15 min, como
mucho aproximadamente 10 min, como mucho aproximadamente 7,5 min,
como mucho aproximadamente 5 min, como mucho aproximadamente 4 min,
como mucho aproximadamente 3 min o como mucho aproximadamente 2
min.
2. Un material en partículas de acuerdo con la
reivindicación 1, para la liberación rápida de nicotina, liberando
el material -cuando se prueba en una prueba de disolución in
vitro- al menos 90% p/p, tal como, por ejemplo, al menos 95%
p/p, de la nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable, el
complejo o el solvato de la misma en menos de como mucho
aproximadamente 20 min, tal como, por ejemplo, como mucho
aproximadamente 15 min, como mucho aproximadamente 10 min, como
mucho aproximadamente 7,5 min, como mucho aproximadamente 5 min,
como mucho aproximadamente 4 min, como mucho aproximadamente 3 min,
como mucho aproximadamente 2 min o como mucho aproximadamente 1
min.
3. Un material en partículas de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que la nicotina o la sal
farmacéuticamente aceptable, el complejo o el solvato de la misma
es químicamente y/o físicamente estable durante al menos 22
semanas, tal como, por ejemplo, al menos 14 semanas, cuando se
almacena en abierto a una temperatura de 40ºC y una humedad
relativa de 50%.
4. Un material en partículas de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la
concentración de nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable, el
complejo o el solvato de la misma en el material en partículas es
como mucho aproximadamente 20% p/p, tal como, por ejemplo, como
mucho aproximadamente 15% p/p, como mucho aproximadamente 12,5%
p/p, como mucho aproximadamente 10% p/p, como mucho aproximadamente
9,5% p/p, como mucho aproximadamente 9% p/p, como mucho
aproximadamente 8,5% p/p o como mucho aproximadamente 8% p/p,
calculándose la concentración como la base de nicotina.
5. Un material en partículas de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la
concentración de nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable, el
complejo o el solvato de la misma en el material en partículas es
como mucho 7,5% p/p, tal como, por ejemplo, como mucho
aproximadamente 7% p/p, como mucho aproximadamente 6,5% p/p, como
mucho aproximadamente 6% p/p, como mucho aproximadamente 5,5% p/p,
como mucho aproximadamente 5% p/p, como mucho aproximadamente 4,5%
p/p, como mucho aproximadamente 4% p/p o como mucho aproximadamente
3% p/p, calculándose la concentración como la base de nicotina.
6. Un material en partículas de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos
parte de la nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable, el
complejo o el solvato de la misma se adsorbe a la celulosa
microcristalina.
7. Un material en partículas de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que -cuando se
administra a al menos un sujeto sano en la forma de una goma de
mascar que contiene un material en partículas que contiene 4 mg de
nicotina o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente
aceptable, un complejo o un solvato de la misma- da como resultado
una concentración en plasma de al menos aproximadamente 5 ng/ml,
tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 ng/ml o más,
aproximadamente 7 ng/ml o más, aproximadamente 8 ng/ml o más,
aproximadamente 9 ng/ml o más o aproximadamente 10 ng/ml o más de
nicotina en menos de como mucho aproximadamente 30 min, tal como,
por ejemplo, en menos de como mucho aproximadamente 25 min, en menos
de como mucho aproximadamente 20 min, en menos de como mucho
aproximadamente 15 min o en menos de como mucho aproximadamente 10
min después de la administración.
8. Un material en partículas de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que -cuando se
administra a al menos un sujeto sano en la forma de una goma de
mascar que contiene un material en partículas que contiene 4 mg de
nicotina o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente
aceptable, un complejo o un solvato de la misma- da como resultado
una concentración en plasma de al menos aproximadamente 5 ng/ml,
tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 ng/ml o más,
aproximadamente 7 ng/ml o más, aproximadamente 8 ng/ml o más,
aproximadamente 9 ng/ml o más o aproximadamente 10 ng/ml de nicotina
en menos de como mucho aproximadamente 15 min, tal como, por
ejemplo, en menos de como mucho aproximadamente 10 min, en menos de
como mucho aproximadamente 7,5 min, en menos de como mucho
aproximadamente 5 min, en menos de como mucho aproximadamente 4 min
o en menos de como mucho aproximadamente 3 min después de la
administración.
9. Un material en partículas de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que -cuando se
administra a al menos un sujeto sano en la forma de una goma de
mascar que contiene un material en partículas que contiene 4 mg de
nicotina o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente
aceptable, un complejo o un solvato de la misma- da como resultado
una concentración en plasma de al menos aproximadamente 6 ng/ml de
nicotina en menos de como mucho aproximadamente 10 min, tal como,
por ejemplo, en menos de como mucho aproximadamente 9 min, como
mucho aproximadamente 8 min, como mucho aproximadamente 7 min, como
mucho aproximadamente 6 min, como mucho aproximadamente 5 min, como
mucho aproximadamente 4 min o como mucho aproximadamente 3 min
después de la administración.
10. Un material en partículas de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que -cuando
se administra a un sujeto sano en la forma de una goma de mascar
que contiene un material en partículas que contiene 4 mg de
nicotina o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente
aceptable, un complejo o un solvato de la misma- da como resultado
una concentración en plasma de al menos aproximadamente 4 ng/ml de
nicotina, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 5 ng/ml o
al menos aproximadamente 6 ng/ml después de la administración.
11. Un material en partículas de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que -cuando
se administra a un sujeto sano en la forma de una goma de mascar
que contiene un material en partículas que contiene 4 mg de
nicotina o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente
aceptable, un complejo o un solvato de la misma- da como resultado
una concentración en plasma de al menos aproximadamente 7,5 ng/ml o
al menos aproximadamente 10 ng/ml después de la administración.
12. Un material en partículas de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que -cuando se
administra a un sujeto sano en la forma de una goma de mascar que
contiene un material en partículas que contiene 4 mg de nicotina o
una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, un
complejo o un solvato de la misma- da como resultado una
concentración en plasma de al menos aproximadamente 8 ng/ml de
nicotina, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 10 ng/ml,
al menos aproximadamente 12,5 ng/ml, al menos aproximadamente 15
ng/ml o al menos aproximadamente 16 ng/ml en menos de como mucho 10
min después de la administración.
13. Un material en partículas de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, en el que al menos parte del
material está revestido a fin de retardar la liberación de nicotina
o la sal farmacéuticamente aceptable, el complejo o el solvato de
la misma desde esa parte del material.
14. Un material en partículas de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que el material está revestido con un
polímero peliculígeno, por ejemplo carbómero, carboximetilcelulosa,
acetato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa,
etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
metilcelulosa, polimetacrilatos, poli(alcohol vinílico),
povidona, goma laca, una substancia grasa, por ejemplo grasa dura,
aceite de semillas de algodón hidrogenado, aceite vegetal
hidrogenado, un polietilenglicol, un poli(óxido de etileno), una
cera, una zeína, un azúcar o derivados de azúcar, por ejemplo
glucosa, maltodextrina, polidextrosa, sacarosa, lactosa, ácido
argínico, carragenina, alcoholes sacáricos o derivados de alcoholes
sacáricos, por ejemplo manitol, maltitol, isomalt, xilitol,
sorbitol, etc.
15. Un material en partículas de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la
celulosa microcristalina es cualquiera de las calidades
farmacéuticamente aceptadas comerciales de, por ejemplo, Avicel,
Vivacel, Emcocel.
16. Un material en partículas de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la
nicotina o la sal farmacéuticamente aceptable, el complejo o el
solvato de la misma se selecciona de base de nicotina, hidrocloruro
de nicotina, dihidrocloruro de nicotina, tartrato de nicotina,
bitartrato de nicotina, sulfato de nicotina, cloruro de
nicotina-zinc y salicilato de nicotina.
17. Un material en partículas de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende
nicotina y una o más sales farmacéuticamente aceptables, complejos o
solvatos de la misma.
18. Un material en partículas de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende
nicotina y al menos uno de tartrato de nicotina o bitartrato de
nicotina.
19. Un material en partículas de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la
nicotina está presente como racemato o en la forma de cualquiera de
sus enantiómeros o mezclas de los mismos.
20. Un material en partículas de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende
además una substancia tamponadora.
21. Un material en partículas de acuerdo con la
reivindicación 20, en el que la substancia tamponadora está al
menos parcialmente sorbida por la MCC.
22. Un material en partículas de acuerdo con la
reivindicación 20 ó 21, en el que la substancia tamponadora se
selecciona del grupo que consiste en un carbonato, incluyendo
monocarbonato, bicarbonato y sesquicarbonato, glicinato, fosfato,
incluyendo monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato y
trihidrogenofosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato, citrato,
borato, amonio y mezclas de los mismos.
23. Una composición farmacéutica que comprende
un material en partículas de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-22.
24. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 23, en la que al menos aproximadamente 50% p/p,
tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 55% p/p, al menos
aproximadamente 60% p/p, al menos aproximadamente 65% p/p, al menos
aproximadamente 70% p/p o al menos aproximadamente 75% p/p de
nicotina se libera en menos de como mucho aproximadamente 45 min,
tal como, por ejemplo, como mucho aproximadamente 30 min después de
la administración oral.
25. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 23 ó 24, en la que al menos aproximadamente 50%
p/p, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 55% p/p, al
menos aproximadamente 60% p/p, al menos aproximadamente 65% p/p, al
menos aproximadamente 70% p/p o al menos aproximadamente 75% p/p de
nicotina se libera en menos de como mucho aproximadamente 45 min,
tal como, por ejemplo, como mucho aproximadamente 30 min,
determinado en una prueba de disolución in vitro de acuerdo
con la Farmacopea Europea.
26. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-25, que
comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
27. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-26, en la que
la concentración de nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable,
un complejo o un solvato de la misma en la composición es de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 6 mg, calculado como base de
nicotina.
28. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-27, en la
forma de una forma de dosificación sólida, semisólida o fluida.
29. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-28, en la
forma de una suspensión oral, una tableta soluble, un gel oral, un
polvo oral, gránulos, un saquito, una cápsula, una tableta, una
tableta de liberación controlada, un liofilizado oral, una tableta
orodispersable, una tableta masticable, una goma oral, una
suspensión oromucosal, un aerosol oromucosal, un aerosol sublingual,
un gel oromucosal, una pasta oromucosal, una goma de mascar
medicada, un gel gingival, una pasta gingival, un parche gingival,
una cápsula oromucosal, una tableta sublingual, una tableta bucal
mucoadhesiva, una tableta bucal, un parche bucal, una oblea bucal,
una gragea, un gel, una pasta cutánea, una pomada, un aerosol
cutáneo, un parche transdérmico, una barra cutánea o un vendaje
impregnado.
30. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-29, que
comprende además un aditivo seleccionado del grupo que consiste en
agentes de ajuste del pH, agentes estabilizantes, conservantes,
agentes de ajuste del aroma, agentes de ajuste del sabor, agentes
colorantes, agentes de ajuste de la liberación y agentes
complejantes incluyendo EDTA.
31. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-30, que
comprende una substancia tamponadora.
32. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 31, en la que substancia tamponadora se
selecciona del grupo que consiste en un carbonato, incluyendo
monocarbonato, bicarbonato y sesquicarbonato, glicinato, fosfato,
incluyendo monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato y
trihidrogenofosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato, citrato,
borato, amonio y sales de los mismos.
33. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-32, que
comprende uno o más edulcorantes de relleno seleccionados del grupo
que consiste en mono-, di-, tri- y poli-sacáridos, y
edulcorantes no basados en sacáridos naturales y sintéticos.
34. Una composición farmacéutica de acuerdo la
reivindicación 33, en la que el edulcorante de relleno es isomalt,
xilitol o sorbitol, o combinaciones de los mismos.
35. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-34, en forma
sólida o semisólida diseñada para aplicación oral.
36. Una composición farmacéutica de acuerdo la
reivindicación 35, en la forma de una goma de mascar o una gragea,
incluyendo una pastilla, un caramelo blando, caramelos duros y otras
composiciones similares a golosinas.
37. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-36, que
comprende una substancia activa adicional.
38. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-37, en la que
se incorpora en la composición una cantidad adicional de una
nicotina.
39. Una composición farmacéutica de acuerdo la
reivindicación 38, en la que la nicotina se selecciona del grupo
que consiste en sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y
complejos de nicotina, incluyendo complejos de resina de
intercambio catiónico de nicotina en los que el intercambiador
catiónico se selecciona del grupo que consiste en tipo metacrílico
que contiene grupos funcionales carboxílicos o tipo poliestirénico
bien con grupos funcionales sulfónicos o bien con grupos
funcionales fosfónicos.
40. Una composición farmacéutica de acuerdo la
reivindicación 38, en la que el material en partículas comprendido
en la composición comprende base de nicotina y la cantidad adicional
de una nicotina que está incorporada en la composición se
selecciona del grupo que consiste en tartrato de nicotina y
bitartrato de nicotina.
41. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-40, en donde
la composición está revestida con un polímero peliculígeno, por
ejemplo, carbómero, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa,
acetato-ftalato de celulosa, etilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
metilcelulosa, polimetacrilatos, poli(alcohol vinílico),
povidona, goma laca, una substancia grasa, por ejemplo grasa dura,
aceite de semillas de algodón hidrogenado, aceite vegetal
hidrogenado, un polietilenglicol, un poli(óxido de etileno), una
cera, una zeína, un azúcar o derivados de azúcar, por ejemplo
glucosa, maltodextrina, polidextrosa, sacarosa, lactosa, ácido
argínico, carragenina, alcoholes sacáricos o derivados de alcoholes
sacáricos, por ejemplo manitol, maltitol, isomalt, xilitol,
sorbitol, etc.
42. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-41, que
-cuando se administra a al menos un sujeto sano en una cantidad
correspondiente a 4 mg de nicotina o una cantidad equivalente de
una sal farmacéuticamente aceptable, un complejo o un solvato de la
misma- da como resultado una concentración en plasma de al menos
aproximadamente 5 ng/ml, tal como, por ejemplo, aproximadamente 6
ng/ml o más, aproximadamente 7 ng/ml o más, aproximadamente 8 ng/ml
o más, aproximadamente 9 ng/ml o más o aproximadamente 10 ng/ml o
más de nicotina en menos de como mucho aproximadamente 30 min, tal
como, por ejemplo, en menos de como mucho aproximadamente 25 min,
en menos de como mucho aproximadamente 20 min, en menos de como
mucho aproximadamente 15 min o en menos de como mucho
aproximadamente 10 min después de la administración.
43. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-42, que
-cuando se administra a al menos un sujeto sano en una cantidad
correspondiente a 4 mg de nicotina o una cantidad equivalente de
una sal farmacéuticamente aceptable, un complejo o un solvato de la
misma- da como resultado una concentración en plasma de al menos
aproximadamente 5 mg/ml, tal como, por ejemplo, 6 ng/ml o más,
aproximadamente 7 ng/ml o más, aproximadamente 8 ng/ml o más,
aproximadamente 9 ng/ml o más o aproximadamente 10 ng/ml de nicotina
en menos de como mucho aproximadamente 15 min, tal como, por
ejemplo, en menos de como mucho aproximadamente 10 min, en menos de
como mucho aproximadamente 7,5 min, en menos de como mucho
aproximadamente 5 min, en menos de como mucho aproximadamente 4 min
o en menos de como mucho aproximadamente 3 min después de la
administración.
44. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-43, que
-cuando se administra a al menos un sujeto sano en una cantidad
correspondiente a 4 mg de nicotina o una cantidad equivalente de
una sal farmacéuticamente aceptable, un complejo o un solvato de la
misma- da como resultado una concentración en plasma de al menos
aproximadamente 6 ng/ml de nicotina en menos de como mucho
aproximadamente 10 min, tal como, por ejemplo, en menos de como
mucho aproximadamente 9 min, en menos de como mucho aproximadamente
8 min, en menos de como mucho aproximadamente 7 min, en menos de
como mucho aproximadamente 6 min, en menos de como mucho
aproximadamente 5 min, en menos de como mucho aproximadamente 4 min
o en menos de como mucho aproximadamente 3 min después de la
administración.
45. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-41, que
-cuando se administra a un sujeto sano en una cantidad
correspondiente a 4 mg de nicotina o una cantidad equivalente de
una sal farmacéuticamente aceptable, un complejo o un solvato de la
misma- da como resultado una concentración en plasma de al menos
aproximadamente 4 ng/ml de nicotina, tal como, por ejemplo, al menos
aproximadamente 5 ng/ml o al menos aproximadamente 6 ng/ml después
de la administración.
46. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-41, que
-cuando se administra a un sujeto sano en una cantidad
correspondiente a 4 mg de nicotina o una cantidad equivalente de
una sal farmacéuticamente aceptable, un complejo o un solvato de la
misma- da como resultado una concentración en plasma de al menos
aproximadamente 7,5 ng/ml o al menos aproximadamente 10 ng/ml
después de la administración.
47. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-46, que
-cuando se administra a un sujeto sano en una cantidad
correspondiente a 4 mg de nicotina o una cantidad equivalente de
una sal farmacéuticamente aceptable, un complejo o un solvato de la
misma- da como resultado una concentración en plasma de al menos
aproximadamente 8 ng/ml de nicotina, tal como, por ejemplo, al menos
aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 12,5 ng/ml, al
menos aproximadamente 15 ng/ml o al menos aproximadamente 16 ng/ml
en menos de como mucho 10 min después de la administración.
48. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-47, en la
forma de una goma de mascar.
49. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-48, que
contiene una mezcla de material en partículas revestido y no
revestido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-23.
50. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-49, diseñada
para la liberación rápida de nicotina para obtener un comienzo de
acción mejorado.
51. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-49, diseñada
para la liberación ampliada de nicotina.
52. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23-51, diseñada
para liberar al menos una parte de la nicotina contenida en la
composición de una manera rápida para obtener un comienzo de acción
mejorado y la parte restante de la nicotina de una manera ampliada
para obtener una acción prolongada.
53. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 52, en la que la concentración en plasma de
nicotina después de la administración oral muestra una curva mono-,
bi- o multi-fásica.
54. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 52, en la que en el perfil de disolución in vitro
de nicotina se muestra una curva mono-, bi- o
multi-fásica, y la prueba de disolución se lleva a
cabo de acuerdo con la Farmacopea Europea.
55. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23, 26-54, en la
que como mucho aproximadamente 60% p/p, tal como, por ejemplo, como
mucho aproximadamente 55% p/p, como mucho aproximadamente 50% p/p,
como mucho aproximadamente 45% p/p, como mucho aproximadamente 40%
p/p, como mucho aproximadamente 35% p/p o como mucho
aproximadamente 30% p/p de nicotina se libera en menos de como mucho
aproximadamente 45 min, tal como, por ejemplo, como mucho
aproximadamente 30 min después de la administración oral.
56. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 23, 26-54, en la
que como mucho aproximadamente 60% p/p, tal como, por ejemplo, como
mucho aproximadamente 55% p/p, como mucho aproximadamente 50% p/p,
como mucho aproximadamente 45% p/p, como mucho aproximadamente 40%
p/p, como mucho aproximadamente 35% p/p o como mucho
aproximadamente 30% p/p de nicotina se libera en menos de como mucho
aproximadamente 45 min, tal como, por ejemplo, como mucho
aproximadamente 30 min, determinado en una prueba de disolución in
vitro de acuerdo con la Farmacopea Europea.
57. Uso de un material en partículas de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, para la
preparación de una composición farmacéutica que tiene un comienzo
rápido de nicotina después de la administración.
58. Uso de un material en partículas de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, para la
preparación de una composición farmacéutica que tiene una
liberación ampliada de nicotina después de la administración.
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