ES2314373T3 - Polimorfo del (6, 7-bis (2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo)-(3e). - Google Patents
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Abstract
Un polimorfo cristalino de clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos característicos expresados en grados 2-theta en aproximadamente (Ver tabla)
Description
Polimorfo del
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3e).
El compuesto clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
de fórmula (I) es útil en el tratamiento de trastornos
hiperproliferativos, como el cáncer en mamíferos.
En la patente WO 96/30347, se ha descrito la
preparación del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina,
así como el uso de este compuesto. En particular, este compuesto es
un inhibidor de las enzimas tirosina quinasa como los receptores
del factor de crecimiento epidérmico y pueden utilizarse para el
tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas a las enzimas
tirosina quinasa tales como los receptores de factor de crecimiento
epidérmico, como el cáncer, en particular el cáncer de pulmón de
células grandes, cáncer colorectal, cáncer de pulmón de células
grandes refractario, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de
mama, glioma, cáncer de cabeza o cuello.
Recientemente, se han descrito en la patente WO
01/34574, dos polimorfos diferentes de clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)
amina, denominados como polimorfo A y polimorfo B.
Se define polimorfismo como la capacidad de una
sustancia para cristalizar en más de una organización con patrón
cristalino. El polimorfismo puede influenciar muchos aspectos de las
propiedades en estado sólido de un fármaco. Las diferentes
modificaciones cristalinas de una sustancia pueden diferir
considerablemente de una a otra en muchos aspectos tales como su
solubilidad, tasa de disolución y finalmente la biodisponibilidad.
Se encuentra una exhaustiva descripción del polimorfismo en
cristales farmacéuticos y moleculares por ejemplo en Byrn (Byrn,
S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., "Solid-State
Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999),
Brittain, H.G., "Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Marcel
Dekker, Inc., New York, Basel, 1999) o Bernstein (Bernstein, J.,
"Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press,
2002).
De los dos polimorfos descritos en la patente WO
01/34574, el polimorfo B es termodinámicamente más estable que el
polimorfo A, mientras que el polimorfo A muestra una mejor
solubilidad y tasa de disolución que el polimorfo B. Sin embargo,
en base a los polimorfos conocidos A y B del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina,
aún se considera deseable disponer de una forma de este compuesto
que, siendo termodinámicamente más estable que el polimorfo A,
también muestre una mejor solubilidad y tasa de disolución que el
polimorfo B.
Sorprendentemente, se ha descubierto que el
clorhidrato de
[6,7-Bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
puede existir en una tercera forma polimórfica, denominada como
polimorfo E, que es termodinámicamente más estable que el polimorfo
conocido A y muestra una mejor solubilidad y tasa de disolución que
el conocido polimorfo B.
Así, la presente invención ofrece un nuevo
polimorfo cristalino del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
que de forma inesperada muestra el aumento de solubilidad deseado y
la tasa de disolución respecto al polimorfo B y una mayor
estabilidad termodinámica comparado con el polimorfo A. El polimorfo
de la presente invención en consecuencia tendrá propiedades
farmacológicas mejoradas comparado con los polimorfos conocidos A y
B.
Salvo que se indique de otro modo, las
siguientes definiciones han sido dispuestas, de aquí en adelante, a
fin de ilustrar y definir el significado y alcance de los diferentes
términos utilizados para describir esta invención.
El término "polimorfo cristalino" se
refiere a una modificación cristalina que puede caracterizarse por
métodos analíticos tales como por ejemplo la difracción de rayos X
en polvo, la espectroscopia de IR o por su punto de fusión.
El término "polimorfo E" está relacionado
con el polimorfo cristalino de clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
de la presente invención. Los términos "polimorfo A" y
"polimorfo B" están relacionados con diferentes polimorfo
cristalinos del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
tal y como se describen en la patente WO 01/34574.
El término "IR" significa infrarrojos.
Figura 1: Patrón de difracción de rayos X del
polimorfo E
Figura 2: Espectro de IR del polimorfo E
Figura 3: Patrón de difracción de rayos X del
polimorfo A
Figura 4: Espectro de IR del polimorfo A
Figura 5: Patrón de difracción de rayos X del
polimorfo B
Figura 6: Espectro de IR del polimorfo B
En detalle, la presente invención está
relacionada con un polimorfo cristalino de clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo
con picos característicos expresados en grados
2-theta en aproximadamente
El término "aproximadamente" significa en
este contexto que existe una incertidumbre en las medidas de los
grados 2-theta de \pm 0,2 (expresados en grados
2-theta).
Preferiblemente, el polimorfo cristalino como el
descrito anteriormente se caracteriza por un patrón de difracción
de rayos X en polvo, con picos característicos expresados en grados
2-theta como los descritos anteriormente, con
intensidades relativas de aproximadamente
El término "aproximadamente" significa en
este contexto que existe una incertidumbre en las medidas de las
intensidades relativas. Es conocido para un experto en la materia
que la incertidumbre de las intensidades relativas depende en gran
medida de las condiciones de medida. Los valores de intensidad
relativa pueden variar, por ejemplo, en un \pm 30% o
preferiblemente en un \pm 10%.
Es preferible un polimorfo cristalino como el
descrito anteriormente, que se caracteriza por el patrón de
difracción de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 1.
El polimorfo cristalino descrito anteriormente
puede además estar caracterizado por su espectro de IR. En una
realización más preferible, consecuentemente la invención está
relacionada con el polimorfo cristalino del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
caracterizado por un espectro de absorción de IR que tiene picos
característicos expresados en cm^{-1} en aproximadamente 3277
cm^{-1}, 3057 cm^{-1}, 1627 cm^{-1}, 1070 cm^{-1}, 1022
cm^{-1}, 892 cm^{-1}, 873 cm^{-1}, 850 cm^{-1}, 780
cm^{-1}, 745 cm^{-1}, 725 cm^{-1} y 652 cm^{-1}. El término
"aproximadamente" significa en este contexto que los valores
de cm^{-1} pueden variar en \pm 2 cm^{-1}, preferentemente en
\pm 1 cm^{-1}. El polimorfo cristalino como el descrito
anteriormente, caracterizado por un espectro de absorción de IR como
el que se muestra en la Figura 2, constituye una realización
preferible de la presente invención.
\newpage
Además, el polimorfo cristalino descrito
anteriormente puede caracterizarse por su punto de fusión. Por lo
tanto, la invención también incluye un polimorfo cristalino del
clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
que se caracteriza por un punto de fusión de entre 211ºC y
214ºC.
Además, la invención está relacionada
especialmente con el compuesto clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina,
en el que al menos un 70% es un polimorfo cristalino como el
definido anteriormente, en donde en particular en el que al menos
un 90% es un polimorfo cristalino como el definido anteriormente,
más particularmente en el que al menos un 95% es un polimorfo
cristalino como el definido anteriormente y aún más particularmente
en el que al menos un 99% es un polimorfo cristalino como el
definido anteriormente.
La invención además está relacionada con un
proceso para la elaboración de un polimorfo cristalino como el
descrito anteriormente, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (II)
Con un compuesto de fórmula (III)
en
(\alpha,\alpha,\alpha)-trifluorotolueno. El
compuesto de fórmula (II) es 3-etinilanilina,
también denominado
3-etinil-aminobenceno, y el
compuesto de fórmula (III) es
4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina.
Los productos de partida de fórmula (II) y (III) pueden obtenerse
de acuerdo con los métodos conocidos en la materia, por ejemplo a
partir de la patente WO 01/34574. La reacción descrita anteriormente
puede llevarse a cabo bajo condiciones conocidas para un experto en
la materia. Por ejemplo, una temperatura apropiada sería de 30 a
100ºC, preferentemente de 50 a 80ºC y más preferentemente de 70 a
80ºC. En una realización preferible, la reacción de lleva a cabo en
presencia de HCl. Cuando se realiza la reacción, el polimorfo
cristalino del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
como el descrito anteriormente, precipita del
(\alpha,\alpha,\alpha)-trifluorotolueno y
puede aislarse mediante métodos conocidos por expertos en la
materia, por ejemplo mediante filtración o centrifugación. La
proporción molar del compuesto de fórmula (II) frente al compuesto
de fórmula (III) puede ser variada, por ejemplo en el rango de 0,5 a
1,5. Preferiblemente, la proporción molar está en el rango de 0,9 a
1,1. Más preferiblemente, la proporción molar está alrededor de 1,
siendo más preferible
1.
Además, la invención está relacionada con un
polimorfo cristalino como el definido anteriormente, cuando se
elabora mediante un proceso como el descrito anteriormente.
Como se ha descrito anteriormente, el polimorfo
de la presente invención es un compuesto farmacéuticamente activo e
inhibe las enzimas tirosina quinasa, en particular los receptores
del factor de crecimiento epidérmico. Este polimorfo puede
utilizarse para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
asociadas con las enzimas tirosina quinasa, en particular con los
receptores del factor de crecimiento epidérmico, como el cáncer, en
particular el cáncer de pulmón de células grandes, el cáncer
colorectal, el cáncer de pulmón de células grandes refractario, el
cáncer de páncreas, el cáncer de ovario, el cáncer de mama, glioma y
cáncer de cabeza o cuello. La indicación preferible es la
prevención y/o tratamiento del cáncer de pulmón de células
grandes.
Asimismo, la invención también está relacionada
con composiciones farmacéuticas que comprenden un polimorfo
cristalino como el descrito anteriormente y un transportador
farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.
La invención, asimismo, incluye un polimorfo
cristalino anteriormente descrito para su utilización como sustancia
terapéuticamente activa, especialmente como sustancia
terapéuticamente activa para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades asociadas con los enzimas tirosina quinasa, en
particular con los receptores del factor de crecimiento epidérmico,
en particular como sustancias terapéuticamente activas para el
tratamiento y/o profilaxis del cáncer, particularmente el cáncer de
pulmón de células grandes, el cáncer colorectal, el cáncer de pulmón
de células grandes refractario, el cáncer de páncreas, el cáncer de
ovario, el cáncer de mama, gliomas, cáncer de cabeza o cuello y más
particularmente el cáncer de pulmón de células grandes.
La invención también está relacionada con la
utilización de un polimorfo cristalino como el descrito
anteriormente para la preparación de medicamentos para el
tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas
con las enzimas tirosina quinasa, en particular con los receptores
del factor de crecimiento epidérmico, en particular para el
tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, particularmente
el cáncer de pulmón de células grandes, el cáncer colorectal, el
cáncer de pulmón de células grandes refractario, el cáncer de
páncreas, el cáncer de ovario, el cáncer de mama, gliomas, cáncer de
cabeza, cáncer de cuello y más particularmente el cáncer de pulmón
de células grandes. Tales medicamentos comprenden un compuesto como
el descrito anteriormente.
El polimorfo de la presente invención puede
utilizarse como un medicamento, por ejemplo en forma de
preparaciones farmacéuticas para la administración enteral,
parenteral o tópica. Puede administrarse, por ejemplo, peroralmente,
por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos,
grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones,
emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo en forma de
supositorios, por vía parenteral, por ejemplo en forma de
soluciones o suspensiones inyectables o soluciones para infusión, o
por vía tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o
aceites.
La producción de preparaciones farmacéuticas
puede llevarse a cabo de forma que será familiar para cualquier
experto en la materia añadiendo el polimorfo descrito, opcionalmente
en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a
una forma de administración galénica junto con materiales
transportadores sólidos o líquidos terapéuticamente compatibles
adecuados, no tóxicos, inertes, y si se desea, los adyuvantes
farmacéuticos habituales.
Los materiales transportadores apropiados son no
solo materiales transportadores inorgánicos, sino también
materiales transportadores orgánicos. Así, por ejemplo, pueden
utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco,
ácido esteárico o sus sales como materiales transportadores en
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de
gelatina dura. Los materiales transportadores adecuados para
cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales,
ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos
(sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo,
pueden no ser necesarios transportadores en el caso de las cápsulas
de gelatina blanda). Los materiales transportadores adecuados para
la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Los materiales
transportadores adecuados para las soluciones inyectables son, por
ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales.
Los materiales transportadores adecuados para los supositorios son,
por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y
polioles semi-líquidos o líquidos. Los materiales
transportadores adecuados para las preparaciones tópicas son
glicéridos, glicéridos sintéticos y semi-sintéticos,
aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes
grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de la
celulosa.
Los agentes estabilizantes, conservantes,
humectantes y emulsificantes, agentes de mejora de la consistencia,
agentes aromatizantes, sales para variar de la presión osmótica,
sustancias tamponadoras, solubilizantes, agentes colorantes y
enmascarantes y antioxidantes habituales pueden considerarse como
adyuvantes farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de fórmula I
puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad
a controlar, la edad y el estado individual del paciente y la forma
de administración, y por supuesto se adecuará a las necesidades
individuales de cada caso particular. En pacientes adultos se
considera una dosificación diaria de entre alrededor de 1 y 7000
mg, especialmente entre alrededor de 5 y 2500 mg, preferiblemente de
5 a 200 mg. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y el perfil
farmacocinético exacto, el compuesto puede administrarse en una o
varias unidades de dosificación diarias, por ejemplo de 1 a 3
unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen
convenientemente alrededor de 1 y 1000 mg, preferiblemente de 5 a
200 mg de un compuesto de fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención en más detalles. Estos no pretenden, sin
embargo, limitar su alcance en modo alguno. Los polimorfos
cristalinos A y B del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
pueden obtenerse de acuerdo con los métodos descritos en la patente
WO 01/34574.
Un reactor encamisado de 500 mL se purga a
temperatura ambiente con nitrógeno y se carga con 30 g de
4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina
y 130 g de
(\alpha,\alpha,\alpha)-trifluorotolueno. Se
añade a la suspensión blanca 12,55 g de
3-etinilanilina disuelta en 180 g de
(\alpha,\alpha,\alpha)-trifluorotolueno.
Después de añadir 0,18 g de HCl (37%), la mezcla de reacción se
agita durante otros 15 min. a temperatura ambiente y luego se
calienta a temperatura de reflujo. Una vez completada la reacción,
la suspensión se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra. Los
cristales aislados del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
se lavan con etanol y se secan a 60ºC/10 mbar durante toda la
noche. El producto final seco se caracteriza mediante difracción de
rayos X en polvo y espectroscopia de IR como la modificación E. Los
cristales se funden a alrededor de los 213ºC (T_{inicio}, medido
mediante calorimetría de escaneo diferencial).
Los patrones de difracción de rayos X en polvo
de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato
de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
se registraron con un difractómetro Bruker D8 (geometría:
bragg-Brentano; radiación: CuKa 1,54184 A;
monocromador secundario de grafito; detector: contador de
centelleo, escaneo en pasos de 2\delta con un tamaño de paso de
0,02º y un tiempo de medida de 1,0 s por paso). Las muestras
(aproximadamente 200 mg) se prepararon y analizaron sin un procesado
posterior de la sustancia (por ejemplo trituración o tamizado). Los
patrones de difracción de rayos X en polvo de los polimorfos
cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
se muestran en las Figuras 1, 3 y 5 respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro de IR de los polimorfos cristalinos
individuales E, A y B del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
se registraron como una película de una suspensión en Nujol
compuesta de aproximadamente 15 mg de muestra y aproximadamente 15
mg de Nujol entre dos placas de cloruro sódico, con un espectrómetro
de FT-IR (Nicolet 20SXB o equivalente) en modo de
transmitancia (resolución 2 cm^{-1}, 200 o más escaneos
coañadidos, detector MCT). El espectro IR de los polimorfos
cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
se muestran en las Figuras 2, 4 y 6 respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los puntos de fusión de los polimorfos
cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
se obtuvieron mediante calorimetría de escaneo diferencial como se
describe por ejemplo en P.J. Haines, ed., "Principles of Thermal
Analysis and Calorimetry", Royal Society of Chemistry, Cambridge,
UK, 2002):
\vskip1.000000\baselineskip
La estabilidad termodinámica de los polimorfos
cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
se midieron de acuerdo con los métodos conocidos en la materia, por
ejemplo en Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G.,
"Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc.,
West Lafayette, Indiana, 1999). Las medidas del punto de fusión,
calor de solución, así como experimentos de equilibrado en
suspensión mostraron que el polimorfo E es termodinámicamente más
estable que el polimorfo A y que el polimorfo B es más estable que
los polimorfos E y A.
\vskip1.000000\baselineskip
La solubilidad de los polimorfos A, B y E medida
tras 20 min de equilibrado a 20ºC en agua o en una solución tampón
acuosa (pH 1) se recogen en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las comprimidos recubiertos de película que
contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de un modo
convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con
Celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato
de almidón sódico y estearato magnésico y se comprime para dar
lugar a núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos se
lacan con una solución acuosa/suspensión de la anteriormente
mencionada película de recubrimiento.
\newpage
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes pueden elaborarse de un modo convencional:
Los componentes se tamizan y mezclan y se
introducen en cápsulas de tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sobres que contienen los siguientes
ingredientes pueden elaborarse de un modo convencional:
El ingrediente activo se mezcla con lactosa,
celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y se granula
con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se
mezcla con estearato magnésico y los aditivos aromatizantes, y se
introduce en los sobres.
Claims (13)
1. Un polimorfo cristalino de clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina
que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en
polvo con picos característicos expresados en grados
2-theta en aproximadamente
\vskip1.000000\baselineskip
2. El polimorfo cristalino de la reivindicación
1, que se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X
en polvo que se muestra en la Figura 1.
3. Un polimorfo cristalino de acuerdo a la
reivindicación 1 o 2 que se caracteriza por un espectro de
absorción de IR con picos característicos expresados en cm^{-1}
en aproximadamente 3277 cm^{-1}, 3057 cm^{-1}, 1627 cm^{-1},
1070 cm^{-1}, 1022 cm^{-1}, 892 cm^{-1}, 873 cm^{-1}, 850
cm^{-1}, 780 cm^{-1}, 745 cm^{-1}, 725 cm^{-1} y 652
cm^{-1}.
4. El polimorfo cristalino de la reivindicación
3, caracterizado por el espectro de absorción de IR que se
muestra en la Figura 2.
5. Un polimorfo cristalino de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que se caracteriza
por un punto de fusión de entre 211ºC y 214ºC.
6. El compuesto clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina,
en el que al menos el 70% es un polimorfo cristalino de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Un proceso para la elaboración de un
polimorfo cristalino como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (II)
Con un compuesto de fórmula (III)
En
(\alpha,\alpha,\alpha)-trifluorotolueno.
8. Un polimorfo cristalino de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, cuando se elabora mediante
un proceso de acuerdo con la reivindicación 7.
9. Las composiciones farmacéuticas que
comprenden un polimorfo cristalino de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 y un transportador y/o adyuvante
farmacéuticamente aceptables.
10. Un polimorfo cristalino de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su utilización como
sustancias activas terapéuticas.
11. Un polimorfo cristalino de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su utilización como
sustancia activa terapéutica para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades que están asociadas con los receptores del factor de
crecimiento epidérmico.
12. La utilización de un polimorfo cristalino de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la
preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o
profiláctico de enfermedades que están asociadas con los receptores
del factor de crecimiento epidérmico.
13. La utilización de un polimorfo cristalino de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la
preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o
profiláctico del cáncer.
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