RS49836B - Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje jedinjenja Formule I: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata gde su: R1 i R2 , svaki nezavisno odabrani od C1-C10alkil i C1-C10alkoksi, gde su dati alkil i alkoksi po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi i C1C6alkoksi; R15 je H, C1-C10alkil ili –(CH2)q(C6-C10aril), gde je q broj od 0 do 4; naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenja Formule 2.: gde su R15, R1 i R2 kao što je prethodno definisano i G je blokirajuća grupa-C(OH)R3R4; R3 i R4 su svaki nezavisno C1-C6alkil; sa alkalnim metalom ili hidroksidom alkalnog metala u rastvaraču koji obuhvata hidroksi supstituisan C1-C10alkil.

Description

Stanje tehnike

Predmetni pronalazak se odnosi na postupke i intermedijere za dobijanje jedinjenja koja su primenijiva u tretiranju hiper-proliferativnth poremećaja, takvih kao Što m kanceri, kod sisara.

Patent sjedinjenih država 5747498 koji je izdat 5. maja, 1998 i koji je ugrađen ovde pomoću reference u svoj svojoj celosti, se odnosi na nove serije Mnazolinskih derivata koji uključuju (6,7-bis(2-metoksietok$i^hira^ hidrohloriđ, koji su inhibttori erbB famil ije onkogenih i protoonkogenih proteinskih tirozinskih kinaza, takvih kao Sto je receptor epidermalnog faktora rasta (EGPR) i stoga su priraenljivi za tretiranje proliferaiivmh poremećaja, takvih kao što su kanceri kod ljudi, Privremena patentna prijava sjedinjenih država pod naslovom<M>N>(3-etinilfemlamino)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-hinazolinamin mezilat anhidrat i mnohidrat" od 29. aprila 1998 pod imenom pronalazača T. Norris, D. Santafianos, DJ.M. Allen, R.M. Shanker i J.W. Raggon, zastupnički dok PC 10074, koji je ovde ubačen pomoću reference se odnosimN-(3-etinilfemtemino)^ oblike koji poseduju ista anti-kaw»rriu pritnenu kao i odgovarajuća hidrohJoridna so kako je dato napređ. Predmetni pronalazak se odnosi na postupke i intermedijere za dobijanje antt-kancernih jedinjenja koja su nevedena u patentu sjedinjenih država i patetntnoj prijavi koja je navedena napređ.

Kratak izvod pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule

i farmaceutski prihvatljivih soli i sol vata pomenutih jedinjenja, gde:

R' i R<1>se svaki nezavisno bira između C,-C10alkil i C,-C10alkoksi gde pomenuti alkii i alkoksi su po izboru supstituisani sa do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između hidroksi i CrC6alkoksi;

R<15>je H, C,-C,0alkil, ili -(CH2)q(C6-C10aril), gde q je ceo broj od 0 do 4;

koji obuhvatatretiranje jedinjenja formule £:

gde R<1S>, R<l>i R<2>su kao što je definisano napređ, i G je blokirajuća grupa koja se bira između -C(OH)R<3>R<4>i -SiR<J>R<4>R<5>;

R}, R<*>i R<5>su svaki nezavisno C,-C,0alkil, ;bilo sa (a) hidroksidom alkalnog metala ili zemno-alkalnog metala u rastvaraču koji obuhvata hiđroksi-supstituisan C,-C,0alkil gde G je -C(OH)R<J>R<4>bilo sa (b) tetra-(C,-C6alkil)-amonyum fluoridnim jedinjenjem u aprotičnom rastvaraču gde G je -SiR<3>R<4>R<5>, ;U poželjnoj realizaciji, gde G je -C(OH)R<3>R<4>, pomenuti rastvarač je sekundarni alkohol, takav kao što je butan-2-ol ili izopropanol, a pomenuti hidroksid alkalnog metala ili zemno-alkalnog metala se bira između natrij um hidroksida, litijum hidroksida, cezijum hidroksida, kalcijum hidroksida, magnezijum hidroksida i kalijum hidroksida, najpoželjnije je natrijum hidroksid. ;U drugoj poželjnoj realizaciji, gde G je -SiR<3>R4R5, pomenuto tetra-(C,-C6alkil)-amonijum fluoridno jedinjenjc je tetra-(n-butil)-amonijum fluorid a pomenuti aprotični rastvarač se bira između tetrahiđrofurana (THF), dietil etra, dimetoksietana (DME), toluena, dihlorometana, hloroforma i smela dva ili više napređ datih rastvarača i najpoželjnije je THF. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na dobijanje jedinjenja formule 2, kao što je opisano napređ,koji obuhvatatretiranje jedinjenja formule 3_ gde R<1>iR<1>su kao što je definisano napred, sa jedinjenjem formule 4 ;gde G i R<15>su kao što je definisano za poemnuto jedinjenje formule 2L ;U poželjnoj realizaciji gornjeg postupka, jedinjenje formule 3 se tretira sa jedinjenjem formule 4 u organskom rastvaraču takvom kao što je đimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), THF, acetonitril (MeCN) ili smeša dva ili više napred datih rastvarača, i najpoželjnije je acetonitril. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule 3, kao što je definisano napred,koji obuhvatatretiranje jedinjenja formule 5 ; ;sa tionil hloridom u anhidrovanom dihlorometanu. ;U poželjnoj realizaciji svake od gornjih reakcija koje su opisane napred, R<1>i R<2>su oba 2-metoksietoksi iR1Sje H. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na dobijanje jedinjenja foermule 6 i 2 ; ;i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, gde ;R<15>je kao što je definisano napred, R<6>je (CrCl0alkil) ili -(CH2)mO(CH2)nCH3; ;R<7>je (CrC10alkil) ili (C,-C6alkil)(C6-C10aril) gde gornje R<7>grupe su po izboru supstituisane sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, (CrC6alkil)sulfonil, CrC6 alkil, CrC6alkoksi, C6-C,0ariloksi i C6-C,0arilsulfonil; ;svaki m je nezavisno ceo broj od 1 do 6, a n je ceo broj od 0 do 3; ;koji obuhvatatretiranje jedinjenja formule 8 ; ;gde G<1>je -C(OH)R<3>R<4>aR1S,R6, R<3>i R<4>su kao što je definisano napred, sa primarnim ili sekundarnim alkoholom formule R<7->OH gde R<7>je kao što je definisano napred, u prisustvu hidroksida alkalnog metala ili zemno-alkalnog metala, takvog kao što su natrijum hidroksid, litijum hidroksid, cezijum hidroksid, kalcijum hidroksid, magnezijum hidroksid ili kalijum hidroksid, i najpoželjnije je natrijum hidroksid. ;U poželjnoj realizaciji gornje reakcije, R<6>je 2-metoksietoksi a pomenuti alkohol formule R<7->OH je poželjno sekundarni alkohol. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule ; ;i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, gde ;R<15>, R<ć>i R<7>su kao što je definisano napred; ;R<8>,R<9>i R<10>se svaki nezavisno bira između H, C,-C10alkil, halo, cijano, nitro, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, azido, -OR11, -C(0)R<n>, -C(0)OR<u>, -NR<2>C(0)OR<14>, -(0)C(O)R'\ -NR<12>S02R<14>, -S02NR<H>R<12>, -NR<12>C(0)R<n>, -C(0)NR<u>R<12>, -NRnR<12>, -S(<O>)j(CH2)q(C6-C10aril), -S(0)j(CrC6 alkil), gde j je ceo broj od 0 do 2, -(CH2)q(C6-C10aril), -O(CH2)q(C6-C10aril), -NR,<2>(CH2)q(C6-C10aril), i -(CH2)q(4-10 Člani heterocikl) gde q je ceo broj od 0 do 4; pomenuta alkil grupa po izboru sadrži jedan ili dva hetero dela koja se biraju između O, -S(0)j- gde j je ceo broj od 0 do 2, i -N(R<12>)- uz predpostavku da dva atoma O, dva S atoma ili O i S atom nisu spojeni direktno jedan na drugi; pomenute aril i heterociklične grupe su po izboru fuzirane na C6-Ci0aril grupu, C5-C8zasićenu cikličnu grupu ili 4-10-članu heterocikličnu grupu; i pomenute alkil, aril i heterociklične grupe su po izboru supstituisane sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, cijano, nitro, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, azido, -NR<12>S02R<14>, -S02NR<ll>R<12>, -C(0)R<H>, -C(0)OR<11>, -OC(0)R<u>, -NR<12>C(0)OR'<4>, -NR,<2>C(0)R<n>, -C(0)NR<n>R<12>, -NR<n>R<12>, -OR", C,-C10alkil, -(CH2)q(C6-C10aril), i -(CH2)q(4-10 člani heterocikl), gde q je ceo broj koji ide od 1 do 4; svaki R" se nezavisno bira između H, C,-C10alkil, -(CH2)q(C6-C10aril) i -(CH2)q(4-10 člani heterocikl), gde q je ceo broj koji ide od 0 do 4; pomenuta alkil grupa po izboru uključuje 1 ili 2 hetero dela koja se biraju između 0, -S(0)j- gde j je ceo broj od 0 do 2 i -N(R<12>)- uz predpostavku da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan na drugi; pomenute aril i heterociklične R<u>grupe su po izboru fuzirane na C6-C10aril grupu, C5-Cg zasićenu cikličnu grupu ili 4-10-članu heterocikličnu grupu; i gornji R11 supstituenti, izuzev vodonika, su po po izboru supstituisani pomoću 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, cijano, nitro, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, azido, -C(0)R<12>, -C(0)OR1<2>, -OC(0)R1<2>, -NR<12>C(0)R<13>, -C(0)NR<12>R<13>, -NR12R<13>, hidroksi, C,-C6alkil, i CrC6 alkoksi; ;svakiR12i R<13>je nezavisno H ili C,-C6alkil, i ;R<14>se bira između supstituenata koji su obuhvaćeni u definiciji R<u>sa izuzetkom da R<14>nije H; ;koji obuhvatatretiranje jedinjenja formule 10 ; ;gde R<15>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su kao što je definisano napred, sa primarnim ili sekundarnim alkoholom formule R<7->OH gde R<7>je kao što je definisano napred, poželjno je primarni alkohol, u prisustvu hidroksida alkalnog metala ili zemno-alkalnog metala, takvog kao što je natrijum ;hidroksid, litijum hidroksid, cezijum hidroksid, kalcijum hidroksid, magnezijum hidroksid ili kalijum hidroksid, najpoželjnije je natrijum hidroksid. ;Gornja jedinjenja formula L. 6*7 i 2 su primenljiva u tretiranju hiper-proliferativnih poremećaja, takvih kao što su kanceri kod sisara.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na intermedijere formule 2 kako je opisano napred sa obzirom na dobijanje jedinjenja formule I,

Termin "halo" kako je korišćeno ovde, ako nije drugačije naznačeno, obuhvata fluoro, hloro, bromo ili jodo. Poželjne grupe su fluoro, hloro i bromo.

Termin "alkil", kako je korišćeno ovde, ako nije drugačije naznačeno uključuje zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju razgranate ili ciklične delove, ili kombinaciju gornjih grupa. Razumljivo je da za pomenutu alkil grupu radi uključivanja cikličnih grupa bar tri atoma ugljenika su zahtevana u pomenutoj alkil grupi.

Termin "aril", kako je korišćeno ovde, ako nije drugačije naznačeno, uključuje organski radikal koji je izveden iz aromatičnog ugljovodonika pomoću uklanjanja vodonika, takav kao što je fenil ili naftil.

Termin "4-10 člani heterocikl" kako je korišćeno ovde, ako nije drugačije naglašeno, uključuje aromatične ili ne-aromatične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma od kojih se svaki bira između O, S i N gde svaka heterociklična grupa ima od 4-10 atoma u svom sistemu prstena. Ne-aromatične heterociklične grupe uklučuju grupe koje imaju samo 4 atoma u svom sistemu prstena, ali aromatične heterociklične grupe moraju da imaju bar pet atoma u svom sistemu prstena. Heterociklične grupe uključuju benzo-fuzirane sisteme prstena koji su supstituisani sa jednom ili više grupa. Primer 4 člane heterociklične grupe je azetidinil (koji je izveden iz azetidina). Primer 5 člane heterociklične grupe je tiazolil a primer 10 člane heterociklične grupe je hinolinil. Primeri ne-aromatičnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahiđrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil i hinolizinil. Primeri aromatičnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinozalonil, hinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil. Gornje grupe, kako su izvedene iz jedinjenja koja su nabrojana napred, mogu da budu C-pripojene ili N-pripojene gde je to moguće. Na primer, grupa koja je izvedena iz pirola može da bude pirol-1-il(N-pripojena) ili pirol-3-il(C-pripojena).

Fraza "farmaceutski prihvatljive soli" kako je korišćeno ovde, ako nije drugačije naznačeno, uključuje soli kiselinskih ili baznih grupa koje mogu da budu prisutne u jedinjenj ima predmetnog pronalaska. Jedinjenja koja su dobijena prema predmetnom pronalasku ona koja su bazna po prirodi mogu da grade širok varijetet soli sa raznim neorganskirn ili organskim kiselinama. Kiseline koje mogu da budu korišćene za dobijanje farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicionih soli takvih baznih jedinjenja su one koje grade ne-toksične kiselinske adicione soli, na primer, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, takve kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, kiseli citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [na primer, 1,1 '-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat) soli.

Jedinjenja koja su dobijena prema predmetnom pronalasku koja uključuju baznu grupu, takvu kao što je amino grupa, mogu da grade farmaceutski prihvatljive soli sa raznim amino kiselinama, dodatno kiselinama koje su pomenute napred.

Ona jedinjenja koja su dobijena prema predmetnom pronalasku koja su kisela po prirodi mogu da grade bazne soli sa raznim farmaceutski prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli uključuju soli alkalnog metala ili zemno-alkalnog metala, naročito, kalcijuma, magnezijuma, natrijuma i kalijuma, jedinjenja predmetnog pronalaska.

Jedinjenja koja su dobijena prema predmetnom pronalasku imaju asimetrične centre i stoga postoje u različitim enantiomernim i diastereomernim oblicima. Ovaj pronalazak se odnosi na optičke izomere i stereoizomere jedinjenja koja su dobijena prema predmetnom pronalasku i na njihove smeše. Jedinjenja formule 1 mogu takođe da postoje kao tautomeri. Ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje svih takvih tautomera i njihovih smeša.

Subjekt pronalaska takođe uključuje izotopno-obeležena jedinjenja koja su dobijena prema predmetnom pronalasku, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja su identična sa onima koja su izražena u formuli 1, ali usled činjenice da jedan ili više atoma je zamenjen pomoću atoma koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalaze u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da budu ugrađeni u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, takve kao što su<2>H,<3>H,<1>3C, I4C,<15>N, "O, "O,<3>SS, ,<8>F i<36>C1, po istom redosledu. Jedinjenja koja su dobijena prema predmetnom pronalasku, njihovi prolekovi, i farmaceutski prihvatljive soli pomenutih jedinjenja ili pomenutih prolekova koji sadrže napred pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su unutar obima ovog pronalaska. Izvesna izotopno-obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska, na primer, ona u kojima radioaktivni izotopi takvi kao<3>H i 14C su ugrađeni, su primenljiva u leku i/ili ispitivanjima distribucije supstratnog tkiva. Tricijum, t.j.<3>H i ugljenik 14, t.j.UC, izotopisu naročito poželjni zbog svoje lakoće dobijanja i detektabilnosti. Dalje, supstitucija sa težim izotopima, takvim kao što je deuterijum, t.j. 2H, mogu da daju izvesne terapeutske prednosti koje nastaju kao rezultat njihove veće metaboličke stabilnosti, na primer uvećanin vivopolu-život ili smanjeni dozni zahtevi mogu da budu poželjni u nekim slučajevima. Izotopno obeležena jedinjenja formule 1 ovog pronalaska i njihovi prolekovi mogu obično da budu dobijeni prema procedurama koje su opisane u Šemama i/ili primerima i preparatima koji su dati niže, pomoću supstitucije lako dostupnog izotopksi obeleženog reagensa za ne-izotopno obeležen reagens.

Detaljan opis pronalaska

Postupci predmetnog pronalaska mogu da budu opisani sa osvrtom na Šeme 1-3 date napred. U reakcijama koje su opisane niže, sve reakcije se izvode na atmosferskom pritisku i sobnoj temperaturi (oko 20-25°C) ako drugi uslovi nisu specificirani. Dalje, ako nije drugačije dato, supstituenti R'-R10,R15, G i G<1>su kao što je opisano napred.

U Šemi 1, jedinjenja formule 1 mogu da se dobiju prvo pomoću tretiranja polaznog jedinjenja formule 5, koje može da se dobije prema postupcima koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti, sa tionil hloridom u anhidrovanom dihlorometanu na temperaturi refluksa (oko 38-42°C na atmosferskom pritisku) radi dobijanja jedinjenja formule 3. Jedinjenje formule 2 može da se dobije pomoću tretiranja jedinjenja formule 3 sa jedinjenjem formule 4 u organskom rastvaraču, takvom kao što je DMF, DMSO, THF, MeCN ili smeša dva ili više napred datih rastvarača, poželjno je to MeCN, na temperaturi koja ide od 50°C do refluksa, poželjno je refluks. Gornji akronimi su kao što je definisano u kratkom izvodu pronataska ovde napred. Jedinjenje formule i može da bude dobijeno pomoću tretiranja jedinjenja formule 2 sa hidroksidom alkalnog metala ili zemno-alkalnog metala u rastvaraču koji obuhvata C,-C,0alkil supstituisan sa bar jednom hidroksi grupom gde G je -C(OH)R<3>R<4>ili sa tetra-(C!-C6alkiI)-amonijum fluoridnim jedinjenjem u aprotičnom rastvaraču gde G je -SiR<3>R<4>R<5>. Gde G je -C(OH)R<3>R<4>, rastvarač je poželjno sekundarni alkohol, takav kao Što je butan-2-ol ili izopropanol, pomenuti hidroksid alkalnog metala ili zemno-alkalnog metala može da bude biran između natrijum hidroksida, litijum hidroksida, cezijumhidroksida, kalcijumhidroksida, magnezijumhidroksida i kalijumhidroksida, poželjno je natrijum hidroksid, i reakcija se poželjno odvija na temperaturi koja ide od oko 100°C do oko 150°C. Gde G je -SiR<3>R<4>R<s>, tetra-(CrC6 alkil)-amonijum fluoridno jedinjenje je poželjno tetra-(n-butil)-amonijum fluorid, aprotični rastvarač može da bude odabran između THF, dietil etra, DME, toluena, dihlorometana, hloroforma i smeše dva ili više napred datih rastvarača, poželjno je THF, i reakcija se poželjno izvodi na temperaturi koja ide od oko sobne temperature do oko 70°C. Anti-kancerna jedinjenja formule l mogu da budu prevedena u faramecutski prihvatljive soli kao što je opisano niže.

U Šemi 2, anti-kancerna jedinjenja formula 6 i 7 mogu da budu dobijena pomoću tretiranja intermedijera formule 8 sa priniarnim ili sekundarnim alkoholom formule R<7->OH, gde R<7>je kao što je definisano napred, u prisustvu hidroksida alkalnog metala ili zemno-alkalnog metala, takvog kao što je natrijum hidroksid, litijum hidroksid, cezijum hidroksid, kalcijum hidroksid, magnezijum hidroksid ili kalijum hidroksid, poželjno je natrijum hidroksid, na temperaturi koja ide od oko 100°C do oko 150°C. Korišćenje sekundarnog alkohola formule R<7->OH će da minimizira konverziju u asimetrični analog formule 2, dok korišćenje primarnog alkohol formule R<7->OH će da poveća relativnu koncentraciju asimetričnog analoga formule 2- Tako, zavisno od analoga koji je poželjan, sekundarni ili primarni alkohol mogu da budu poželjni. Jedinjenja formule 6 i 7 mogu da budu razdvojena pomoću raznih metoda, takvih kao što je hromatografija, koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti. Jedinjenja formula 6 i 7 mogu da budu prevedena u farmaceutski prihvatljive soli kao što je opisano ovde niže.

U Šemi 3, jedinjenja formule 9 mogu da budu dobijena pomoću tretiranja jedinjenja formule 10 sa primarnim ili sekundarnim alkoholom formule R<7->OH kao što je opisano napred sa obzirom na Šemu 2. Pošto cilj reakcije Šeme 3 je dobijanje asimetričnog analoga, korišćenje primarnog alkohola formule R<7->OH je poželjno. Jedinjenja formule 9 mogu da budu prevedena u farmaceutski prihvatljive soli kao što je opisano ovde niže.

Izvesna jedinjenja koja su dobijena prema postupku predmetnog pronalaska navedena napred mogu da imaju asimetrične atome ugljenika. Jedinjenja koja imaju smešu izomera na jednom ili drugom centru će da postoje kao diastereomerne smeše, koje mogu da budu razdvijene na njihove individualne diastereomere na bazi njihovih fizičko hemijskih razlika pomoću metoda koje su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti, na primer, pomoću hromatografije ili frakcione kristalizacije. Svi takvi izomeri, uključujući diastereomerne smeše su smatrani delom ovog pronalaska.

Jedinjenja koja su navedena napred koaj su bazna po prirodi mogu da grade Širok varijetet različitih soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli mogu da budu farmaceutski prihvatljive za primenu kod sisara, često je poželjno u praksi početno izolovati jedinjenja predmetnog pronalaska iz reakcione smeše u obliku farmaceutski neprihvatljive soli i tada se ova prevodi natrag u oblik slobodne baze pomoću tretiranja sa alkalnim reagensom a tada se ova slobodna baza prevodi natrag u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so. Kiselinske adicione soli baznih jedinjenja ovog pronalaska se lako dobijaju pomoću tretiranja baznog jedinjenja sa uglavnom ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u sredini vodenog rastvarača ili u podesnom organskom rastvaraču, takvom kao što je metanol ili etanol. Posle pažljivog uparavanja rastvarača, lako se dobija željena čvrsta so. Željena kiseliriska so takođe može da bude staložena iz rastvora slobodne baze u organskom rastvaraču pomoću dodavanja odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.

Ona jedinjenja koja su data napred koja su kisela po prirodi mogu da grade bazne soli sa raznim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli uključuju soli alkalnog metala ili zemno-alkalnog metala i naročito, soli natrijuma i kalijuma. Ove soli se dobijaju pomoću uobičajenih tehnika. Hemijske baze koje su primenljive kao reagensi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli su one koje grade ne-toksične bazne soli sa kiselinskim jedinjenjima predmetnog pronalaska. Takve ne-toksične bazne soli uključuju one koje su izvedene iz takvih farmakološki prihvatljivih katjona kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum itd. Ove soli mogu lako da se dobiju pomoću tretiranja odgovarajućih kiselinskih jedinjenja sa vodenim rastvorom koji sadrži željeni alkoksid ili hidrokasid alkalnog metala, i tada uparavanjem dobijenog rastvora do suva, poželjno pod sniženim pritiskom. Alternativno, ove soli mogu da budu dobijene pomoću mešanja nižih alkanolnih rastvora kiselinskih jedinjenja i željenog alkoksida ili hidroksida alkalnog metala zajedno i tada uparavanjem dobijenog rastvora do suva na isti ančin kao ranije. U oba slučaja, stehiometrijske količine reagenasa se poželjno koriste u cilju osiguravanja završavanja reakcije i obezbeđivanja maksimalnih prinosa željenog konačnog proizvoda.

Primeri koji su dati niže dalje su dati kao primeri postupaka i inetermidejera predmetnog pronalaska, mada treba razumeti da obim predmetnog pronalaska nije ograničen pomoću primera koji slede.

Primer1

Dobijanje 3-[( Crimetilsilil) etinil] nitrobenzena

Smeša l-bromo-3-nitrobenzena (10,0 g, 49,45 mmola) i trimetilsililacetilena (8,4 ml, 59,34 mmola) se tretira sa trietilaminom (33 ml) uz dobijanje male količine belog taloga. Dobijena

smeša se tretira sa dihlorobis(trifenilfosfon)paladijumom II (7 mgg, 0,01 mmola) i bakar (I) jodidom (8,5 mg, 0,04 mmola) i zagreva se na 80-85°C (temperatura uljanog kupatila) tokom 4 časa. Dobijena svetio žuta smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i čvrsta supstanca se ukloni pomoću filtriranja pomoću trietilamina (33 ml). Svetio žuti rastvor se koncentruje pomoću uparavanja i suši se na vakumu na sobnoj temperaturi preko noći radi dobijanja proizvoda iz naslova (11,11 g, 102%) u obliku braon ulja. gc/masena spektroskopija je pokazala da konačno jedinjenje je 100% Čistoće; m/e 219 (M+H)<+>.

Primer 2

Dobijanje 3-[( trimetilsilil) etinil] anilina

Smeša nitro jedinjenja, 3-[(trimetilsilil)etinil]nitrobenzena koji je dobijen kao što je opisano napred (0,86 g, 3,92 mmola) u 2-propanolu (30 ml) se degazira sa azotom i tretira se sa 5% paladijuma na alumini (268 mg). Smeša se mućka pod atmosferom vodonika (30 psiga) naParr shakeraparaturi tokom 22 časa. Reakciona smeša se profiltrira kroz slojCelite™ ( diatomejska zemlja)i koncentruje se pomoću uparavanja radi dobijanja ulja koje se suši na vakumu preko noći radi dobijanja proizvoda iz naslova (692 mg, 93%) u obliku žuto braon ulja.

6H(300 MHz; CDC13) 0.24(9H, s), 3.56(2H, bs), 6.62(1H, ddd, J=1.0, 2.3 & 8.0), 6.78(1H, t, J=2.2), 6.87(1H, dt, J=7.7&1.2), 7.07(1H, t, J=7.8); dc(75.5 MHz; CDC13) 93.4, 105.4, 115.6, 118.2, 122.4, 123.8, 129.2, 146.2; m/e 190(M+H)<+>.

Primer 3

Dobijanje 6, 7- bis( 2- metoksietoksi)- N-[ 3-[( trimetilsilil) etinil] fenil]-4- hinazolinamina, monohidrohlorida

4-hloro-6,7-bis(2-metoksietoksi)hinazolin (942 mg, 3.01 mmola) se tretira sa rastvorom anilina (645 mg, 3,41 mmola) u 2-propanolu (14 ml) i zagreva se na refluksu tokom 2,5 časa. Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i meša se tokom 1 časa. Čvrsta supstanca se prikupi pomoću filtriranja, ispere se sa 2-propanolom (5 ml) i osuši se na vakumu preko noći radi dobijanja proizvoda iz naslova (1,33 g, 88%) u obliku bele čvrste supstance.

5H(400 MHz; CDC13) 0.21(9H, s), 3.38(3H, s), 3.41(3H, s), 3.72(2H, m), 3.77(2H, m), 4.10(2H, s), 4.53(2H, s), 7.20(1H, t, J=7.8), 7.23-7.28(2H, m), 7.75(1H, d, J=7.8), 7.88(1H,

s); 8.20(1H, s), 8.42(1H, s); m/e 466(M+H)+.

Primer 4

Dobijanje N-( 3- etinilfenil)- 6, 7- bis( 2- metoksietoksi)- 4- hinazolinamina, monohidrohlorida

Suspenzija silil jedinjenja, 6,7-bis(2-metoksietoksi)-N-[3-[(trimette mono hidrohlorida koji je dobijen napred (1,22 g, 2,43 mmola) u tetrahidrofuranu (6,1 ml) se tretira sa IM rastvorom tetra-n-butilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu (2,6 ml, 2,55 mmola) i mesa se na sobnoj temperaturi tokom jednog časa. Rastvor se tretira sa 2-propanolom (12,2 ml) i koncentruje se pomoću uparavanja. Ulje u 2-propanolu (20 ml) se tretira sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (0,2 ml) uz dobijanje taloga. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom jednog časa. Čvrsta supstanca se prikupi pomoću filtriranja, ispere se sa 2-propanolom (2 ml) i osuši se na vakumu radi dobijanja proizvoda iz naslova (747 mg, 73%) u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 226-229°C).

5H(300 MHz; d6-DMSO) 3.36(6H, s), 3.77-3.80(4H, m), 4.30(1H, s), 7.39(1H, s), 7.41(1H, d, J=7.8), 7.50(1H, t, J=7.9), 7.79(1H, d, J = 8.1), 7.88(1H, s); 8.40(1H, s), 8.86(1H, s), 11.48(1H, bs); <5C (100 MHz; d6-DMSO) 58.4, 58.5, 68.7, 69.2, 69.7, 67.0, 81.3, 83.0, 100.3, 105.2, 107.2, 121.9, 125.4, 127.6, 128.9, 129.2, 135.2, 137.7, 148.3, 149.2, 155.4, 158.0; m/e 394(M+H)<+>.

Primer 5

Dobijanje 4-[ 3-[[ 6, 7- bis( 2- metoksietoksi]- 4- hinazolintt] amino] fenil]- 2- metil

3- butin- 2- ola, monohidrohlorida

4-hloro-6,7-bis(2-metoksietoksi)hinazolin (15 g, 48 mmola), 4-(3-aminofenil)-2-metil-3-butin-2-ol (9,2 g, 52,8 mmola) i acetonitril (225 ml) se zagreva na refluksu tokom pet časova. Smeša se hladi radi hlađenja do 5-10°C i meša se tokom jednog časa. Čvrsta supstanca se prikupi pomoću filtriranja, ispere se sa acetonitrilom (15 ml) i osuši se na vakumu preko noći radi dobijanja proizvoda iz naslova (23,4 g, 100%) u obliku bele čvrste supstance.

SH(400 MHz; d6-DMSO) 1.44(6H, s), 3.31-3.32(6H, m), 3.69-3.75(4H, m), 4.24-4.30(2H, m), 4.35-4.37(2H, m), 7.25(1H, m), 7.39(2H, m), 7.72-7.74(2H, mjijio, 8.47(1H, s), 8.79(1H, s), 11.64(1H, s); m/e 452(M+H)<+.>

Primer 6

Dobijanje 4-[ 3-[[ 6, 7- bis( 2- metoksietoksi)- 4- hinazolinil] aminoJfenil]- 2~ metil

3- butin- 2- ola

4-[3-[[6,7-bis(2-metoksietoksi]-4-hiiiazolinil]am koji je dobijen napred (19,0 g, 39,7 mmola), voda (95 ml) i etil acetat (380 ml) se mešaju zajedno na sobnoj temperaturi radi građenja smeše. pH smeše se podesi na pH 10-12 sa 50% vodenim rastvorom natrijum hidroksida radi dobijanja dva bistra sloja. Organski sloj se odvoji od vodenog sloja i koncentruje se pod vakumom do zapremine od približno 190 ml. Posle perioda granulacije u ledenom kupatilu kristali jedinjenja iz naslova se grade, profiltriraju se i osuše radi dobijanja proizvoda (15,13 g, 86%).

aH(400 MHz; CDC13) 1.56(6H, s), 3.35(3H, s), 3.37(3H, s), 3.7-3.71(4H, m), 4.13-4.19(4H, m), 7.0(1H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.3(1H, m), 7.6(2H, m), 8.55(1H, s); m/e 452(M-fH) + .

Primer 7

Dobijanje N-( 3- etinilfenil)- 6, 7- bis( 2- metoksietoksi)- 4- hinazolinamina, monohidrohlorida

4-[3-[[6,7-bis(2-metoksietoksi]-4-hinazolinil]amino]feniI]-2-metil-3-butin-2-ol,monohidrohlorid koji je dobijen kao što je opisano napred (32,34 g, 66,3 mmola), voda (300 ml) i butan-l-ol (600 ml) se mešaju zajedno na sobnoj temperaturi radi građenja smeše. pH smeše se podesi na pH 10-12 sa 50% vodenim rastvorom natrijum hidroksida radi dobijanja dva bistra sloja. Organski sloj se odvoji od vodenog sloja i koncentruje se pod atmosferskim pritiskom, tako da se voda azeotropno ukloni iz butan-l-olnog rastvora. Konačna zapremina butan-l-olnog rastvora je približno 300 ml. Anhidrovani čvrsti natrijum hidroksid (0,13 g, 3,3 mmola) se doda u azeotropno osušen butan-l-olni rastvor i dobijena smeša se zagreva pod refluksom na 115-120°C tokom 24 časa. Butan-l-ol (150 ml) se uklanja pomoću destilacije i koncentrovana reakciona smeša se ohladi na 15-25°C. Koncentrovana hlorovodonična kiselina (66,1 ml) i butan-l-ol (60 ml) se dodaju u ohlađen koncentrat i smeša se granulira preko noći na 20-25°C radi vršenja kristalizacija. Kristali proizvoda iz naslova se izoluju pomoću filtriranja i osuše se pod vakumom na 45-50°C radi uklanjanja butan-l-ola. Prinos (21,0 g, 73,3%). Čistoća prema HPLC: 96,5%.

Primer 8

Dobijanje N-( 3- etinilfenil)- 6, 7- bis( 2- metoMetokti)- 4- hinazolinamina,

metanšulfonske kiseline soli

4-[3-[[6,7-bis(2-metoksietoksi]-4-hinazolinil]amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol,monohidroblorid koji je dobijen kao stoje opisano napred (32,34 g, 66,3 mmola), voda (300 ml) i butan-l-ol (600 ml) se mešaju zajedno na sobnoj temperaturi radi građenja smeše. pH smeše se podesi na pH 10-12 sa 50% vodenim rastvorom natrijum hidroksida radi dobijanja dva bistra sloja. Organski sloj se odvoji od vođenog sloja i koncentruje se pod atmosferskim pritiskom, tako da se voda azeotropno ukloni iz butan-l-olnog rastvora. Konačna zapremina butan-l-olnog rastvora je približno 300 ml. Anhidrovani čvrsti natrijum hidroksid (0,13 g, 3,3 mmola) se doda u

azeotropno osušen butan-l-olni rastvor i dobijena smeša se zagreva pod refluksom na 115-120°C tokom 24, časa. Reakciona smeša se ohladi na 15-25°C i doda se metansulfonska kiselina (4,6 ml) i smeša se granulira preko noći na 20-25°C radi vršenja kristalizacije. Kristali proizvoda iz naslova se izoluju pomoću filtriranja, isperu se sa butan-l-olom (25 ml) i osuše se pod vakumom na 45-50°C radi uklanjanja butan-l-ola. Prinos (29,16 g, 90%). Čistoća prema HPLC: 96,7%.

Primer 9

Dobijanje N-( 3- etinilfenil)- 6, 7- bis( 2- metoksietoksi)- 4- hinazolinamina,

monohidrohlorida

4-[3-[[6,7-bis(2-metoksietoksi]-4-hinazolinil]amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol,kojijedobijenkao što je opisano napred (20,0 g, 44,3 mmola), anhidrovan čvrsti natrijum hidroksid (0,09 g, 2,2 mmola) i butan-2-ol (400 ml) se mešaju zajedno i zagrevaju pod refluksom na 100-102°C tokom 36 časova. Reakciona smeša se ohladi na 15-25°C i doda se koncentrovana hlorovodonična kiselina (4,1 ml). Reazultantna smeša se granulira preko noći na 20-25°C radi vršenja kristalizacije. Kristali proizvoda iz naslova se izoluju pomoću filtriranja, isperu se sa butan-2-olom (25 ml) i osuše se pod vakumom na 45-50°C radi uklanjanja butan-2-ola. Prinos (17,7 g, 93%). Čistoća prema HPLC: 99,1%.

Primer 10

Dobijanje N-( 3- etinilfenil)- 6, 7- bis( 2- metoksietoksi)- 4- hinazolinamina,

monohidrohlorida

4-[3 - [[6,7-bis(2-metoksietoksi] -4-hinazolinil] amino] fenil] -2-metil-3-butin-2-ol, kojij e dobijenkao što je opisano napred (20,0 g, 44,3 mmola), anhidrovan čvrsti natrijum hidroksid (260 mg, 6,5 mmola) i butan-2-ol (200 ml) se mešaju zajedno i zagrevaju u posudi za rad pod povišenim pritiskom na 135-140°C tokom 23 časova. Reakciona smeša se ohladi na 60-65°C i doda se koncentrovana hlorovodonična kiselina (4,8 ml). Reazultantna smeša se granulira preko noći na 20-25°C radi vršenja kristalizacije. Smeša se tretira sa vodom (10 ml) i meša se na 58-60°C tokom 21 časa, ohladi se na 15-20°C i granulira se tokom dva časa. Kristali proizvoda iz naslova se izoluju pomoću filtriranja, isperu se sa propan-2-olom (2 x 30 ml) i osuše se pod vakumom na 45-50°Ć radi uklanjanja propan-2-ola. Prinos (17,6 g, 92%).

Primer 11

Dobijanje N-( 3- etinilfenil)- 6, 7- bis( 2- metoksietoksi)- 4- hinazolinamina,

monohidrohlorida

4-[3-[[6,7-bis(2-metoksietoksi]-4-hinazolinil]amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol,kojijedobijenkao

što je opisano napred (5,0 g, 11 mmola), anhidrovan čvrsti natrijum hidroksid (44 mg, 11 mmola) i 2-metoksietanol (50 ml) se mešaju zajedno i zagrevaju se na refluksu tokom 47 časova. Reakciona smeša se ohladi na 20-25°C i doda se koncentrovana hlorovodonična kiselina (1,1 ml). Reazultantna smeša se granulira na 20-25°C tokom jednog časa radi vršenja kristalizacije. Kristali proizvoda iz naslova se izoluju pomoću filtriranja, isperu se sa 2-metoksietanolom (10 ml) i osuše se pod vakumom na 45-50°C radi uklanjanja 2-metoksietanola. Prinos (3,73 g, 78%).

Primer 12

Dobijanje N-( 3- etinilfenil)- 6, 7- bis( 2- metoksietoksi)- 4- hinazolinamina,

metansulfonske kiseline so

4-[3-[[6,7-bis(2-metoksietoksi]-4-hinazoliniljamino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol,kojijedobijenkao što je opisano napred (20,0 g, 44,3 mmola), anhidrovan čvrsti natrijum hidroksid (0,09 g, 2,2 mmola) i butan-2-ol (400 ml) se mešaju zajedno i zagrevaju se na refluksu na 100-102°C tokom 36 časova. Reakciona smeša se ohladi na 15-25°C i doda se metansulfonska kiselina (5,1 g, 53,2 mmola). Reazultantna smeša se granulira na 20-25°C tokom jednog časa radi vršenja kristalizacije. Kristali proizvoda iz naslova se izoluju pomoću filtriranja, isperu se sa butan-2-olom (25 ml) i osuše se pod vakumom na 45-50°C radi uklanjanja butan-2-ola. Prinos (19,45 g, 90%). Čistoća prema HPLC 98,5%.

Primer 13

Dobijanje N-( 3- etinilfenil)- 6, 7- bis( 2- metoksietoksi)- 4- hinazotinamina

4-Moro-6,7-bis(2-metoksietoksi)hinazolin (50g, 160 mmola), 3-etilanilin (21,34 g, 176 mmola) i propan-2-ol (500 ml) se zagravaju na 78-82°C tokom 16 časova. Smeša se hladi radi hlađenja do 5-10°C i meša se tokom jednog časa. Čvrsta supstanca se prikupi pomoću filtriranja, izmeša se sa vodom (200 ml) i sa etil acetatom (500 ml). Smeša se podesi na pH 10-12 ša 50% vodenim rastvorom natrijum hidroksida radi dobijanja dva bistra sloja. Organski sloj se odvoji i ispere sa vodom (200 ml), sa slanim rastvorom (200 ml) i osuši se iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje do ulja. Ulje se ostavi da očvrsne i osuši se pod vakumom na 20-25°C radi dobijanja jedinjenja iz naslova (57,2 g, 90%) u obliku bele čvrste supstance.

T.t. 72-74°C;

6H(300 MHz; CDC13) 1.16(3H, t, J=7.6), 2.58(2H, q, J=7.6), 3.32(3H, s), 3.34(3H, s), 2.01-2.47(2H, m), 2.08-2.54(2H, m), 4.07-4.12(4H, m), 6.91(1H, d, J=7.6), 7.11(1H, s), 7.21(1H, t, J=7.8), 7.35(1H, s), 7.42(1H, s), 7.48(1H, d, J = 8.0), 8.13(1H, bs), 8.58(1H, s);

<SC (75.5 Mhz; CDC13) 15.4, 28.8, 59.1, 68.9, 70.4, 70.8, 103.0, 108.3, 109.3, 119.7, 121.7, 123.9, 128.8, 138.6, 145.1, 147.0, 148.6, 153.6, 154.4, 156.9;?maks(KBr) cm<1>3136(s), 1624(s), 1575(s), 1487(s); m/z 398 (M+H)<+>(Nađeno: C 65,64, H 6,96; N 10.32. C22H27N3040,25H20 zahteva C 65,73, H 6,90; N 10,45).

Primer 14

Dobijanje N-( 3- eHnilfenil)- 6-( 2- metoksietoksi)- 7- benziloksi- 4- hinazolinamina

N-(3-etilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)-4-hinazolinamin koji je dobijen kao stoje opisano napred (4,0 g, 10 mmola), čvrst anhidrovan natrijum hidroksid (104 mg, 2,6 mmola) i benzil alkohol (20 ml) se zagravaju na 150-152°C tokom 23 časa. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i prečišćava se pomoću hromatografije na koloni na silika gelu uz korišćenje gradijentnog sistema sa smešom etil acetat/heksan kao eluantom radi dobijanja bele čvrste supstance koja se suši pod vakumom na 45-50°C radi dobijanja jedinjenja iz naslova (2,52 g, 58%)

T.t. 156-157°C;

5H(300 MHz; CDC13) 1.17(3H, t, J=7.6), 2.58(2H, q, J=7.6), 3.32(3H, s), 3.33(3H, s), 3.65-3.68(2H, m), 4.07-4.11(2H, m), 5.11(2H, s), 6.93(1H, d, J=7.7), 7.18-7.29(5H, m), 7.35-7.42(4H, m), 7.50(1H, d, J = 8.0), 8.20(1H, bs), 8.61(1H, s), 5C(75.5 Mhz; CDC13) 14.2, 15.4, 28.8, 59.2, 69.2, 70.7, 70.8, 103.2, 109.1, 109.4, 119.7, 121.7, 124.0, 127.3, 128.1, 128.5, 128.8, 135.8, 138.6, 145.1, 147.0, 148.9, 153.7, 154.2, 156.9; ^ (KBr) cm1 1625, 1611, 1576; m/z430 (M+H)<+>(Nađeno: C 71,42, H 6,50; N 9,48. C26H27N303 zahteva C 72,70 H 6,34; N 9.78%).

Primer 15

Dobijanje N-( 3- eUnilfenil)- 6-( 2- metoksietoksi)- 7- butiloksi- 4- hinazolinamina

N-(3-etilfenil)-6,7-bis(2-met6ksietoksi)-4-hinazolinamin koji je dobijen kao što je opisano napred (4,0 g, 10 mmola), čvrst anhidrovan natrijum hidroksid (94 mg, 2,36 mmola) i butan-l-ol (20 ml) se zagravaju na refluksu tokom 12 dana. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i prečišćava se pomoću hromatografije na koloni na silika gelu uz korišćenje gradijentnog sistema sa smešom etil acetat/heksan kao eluantom radi dobijanja bele čvrste supstance koja se suši pod vakumom na 45-50°C radi dobijanja jedinjenja iz naslova (2,57 g, t.t. 90-92°C).

5H(300 MHz; CDC13) 0.93(3H, t, J 7.4), 1.19(3H, t, J=7.6), 1.45(2H, sekstet, J 7,5), 1.79(2H, pentet, J6.9), 2.61(2H, q, J=7.6), 3.39(3H, s), 3.70-3.74(2H, m), 4.00(2H, t, J6.6), 4.12-4.15(2H, m), 6.94(1H, d, J=7,7), 7.15(1H, s), 7.24(1H, t, J=7.8), 7.34(1H, s), 7.44(1H, s), 7.51(1H, d, J=8.0), 7.95(1H, bs), 8.60(1H, s);6C(75.5 Mhz; CDC13) 13.8, 15.4, 28.8, 30.8, 59.3, 68.7, 69.3, 70.9, 103.2, 108.2, 108.9, 119.6, 121.4, 124.0, 128.9, 138.6, 145.2, 147.2, 148.8, 153.6, 154.9, 156.8;p^ s(KBr) cm"1 1618, 1576, 1519; m/z 396 (M+H)<+>

(Nađeno: C 70,90, H 7.56; N 10.66. C23H29N303zahteva C 69,85, H 7,39; N 10,63%).

Primer 16

Dobijanje N-( 4- metoksifenil)- 6, 7- bis( 2- metoksietoksi)- 4- hinazolinamina

4- hloro-6,7-bis(2-metoksietoksi)hinazolin (25g, 79,9 mmola), 4-anizidin (9,8 g, 79,9 mmola) i propan-2-ol (250 ml) se zagravaju na 78-82°C tokom 16 časova. Smeša se hladi radi hlađenja do 5- 10°C i meša se tokom jednog časa. Čvrsta supstanca se prikupi pomoću filtriranja, i ispere se sa propan-2-olom (25 ml). Izolovana čvrsta supstanca se prekristališe iz smeše etanol/voda koja je sušena u vakum peći preko noći na 40-45°C. Rekristalisana čvrsta supstanca se izmeša sa vodom (100 ml) i sa etil acetatom (250 ml). Smeša se podesi na pH 10-12 sa 50% vodenim rastvorom natrijum hidroksida radi dobijanja dva bistra sloja. Organski sloj se odvoji i ispere se sa vodom (200 ml), sa slanim rastvorom (200 ml) i osuši se iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje se radi dobijanja bele čvrste supstance, tada se suši pod vakumom na 40-45°C radi dobijanja proizvoda. 20.86 g, 65%, t.t. 186-187°C.

<5H(300 MHz; CDC13) 3.31(3H, s), 3.35(3H, s), 3.62-3.65(2H, m), 3.70-3.72(2H, m), 3.74(3H, s), 4.04-4.11(4H, m), 6.83(2H, d, J=9.0), 7.09(1H, s), 7.33(1H, s), 7.46(2H, d, J=9.0), 8.12(1H, bs), 8.58(1H, s); 5C(75.5 MHz; CDC13) 55.4, 68.2, 69.0, 70.4, 70.8, 103.1, 108.3, 109.1, 114.2, 124.7, 131.4, 146.8, 148.6, 153.7, 154.3, 156.7, 157.3; ymaks (KBr) cm1 1619, 1590, 1582, 1511; m/z 400 (M+H)<+>(Nađeno: C 63,30, H 6,37; N 10.47. C21H25N305zahteva C 63,30; H 6,31; N 10,52%).

Primer 17

Dobijanje N-( 4- metoksifenU)- 6-( 2- metoksietoksi)- 7- benziloksi- 4- hinazo

N-(4-metoksifenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)hinazolinamin, koji je dobijen kao napred (2g, 4,6 mmola), čvrsti anhidrovan natrijum hidroksid (104 mg, 2,6 mmola) i benzil alkohol (20 ml) se zagravaju na 145-150°C tokom 18 časova. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i prečišćava se pomoću hromatografije na koloni na silika gelu uz korišćenje gradijentnog sistema sa smešom etil acetat/heksan kao eluantom radi dobijanja bele čvrste supstance koja se suši pod vakumom na 45-50°C radi dobijanja proizvoda. 0,915 g, 42%, t.t. 208-209°C.

5H(300 MHz; €DC13) 3.34(3H, s), 3.91(2H, t, J=4.2), 3.74(3H, s), 4.10(2H, bs), 5.13(2H, s), 6.83(2H,.d, J=8.9), 7.20-7.30(5H, m), 7.36-7.38(3H, m), 7.47(2H, d, J=8.9), 8.10(1H, bs), 8.54(1H, s);5C(75.5 MHz; CDC13) 55.5, 59.3, 69.2, 70.7, 70.9, 103.3, 109.0, 109.1, 114.2, 124.6, 127.3, 128.1, 128.5, 131.3, 135.8, 146.8, 148.8, 153.7, 154.2, 154.2, 156.8, 157.2;vmeks(KBr) cm1 1619, 1580, 1511; m/z 432 (M+H)<+>(Nađeno: C 69,48, H 5,85; N 9,68 C25H25N3045zahteva C 69,59; H 5,84; N 9,74%).

Primer 18

Dobijanje N- fenil- N- metil- 6, 7- bis( 2- metoksietoksi)- 4- hinazolinamina

4-hloro-6,7-bis(2-metoksietoksi)hinazolin (10 g, 31,9 mmola), N-metilanilin (3,5 ml, 31,97 mmola) i acetonitril (100 ml) se zagravaju na 78-82°C tokom 24 časova. Smeša se hladi radi hlađenja do 5-10°C i meša se tokom pola časa. Čvrsta supstanca se prikupi pomoću filtriranja, i suši se tokom pet časova u vakumskoj peći na 50-55°C. Izolovana čvrsta supstanca se izmeša sa vodom (50 ml) i sa etil acetatom (200 ml). Smeša se podesi na pH 10-12 sa 50% vodenim rastvorom natrijum hidroksida radi dobijanja dva bistra sloja. Organski sloj se odvoji i ispere sa vodom (50 ml), sa slanim rastvorom (50 ml) i osuši se iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje se radi dobijanja bele čvrste supstance, tada se suši pod vakumom na 50-55°C radi dobijanja proizvoda. 8.55 g, 70%, t.t. 109-111°C.

5H(300 MHz; CDC13) 3.33(3H, s), 3.39(3H, s), 3.42-3.45(2H, m), 3.48-3.51(2H, m), 3.58(3H, s), 3.74-3.78(2H, m), 4.16-4.20(2H, m), 6.33(1H, s), 7.11-7.20(4H, m), 7.83(2H, t, J = 7.8), 8.68(1H, s); <5C(75.5 MHz; CDC13) 42.0, 59.2, 59.3, 67.6, 68.2, 70.3, 70.4, 106.5, 107.9, 110.9, 110.9, 125.8, 129.9, 147.0, 148.7, 153.0, 153.4, 160.4;Vmta (KBr) cm"11615, 1571, 1497; m/z 384 (M+H)<+>(Nađeno: C 65.85, H 6,52; N 11.01. C21H25N304zahteva C 65,78; H 6,57; N 10,96%).

Primer 19

Dobijanje N- fenil- N- metil- 6-( 2- metoksietoksi)- 7- butiloksi- 4- hinazolinamina

N-metil-N-fenil-6,7-bis(2-metoksietoksi)hinazolinamin koji je dobijen kao stoje opisano napred (1,0 g, 2.61 mmola), čvrst anhidrovan natrijum hidroksid (97,5 mg, 2,43 mmola) i butan-l-ol (10 ml) se zagrava na refluksu tokom 24 časova. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i prečišćava se pomoću hromatografije na koloni na silika gelu uz korišćenje gradijentnog sistema sa smešom etil acetat/heksan kao eluantom radi dobijanja bele čvrste supstance koja se suši pod vakumom na 45-55°C radi dobijanja proizvoda 517 mg, 52%, t.t. 62-62°C.

5H(300 MHz; CDC13) 0.93(3H, t, J=7.4), 1.45(2H, sekstet, J=7.4), 1.80(2H, pentet, J=6.7), 3.35(3H, s), 3.44-3.52(4H, m), 3.59(3.H, s), 4.05(2H, t, J=6.7), 4.05(2H, t, J=6.7), 6.34(1H, s), 7.12-7.21(4H, m), 7.34(2H, t, J=7.7), 8.69(1H, s); 6C(75.5 MHz; CDC13) 13.8, 19.2, 30.7, 42.0, 59.2, 67.8, 68.6, 70.4, 106.5, 107.7, 110.6, 125.8, 129.9, 147.0, 148.6, 153.0, 153.8, 160.4;vmdks(KBr) cm1 1616, 1572, 1543; m/z 382 (M+H)<+>(Nađeno: C 69.39, H 7.38; N 10.86. C22H27N303zahteva C 69.27; H 7.14; N 11,02%).

Claims (13)

1. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule 1 : ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata gde su: R<1>i R<2>, svaki nezavisno odabrani od Ci-Cioalkil i Ci-Cioalkoksi, gde su dati alkil i alkoksi po potrebi supstituisani sa do dva supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi i Ci-Cćalkoksi; R15 je H, Ci-Cioalkil ili -CCH2)q(C6-Ci0aril), gde je q broj od 0 do 4; naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenja Formule 2: gde su R<15>, R<1>i R<2><k>ao što je prethodno definisano i G je blokirajuća grupa - C(OH)R<3>R<4>; R<3>i R<4>su svaki nezavisno Ci-C6alkil; sa alkalnim metalom ili hidroksidom alkalnog metala u rastvaraču koji obuhvata hidroksi supstituisan Ci-Cioalkil.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je rastvarač, sekundarni alkohol, a alkalni metal ili hidroksid alkalnog metala je odabran od natrijum hidroksida, litijum hidroksida, cezijum hidroksida, kalcijum hidroksida, magnezijum hidroksida i kalijum hidroksida.

3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je rastvarač, butan-2-ol ili izopropanol ili smeša dva rastvarača i dati alkalni metal ili hidroksid alkalnog metala je natrijum hidroksid.

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što suR1 iR2, 2-metoksietoksi i R<15>je H.

5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je jedinjenje formule 2 dobijeno reakcijom jedinjenja formule 3 gde su R<1>iR<2>kao što je definisano u zahtevu 1, sa jedinjenjem formule 4 gde su R15 i G kao što je definisano u zahtevu 1.

6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što j e j edinj enj e formule 3 tertirano jedinjenjem formule_4 u organskom rastvaraču odabranom od dimetilformamida, dimetilsulfoksida, tetrahidrofurana, acetonitrila i smeše dva ili više navedenih rastvarača.

7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je rastvarač, acetonitril, i R<1>i R<2>su 2-metoksietoksi, a R!s je H.

8. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što je jedinjenje formule 3 dobijeno reakcijom jedinjenja formule 5 sa tionil hloridom u anhidrovanom dihlormetanu.

9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što su i R<1>i R<2>, 2-metoksietoksi.

10. Postupak za dobijanje jedinjenja formule 6 ili_7 ili njihove Farmaceutske prihvatljive soli ili solvata, gde je R<6>,C(-C 10 alkil ili -(CH2)mO(CH2)nCH3; R<7>je Ci-Cioalkil ili (Ci-C6alkil)(C6-Ci0aril) gde su R<7>grupe po potrebi supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od halo, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, (Ci-C6alkil)sulfonil, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, C6-Cioariloksi i Cć-Cioarilsulfonil; svako m je nezavisno broj od 1 do 6 i nje broj od 0 do 3; R15 je H, Ci-Cioalkil ili -(CH2)q(C6-Cioaril) gde je q broj od 0 do 4; naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenj a formule 8 gde su R<6>i R<15>kao što je prethodno definisao, G' je -C(OH)R<3>R<4>i R<3>i R<4>su svaki nezavisno CrC6alkil; sa primarnim alkoholom formule R<7->OH gde je R<7>, CrCi0alkil ili -(Ci-CćalkilKCe-Cioaril), a date R<7>grupe su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od halo, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, (Ci-C6alkil)sulfonil, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, Cć-Cioariloksi i C6-Cioarilsulfonil; uprisustvu alklanog metala ili hidroksda alkalnog metala.

11. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time, što je dati alkalni metal ili hidroksid alkalnog metala odabran iz grupe koju čine natrijum hidroksid, litiju hidroksid, cezijum hidroksid, kalcijum hidroksid, magenzijum hidroksid i kalijum hidroksid.

12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što dati alkalni metal ili hidroksid alkalnog metala je natrijum hidroksid, R6 je 2-metoksietoksi, R15 je H i alkohol formule R<7->OH je sekundarni alkohol.

13. Jedinjenje formule 2 gde su R<l>i R<2>nezavisno odabrani od Ci-Cioalkil i Ci-doalkoksi, gde su dati alkil i alkoksi po potrebi supstituisani sa do2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi iC\-Cćalkoksi; G je blokirajuća grupa -C(OH)R3R4; R<3>i R<4>su svaki nezavisno Ci-Cfialkil; i R<iS>je H, Ci-Cioalkil ili -CCH2)q(C6-Cioaril), gde je q broj od 0 do 4.