ES2314395T3 - Derivados de (2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino)-propil)fenilo como agonistas beta 2. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1): (Ver fórmula) en la que el grupo (CH2)n-C(=O)Q 1 está en la posición meta o para, n es 1 ó 2 y Q 1 es un grupo seleccionado entre: (Ver fórmula) donde al menos 2 de R 1 a R 4 son iguales a H, y un grupo *-N(R 8 )-Q 2 -A, en el que Q 2 es un enlace sencillo o un alquileno C1-C4, R 8 es H o alquilo C1-C4, p es 1 ó 2 y A es piridilo o un grupo de fórmula (Ver fórmula) en la que al menos 2 de R 1 a R 5 son iguales a H, en la que R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y R 5 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C1-C4, OR 6 , SR 6 , halo, CF3, OCF3, COOR 6 , SO2NR 6 R 7 , CONR 6 R 7 , NR 6 R 7 , NHCOR 6 , donde R 6 y R 7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C1-C4 y el * representa el punto de unión al grupo carbonilo, o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Derivados de
(2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino)-propil)fenilo
como agonistas \beta2.
Esta invención se refiere a agonistas \beta2
de fórmula general:
en la que n y Q^{1} tienen los
significados indicados más
adelante,
y a procesos para la preparación de tales
derivados, a intermedios usados en su preparación, a composiciones
que los contienen y a los usos de tales derivados.
Los adrenoceptores son miembros de la gran
superfamilia de receptores acoplados a la proteína G. La subfamilia
de adrenoceptores se divide a su vez en las subfamilias \alpha y
\beta, estando compuesta la subfamilia \beta de al menos 3
subtipos de receptores: \beta1, \beta2 y \beta3. Estos
receptores presentan patrones de expresión diferencial en tejidos
de diversos sistemas y órganos de mamíferos. Los receptores \beta2
adrenérgicos (\beta2) se expresan principalmente en células de
músculo liso (por ejemplo, el músculo liso vascular, bronquial,
uterino o intestinal), mientras que los receptores \beta3
adrenérgicos se expresan principalmente en tejidos grasos (por lo
tanto, los agonistas \beta3 podrían ser potencialmente útiles en
el tratamiento de la obesidad y la diabetes), y los receptores
adrenérgicos \beta1 se expresan principalmente en tejidos
cardíacos (por lo tanto, los agonistas \beta1 principalmente se
usan como estimulantes cardíacos).
La patofisiología y los tratamientos de
enfermedades de las vías respiratorias se han revisado ampliamente
en la bibliografía (como referencia, véase Barnes, P.J. Chest, 1997,
111:2, págs. 17S-26S y Bryan, S.A. et al,
Expert Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, págs.
25-42) y, por lo tanto, en el presente documento
sólo se incluirá un breve resumen para proporcionar alguna
información sobre los antecedentes.
Los glucocorticosteroides,
anti-leucotrienos, teofilina, cromonas,
anticolinérgicos y agonistas \beta2 constituyen clases de
fármacos que se usan actualmente para tratar enfermedades alérgicas
y no alérgicas de las vías respiratorias tales como el asma y la
enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (COPD). Las
directrices de tratamiento para estas enfermedades incluyen
agonistas \beta2 inhalados tanto de actuación a corto plazo como
de actuación a largo plazo. Se usan agonistas \beta2 de inicio
rápido y de actuación a corto plazo para producir una
broncodilatación de "salvamento", mientras que las formas de
actuación a largo plazo proporcionan un alivio sostenido y se usan
como terapia de mantenimiento.
La broncodilatación está mediada por el agonismo
del adrenoceptor \beta2 expresado en las células del músculo liso
de las vías respiratorias, que ocasiona relajación y, por lo tanto,
broncodilatación. De esta manera, como antagonistas funcionales,
los agonistas \beta2 pueden prevenir e invertir los efectos de
todas las sustancias broncoconstrictoras, incluyendo el leucotrieno
D4 (LTD4), acetilcolina, bradiquinina, prostaglandinas, histamina y
endotelinas. Como los receptores \beta2 están ampliamente
distribuidos en las vías respiratorias, los agonistas \beta2
también pueden afectar a otros tipos de células que intervienen en
el asma. Por ejemplo, se ha notificado que los agonistas \beta2
pueden estabilizar los mastocitos. La inhibición de la liberación
de sustancias broncoconstrictoras puede realizarse a medida que los
agonistas \beta2 bloquean la broncoconstricción inducida por
alergenos, el ejercicio y el aire frío. Además, los agonistas
\beta2 inhiben la neurotransmisión colinérgica en las vías
respiratorias humanas, lo cual puede producir una reducción de la
broncoconstricción colinérgica-refleja.
También se ha afirmado que, además de en las
vías respiratorias, los adrenoceptores \beta2 también se expresan
en otros órganos y tejidos y, de esta manera, los agonistas
\beta2, tales como los descritos en la presente invención, pueden
tener aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como,
pero sin limitación, las del sistema nervioso, parto prematuro,
insuficiencia cardíaca congestiva, depresión, enfermedades
inflamatorias y alérgicas de la piel, psoriasis, enfermedades
proliferativas de la piel, glaucoma y en situaciones en las que es
ventajoso reducir la acidez gástrica, particularmente en úlceras
gástricas y pépticas.
Sin embargo, numerosos agonistas \beta2 están
limitados en su uso debido a su baja selectividad o a sus efectos
secundarios adversos inducidos por una alta exposición sistémica y
mediados principalmente por la acción en adrenoceptores \beta2
expresados fuera de la vías respiratorias (temblores musculares,
taquicardia, palpitaciones, inquietud). Por lo tanto, existe la
necesidad de mejores agentes de esta clase.
Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad
de nuevos agonistas \beta2 que tengan un perfil farmacológico
apropiado, por ejemplo en términos de potencia, selectividad,
duración de la acción y/o propiedades farmacodinámicas. En este
contexto, la presente invención se refiere a nuevos agonistas
\beta2.
Los documentos EP 0654534 B1 y EP0939134 B1
describen un proceso para la preparación de compuestos de fórmula
(XI):
Estos compuestos se describen como agentes
anti-obesidad y anti-diabéticos que
tienen actividad específica en los receptores \beta3.
El documento US5.561.142 describe agonistas
\beta3 selectivos de fórmula
El documento EP0236624 describe compuestos de
fórmula
que tienen actividad contra la
obesidad y/o actividad anti-hiperglucemiante junto
con una buena selectividad de efectos secundarios
cardíacos.
La invención se refiere a compuestos de fórmula
general (1):
en la que el grupo
(CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en
la posición meta o para, n es 1 ó 2 y Q^{1} es un grupo
seleccionado
entre:
\vskip1.000000\baselineskip
y un grupo
*-N(R^{8})-Q^{2}-A, en el
que Q^{2} es un enlace sencillo o un alquileno
C_{1}-C_{4}, R^{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{4}, p es 1 ó 2 y A es piridilo o un
grupo de
fórmula
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y se seleccionan
entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{6},
SR^{6}, halo, CF_{3}, OCF_{3}, COOR^{6},
SO_{2}NR^{6}R^{7}, CONR^{6}R^{7}, NR^{6}R^{7},
NHCOR^{6}, donde al menos 2 de R^{1} a R^{5} son iguales a
H;
donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes
y se seleccionan entre H o alquilo C_{1}-C_{4} y
el * representa el punto de unión al grupo carbonilo;
o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros,
tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Actualmente se ha descubierto que los compuestos
de fórmula (1) son agonistas de los receptores \beta2, que son
particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades y/o
afecciones mediadas por \beta2, y muestran buena potencia, en
particular cuando se administran mediante la vía de inhalación.
En la presente invención, el término
"potente" significa que los compuestos de fórmula (1) muestran
una potencia agonista para el receptor \beta2, que es menor de 10
nM si se mide por el ensayo basado en células descrito en este
documento.
Preferiblemente, los compuestos de la invención
son agonistas selectivos del receptor \beta2. Preferiblemente,
los compuestos de la invención muestran una potencia agonista para
el receptor \beta2, que es al menos aproximadamente 100 veces
mayor que para el receptor \beta3 y al menos aproximadamente 500
veces mayor que para el receptor \beta1.
En la fórmula general (1) anterior, alquilo
C_{1}-C_{4} y alquileno
C_{1}-C_{4} se refieren a un grupo de cadena
lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Esto
también se aplica si tienen sustituyentes o si aparecen en forma de
sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales
O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
radicales S-alquilo
(C_{1}-C_{4}), etc... Son ejemplos de radicales
alquilo (C_{1}-C_{4}) adecuados metilo, etilo,
n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo,
sec-butilo,
terc-butilo... Son ejemplos de radicales
O-alquilo (C_{1}-C_{4})
adecuados metoxi, etoxi, n-propiloxi,
iso-propiloxi,
n-butiloxi,
iso-butiloxi,
sec-butiloxi y
terc-butiloxi...
Finalmente, halo se refiere a un átomo de
halógeno seleccionado entre el grupo compuesto por flúor, cloro,
bromo y yodo, en particular flúor o cloro.
En lo sucesivo, el enlace libre en el grupo
fenilo tal como en la estructura mostrada a continuación,
significa que el fenilo puede estar
sustituido en la posición meta o
para.
Los compuestos de la fórmula (1)
pueden prepararse usando
procedimientos convencionales tales como por los métodos
ilustrativos mostrados a continuación en los que Q^{1}, Q^{2},
A y n son como se han definido anteriormente para los compuestos de
la fórmula (1) a menos que se indique otra
cosa.
Los derivados de amida de la fórmula (1) pueden
prepararse por acoplamiento de un ácido de fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de fórmula
N(R^{8})-Q^{2}-A
(3),
donde R^{8}, Q^{2}, A, p y
R^{1} a R^{5} son como se han definido anteriormente para los
compuestos de fórmula
(1).
Generalmente, el acoplamiento se realiza en un
exceso de dicha amina como un receptor de ácidos, con un agente de
acoplamiento convencional (por ejemplo clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
o N,N'-diciclohexilcarbodiimida),
opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo,
1-hidroxibenzotriazol hidrato o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol)
y opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria (por
ejemplo, N-metilmorfolina, trietilamina o
diisopropiletilamina). La reacción puede realizarse en un disolvente
adecuado tal como piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurano,
dimetilsulfóxido, diclorometano o acetato de etilo y a una
temperatura comprendida entre 10ºC y 40ºC (temperatura ambiente)
durante un periodo de 1-24 horas.
Dicha amina (3), (3') o (3'') está disponible en
el mercado o puede prepararse por métodos convencionales bien
conocidos por un especialista en la técnica (por ejemplo, reducción,
oxidación, alquilación, protección, desprotección, etc...) a partir
de un material disponible en el mercado.
El ácido de fórmula (2) puede prepararse a
partir del correspondiente éster de fórmula (4):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ra es un grupo protector
de ácidos adecuado, preferiblemente un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}), que incluye, pero sin
limitación, metilo y etilo, de acuerdo con cualquier método bien
conocido por un especialista en la técnica para preparar un ácido a
partir de un éster, sin modificar el resto de la molécula. Por
ejemplo, el éster puede hidrolizarse por tratamiento con un ácido o
base acuoso (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, hidróxido potásico,
hidróxido sódico o hidróxido de litio), opcionalmente en presencia
de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo agua,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano/agua) a una
temperatura comprendida entre 20ºC y 100ºC, durante un periodo de 1
a 40
horas.
El éster de fórmula (4) puede prepararse por
reacción de una amina de fórmula (5):
en la que Ra y n son como se han
definido anteriormente, con un bromuro de fórmula
(6):
En un procedimiento típico, la amina de fórmula
(5) se hace reaccionar con un bromuro de fórmula (6) opcionalmente
en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo
dimetilsulfóxido, tolueno,
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo),
opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo
trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico) a una
temperatura comprendida entre 80ºC y 120ºC, durante de 12 a 48
horas.
El bromuro de fórmula (6) puede prepararse a
partir del éster de fórmula (7):
de acuerdo con cualquier método
bien conocido por un especialista en la técnica para preparar un
alcohol a partir de un éster, sin modificar el resto de la
molécula.
En un procedimiento típico, el éster de fórmula
(7) se reduce con complejo de
borano-dimetilsulfóxido en tetrahidrofurano a la
temperatura de reflujo durante un periodo de 2 horas.
El alcohol de fórmula (7) puede prepararse como
el enantiómero (R) o (S) de acuerdo con métodos
descritos en la bibliografía (Tetrahedron Letters 1994,
35(50), 9375).
La amina de fórmula (5) puede prepararse como el
enantiómero (R) o (S) a partir de la correspondiente
amina protegida de fórmula (8):
en la que Ra y n son como se han
definido anteriormente y Rb y Rc representan cualquier sustituyente
adecuado, de tal forma que HNRbRc sea un amina quiral (por ejemplo,
Rb puede ser hidrógeno y Rc puede ser
\alpha-metilbencilo), con la condición de que los
enlaces entre N y Rb y N y Rc puedan escindirse fácilmente para dar
la amina libre de fórmula (5) usando la metodología convencional
para la escisión de grupos protectores de nitrógeno, tal como la
encontrada en el libro de texto de T. W. GREENE, Protective Groups
in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience
Publication,
1981.
La amina de fórmula (8) puede prepararse en
forma de un solo diastereómero por reacción de una amina de fórmula
HNRbRc con una cetona de fórmula (9):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ra, Rb, Rc y n son como
se han definido
anteriormente.
En un procedimiento típico, la reacción de la
cetona de fórmula (9) con la amina de fórmula HNRbRc conduce a un
intermedio quiral que a su vez se reduce mediante un agente reductor
adecuado (por ejemplo cianoborohidruro sódico de fórmula
NaCNBH_{3} o triacetoxiborohidruro sódico de fórmula
Na(OAc)_{3}BH) opcionalmente en presencia de un
agente de secado (por ejemplo tamices moleculares o sulfato de
magnesio) y opcionalmente en presencia de un catalizador ácido (por
ejemplo ácido acético) para dar la amina de fórmula (8) en forma de
una mezcla de diastereómeros. La reacción generalmente se realiza en
un disolvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano a una
temperatura comprendida entre 20ºC y 80ºC durante de 3 a 72 horas.
Después, el producto resultante se convierte en la sal clorhidrato
y se cristaliza selectivamente en un disolvente o mezcla de
disolventes adecuado (por ejemplo isopropanol, etanol, metanol, éter
diisopropílico o éter diisopropílico/metanol) para dar (8) en forma
de un solo diastereómero.
La cetona de fórmula (9) en la que n = 1 puede
prepararse mediante acoplamiento mediado con paladio de un haluro
de arilo de fórmula (10):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ra es como se ha definido
anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno que incluye,
pero sin limitación, bromo y yodo, con un enolato o equivalente de
enolato.
En un procedimiento típico, el haluro de arilo
de fórmula (10) se hace reaccionar con un enolato de estaño
generado in situ por tratamiento de acetato de isoprenilo con
metóxido de tri-n-butilestaño de
fórmula Bu_{3}SnOMe en presencia de un catalizador de paladio
adecuado (acetato de
paladio/tri-orto-tolilfosfina
de fórmula
Pd(OAc)_{2}/P(o-Tol)_{3})
en un disolvente no polar (por ejemplo tolueno, benceno o hexano).
Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura
comprendida entre 80ºC y 110ºC durante de 6 a 16 horas.
El haluro de arilo de fórmula (10) puede
obtenerse por esterificación del correspondiente ácido de fórmula
(11):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal es como se ha
definido
previamente,
de acuerdo con cualquier método bien conocido
por un especialista en la técnica para preparar un éster a partir
de un ácido, sin modificar el resto de la molécula.
En un procedimiento típico, el ácido de fórmula
(11) se hace reaccionar con un disolvente alcohólico de fórmula
RaOH, en la que Ra es como se ha definido previamente, en presencia
de un ácido tal como cloruro de hidrógeno a una temperatura
comprendida entre 10ºC y 40ºC (temperatura ambiente) durante de 8 a
16 horas.
El ácido de fórmula (11) es un producto
comercial.
\newpage
La cetona de fórmula (9) en la que n = 2 puede
prepararse por reducción de un alqueno de fórmula (12):
En un procedimiento típico, una solución de la
olefina de fórmula (12) en un disolvente adecuado (por ejemplo
metanol, etanol o acetato de etilo) se trata con un catalizador de
paladio (por ejemplo paladio al 10% sobre carbono) y se agita en
una atmósfera de hidrógeno, opcionalmente a una presión elevada (por
ejemplo 413,685 kPa (60 psi)) a una temperatura entre la
temperatura ambiente y 60ºC durante de 8 a 24 horas.
El alqueno de fórmula (12) puede prepararse por
un acoplamiento mediado con paladio de una olefina activada con un
haluro de arilo de fórmula (13):
En un procedimiento típico, el haluro de arilo
(13) se acopla con un éster de vinilo (por ejemplo, acrilato de
metilo) en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por
ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
de fórmula Pd(PPh_{3})_{4}, acetato de
paladio/tri-orto-tolilfosfina
de fórmula
Pd(OAc)_{2}/P(o-tol)_{3}
o cloruro de (difenilfosfina)ferrocenil paladio de fórmula
dppfPdCl_{2}) en un disolvente adecuado (por ejemplo
acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o
tolueno), opcionalmente en presencia de una base tal como
trietilamina a una temperatura comprendida entre 40ºC y 110ºC
durante de 8 a 24 horas.
La cetona de fórmula (13) es un producto
comercial.
Para algunas de las etapas del proceso de
preparación de los compuestos de fórmula (1) descrito anteriormente
en este documento, puede ser necesario proteger las funciones
reactivas potenciales que no se desean hacer reaccionar y, en
consecuencia, escindir dichos grupos protectores. En tal caso, puede
usarse cualquier radical protector compatible. En particular,
pueden usarse métodos particulares de protección y desprotección
tales como los descritos por T. W. GREENE (Protective Groups in
Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience
Publication, 1981) o por P. J. Kocienski (Protective groups,
Georg Thieme Verlag, 1994).
Todas las reacciones anteriores y las
preparaciones de los nuevos materiales de partida usados en los
métodos precedentes son reactivos apropiados y condiciones de
reacción convencionales para su realización o preparación, de igual
forma, los procedimientos para aislar los productos deseados serán
bien conocidos por los especialistas en la técnica con referencia a
los precedentes bibliográficos y a los ejemplos y preparaciones de
los mismos.
Además, los compuestos de fórmula (1), así como
el intermedio para la preparación de los mismos, pueden purificarse
de acuerdo con diversos métodos bien conocidos, tales como por
ejemplo cristalización o cromatografía.
Son particularmente preferidos los compuestos de
fórmula (1) en la que n es 1 ó 2, Q^{1} es un grupo
*-NH-Q^{2}-A, donde Q^{2} es
alquileno C_{1}-C_{4} y A es un grupo de
fórmula
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido
anteriormente.
Preferiblemente n es 1.
Preferiblemente, Q^{2} se selecciona entre
-CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}- y
-CH(CH_{3})-.
Más preferiblemente, Q^{2} es
-CH_{2}-.
Preferiblemente, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y se seleccionan entre
H, alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{6}, Cl, F,
CF_{3}, OCF_{3}, COOR^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, con la
condición de que al menos dos de R^{1} a R^{5} sean iguales a
H,
donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes
y se seleccionan entre H o alquilo
C_{1}-C_{4}.
Preferiblemente, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y se seleccionan entre
H, CH_{3}, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3},
OCF_{3}, COOH, SO_{2}NH_{2}, con la condición de que al menos
2 de R^{1} a R^{5} sean iguales a H.
Preferiblemente, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y se seleccionan entre
H, CH_{3}, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3},
OCF_{3}, COOH, SO_{2}NH_{2}, con la condición de que al menos
3 de R^{1} a R^{5} sean iguales a H.
Preferiblemente, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} se seleccionan entre Cl, con la condición de que
al menos 3 de R^{1} a R^{5} sean iguales a H.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los
que n es 1 ó 2 y Q^{1} es
donde p es 1 ó 2, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H,
alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{6}, SR^{6}, halo,
CF_{3}, OCF_{3}, COOR^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{7},
CONR^{6}R^{7}, NR^{6}R^{7}, NHCOR^{6}, con la condición
de que al menos 2 de R^{1} a R^{4} sean iguales a
H;
donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes
y se seleccionan entre H o alquilo
C_{1}-C_{4}.
Preferiblemente, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H y
OR^{6}, con la condición de que al menos 2 de R^{1} a R^{4}
sean iguales a H.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los
que n es 1 ó 2 y Q^{1} es
Otros compuestos preferidos son aquellos en los
que n es 1 ó 2 y Q^{1} es un grupo
*-NH-Q^{2}-A, donde Q^{2} es
alquileno C_{1}-C_{4} y A es
piridin-2-ilo.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los
que n es 1 ó 2 y Q^{1} es un grupo
*-NH-Q^{2}-A, donde Q^{2} es
alquileno C_{1}-C_{4} y A es naftilo.
Son particularmente preferidos los compuestos de
la fórmula (1) que se describen en la sección de Ejemplos mostrada
a continuación, por ejemplo:
N-(2,6-Dimetoxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
N-(2-Etoxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
N-(2-Hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-indan-2-il-acetamida;
N-(3,4-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
\newpage
N-[4-(Aminosulfonil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(piridin-2-ilmetil)-acetamida;
4-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino)-metil}-benzamida;
N-(3,4-Dimetoxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(4-trifluorometoxibencil)-acetamida;
N-(2-Cloro,
6-fluorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
N-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
N-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
N-(2,6-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(2-feniletil)acetamida;
N-Bencil-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
N-(3,5-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
N-(4-Clorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
Ácido
4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetil]-amino)-metil}-benzoico;
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-[(1R)-1-feniletil]acetamida;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-Etoxi-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida;
N-[2-(4-Etilfenil)etil]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida;
N-(1,1-Dimetil-2-feniletil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida;
N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-2-{3-[(2R)-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida;
N-(3,4-Difluorobencil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1,3-Dihidro-2H-isoindol-2-il)-2-oxoetil]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-fenilacetamida;
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(1-naftilmetil)acetamida;
N-(3,4-Diclorobencil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-metilacetamida;
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(2-piridin-2-iletil)acetamida;
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-[(2R)-2-fenilpropil]acetamida;
N-Bencil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-metilacetamida;
N-[3-(4-Fluorofenil)propil]-2-{3-[(2R)-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida;
N-(2,6-Diclorobencil)-3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-propanamida;
N-(2,6-Dimetoxibencil)-3-{3-[(2R)-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
N-(2-Etoxibencil)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
N-(3,4-Dimetilbencil)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-oxopropil]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-(2-Cloro-6-fluorobencil)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(piridin-2-ilmetil)propanamida;
N-(2-Clorobencil)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(piridin-2-ilmetil)propanamida;
N-Bencil-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(2-feniletil)propanamida;
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(3-fenilpropil)propanamida;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(1,3-Dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-oxopropil]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
N-(2-Hidroxibencil)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
\newpage
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-fenilpropanamida;
N-Bencil-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil-amino]propil}fenil)acetamida;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil-amino]propil}fenil)-N-(3-fenil-propil)acetamida;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil-amino]propil}fenil)-N-indano-2-il-acetamida;
1-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)etanona;
N-(2-Hidroxibencil)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]propil}fenil)-acetamida;
N-(3-Clorobencil)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]propil}fenil)-acetamida;
N-(4-Clorobencil)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]propil}fenil)-acetamida;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)-N-(2-metoxibencil)-acetamida;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)-N-(3-metoxibencil)-acetamida;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)-N-(4-metoxibencil)-acetamida;
N-(2,6-Dimetoxibencil)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)-acetamida;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etil-amino]propil}fenil)-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida;
N-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida
y
2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(2-feniletil)acetamida.
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De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, generalmente se prefieren los compuestos de fórmula (1)
en la que el grupo
(CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en
la posición meta.
Los compuestos de fórmula (1) también pueden
transformarse opcionalmente en sales farmacéuticamente aceptables.
En particular, estas sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (1) incluyen las sales de adición de ácidos
y las sales de bases (incluyendo disales) de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos
incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato,
citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato,
gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato,
clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro,
hidrogenofosfato, isetionato, D- y
L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato,
orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno,
fosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, D-
y L-tartrato,
1-hidroxi-2-naftolato
y tosilato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir
de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las
sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina,
diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio,
sodio, trometamina y cinc.
También pueden formarse hemisales de ácidos y
bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicálcicas.
Para una revisión sobre las bases adecuadas,
véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,
Selection and Use, Wiley-VCH, Winheim, Alemania
(2002).
\newpage
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (1) pueden prepararse mediante uno o más de
tres métodos:
- (i)
- haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1) con el ácido o base deseados;
- (ii)
- retirando un grupo protector lábil de ácido o base a partir de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (1) o mediante la apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o
- (iii)
- convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (1) en otra por la reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
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Las tres reacciones se realizan típicamente en
solución. La sal resultante puede precipitarse y recogerse por
filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El
grado de ionización en la sal resultante puede variar de
completamente ionizado a casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir en
formas no solvatadas y solvatadas. El término "solvato" se usa
en este documento para describir un complejo molecular que comprende
el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una
o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho
disolvente es agua.
En lo sucesivo, todas las referencias a los
compuestos de fórmula (1) incluyen referencias a las sales, solvatos
y complejos de los mismos y a los solvatos y complejos de sales de
los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen
compuestos de fórmula (1) como se ha definido anteriormente en este
documento, incluyendo todos los polimorfos y los hábitos cristalinos
de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo
isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se define en lo
sucesivo en este documento y compuestos marcados isotópicamente de
fórmula (1).
Los compuestos de fórmula (1) que contienen uno
o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos
o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (1) contiene
un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros
geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando el compuesto contiene,
por ejemplo, un grupo ceto o los isómeros estructurales son
interconvertibles a través un grupo oxima inferior o un resto
aromático, se puede producir barrera de energía o isomería
tautomérica ("tautomería"). Esto puede tomar forma de
tautomería de protones en compuestos de fórmula (1) que contienen,
por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada
tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto
aromático. Esto hace que un único compuesto pueda mostrar más de un
tipo de isomería.
Dentro del alcance de la presente invención se
incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas
tautoméricas de los compuestos de fórmula (1), incluyendo los
compuestos que muestran más de un tipo de isomería y las mezclas de
uno o más de los mismos. También están incluidas las sales de
adición de ácidos o de bases en las que el contraión es ópticamente
activo, por ejemplo, d-lactasa o
l-lisina, o racémico, por ejemplo,
dl-tartrato o
dl-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse
por técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en
la técnica, por ejemplo, cromatografía o cristalización
fraccionada.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen
síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado
o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado)
usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alta presión
(HPLC).
Como alternativa, el racemato (o un precursor
racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente
activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en el que el
compuesto de fórmula (1) contiene un resto ácido o básico, un ácido
o una base tal como ácido tartárico o
1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica
resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización
fraccionada y uno o los dos diastereoisómeros convertirse en el/los
correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por
medios bien conocidos por un especialista.
Los compuestos quirales de la invención (y los
precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma
enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente
HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil compuesta de
un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a
50% en volumen de isopropanol, típicamente de 2% a 20%, y de 0 a 5%
en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La
concentración del eluato produce la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden
separarse por técnicas convencionales conocidas por los
especialistas en la técnica - véase, por
ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel
(Wiley, Nueva York, 1994).
\newpage
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, generalmente se prefiere el estereoisómero (R,R) de la
fórmula mostrada a continuación:
en la que n y Q^{1} son como se
han definido anteriormente para los compuestos de fórmula
(1).
La presente invención incluye todos los
compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de
fórmula (1) en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que
tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número
másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en
la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la
inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, de carbono, tales como
^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, de cloro, tales como ^{36}Cl, de
flúor, tales como ^{18}F, de yodo, tales como ^{123}I y
^{125}I, de nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, de
oxígeno, tales como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, de fósforo, tales
como ^{32}P y de azufre, tales como ^{35}S.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de
fórmula (1), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo,
son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en
tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, ^{3}H, y
carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente
útiles para este fin debido a que son fáciles de incorporar y a que
se dispone de medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas
terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por
ejemplo, una mayor vida media in vivo o la necesidad de
dosis menores, y por lo tanto puede preferirse en algunas
circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de
positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N puede
ser útil en los estudios de Tomografía por Emisión de Positrones
(PET) para examinar la ocupación del receptor en un sustrato.
Los compuestos marcados con isótopos de fórmula
(1) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales
conocidas por los especialistas en la técnica o por procesos
análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos
usando unos reactivos marcados con isótopos apropiados en lugar del
reactivo no marcado empleado previamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente
de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por
ejemplo, D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
Los compuestos de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o las formas derivadas, son
compuestos farmacéuticamente activos valiosos que son adecuados
para la terapia y la profilaxis de numerosos trastornos en los que
está implicado el receptor \beta2 o en los que el agonismo de este
receptor puede inducir un efecto beneficioso, en particular en las
enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias,
pero también en el tratamiento de otras enfermedades tales como,
pero sin limitación, las del sistema nervioso, parto prematuro,
insuficiencia cardíaca congestiva, depresión, enfermedades
inflamatorias y alérgicas de la piel, psoriasis, enfermedades
proliferativas de la piel, glaucoma y en afecciones en las que
supone una ventaja reducir la acidez gástrica, particularmente en
úlceras gástricas y pépticas.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables
y formas derivadas pueden administrarse de acuerdo con la invención
a animales, preferiblemente a mamíferos, y en particular a seres
humanos, como agentes farmacéuticos para terapia y/o profilaxis.
Pueden administrarse per se, en mezclas con otros agentes o
en forma de preparaciones farmacéuticas que contienen como
constituyente activo una dosis eficaz de al menos un compuesto de
fórmula (1), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas
derivadas, además de los excipientes y/o aditivos farmacéuticamente
inocuos habituales.
Los compuestos de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o sus formas derivadas pueden
liofilizarse, secarse por aspersión o secarse por evaporación para
proporcionar un lecho corto sólido, polvo o película de material
cristalino o amorfo. Para este fin puede usarse secado por
microondas o por radiofrecuencia.
Los compuestos de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o sus formas derivadas pueden
administrarse solos o en combinación con otros fármacos y
generalmente se administrarán como una formulación junto con uno o
más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término
"excipiente" se usa en este documento para describir cualquier
ingrediente diferente del compuesto de la invención. La elección del
excipiente dependerá en gran medida del modo particular de
administración.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la
ingestión, de forma que el compuesto entre el tracto
gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o
sublingual, por medio de la cual el compuesto entra en la corriente
sanguínea directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos,
cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, grageas
(incluyendo grageas rellenas de líquido), chicles, multi-
y nano-particulados, geles, solución
sólida, liposomas, películas, óvulos, pulverizaciones y
formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen
suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones
pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas y duras y
típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol,
polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite
adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de
suspensión. También pueden prepararse formulaciones líquidas por la
reconstitución de un sólido, por ejemplo, en una bolsita.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación
rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic
Patents, 11 (6), 981-986, por Liang y Chen
(2001).
En el caso de las formas de dosificación de
comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir
de 1% en peso a 80% en peso de la forma de dosificación, más
típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma de
dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente
contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen
almidón glicolato sódico, carboximetil celulosa sódica, carboximetil
celulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona,
polivinilpirrolidona, metil celulosa, celulosa microcristalina,
hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón,
almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el
disgregante constituirá de 1% en peso a 25% en peso, preferiblemente
de 5% en peso a 20% en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se usan generalmente para
impartir cualidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los
aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina,
azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas,
polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropil
celulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos también
pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato,
monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares),
manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa
microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender
opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato
sódico y polisorbato 80, y agentes deslizantes tales como dióxido
de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes
tensioactivos pueden constituir de 0,2% en peso a 5% en peso del
comprimido, y los agentes deslizantes pueden constituir de 0,2% en
peso a 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos generalmente también contienen
lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato cálcico,
estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato
de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente
constituyen de 0,25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0,5%
en peso a 3% en peso del comprimido.
Otros ingredientes posibles incluyen
antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y
agentes para enmascarar el sabor.
Los comprimidos ilustrativos contienen hasta
aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a
aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en
peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente
2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante y de
aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de
lubricante.
Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse
directamente o por medio de un rodillo para formar comprimidos. Las
mezclas de comprimidos o porciones de mezclas, como alternativa,
pueden granularse en húmedo, en seco o en estado fundido,
coagularse en estado fundido, o extruirse antes de la formación de
los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más
capas y puede estar recubierta o no recubierta; incluso puede estar
encapsulada.
La formulación de comprimidos se describe en
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman y L.
Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas orales consumibles para uso humano
o veterinario típicamente son formas de dosificación de película
fina solubles en agua o hinchables en agua típicamente flexibles que
pueden disolverse rápidamente o son mucoadhesivas y típicamente
comprenden un compuesto de fórmula (1), un polímero formador de
película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un
plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente para
modificar la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la
formulación pueden realizar más de una función.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (1) puede ser soluble o
insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua típicamente
constituye de 1% en peso a 80% en peso, más típicamente de 20% en
peso a 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles
pueden constituir una mayor proporción de la composición,
típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el
compuesto de fórmula (1) puede estar en forma de perlas
multiparticuladas.
El polímero formador de película puede
seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas o
hidrocoloides sintéticos, y típicamente está presente en el
intervalo de 0,01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de
30 a 80% en peso.
Otros ingredientes posibles incluyen
antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor,
conservantes, agentes estimuladores de saliva, agentes de
refrigeración, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes,
agentes que imparten volumen, agentes antiespumantes, tensioactivos
y agentes para enmascarar el sabor.
Las películas de acuerdo con la invención
típicamente se preparan por secado por evaporación de películas
acuosas finas aplicadas como un recubrimiento sobre un soporte o
papel desprendible. Esto puede realizarse en un horno o túnel de
vacío, típicamente en una secadora revestidora combinada, o por
liofilización o tratamiento al vacío.
Las formulaciones sólidas para administración
oral pueden formularse de manera que sean de liberación inmediata
y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
la liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada,
dirigida y programada.
En la Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864 se
describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los
fines de la invención. En Pharmaceutical Technology
On-line, 25(2), 1-14, por
Verma et al (2001), pueden encontrarse detalles de otras
tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta
energía y partículas osmóticas y recubiertas. En el documento WO
00/35298 se describe el uso de un chicle para conseguir liberación
controlada.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse directamente en la corriente sanguínea, en el músculo
o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración
parenteral incluyen la administración intravenosa, intraarterial,
intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral,
intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los
dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen
inyectores con aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin
agujas y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales típicamente son
soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como
sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente hasta un
pH de 3 a 9), pero para algunas aplicaciones, pueden formularse de
forma más conveniente como una solución no acuosa estéril o como una
forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua sin
pirógenos estéril.
La preparación de formulaciones parenterales en
condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede
realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales
bien conocidas para los especialistas en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (1)
usados en la preparación de soluciones parenterales puede
aumentarse por medio del uso de técnicas de formulación apropiadas,
tales como la incorporación de agentes potenciadores de la
solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral
pueden formularse de manera que sean de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la
liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada. De esta manera, los compuestos de la invención pueden
formularse como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para
administración como un depósito implantado que proporciona la
liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales
formulaciones incluyen stents recubiertos con fármaco y
microesferas de ácido
poli(dl-láctico-coglicólico)
(PGLA).
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse tópicamente a la piel o a la mucosa, es decir,
dérmica o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este fin
incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas,
polvos finos, recubrimientos, espumas, películas, parches cutáneos,
obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones.
También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen
alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca,
glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse
potenciadores de la penetración - véase, por
ejemplo, J. Pharm Sci, 88 (10), 955-958 por Finnin
y Morgan (Octubre 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen
la liberación por electroporación, iontoforesis, fonoforesis,
sonoforesis y por inyección con microagujas o sin agujas (por
ejemplo, Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).
\newpage
Las formulaciones para administración tópica
pueden formularse de manera que sean de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la
liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en
forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo, en una
mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes
mixtos, por ejemplo, en mezcla con fosfolípidos, tales como
fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como una
pulverización de aerosol desde un recipiente a presión, bomba,
pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa la
electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador,
con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso
intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por
ejemplo, quitosana o ciclodextrina.
El recipiente a presión, bomba, pulverizador,
atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del
compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo,
etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para
dispersar, solubilizar o prolongar la liberación del agente activo,
uno o más propelentes como disolvente y un tensioactivo opcional,
tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico o un ácido
oligoláctico.
Antes del uso en una formulación de polvo seco o
suspensión, el fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para
el suministro por inhalación (típicamente menor de 5 micrómetros).
Esto puede conseguirse por cualquier método de trituración
apropiado, tal como molido por chorro espiral, molido por chorro en
lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar
nanopartículas, homogeneización de alta presión o secado por
pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, a partir de
gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blisteres y cartuchos para
uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una
mezcla de polvo del compuesto de la invención, una base en polvo
adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento
tal como l-leucina, manitol o estearato de
magnesio. La lactosa puede ser anhidra o puede estar en forma de
monohidrato, preferiblemente esto último. Otros excipientes
adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol,
fructosa, sacarosa y
trehalosa.
trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para uso en
un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla
fina puede contener de 1 \mug a 20 mg del compuesto de la
invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de
1 \mul a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un
compuesto de fórmula (1), propilenglicol, agua estéril, etanol y
cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en
lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
A las formulaciones de la invención destinadas
para la administración inhalada/intranasal se les pueden añadir
aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o
edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica.
Las formulaciones para administración
inhalada/intranasal pueden formularse de manera que sean de
liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las
formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación
retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y
programada.
En el caso de inhaladores de polvo seco y
aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una
válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo
con la invención típicamente se disponen para administrar una dosis
medida o "pulverización" que contiene de 0,001 mg a 10 mg del
compuesto de fórmula (1). La dosis diaria total típicamente estará
en el intervalo de 0,001 mg a 40 mg, que puede administrarse en una
sola dosis o, más habitualmente, como dosis divididas a lo largo del
día.
Los compuestos de fórmula (1) son
particularmente adecuados para la administración por inhalación.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un
supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de
supositorios tradicional, pero cuando sea apropiado pueden usarse
diversas alternativas.
Las formulaciones para administración
rectal/vaginal pueden formularse de manera que sean de liberación
inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación
modificada incluyen la liberación retrasada, sostenida, por pulsos,
controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse directamente en el ojo o en el oído, típicamente en
forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución
salina isotónica estéril con el pH ajustado. Otras formulaciones
adecuadas para la administración ocular y aural incluyen pomadas,
implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbibles,
colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas,
lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o
liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido
poliacrilico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un
polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa o metil celulosa, o un polímero de
heteropolisacárido, por ejemplo, Goma Gellan, junto con un
conservante tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones
también pueden suministrarse por iontoforesis.
Las formulaciones para administración
ocular/aural pueden formularse de manera que sean de liberación
inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación
modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, por pulsos,
controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención pueden combinarse
con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrinas y
derivados adecuados de las mismas o polímeros que contienen
polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de
disolución, enmascarado del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad
para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados
anteriormente.
Se ha descubierto que los complejos de
fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son útiles
generalmente para la mayoría de las formas de dosificación y la
vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión
como complejos de no inclusión. Como alternativa a la complejación
directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un
aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o
solubilizante. Los usados más comúnmente para estos fines son
ciclodextrinas alfa, beta y gamma, de las que pueden encontrarse
ejemplos en las Solicitudes de Patente Internacional Nº WO
91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
En vista que es deseable administrar una
combinación de compuestos activos, por ejemplo, para tratar una
enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la
presente invención que pueden combinarse convenientemente dos o más
composiciones farmacéuticas, conteniendo al menos una de ellas un
compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un kit adecuado
para la coadministración de las composiciones.
De esta manera, el kit de la invención comprende
dos o más composiciones farmacéuticas separadas, de las que al
menos una contiene un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la
invención, y medios para contener dichas composiciones por
separado, tales como un recipiente, frasco dividido o envase
laminado dividido. Un ejemplo de tal kit es el blister familiar
usado para envasar comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente
adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por
ejemplo, parenterales, para administrar las composiciones separadas
a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las
composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento de la
terapia, el kit típicamente comprende instrucciones para la
administración y puede disponer de un denominado recordatorio.
Para la administración a pacientes humanos, la
dosis diaria total de los compuestos de la invención típicamente
está en el intervalo de 0,001 mg a 5000 mg dependiendo, por
supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, una dosis diaria
intravenosa puede requerir sólo de 0,001 mg a 40 mg. La dosis diaria
total puede administrarse en una sola dosis o en dosis divididas y,
a discreción del médico, puede estar fuera del intervalo típico
proporcionado en este documento.
Estas dosificaciones se basan en un ser humano
medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico
podrá determinar fácilmente las dosis para los sujetos cuyos pesos
estén fuera de este intervalo, tales como niños y personas de edad
avanzada.
Para evitar dudas, las referencias en este
documento al "tratamiento" incluyen referencias al tratamiento
curativo, paliativo y profiláctico.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, los compuestos de la fórmula (1), o las sales
farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de
los mismos, también pueden usarse como una combinación con uno o
más agentes terapéuticos adicionales a
co-administrar a un paciente para obtener algún
resultado terapéutico final particularmente deseado tal como el
tratamiento de procesos de enfermedad patofisiológicamente
relevantes incluyendo, pero sin limitación (i) broncoconstricción,
(ii) inflamación, (iii) alergia, (iv) destrucción de tejidos, y (v)
signos y síntomas tales como falta de aliento y tos. El segundo
agente terapéutico y los agentes terapéuticos adicionales también
pueden ser un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente
aceptable, formas derivadas o composiciones del mismo, o uno o más
agonistas \beta2 conocidos en la técnica. Más típicamente, el
segundo agente terapéutico y los agentes terapéuticos adicionales se
seleccionarán entre una clase diferentes de agentes tera-
péuticos.
péuticos.
\newpage
Como se usa en este documento, los términos
"co-administración",
"co-administrado" y "en combinación con",
haciendo referencia a los compuestos de fórmula (1) y uno o más
agentes terapéuticos distintos, pretende significar y hace
referencia e incluye lo siguiente:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
donde cada parte puede
administrarse por la misma vía o por vías
diferentes.
Los ejemplos adecuados de otros agentes
terapéuticos que pueden usarse en combinación con el o los
compuestos de fórmula (1), o sales farmacéuticamente aceptables,
formas derivadas o composiciones de los mismos incluyen, pero sin
limitación:
- (a)
- inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína de activación de 5-lipoxigenasa (FLPA),
- (b)
- antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LYE_{4},
- (c)
- antagonistas del receptor de histamina incluyendo antagonistas de H1 y H3,
- (d)
- agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas de los adrenoceptores \alpha_{1} y \alpha_{2} para uso como descongestionantes,
- (e)
- antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos,
- (f)
- inhibidores de PDE, por ejemplo inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5,
- (g)
- teofilina,
- (h)
- cromoglicato sódico,
- (i)
- inhibidores de COX, inhibidores de COX-1 o COX-2 tanto selectivos como no selectivos (AINE),
- (j)
- glucocorticosteroides orales e inhalados,
- (k)
- anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas,
- (l)
- agentes contra el factor de necrosis tumoral (anti-TNF\alpha),
- (m)
- inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4,
- (n)
- antagonistas de los receptores de quinina B_{1} y B_{2},
- (o)
- agentes inmunosupresores,
- (p)
- inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP),
- (q)
- antagonistas de los receptores de taquiquinina NK_{1}, NK_{2} y NK_{3},
- (r)
- inhibidores de elastasa,
- (s)
- agonistas del receptor de adenosina A2a,
- (t)
- inhibidores de uroquinasa,
- (u)
- compuestos que actúan sobre receptores de dopamina, por ejemplo, agonistas de D2,
- (v)
- moduladores de la ruta de NF\kappa\beta, por ejemplo inhibidores de IKK,
- (w)
- moduladores de rutas de señalización de citoquina tales como p38 MAP quinasa o sik quinasa,
- (x)
- agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o anti-tusivos, y
- (y)
- antibióticos.
De acuerdo con la presente invención, se
prefiere la combinación de los compuestos de fórmula (1) con:
- -
- glucocorticosteroides, en particular glucocorticosteroides inhalados con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona, o
- -
- antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos incluyendo, en particular, sales de ipratropio, particularmente bromuro, sales de tiotropio, particularmente bromuro, sales de oxitropio, particularmente bromuro, perenzepina y telenzepina.
Se apreciará que todas las referencias en este
documento al tratamiento incluyen el tratamiento curativo,
paliativo y profiláctico. La descripción que se presenta a
continuación se refiere a las aplicaciones terapéuticas en las que
pueden ponerse los compuestos de fórmula (1).
Los compuestos de fórmula (1) tienen la
capacidad de interaccionar con el receptor \beta2 y, por lo tanto,
tienen una amplia serie de aplicaciones terapéuticas, como se
describe con más detalle más adelante, debido al papel esencial que
juega el receptor \beta2 en la fisiología de todos los
mamíferos.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente
invención se refiere a los compuestos de fórmula (1), o sales
farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de
los mismos, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos
y afecciones en las que está implicado el receptor \beta2. Más
específicamente, la presente invención también se refiere a los
compuestos de fórmula (1), o sales farmacéuticamente aceptables,
formas derivadas o composiciones de los mismos, para uso en el
tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas
entre el grupo compuesto por:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
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Otro aspecto de la presente invención también se
refiere al uso de los compuestos de fórmula (1), o sales
farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de
los mismos, para la fabricación de un fármaco que tiene una
actividad agonista de \beta2. En particular, la presente invención
se refiere al uso de los compuestos de fórmula (1), o sales
farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de
los mismos, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento
de enfermedades y/o afecciones mediadas por \beta2, en particular
las enfermedades y/o afecciones indicadas anteriormente.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la fórmula (1):
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Una solución de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(2,6-dimetoxibencil)-acetamida
(Preparación 1) (125 mg, 0,20 mmol) en metanol (6 ml) se trató con
ácido acético (6 ml) y fluoruro amónico (74 mg, 2,0 mmol) y la
reacción se calentó a 40ºC durante 16 horas. El disolvente se retiró
al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95:5:0,5 cambiando a 93:7:0,7,
en volumen) para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco después de la trituración con éter dietílico (59 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,24-7,15 (3H, m), 7,09-7,07 (1H,
m), 7,02-6,97 (3H, m), 6,70-6,68
(1H, d), 6,61-6,59 (2H, d), 4,61 (2H, s),
4,61-4,58 (1H, m), 4,41 (2H, s), 3,75 (6H, s), 3,43
(2H, s), 2,92-2,84 (2H, m),
2,71-2,67 (2H, m), 2,57-2,52 (1H,
dd), 1,05-1,03 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 509, [M-H]^{-} 507.
Análisis de CHN: encontrado C 67,00%, H 7,48%, N
5,11%; C_{29}H_{36}N_{2}O_{6}+0,2Et_{2}O+0,6H_{2}O
requiere C 67,00%, H 7,40%, N 5,24%.
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Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(2-etoxibencil)-acetamida
(Preparación 2) de acuerdo con el método del ejemplo 1 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,22-7,18 (3H, m), 7,13-7,11 (2H,
d), 7,07 (1H, s), 7,03-7,01 (2H, d),
6,90-6,88 (1H, d), 6,85-6,81 (1H,
t), 6,71-6,69 (1H, d), 4,65-4,59
(1H, m), 4,62 (2H, s), 4,35 (2H, s), 4,03-3,98 (2H,
c), 3,50 (2H, s), 2,99-2,85 (2H, m),
2,77-2,70 (2H, m), 2,59-2,54 (1H,
dd), 1,34-1,31 (3H, t), 1,07-1,05
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 493, [M-H]^{-} 491.
Análisis de CHN: encontrado C 69,25%, H 7,59%, N
5,31%; C_{29}H_{36}N_{2}O_{5}+0,15Et_{2}O+0,55H_{2}O
requiere C 69,22%, H 7,57%, N 5,45%.
Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(2-hidroxibencil)-acetamida
(Preparación 3) de acuerdo con el método del ejemplo 1, usando agua
en lugar de ácido acético como co-disolvente para
dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,23 (1H, s), 7,19-7,17 (1H, d),
7,12-7,00 (6H, m), 6,77-6,73 (2H,
t), 6,71-6,69 (1H, d), 4,65-4,60
(1H, m), 4,62 (2H, s), 4,32 (2H, s), 3,50 (2H, s),
3,00-2,86 (2H, m), 2,75-2,70 (2H,
m), 2,60-2,55 (1H, m), 1,07-1,06
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 465, [M+Na]^{+} 487,
[M-H]^{-} 463.
Análisis de CHN: encontrado C 67,46%, H 7,03%, N
5,66%; C_{27}H_{32}N_{2}O_{5}+0,9H_{2}O requiere C
67,45%, H 7,09%, N 5,83%.
Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-indan-2-il-acetamida
(Preparación 4) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,22-7,16 (4H, m), 7,14-7,09 (3H,
m), 7,05 (1H, s), 7,03-6,99 (2H, t),
6,70-6,68 (1H, d), 4,63-4,60 (1H,
t), 4,61 (2H, s), 4,57-4,53 (1H, m), 3,43 (2H, s),
3,25-3,20 (2H, dd), 2,98-2,93 (1H,
c), 2,90-2,85 (1H, dd), 2,84-2,79
(2H, dd), 2,74-2,69 (2H, m),
2,60-2,55 (1H, dd), 1,08-1,07 (3H,
d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 475, [M-H]^{-} 473.
Análisis de CHN: encontrado C 72,29%; H 7,28%, N
5,79%; C_{29}H_{34}N_{2}O_{4}+0,4H_{2}O requiere C
72,29%, H 7,28%, N 5,81%.
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Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(3,4-diclorobencil)-acetamida
(Preparación 5) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,41-7,38 (1H, d), 7,33 (1H, d),
7,21-7,17 (2H, m), 7,13-7,11 (2H,
d), 7,06 (1H, s), 7,01-6,99 (2H, m),
6,69-6,67 (1H, d), 4,60 (2H, s),
4,60-4,57 (1H, m), 4,30 (2H, s) 3,50 (2H, s),
2,96-2,91 (1H, m), 2,88-2,83 (1H,
dd), 2,73-2,68 (2H, m), 2,60-2,57
(1H, dd), 1,06-1,05 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 517/519, [M-H]^{-}
515/517.
Análisis de CHN: encontrado C 61,95%, H 5,93%, N
5,37%; C_{27}H_{30}Cl_{2}N_{2}O_{4}+0,35H_{2}O requiere
C 61,92%, H 5,91%, N 5,35%.
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Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-[4-(aminosulfonil)bencil]-acetamida
(Preparación 6) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,82-7,79 (2H, d), 7,38-7,36 (2H,
d), 7,25-7,13 (3H, m), 7,09 (1H, s),
7,05-7,03 (2H, d), 6,72-6,70 (1H,
d), 4,65-4,62 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,42 (2H, s),
3,53 (2H, s), 3,04-2,98 (1H, m),
2,93-2,86 (1H, m), 2,80-2,75 (2H,
m), 2,63-2,57 (1H, m), 1,09-1,08
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 528, [M+Na]^{+} 550,
[M-H]^{-} 526.
Análisis de CHN: encontrado C 59,44%, H 6,44%, N
7,65%; C_{27}H_{33}N_{3}O_{6}S+1,0H_{2}O requiere C
59,43%, H 6,47%, N 7,70%.
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Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(piridin-2-ilmetil)-acetamida
(Preparación 7) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,44-8,42 (1H, d), 7,75-7,71 (1H,
t), 7,28-7,14 (5H, m), 7,11 (1H, s),
7,04-7,01 (2H, t), 6,70-6,68 (1H,
d), 4,63-4,60 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,47 (2H, s),
3,57 (2H, s), 3,03-2,95 (1H, m),
2,91-2,86 (1H, dd), 2,77-2,72 (2H,
m), 2,64-2,59 (1H, dd), 1,11-1,09
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 450, [M+Na]^{+} 472,
[M-H]^{-} 448.
Análisis de CHN: encontrado C 67,06%, H 6,94%, N
8,96%; C_{26}H_{31}N_{3}O_{4}+0,9H_{2}O requiere C
67,05%, H 7,10%, N 9,02%.
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Preparada a partir de
4-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino)-metil}-benzamida
(Preparación 8) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,80-7,78 (2H, d), 7,31-7,29 (2H,
d), 7,21-7,12 (3H, m), 7,09 (1H, s),
7,03-7,01 (2H, d), 6,70-6,68 (1H,
d), 4,61-4,59 (1H, m), 4,61 (2H, s), 4,40 (2H, s),
3,52 (2H, s), 2,98-2,94 (1H, m),
2,90-2,85 (1H, m), 2,74-2,70 (2H,
m), 2,61-2,56 (1H, dd), 1,08-1,06
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 492, [M+Na]^{+} 514,
[M-H]^{-} 490.
Análisis de CHN: encontrado C 65,27%, H 6,73%, N
8,20%; C_{28}H_{33}N_{3}O_{5}+1,3H_{2}O requiere C
65,30%, H 6,97%, N 8,16%.
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Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(3,4-dimetoxibencil)-acetamida
(Preparación 9) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,21-7,13 (3H, m), 7,08 (1H, s),
7,02-7,00 (2H, d), 6,86-6,77 (3H,
m), 6,70-6,68 (1H, d), 4,65-4,59
(1H, m), 4,61 (2H, s), 4,28 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,71 (3H, s),
3,49 (2H, s), 2,96-2,84 (2H, m),
2,73-2,66 (2H, m), 2,59-2,54 (1H,
dd), 1,07-1,05 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 509, [M+Na]^{+} 531,
[M-H]^{-} 507.
Análisis de CHN: encontrado C 66,69%, H, 7,44%,
N, 5,14%; C_{29}H_{36}N_{2}O_{6}+0,2Et_{2}O+0,75H_{2}O
requiere C 66,66%, H, 7,41%, N 5,22%.
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(4-trifluorometoxibencil)-acetamida
(Preparación 10) usando el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,32-7,30 (2H, d), 7,22-7,12 (5H,
m), 7,08 (1H, s), 7,03-7,01 (2H, d),
6,70-6,68 (1H, d), 4,62-4,59 (1H,
m), 4,61 (2H, s), 4,36 (2H, s), 3,51 (2H, s),
3,00-2,93 (1H, m), 2,90-2,85 (1H,
dd), 2,73-2,69 (2H, m), 2,61-2,56
(1H, dd), 1,08-1,06 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 533, [M-H]^{-} 531.
Análisis de CHN: encontrado C 62,12%, H 5,98%, N
5,15%; C_{28}H_{31}F_{3}N_{2}O_{5}+0,5H_{2}O requiere C
62,10%, H 5,96%, N 5,17%.
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Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(2-cloro,
6-fluorobencil)-acetamida
(Preparación 11) usando el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,33-7,28 (1H, m), 7,25-7,22 (2H,
m), 7,18-7,15 (1H, t), 7,09-6,97
(5H, m), 6,70-6,68 (1H, d),
4,63-4,60 (1H, m), 4,61 (2H, s), 4,53 (2H, s), 3,45
(2H, s), 2,97-2,91 (1H, m),
2,90-2,85 (1H, dd), 2,74-2,69 (2H,
m), 2,57-2,52 (1H, dd), 1,06-1,05
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 501/503, [M-H]^{-}
499/501.
Análisis de CHN: encontrado C 62,90%, H 6,06%, N
5,34%; C_{27}H_{30}ClF N_{2}O_{4}+0,8H_{2}O requiere C
62,92%, H 6,18%, N 5,44%.
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Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(3,4-dimetilbencil)-acetamida
(Preparación 12) usando el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,21-7,12 (3H, m), 7,07 (1H, s),
7,05-7,00 (3H, m), 6,95-6,91 (2H,
m), 6,70-6,68 (1H, d), 4,62-4,59
(1H, m), 4,61 (2H, s), 4,26 (2H, s), 3,49 (2H, s),
2,98-2,90 (1H, m), 2,90-2,85 (1H,
dd), 2,74-2,69 (2H, m), 2,60-2,55
(1H, dd), 2,20 (3H, s), 2,19 (3H, s), 1,07-1,05 (3H,
d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 477, [M-H]^{-} 475.
Análisis de CHN: encontrado C 71,69, H 7,70, N
5,72; C_{29}H_{36}N_{2}O_{4}+0,5H_{2}O requiere C 71,73%,
H 7,68%, N 5,77%.
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Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-acetamida
(Preparación 13) usando el método del ejemplo 13 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,61-7,57 (1H, m), 7,55-7,52 (1H,
m), 7,28-7,18 (3H, m), 7,14-7,12
(1H, m), 7,07 (1H, s), 7,03-7,01 (2H, d),
6,70-6,68 (1H, d), 4,63-4,60 (1H,
m), 4,61 (2H, s), 4,44 (2H, s), 3,52 (2H, s),
3,00-2,93 (1H, m), 2,91-2,86 (1H,
dd), 2,76-2,70 (2H, m), 2,60-2,55
(1H, dd), 1,07-1,06 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 535, [M-H]^{-} 533.
Análisis de CHN: encontrado C 62,26%, H 5,81%, N
5,09%; C_{28}H_{30}F_{4}N_{2}O_{4}+0,30H_{2}O requiere
C 62,28%, H 5,71%, N 5,19%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(2,6-diclorobencil)-acetamida
(Preparación 14) usando el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,38-7,36 (2H, d), 7,27-6,97 (7H,
m), 6,70-6,68 (1H, d), 4,69-4,55
(5H, m), 3,46 (2H, s), 3,00-2,83 (2H, m),
2,79-2,68 (2H, m), 2,61-2,50 (1H,
m), 1,07-1,05 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 517/519, [M+Na]^{+} 539/541,
[M-H]^{-} 515/517.
Análisis de CHN: encontrado C 61,40%, H 6,13%, N
5,15%; C_{27}H_{30}Cl_{2}N_{2}O_{4}+0,6H_{2}O requiere
C 61,39%, H 5,95%, N 5,30%.
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Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(2-feniletil)acetamida
(Preparación 15) usando el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,49-7,30 (8H, m), 7,26-7,22 (3H,
m), 6,90-6,88 (1H, d), 4,81-4,78
(3H, m), 3,60-3,54 (4H, m),
3,16-3,00 (2H, m),2 ,96-2,87 (4H,
m), 2,80-2,75 (1H, dd), 1,28-1,26
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 463, [M+Na]^{+} 485,
[M-H]^{-} 461.
Análisis de CHN: encontrado C 69,89%, H 7,63%, N
5,98%; C_{28}H_{34}N_{2}O_{4}+1,30H_{2}O requiere C
69,20%, H 7,59%, N 5,76%.
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Preparada a partir de
N-Bencil-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida
(Preparación 16) usando el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,29-7,18 (7H, m), 7,14-7,12 (1H,
m), 7,08 (1H, s), 7,05-6,99 (2H, m),
6,71-6,69 (1H, d), 4,64-4,62 (1H,
m), 4,61 (2H, s), 4,34 (2H, s), 3,51 (2H, s),
3,02-2,93 (1H, m), 2,91-2,86 (1H,
m), 2,76-2,72 (2H, dd), 2,61-2,56
(1H, dd), 1,08-1,07 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 449, [M+Na]^{+} 471,
[M-H]^{-} 447.
Análisis de CHN: encontrado C 69,02%, H 7,24%, N
5,95%; C_{27}H_{32}N_{2}O_{4}+1,15H_{2}O requiere C
69,11%, H 7,37%, N 5,97%.
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Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(3,5-diclorobencil)-acetamida
(Preparación 17) usando el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,28-7,13 (6H, m), 7,08 (1H, s),
7,04-7,01 (2H, m), 6,71-6,69 (1H,
d), 4,62 (2H, s), 4,62-4,59 (1H, m), 4,31 (2H, s),
3,52 (2H, s), 3,02-2,92 (1H, m),
2,90-2,85 (1H, m), 2,77-2,69 (2H,
m), 2,62-2,57 (1H, dd), 1,08-1,06
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 517/519, [M+Na]^{+} 539/541,
[M-H]^{-} 515/517.
Análisis de CHN: encontrado C 60,61%, H 5,86%, N
5,14%; C_{27}H_{30}Cl N_{2}O_{4}+0,95H_{2}O requiere C
60,67%, H 6,01%, N 5,24%.
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Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(4-clorobencil)-acetamida
(Preparación 18) usando el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,28-7,18 (6H, m), 7,13-7,11 (1H,
m), 7,06 (1H, s), 7,02-7,00 (2H, d),
6,70-6,68 (1H, d), 4,61 (2H, s),
4,61-4,58 (1H, m), 4,32 (2H, s), 3,50 (2H, s),
2,95-2,90 (1H, m), 2,89-2,84 (1H,
dd), 2,72-2,67 (2H, m), 2,60-2,55
(1H, dd), 1,07-1,05 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 485/483, [M+Na]^{+} 505/507,
[M-H]^{-} 481/483.
Análisis de CHN: encontrado C 64,92%, H 6,46%, N
5,61%; C_{27}H_{31}ClN_{2}O_{4}+0,9H_{2}O requiere C
64,96%, H 6,62%, N 5,61%.
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Preparado a partir de ácido
4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetil]-amino)-metil}-benzoico
(Preparación 19) usando el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,86-7,84 (2H, d), 7,33 (1H, s),
7,28-7,09 (7H, m), 6,78-6,76 (1H,
d), 4,80 (1H, m, parcialmente oscurecido por el disolvente), 4,65
(2H, s), 4,38 (2H, s), 3,54 (2H, s), 3,43-3,36 (1H,
m), 3,13-3,05 (3H, m), 2,71-2,65
(1H, m), 1,16-1,14 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 493, [M+Na]^{+} 515,
[M-H]^{-} 491.
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Preparada a partir de
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-[(1R)-1-feniletil]acetamida
(Preparación 21) de acuerdo con el método usado para el ejemplo 3
usando diclorometano:metanol:amoniaco 880 (90:10:1 en volumen) como
eluyente de la columna para dar el compuesto del título e forma de
una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,27-7,01 (11H, m), 6,73-6,71 (1H,
d), 5,01-4,94 (1H, m), 4,69-4,63
(1H, m), 4,63 (2H, s), 3,49 (2H, s), 3,09-3,01 (1H,
m), 2,98-2,89 (1H, m), 2,85-2,76
(2H, m), 2,64-2,56 (1H, m),
1,44-1,42 (3H, d), 1,09-1,08 (3H, d)
ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 463, [M+Na]^{+} 485,
[M-H]^{-} 461.
Análisis de CHN: encontrado C 69,24%, H 7,35%, N
5,73%; C_{28}H_{34}N_{2}O_{4}+1,30H_{2}O requiere C
69,20%, H 7,59%, N 5,76%.
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Preparado a partir de
4-{(1R)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[((1R)-2-{3-[2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]fenil}-1-metiletil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol
(Preparación 22) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,24-6,94 (10H, m), 6,70-6,68 (1H,
d), 4,69-4,67 (2H, m), 4,61 (2H, s),
4,61-4,58 (1H, m), 3,83-3,82 (2H,
m), 3,81-3,70 (2H, m), 2,95-2,80
(3H, m), 2,74-2,62 (3H, m),
2,60-2,46 (1H, m), 1,05-0,97 (3H,
m) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 475, [M+Na]^{+} 497,
[M-H]^{-} 473.
Análisis de CHN: encontrado C 71,47%, H, 7,29%,
N, 5,71%; C_{29}H_{34}N_{2}O_{4}+0,70H_{2}O requiere C
71,49%, H 7,32%, N 5,75%.
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Preparado a partir de
4-{(1R)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-etoxi-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]fenil}-1-metiletil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol
(Preparación 23) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,23-6,93 (6H, m), 6,70 (1H, s),
6,70-6,68 (1H, d), 6,65-6,56 (1H,
m), 4,61-4,57 (5H, m), 4,02-3,92
(2H, m), 3,82 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,82-3,67 (2H,
m), 2,98-2,44 (7H, m), 1,38-1,33
(3H, m), 1,06-0,96 (3H, m) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 549, [M+Na]^{+} 571,
[M-H]^{-} 547.
Análisis de CHN: encontrado C 68,60%, H 7,47%, N
4,96%; C_{32}H_{40}N_{2}O_{6}+0,70H_{2}O requiere C
68,48%, H 7,43%, N 4,99%.
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Preparada a partir de
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-[2-(4-clorofenil)etil]acetamida
(Preparación 24) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,22-7,16 (4H, m), 7,09-7,01 (6H,
m), 6,70-6,68 (1H, d), 4,62-4,59
(1H, m), 4,61 (2H, s), 3,39 (2H, s), 3,39-3,35 (2H,
t), 3,00-2,92 (1H, m), 2,90-2,85
(1H, dd), 2,75-2,68 (4H, m),
2,61-2,56 (1H, dd), 1,09-1,07 (3H,
d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 497, [M+Na]^{+} 519,
[M-H]^{-} 495.
Análisis de CHN: encontrado C 66,68%, H 6,77%, N
5,66%; C_{28}H_{33}ClN_{2}O_{4}+0,40H_{2}O requiere C
66,70%, H 6,76%, N 5,56%.
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Preparada a partir de
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-[2-(4-etilfenil)etil]acetamida
(Preparación 25) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,22-7,16 (2H, m), 7,07-7,01 (8H,
m), 6,70-6,68 (1H, d), 4,64-4,60
(1H, m), 4,61 (2H, s), 3,41 (2H, s), 3,37-3,34 (2H,
t), 3,02-2,95 (1H, m), 2,91-2,86
(1H, dd), 2,75-2,68 (4H, m),
2,62-2,55 (3H, m), 1,20-1,16 (3H,
t), 1,09-1,08 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 491, [M+Na]^{+} 513,
[M-H]^{-} 489.
Análisis de CHN: encontrado C 71,77%, H 7,84%, N
5,58%; C_{30}H_{38}N_{2}O_{4}+0,60H_{2}O requiere C
71,86%, H 7,88%, N 5,59%.
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Preparada a partir de
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(1,1-dimetil-2-feniletil)acetamida
(Preparación 26) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,24-7,20 (2H, m), 7,14-7,11 (4H,
m), 7,07-7,02 (3H, m), 6,97-6,95
(2H, m), 6,71-6,69 (1H, d),
4,65-4,61 (1H, m), 4,61 (2H, s), 3,38 (2H, s),
3,01-2,95 (1H, m), 2,99 (2H, s),
2,92-2,87 (1H, dd), 2,79-2,73 (2H,
m), 2,62-2,57 (1H, dd), 1,27 (3H, s), 1,26 (3H, s),
1,08-1,07 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 491, [M+Na]^{+} 513,
[M-H]^{-} 489.
Análisis de CHN: encontrado C 71,96%, H 7,81%, N
5,51%; C_{30}H_{38}N_{2}O_{4}+0,60H_{2}O requiere C
71,86%, H 7,88%, N 5,59%.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]acetamida
(Preparación 27) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca después de la
trituración con éter.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,21-7,15 (2H, m), 7,06-7,00 (4H,
m), 6,82-6,77 (2H, m), 6,70-6,65
(2H, m), 4,64-4,59 (1H, m), 4,61 (2H, s), 3,78 (3H,
s), 3,75 (3H, s), 3,41 (2H, s), 3,40-3,37 (2H, t),
2,98-2,91 (1H, m), 2,90-2,85 (1H,
dd), 2,74-2,67 (4H, m), 2,60-2,55
(1H, dd), 1,08-1,07 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 523, [M+Na]^{+} 545,
[M-H]^{-} 521.
Análisis de CHN: encontrado C 67,27%, H 7,73%, N
4,96%; C_{30}H_{38}N_{2}O_{6}+0,70H_{2}O+0,20Et_{2}O
requiere C 67,25%, H 7,59%, N 5,09%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(3,4-difluorobencil)acetamida
(preparación 28) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,21-7,15 (3H, m), 7,13-7,08 (3H,
m), 7,06-7,00 (3H, m), 6,70-6,68
(1H, d), 4,61-4,57 (3H, m), 4,30 (2H, s), 3,50 (2H,
s), 2,94-2,83 (2H, m), 2,71-2,66
(2H, m), 2,59-2,54 (1H, dd),
1,06-1,05 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 485, [M+Na]^{+} 507,
[M-H]^{-} 483.
Análisis de CHN: encontrado C 65,60%, H 6,32%, N
5,76%; C_{27}H_{30}F_{2}N_{2}O_{4}+0,50H_{2}O requiere
C 65,71%, H 6,33%, N, 5,68%.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de
4-{(1R)-1-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}-2-[((1R)-2-{3-[2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-2-oxoetil]fenil}-1-metiletil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol
(Preparación 29) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,29-7,27 (4H, m), 7,23-7,19 (2H,
m), 7,15-7,13 (1H, d), 7,09 (1H, s),
7,02-6,96 (2H, m), 6,68-6,66 (1H,
d), 4,74 (2H, s), 4,61-4,58 (3H, m), 3,77 (2H, s),
3,29 (2H, s), 2,96-2,83 (2H, m),
2,71-2,65 (2H, m), 2,62-2,57 (1H,
dd), 1,07-1,05 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 461, [M-H]^{-} 459.
Preparada a partir de
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-fenilacetamida
(Preparación 30) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,53-7,51 (2H, d), 7,29-7,10 (6H,
m), 7,08-6,99 (3H, m), 6,70-6,68
(1H, d), 4,66-4,58 (3H, m), 3,62 (2H, s),
3,01-2,85 (2H, m), 2,74-2,68 (2H,
m), 2,62-2,57 (1H, dd), 1,08-1,06
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 435, [M+Na]^{+} 457,
[M-H]^{-} 433.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(1-naftilmetil)acetamida
(Preparación 31) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,96-7,94 (1H, d), 7,86-7,83 (1H,
d), 7,79-7,76 (1H, dd), 7,48-7,42
(2H, m), 7,40-7,36 (2H, m),
7,20-7,09 (3H, m), 7,00-6,96 (3H,
m), 6,70-6,68 (2H, d), 4,80 (2H, s),
4,61-4,55 (3H, m), 3,49 (2H, s),
2,83-2,78 (2H, m), 2,66-2,60 (2H,
m), 2,50-2,45 (1H, dd), 1,00-0,99
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 499, [M+Na]^{+} 521,
[M-H]^{-} 497.
Preparada a partir de ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y de la amina apropiada, usando el procedimiento
de acoplamiento de amida de la preparación 5 y el procedimiento de
desprotección del ejemplo 3 para dar el compuesto del título en
forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,44-7,36 (2H, m), 7,23-7,13 (2H,
m), 7,10-7,04 (2H, m), 7,02-6,93
(3H, m), 6,70-6,67 (1H, d),
4,69-4,61 (5H, m), 3,78-3,76 (2H,
d), 2,96 (2H, s), 2,93-2,83 (3H, m),
2,69-2,63 (2H, m), 2,60-2,49 (1H,
m), 1,07-1,00 (3H, m) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 531, [M+Na]^{+} 553,
[M-H]^{-} 529.
Preparada a partir de
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(2-piridin-2-iletil)acetamida
(Preparación 32) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,40-8,39 (1H, d), 7,69-7,65 (1H,
m), 7,24-7,16 (4H, m), 7,06-7,00
(4H, m), 6,70-6,68 (1H, d),
4,61-4,59 (3H, m), 3,53-3,50 (2H,
t), 3,40 (2H, s), 2,96-2,84 (4H, m),
2,72-2,66 (2H, m), 2,60-2,55 (1H,
m), 1,08-1,06 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 464, [M+Na]^{+} 486,
[M-H]^{-} 462.
Análisis de CHN: encontrado C 67,36%, H 7,21%, N
8,95%; C_{27}H_{33}N_{3}O_{4}+1,00H_{2}O requiere C
67,34%, H 7,33%, N 8,73%.
Preparada a partir de
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-[(2R)-2-fenilpropil]acetamida
(Preparación 33) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,31-7,21 (4H, m), 7,18-7,12 (3H,
m), 7,03-6,97 (4H, m), 6,70-6,68
(1H, d), 4,61-4,57 (3H, m), 3,37 (2H, s),
2,93-2,79 (4H, m), 2,71-2,64 (2H,
m), 2,57-2,52 (1H, m), 1,26-1,24
(1H, m), 1,20-1,28 (3H, d),
1,07-1,05 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 477, [M+Na]^{+} 499,
[M-H]^{-} 475.
Análisis de CHN: encontrado C 71,73%, H 7,75%, N
6,12%; C_{29}H_{36}N_{2}O_{4}+0,50H_{2}O requiere C
71,73%, H 7,68%, N 5,77%.
Preparada a partir de
N-bencil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-metilacetamida
(Preparación 34) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,33-7,17 (6H, m), 7,11-7,06 (2H,
m), 7,03-7,00 (3H, m), 6,71-6,69
(1H, d), 4,62-4,53 (5H, m),
3,78-3,76 (2H, m), 2,96-2,84 (5H,
m), 2,75-2,67 (2H, m), 2,60-2,52
(1H, m), 1,03 (3H, m) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 463, [M+Na]^{+} 485,
[M-H]^{-} 461.
Análisis de CHN: encontrado C 70,58%, H 7,38%, N
5,78%; C_{28}H_{34}N_{2}O_{4}+0,75H_{2}O requiere C
70,64%, H 7,52%, N 5,88%.
Preparada a partir de
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-[3-(4-fluorofenil)propil]acetamida
(Preparación 35) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,25-7,22 (2H, m), 7,17-7,12 (4H,
m), 7,06-6,96 (4H, m), 6,74 (1H, d),
4,67-4,62 (m, 3H), 3,49 (2H, s),
3,22-3,19 (2H, s), 2,99-2,87 (2H,
m), 2,75-2,70 (2H, m), 2,63-2,57
(3H, m), 1,81-1,76 (2H, m), 1,09 (3H, s) ppm.
MS (electronebulización): [M+H]^{+}
495, [M+Na]^{+} 517, [M-H]^{-}
493.
Preparada a partir de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(2,6-diclorobencil)-propanamida
(Preparación 45) usando el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,39-7,37 (2H, d), 7,28-7,22 (2H,
m), 7,15-7,11 (1H, t), 7,03-7,01
(2H, d), 6,98 (1H, s), 6,95-6,93 (1H, d),
6,71-6,69 (1H, d), 4,66-4,58 (5H,
m), 3,05-2,09 (1H, m), 2,94-2,84
(3H, m), 2,79-2,71 (2H, m),
2,60-2,54 (1H, dd), 2,48-2,41 (2H,
t), 1,09-1,08 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 531/533, [M+Na]^{+} 553/555,
[M-H]^{-} 529/531.
Análisis de CHN: encontrado C 60,34%, H 6,00%, N
4,89%; C_{28}H_{32}Cl_{2}N_{2}O_{4}+1,45 H_{2}O
requiere C 60,31%, H 6,31%, N 5,02%.
Preparada a partir de
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(2,6-dimetoxibencil)propanamida
(Preparación 46) de acuerdo con el método del ejemplo 1 usando
metanol:agua (2,4:1 v/v) en lugar de ácido acético como disolvente
y usando diclorometano:metanol:amoniaco 880 (97,5:2,5:0,25 en
volumen) como eluyente de la columna para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco después de la trituración con
éter dietílico.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,24-7,19 (2H, m), 7,13-7,09 (1H,
t), 7,01-6,99 (2H, d), 6,95-6,90
(2H, m), 6,70-6,68 (1H, d),
6,61-6,59 (2H, d), 4,65-4,60 (1H,
m), 4,60 (2H, s), 4,38 (2H, s), 3,78 (6H, s),
2,97-2,81 (4H, m), 2,73-2,64 (2H,
m), 2,57-2,52 (1H, dd), 2,43-2,39
(2H, t), 1,07-1,05 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 523, [M+Na]^{+} 545,
[M-H]^{-} 512.
Preparada a partir de
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(2-etoxibencil)propanamida
(Preparación 47) de acuerdo con el método del ejemplo 1 usando
metanol:agua (2,4:1 v/v) en lugar de ácido acético como disolvente
y usando diclorometano:metanol:amoniaco 880 (94:6:0,6 en volumen)
como eluyente de la columna para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,24 (1H, s), 7,19-7,15 (2H, t),
7,07-6,98 (4H, m), 6,93-6,87 (2H,
dd), 6,81-6,77 (1H, t), 6,72-6,70
(1H, d), 4,70-4,64 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,31 (2H,
s), 4,05-4,00 (2H, c), 3,10-3,04
(1H, m), 2,97-2,88 (3H, m),
2,83-2,74 (2H, m), 2,62-2,50 (3H,
m), 1,39-1,36 (3H, t), 1,09-1,08
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 507, [M+Na]^{+} 529,
[M-H]^{-} 505.
Análisis de CHN: encontrado C 69,31%, H 7,53%, N
5,20%; C_{30}H_{38}N_{2}O_{5}+0,75H_{2}O requiere C
69,27%, H 7,65%, N 5,39%.
Preparada a partir de
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(3,4-dimetilbencil)propanamida
(Preparación 48) de acuerdo con el método del ejemplo 1 usando
metanol:agua (2,4:1 v/v) en lugar de ácido acético como disolvente
y usando diclorometano:metanol:amoniaco 880 (94:6:0,6 en volumen)
como eluyente de la columna para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,21 (1H, s), 7,16-7,12 (1H, t),
7,04-6,92 (6H, m), 6,82-6,81 (1H,
d), 6,70-6,68 (1H, d), 4,65-4,61
(1H, m), 4,61 (2H, s), 4,22 (2H, s), 2,97-2,85 (4H,
m), 2,72-2,64 (2H, m), 2,57-2,52
(1H, dd), 2,51-2,47 (2H, t), 2,20 (6H, s),
1,06-1,05 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 491, [M+Na]^{+} 513,
[M-H]^{-} 489.
Análisis de CHN: encontrado 71,55%, H 7,71%, N
5,59%; C_{30}H_{38}N_{2}O_{4}+0,70H_{2}O requiere C
71,60%, H 7,89%, N 5,57%.
Preparada a partir de
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)propanamida
(Preparación 49) de acuerdo con el método del ejemplo 1 usando
metanol:agua (2,4:1 v/v) en lugar de ácido acético como disolvente
y usando diclorometano:metanol:amoniaco 880 (94:6:0,6 en volumen)
como eluyente de la columna para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,21-7,09 (6H, m), 7,02-6,92 (4H,
m), 6,69-6,67 (1H, d), 4,65-4,56
(1H, m), 4,60 (2H, s), 4,53-4,50 (1H, t),
3,20-3,14 (2H, dd), 2,94-2,81 (4H,
m), 2,76-2,64 (4H, m), 2,57-2,52
(1H, dd), 2,43-2,40 (2H, t),
1,06-1,05 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 489, [M+Na]^{+} 511,
[M-H]^{-} 487.
Análisis de CHN: encontrado C 71,08%, H 7,35%, N
5,58%; C_{30}H_{36}N_{2}O_{4}+1,05H_{2}O requiere C
71,00%, H 7,57%, N 5,52%.
Preparada a partir de
4-{(1R)-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[((1R)-2-{3-[3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-oxopropil]fenil}-1-metiletil)amino]etil}-2-(hidroximetil)fenol
(Preparación 50) de acuerdo con el método del ejemplo 1 usando
metanol:agua (2,4:1 v/v) en lugar de ácido acético como disolvente
y usando diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95:5:0,5 en volumen)
como eluyente de la columna para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,22 (1H, s), 7,16-6,93 (8H, m),
6,87-6,85 (1H, d a), 6,71-6,68 (1H,
m), 4,65-4,55 (2H, m), 4,63-4,60
(1H, m), 4,61 (2H, s), 3,75-3,60 (2H, m),
2,95-2,85 (4H, m), 2,80-2,60 (6H,
m), 2,53-2,47 (1H, dd), 1,05-1,02
(3H, m) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 489, [M+Na]^{+} 511,
[M-H]^{-} 487.
Análisis de CHN: encontrado C 71,06%, H 7,27%, N
5,46%; C_{30}H_{36}N_{2}O_{4}+1,05H_{2}O requiere C
71,00%, H 7,57%, N 5,52%.
Una solución de ácido
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanoico
(Preparación 60) (150 mg, 0,29 mmol), hexafluorofosfato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(133 mg, 0,35 mmol),
2-fluoro-6-clorobencilamina
(56 mg, 0,35 mmol) y trietilamina (0,12 ml, 0,88 mmol) se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas en
N,N-dimetilformamida (3 ml). El disolvente se
retiró al vacío y el aceite pardo resultante se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98:2:0,2 seguido de 94:6:0,6
en volumen) para dar el compuesto del título en forma de una espuma
blanca (30 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,32-7,20 (3H, m), 7,12-6,98 (4H,
m), 6,95 (1H, s), 6,92-6,90 (1H, d),
6,70-6,68 (1H, d), 4,64-4,60 (3H,
m), 4,49 (2H, s),2 ,98-2,83 (4H, m),
2,75-2,66 (2H, m), 2,58-2,53 (1H,
dd), 2,47-2,43 (2H, t), 1,08-1,07
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 517, [M+Na]^{+} 537,
[M-H]^{-} 513.
Análisis de CHN: encontrado C 62,04%, H 6,11%, N
5,15%;
C_{28}H_{32}N_{2}O_{4}ClF+0,05H_{2}O+0,40CH_{2}Cl_{2}
requiere C 62,03%, H 6,03%, N 5,09%.
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Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para el ejemplo 42 usando ácido
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanoico
(Preparación 60) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,35-7,01 (10H, m), 6,76-6,74 (1H,
d), 4,77-4,74 (1H, dd), 4,64 (2H, s), 4,39 (2H,
s),3 ,07-2,90 (6H, m), 2,67-2,55
(3H, m), 1,14-1,13 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 497, [M+Na]^{+} 519,
[M-H]^{-} 495.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para el ejemplo 42 usando ácido
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanoico
(Preparación 60) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,42-8,41 (1H, d), 7,71-7,67 (1H,
m), 7,27-7,14 (3H, m), 7,06-6,96
(5H, m), 6,71-6,68 (1H, d),
4,63-4,59 (3H, m), 4,42 (2H, s),
2,96-2,85 (4H, m), 2,72-2,65 (2H,
m), 2,59-2,53 (3H, m), 1,06-1,05
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 464, [M+Na]^{+} 486,
[M-H]^{-} 462.
Análisis de CHN: encontrado C 66,60%, H 6,97%, N
8,54%;
C_{27}H_{33}N_{3}O_{4}+0,5H_{2}O+0,35CH_{2}Cl_{2}
requiere C 66,47%, H 6,89%, N 8,50%.
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para el ejemplo 42 usando ácido
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanoico
(Preparación 60) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,26-6,90 (11H, m), 6,70-6,68 (1H,
d), 4,61-4,58 (3H, m), 4,30 (2H, s),
2,94-2,83 (4H, m), 2,70-2,63 (2H,
m), 2,57-2,49 (3H, m), 1,06-1,04
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 463, [M+Na]^{+} 485,
[M-H]^{-} 461.
Análisis de CHN: encontrado C 68,16%, H 7,16%, N
5,66%;
C_{28}H_{34}N_{2}O_{4}+0,05H_{2}O+0,25CH_{2}Cl_{2}
requiere C 68,11%, H 7,03%, N 5,58%.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para el ejemplo 42 usando ácido
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanoico
(Preparación 60) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,26-7,22 (3H, m), 7,18-7,12 (4H,
m), 7,03-7,01 (2H, d), 6,97-6,94
(2H, d), 6,71-6,69 (1H, d),
4,64-4,58 (3H, m), 3,36-3,30 (2H,
m), 3,00-2,81 (4H, m), 2,75-2,68
(4H, m), 2,59-2,54 (1H, dd),
2,42-2,39 (2H, t), 1,08-1,06 (3H, d)
ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 477, [M+Na]^{+} 499,
[M-H]^{-} 475.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para el ejemplo 42 usando ácido
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanoico
(Preparación 60) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,25-7,21 (3H, m), 7,15-7,11 (4H,
m), 7,04-7,00 (2H, m), 6,97 (1H, s),
6,92-6,91 (1H, d), 6,71-6,69 (1H,
d), 4,62-4,58 (3H, m), 3,14-3,11
(2H, t), 2,93-2,83 (4H, m),
2,70-2,62 (2H, m), 2,54-2,49 (3H,
m), 2,45-2,42 (2H, t), 1,73-1,66
(2H, m), 1,04-1,03 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 491, [M+Na]^{+} 513,
[M-H]^{-} 489.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para el ejemplo 42 usando ácido
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanoico
(Preparación 60) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma de color gris pálido.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,30-7,21 (5H, m), 7,17-7,13 (1H,
t), 7,10-7,08 (1H, d), 7,03-6,99
(2H, m), 6,93-6,92 (1H, d),
6,70-6,68 (1H, d), 4,71-4,69 (4H,
d), 4,65-4,58 (3H, m), 2,97-2,84
(4H, m), 2,74-2,65 (4H, m),
2,56-2,51 (1H, dd), 1,02-1,01 (3H,
d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 475, [M+Na]^{+} 497,
[M-H]^{-} 473.
Análisis de CHN: encontrado C 70,10%, H 7,03%, N
5,66%; C_{29}H_{34}N_{2}O_{4}+1,20H_{2}O requiere C
70,19%, H 7,39%, N 5,65%.
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Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para el ejemplo 42 usando ácido
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanoico
(Preparación 60) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,63-7,59 (2H, m), 7,28-7,21 (2H,
m), 7,12-7,08 (1H, m), 7,02-6,91
(4H, m), 6,70-6,68 (1H, d),
4,63-4,58 (3H, m), 4,40 (2H, s),
2,96-2,84 (4H, m), 2,72-2,64 (2H,
m), 2,57-2,48 (3H, m), 1,06-1,05
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 549, [M+Na]^{+} 571,
[M-H]^{-} 547.
Análisis de CHN: encontrado C 60,76%, H 5,79%, N
4,87%; C_{29}H_{32}N_{2}O_{4}F_{4}+1,35H_{2}O requiere
C 60,80%, H 6,11%, N 4,89%.
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Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para el ejemplo 42 usando ácido
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanoico
(Preparación 60) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,21 (1H, m), 7,12-6,99 (4H, m),
6,95-6,91 (3H, m), 6,77-6,68 (3H,
m), 4,65-4,59 (3H, m), 4,27 (2H, s),
2,94-2,84 (4H, m), 2,70-2,61 (2H,
m), 2,55-2,47 (3H, m), 1,05-1,04
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 479, [M+Na]^{+} 501,
[M-H]^{-} 477.
Análisis de CHN: encontrado C 66,61%, H 6,91%, N
5,57%; C_{28}H_{34}N_{2}O_{5}+0,40 CH_{2}Cl_{2}
requiere C 66,55%, H 6,84%, N 5,47%.
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Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para el ejemplo 1 usando ácido
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanoico
(Preparación 60) y la amina apropiada, sustituyendo diclorometano
en lugar de acetato de etilo como el disolvente de extracción para
dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,49-7,47 (2H, d), 7,28-7,21 (3H,
m), 7,17-7,13 (1H, t), 7,08-7,00
(4H, m), 6,94-6,92 (1H, d),
6,71-6,69 (1H, d), 4,63-4,58 (3H,
m), 2,97-2,84 (4H, m), 2,71-2,52
(5H, m), 1,04-1,02 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 449, [M+Na]^{+} 471,
[M-H]^{-} 447.
Ejemplos
52-63
Los Ejemplos 52 a 63 son de fórmula:
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Una solución de ácido
(4-{2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)etilamino]propil}fenil)acético
(Preparación 61) (150 mg, 0,32 mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(67 mg, 0,34 mmol), 1-hidroxibenzotriazol
monohidrato (54 mg, 0,34 mol) y diisopropiletilamina (82 mg, 0,63
mmol) se agitó en N,N-dimetilformamida (3
ml) con la amina apropiada (0,34 mmol) a temperatura ambiente
durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío y el material
bruto se recogió en una mezcla de diclorometano (5 ml) y carbonato
potásico saturado (3 ml) y se pasó a través de una columna de
separación de fases. La capa orgánica se concentró al vacío y el
material se recogió en metanol (1 ml) y se trató con fluoruro
amónico (117 mg, 3,20 mmol) en agua (0,5 ml) y la mezcla resultante
se calentó a 40ºC durante 20 horas.
El disolvente se retiró al vacío, se añadió
dimetilsulfóxido (2 ml) y la mezcla se filtró antes de la
purificación por cromatografía de fase inversa (A -
acetonitrilo, B - H_{2}O
tamponado con dietilamina al 0,1%: 0-1,90 min de B
al 5%, 1,90-2,00 min de B al 5-10%,
2,00-10,50 min de B al 10-95%,
10,50-13,80 min de B al 95%) usando una columna
C8(2) de 150 x 21,2 mm (0-3,00 min de B al
10-95%).
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Preparada a partir de
2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]acetamida
(Preparación 67) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,61-7,53 (2H, m), 7,35-6,98 (7H,
m), 6,65 (1H, d), 4,60 (3H, m), 4,46 (2H, s), 3,55 (2H, s),
3,00-2,90 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,60 (1H, m), 1,05
(3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 535, [M+Na]^{+} 557,
[M-H]^{-} 533.
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-{4-[(2R)-2-({(2R)-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(2-feniletil)acetamida
(Preparación 68) de acuerdo con el método del ejemplo 3 para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,26-7,00 (11H, m), 6,69 (1H, d), 4,60 (3H, m), 3,40
(4H, m), 2,98 (2H, m), 2,70 (4H, m), 2,58 (1H, m), 1,07 (3H, d)
ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 463, [M+Na]^{+} 485,
[M-H]^{-} 461.
\newpage
Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) (150 mg, 0,32 mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(67 mg, 0,35 mmol) y hidroxibenzotriazol monohidrato (47 mg, 0,35
mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se trató
con trietilamina (0,09 ml, 0,63 mmol) y
2,6-dimetoxibencilamina (58 mg, 0,35 mmol) y la
suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente
en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El disolvente se
retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (10
ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml). La fase orgánica
se separó y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x
10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5
ml) y salmuera (5 ml), se secaron (sulfato sódico) y el disolvente
se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95:5:0,5 en volumen) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (128
mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,23-7,14 (3H, m), 7,09-7,07 (1H,
d), 6,99-6,93 (3H, m), 6,69-6,67
(1H, d), 6,59-6,61 (2H, d),
4,70-4,67 (1H, m), 4,61 (2H, d), 4,41 (2H, s), 3,75
(6H, s), 3,42 (2H, s), 2,89-2,81 (2H, m),
2,67-2,60 (2H, m), 2,53-2,48 (1H,
dd), 1,02-1,01 (3H, d), 0,84 (9H, s), 0,00 (3H, s),
-0,19 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 623, [M+Na]^{+} 645,
[M-H]^{-} 621.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 1 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,21-7,17 (3H, m), 7,14-7,12 (2H,
d), 7,04 (1H, s), 7,00-6,98 (2H, d),
6,91-6,89 (1H, d), 6,85-6,81 (1H,
t), 6,70-6,68 (1H, d), 4,72-4,68
(1H, t), 4,62-4,61 (2H, d), 4,35 (2H, s),
4,04-3,98 (2H, c), 3,50 (2H, s),
2,94-2,84 (2H, m), 2,72-2,62 (2H,
m), 2,56-2,51 (1H, dd), 1,34-1,30
(3H, t), 1,04-1,02 (3H, d), 0,84 (9H, s), 0,00 (3H,
s), -0,19 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 607, [M+Na]^{+} 629,
[M-H]^{-} 605.
\newpage
Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
en la preparación 1 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada, sustituyendo diclorometano
como el disolvente de reacción para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,19-7,02 (6H, m), 6,99-6,95 (2H,
m), 6,75-6,70 (2H, m), 6,68-6,66
(1H, d), 4,71-4,67 (1H, t), 4,61 (2H, d), 4,32 (2H,
s), 3,49 (2H, s), 2,91-2,84 (2H, m),
2,70-2,61 (2H, m), 2,55-2,50 (1H,
dd), 1,04-1,03 (3H, d), 0,84 (9H, s), 0,01 (3H, s),
-0,18 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 579, [M+Na]^{+} 601,
[M-H]^{-} 577.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 3 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,20-7,09 (7H, m), 7,02 (1H, s),
6,99-6,96 (2H, t), 6,69-6,67 (1H,
d), 4,71-4,68 (1H, m), 4,61-4,60
(2H, d), 4,56-4,52 (1H, t), 3,42 (2H, s),
3,26-3,20 (2H, dd), 2,92-2,79 (4H,
m), 2,69-2,62 (2H, m), 2,56-2,51
(1H, m), 1,05-1,03 (3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H,
s), -0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 589, [M+Na]^{+} 611,
[M-H]^{-} 587.
\newpage
Preparación
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 1 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada sustituyendo diclorometano en
lugar de acetato de etilo como el disolvente de extracción para dar
el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,41-7,39 (1H, d), 7,34 (1H, s),
7,20-7,16 (2H, m), 7,14-7,10 (2H,
t), 7,03 (1H, s), 7,00-6,96 (2H, d),
6,68-6,66 (1H, d), 4,70-4,67 (1H,
t), 4,61-4,60 (2H, d), 4,30 (2H, s), 3,49 (2H, s),
2,92-2,84 (2H, m), 2,70-2,60 (2H,
m), 2,56-2,51 (1H, dd), 1,03-1,01
(3H, d), 0,82 (9H, s), -0,01 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 631/633, [M+Na]^{+} 653/655,
[M-H]^{-} 629/631.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,82-7,79 (2H, d), 7,38-7,36 (2H,
d), 7,22-7,13 (3H, m), 7,05 (1H, s),
7,01-6,99 (2H, d), 6,70-6,67 (1H,
d), 4,72-4,69 (1H, t), 4,62-4,61
(2H, d), 4,42 (2H, s), 3,51 (2H, s), 2,95-2,84 (2H,
m), 2,71-2,63 (2H, m), 2,57-2,52
(1H, dd), 1,05-1,03 (3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H,
s), -0,19 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 642, [M+Na]^{+} 664,
[M-H]^{-} 640.
\newpage
Preparación
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,44-8,42 (1H, d), 7,74-7,70 (1H,
t), 7,27-7,23 (2H, m), 7,20-7,13
(3H, m), 7,06 (1H, s), 6,99-6,97 (2H, m),
6,68-6,66 (1H, d), 4,71-4,67 (1H,
t), 4,61 (2H, d), 4,46 (2H, s), 3,55 (2H, s),
2,93-2,85 (2H, m), 2,71-2,63 (2H,
m), 2,58-2,53 (1H, d), 1,06-1,04
(3H, d), 0,84 (9H, s), 0,01 (3H, s), -0,18 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 564, [M+Na]^{+} 586,
[M-H]^{-} 562.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,79-7,77 (2H, d), 7,31-7,28 (2H,
d), 7,20-7,11 (3H, m), 7,04 (1H, s),
6,99-6,97 (2H, m), 6,68-6,66 (1H,
d), 4,71-4,69 (1H, t), 4,61-4,60
(2H, d), 4,40 (2H, s), 3,51 (2H, s), 2,93-2,83 (2H,
m), 2,70-2,61 (2H, m), 2,58-2,53
(1H, m), 1,06-1,04 (3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H,
s), -0,18 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 606, [M+Na]^{+} 628,
[M-H]^{-} 604.
\newpage
Preparación
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 1 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,20-7,13 (3H, m), 7,05 (1H, s),
7,00-6,98 (2H, d), 6,86-6,84 (1H,
d) 6,79-6,77 (2H, m), 6,70-6,68 (1H,
d), 4,72-4,68 (1H, m), 4,62-4,61
(2H, d), 4,29 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,48 (2H, s),
2,94-2,83 (2H, m), 2,70-2,60 (2H,
m), 2,57-2,51 (1H, m), 1,04-1,03
(3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 623, [M+Na]^{+} 645,
[M-H]^{-} 621.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,32-7,30 (2H, d), 7,21-7,12 (5H,
m), 7,05 (1H, s), 7,00-6,97 (2H, m),
6,69-6,67 (1H, d), 4,71-4,68 (1H,
t), 4,60 (2H, d), 4,36 (2H, s), 3,49 (2H, s),
2,93-2,85 (2H, m), 2,70-2,60 (2H,
m), 2,57-2,52 (1H, dd), 1,04-1,03
(3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 647, [M-H]^{-} 645.
\newpage
Preparación
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,33-7,14 (4H, m), 7,10-7,06 (2H,
m), 7,02-6,95 (3H, m), 6,69-6,67
(1H, d), 4,72-4,68 (1H, t),
4,61-4,60 (2H, s), 4,52 (2H, s), 3,44 (2H, s),
2,93-2,85 (2H, m), 2,71-2,61 (2H,
m), 2,54-2,49 (1H, dd), 1,04-1,02
(3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 615/617, [M+Na]^{+} 637/639,
[M-H]^{-} 613/615.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,19-7,11 (3H, m), 7,04-6,90 (6H,
m), 6,68-6,66 (1H, d), 4,70-4,67
(1H, t), 4,61-4,60 (2H, d), 4,26 (2H, s),3 ,47 (2H,
s), 2,91-2,84 (2H, m), 2,69-2,60
(2H, m), 2,55-2,50 (1H, dd), 2,20 (3H, s), 2,18
(3H, s), 1,03-1,02 (3H, d), 0,82 (9H, s), -0,01 (3H,
s), -0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 591, [M-H]^{-} 589.
\newpage
Preparación
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,61-7,58 (1H, m), 7,55-7,53 (1H,
d), 7,28-7,12 (4H, m), 7,05 (1H, s),
7,02-6,97 (2H, m), 6,69-6,67 (1H,
d), 4,72-4,69 (1H, t), 4,61 (2H, d), 4,45 (2H, s),
3,51 (2H, s), 2,93-2,84 (2H, m),
2,74-2,60 (2H, m), 2,57-2,51 (1H,
dd), 1,04-1,03 (3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H, s),
-0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 649, [M-H]^{-} 647.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,35-7,33 (2H, m), 7,25-7,21 (1H,
m), 7,17 (1H, s), 7,14-7,10 (1H, m),
7,07-7,05 (1H, m), 7,00 (1H, s),
6,97-6,91 (2H, m), 6,66-6,64 (1H,
d), 4,68-4,65 (1H, t), 4,61 (2H, s),
4,58-4,57 (2H, d), 3,42 (2H, s),
2,89-2,82 (2H, m), 2,67-2,60 (2H,
m), 2,51-2,47 (1H, dd), 1,00-0,99
(3H, d), 0,80 (9H, s), -0,04 (3H, s), -0,23 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 631/633, [M+Na]^{+} 653/655,
[M-H]^{-} 629/631.
\newpage
Preparación
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un aceite pardo.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,31-7,11 (7H, m), 7,07-7,05 (1H,
d), 6,99-6,97 (3H, m), 6,68-6,66
(1H, d), 4,70-4,67 (1H, t),
4,61-4,60 (2H, d), 3,41-3,37 (2H,
m), 3,34 (2H, s), 2,95-2,84 (2H, m),
2,81-2,73 (2H, m), 2,68-2,61 (2H,
m), 2,56-2,51 (1H, dd), 1,05-1,03
(3H, d), 0,82 (9H, s), -0,01 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 577, [M+Na]^{+} 599,
[M-H]^{-} 575.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,35-7,12 (8H, m), 7,04 (1H, s),
6,99-6,97 (2H, d), 6,69-6,67 (1H,
d), 4,70-4,67 (1H, t), 4,61-4,60
(2H, d), 4,35 (2H, s), 3,49 (2H, s), 2,90-2,83 (2H,
m), 2,69-2,61 (2H, m), 2,55-2,50
(1H, dd), 1,04-1,02 (3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H,
s), -0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 585, [M-H]^{-} 561.
\newpage
Preparación
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,33-7,28 (2H, m), 7,22-7,12 (4H,
m), 7,05 (1H, s), 7,01-6,98 (2H, m),
6,69-6,67 (1H, d), 4,71-4,68 (1H,
t), 4,62-4,61 (2H, d), 4,32 (2H, s), 3,51 (2H, s),
2,91-2,84 (2H, m), 2,71-2,61 (2H,
m), 2,57-2,52 (1H, dd), 1,04-1,03
(3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 631/633, [M+Na]^{+} 653/655,
[M-H]^{-} 629/631.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,31 (1H, s), 7,28-7,25 (1H, d),
7,21-7,16 (4H, m), 7,13-7,11 (1H,
m), 7,03 (1H, s), 6,99-6,97 (2H, d),
6,69-6,67 (1H, d), 4,70-4,67 (1H,
t), 4,62-4,62 (2H, d), 4,32 (2H, s), 3,48 (2H, s),
2,88-2,83 (2H, m), 2,68-2,60 (2H,
m), 2,55-2,50 (1H, dd), 1,03-1,02
(2H, d), 0,83 (9H, s), -0,01 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 597/599, [M+Na]^{+} 619/621,
[M-H]^{-} 595/597.
\newpage
Preparación
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 36, usando
4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetil]-amino)-metil}-benzoato
de metilo (Preparación 20) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco que se usó sin purificación
adicional.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,89-7,87 (2H, d), 7,34-7,20 (5H,
m), 7,15-7,09 (3H, m), 6,80-6,78
(1H, d), 5,00-4,97 (1H, m),
4,67-4,66 (2H, d), 4,40 (2H, s), 3,55 (2H, s),
3,45-3,38 (1H, m), 3,28-3,23 (1H,
dd), 3,15-3,11 (1H, dd), 3,03-2,98
(1H, dd), 2,72-2,66 (1H, dd),
1,17-1,16 (3H, d), 0,86 (9H, s), 0,07 (3H, s),
-0,12 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 607, [M+Na]^{+} 629,
[M-H]^{-} 605.
Análisis de CHN: encontrado C 62,04%, H 7,50%, N
3,79%; C_{34}H_{46}N_{2}O_{6}Si+0,5MeOH+2,6H_{2}O
requiere C 61,97%, H 7,87%, N 4,19%.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5, usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un aceite naranja.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,93-7,91 (2H, d), 7,33-7,31 (2H,
d), 7,21-7,13 (3H, m), 7,05 (1H, s),
7,00-6,97 (2H, m), 6,69-6,67 (1H,
d), 4,70-4,67 (1H, m), 4,62-4,61
(2H, d), 4,42 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,52 (2H, s),
2,91-2,84 (2H, m), 2,69-2,60 (2H,
m), 2,56-2,51 (1H, dd), 1,04-1,02
(3H, d), 0,84 (9H, s), 0,01 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 621.
\newpage
Preparación
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,27-7,26 (4H, d), 7,21-7,09 (4H,
m), 7,01-6,95 (3H, m), 6,69-6,67
(1H, d), 5,00-4,95 (1H, c),
4,70-4,67 (1H, dd), 4,62-4,61 (2H,
d), 3,46 (2H, s), 2,88-2,83 (2H, m),
2,69-2,61 (2H, m), 2,53-2,48 (1H,
dd), 1,44-1,42 (3H, d), 1,02-1,01
(3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 577, [M+Na]^{+} 599,
[M-H]^{-} 575.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,23-7,07 (7H, m), 7,03-6,92 (3H,
m), 6,68-6,66 (1H, d), 4,70-4,66
(3H, m), 4,61 (2H, s), 3,82 (2H, s), 3,81-3,70 (2H,
m), 2,90-2,81 (3H, m), 2,71-2,43
(4H, m), 1,02-0,94 (3H, m), 0,82 (9H, s), -0,01
(3H, s), -0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 589, [M+Na]^{+} 611,
[M-H]^{-} 587.
\newpage
Preparación
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,23-6,91 (6H, m), 6,71-6,55 (3H,
m), 4,69-4,64 (1H, m), 4,61 (2H, s),
4,61-4,56 (2H, m), 4,03-3,93 (2H,
m), 3,81 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,79-3,66 (2H, m),
2,90-2,40 (7H, m), 1,38-1,33 (3H,
m), 1,02-0,94 (3H, m), 0,82 (9H, s), -0,01 (3H, s),
-0,21 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 663, [M-H]^{-} 661.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,21-7,15 (4H, m), 7,09-7,03 (3H,
m), 7,00-6,97 (3H, m), 6,69-6,66
(1H, d), 4,71-4,68 (1H, t), 4,60 (2H, d), 3,38 (2H,
s),3 ,40-3,36 (2H, t), 2,93-2,85
(2H, m), 2,75-2,72 (2H, t),
2,69-2,62 (2H, m), 2,57-2,52 (1H,
dd), 1,06-1,04 (3H, d), 0,82 (9H, s), -0,01 (3H, s),
-0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 611, [M-H]^{-} 609.
\newpage
Preparación
25
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,18 (1H, s), 7,16-7,14 (1H, d),
7,06-6,95 (8H, m), 6,67-6,65 (1H,
d), 4,69-4,66 (1H, t), 4,60-4,59
(2H, d), 3,39 (2H, s), 3,37-3,34 (2H, t),
2,92-2,84 (2H, m), 2,72-2,68 (2H,
t), 2,66-2,51 (5H, m), 1,19-1,16
(3H, t), 1,05-1,03 (3H, d), 0,81 (9H, s), -0,02 (3H,
s), -0,21 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 605, [M-H]^{-} 603.
Preparación
26
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,22-7,18 (2H, m), 7,14-7,11 (4H,
m), 7,03-6,95 (5H, m), 6,69-6,67
(1H, d), 4,71-4,68 (1H, c), 4,61 (2H, d), 3,37 (2H,
s), 2,99 (2H, s), 2,92-2,84 (2H, m),
2,72-2,62 (2H, m), 2,57-2,52 (1H,
dd), 1,26 (6H, s), 1,04-1,03 (3H, d), 0,83 (9H, s),
0,00 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 605, [M-H]^{-} 603.
Preparación
27
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 1 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,19-7,14 (2H, m), 7,05-7,04 (1H,
d), 7,01-6,98 (3H, m), 6,82-6,77
(2H, m), 6,69-6,66 (2H, m),
4,71-4,69 (1H, m), 4,62-4,61 (2H,
d), 3,78 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,41 (2H, s),
3,41-3,37 (2H, t), 2,95-2,86 (2H,
m), 2,73-2,69 (2H, t), 2,67-2,62
(2H, m), 2,57-2,52 (1H, d),
1,06-1,04 (3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H, s),
-0,19 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 637, [M-H]^{-} 635.
Preparación
28
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,20-7,07 (5H, m), 7,04-6,97 (4H,
m), 6,97-6,69 (1H, d), 4,70-4,67
(1H, dd), 4,62-4,61 (2H, d), 4,31 (2H, s), 3,49 (2H,
s), 2,90-2,83 (2H, m), 2,69-2,60
(2H, m), 2,55-2,50 (1H, m),
1,03-1,02 (3H, d), 0,83 (9H, s), -0,01 (3H, s),
-0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 599, [M-H]^{-} 597.
Preparación
29
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,26-7,13 (7H, m), 7,07 (1H, s),
6,99-6,97 (1H, d), 6,94-6,91 (1H,
dd), 6,66-6,64 (1H, d), 4,74 (2H, s),
4,67-4,64 (1H, t), 4,61 (2H, d), 3,76 (2H, s), 3,34
(2H, s), 2,93-2,82 (2H, m),
2,67-2,55 (3H, m), 1,06-1,04 (3H,
d), 0,80 (9H, s), -0,03 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 575, [M+Na]^{+} 597,
[M-H]^{-} 573.
\newpage
Preparación
30
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,53-7,51 (2H, d), 7,28-7,24 (2H,
m), 7,18 (3H, s), 7,11-7,03 (2H, m),
6,98-6,94 (1H, m), 6,68-6,66 (1H,
d), 4,69-4,66 (1H, m), 4,62-4,61
(2H, d), 3,62 (2H, s), 2,94-2,85 (2H, m),
2,70-2,55 (3H, m), 1,07-1,05 (3H,
d), 0,81 (9H, s), -0,02 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 549, [M+Na]^{+} 571,
[M-H]^{-} 547.
Preparación
31
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,96-7,94 (1H, d), 7,85-7,82 (1H,
d), 7,78-7,75 (1H, d), 7,55-7,35
(4H, m), 7,19-7,09 (3H, m),
6,98-6,93 (3H, m), 6,70-6,68 (1H,
d), 4,79 (2H, s), 4,68-4,58 (3H, m), 3,47 (2H, s),
2,82-2,72 (2H, m), 2,60-2,54 (2H,
m), 2,45-2,40 (1H, m), 0,96-0,95
(3H, d), 0,83 (9H, s), -0,01 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 613, [M+Na]^{+} 635,
[M-H]^{-} 611.
Preparación
32
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,41-8,39 (1H, d), 7,68-7,64 (1H,
m), 7,23-7,14 (4H, m), 7,06-7,04
(1H, d), 6,98-6,96 (3H, d),
6,69-6,67 (1H, d), 3,53-3,50 (1H,
t), 3,39 (2H, s), 2,94-2,84 (4H, m),
2,67-2,61 (2H, m), 2,55-2,50 (1H,
m), 1,04-1,03 (3H, d), 0,82 (9H, s), -0,01 (3H, s),
-0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 578, [M+Na]^{+} 600,
[M-H]^{-} 576.
Preparación
33
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,24-7,11 (7H, m), 7,00-6,94 (4H,
m), 6,68-6,66 (1H, d), 4,69-4,66
(1H, m), 4,61-4,60 (2H, d),
3,31-3,28 (3H, m), 2,93-2,83 (3H,
m), 2,78 (1H, s), 2,66-2,60 (2H, m),
2,53-2,48 (1H, m), 1,19-1,17 (3H,
d), 1,03-1,01 (3H, d), 0,82 (9H, s), -0,02 (3H, s),
-0,21 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 591, [M+Na]^{+} 613,
[M-H]^{-} 589.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
34
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,52-7,36 (6H, m), 7,30-7,25 (2H,
m), 7,19-7,16 (3H, m), 6,89-6,87
(1H, d), 4,90-4,87 (1H, m),
4,83-4,73 (4H, m), 3,97-3,95 (2H,
d), 3,11-3,03 (5H, m), 2,88-2,79
(2H, m), 2,75-2,70 (1H, m),
1,23-1,20 (3H, m), 0,79 (9H, s), -0,05 (3H, s),
-0,23 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 577, [M+Na]^{+} 599,
[M-H]^{-} 575.
\newpage
Preparación
35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 5 usando ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético
(Preparación 36) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,22-6,92 (10H, m), 6,69 (1H, d),
4,71-4,66 (1H, m), 4,62 (2H, s), 3,44 (2H, s),
3,20-3,16 (2H, m), 2,94-2,52 (7H,
m), 1,80-1,73 (2H, m), 1,03 (3H, d), 0,83 (9H, s),
0,00 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): 609
[M+H]^{+}, 631 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetato
de metilo (Preparación 37) (7,04 g, 14,4 mmol) en tetrahidrofurano
(40 ml) se trató con hidróxido de litio (28,9 ml de una solución
acuosa 1 M, 28,9 mmol) y la reacción se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió ácido clorhídrico
(28,9 ml de una solución acuosa 1 M, 28,9 mmol) y después el
tetrahidrofurano se retiró al vacío. La capa acuosa resultante se
decantó y el residuo se lavó con más agua (10 ml). El residuo se
disolvió de nuevo en metanol (30 ml) y el disolvente se retiró al
vacío para dar el compuesto del título en forma de una espuma
incolora (5,95 g) que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,32 (1H, s), 7,25-7,18 (2H, m), 7,13 (1H, s),
7,12-7,10 (1H, d), 7,02-7,01 (1H,
d), 6,79-6,77 (1H, d), 4,98-4,95
(1H, m), 4,65-4,64 (2H, d), 3,48 (2H, s),
3,48-3,43 (1H, m), 3,28-3,23 (1H,
dd), 3,13-3,09 (1H, dd), 2,98-2,93
(1H, dd), 2,77-2,72 (1H, dd),
1,23-1,21 (3H, d), 0,86 (9H, s), 0,06 (3H, s),
-0,13 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 474, [M+Na]^{+} 496,
[M-H]^{-} 472.
Análisis de CHN: encontrado C 64,15%, H 8,25%, N
2,84%; C_{26}H_{39}NO_{5}Si+0,7H_{2}O requiere C 64,22%, H
8,37%, N 2,88%.
\newpage
Preparación
37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-[benciloxi]-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetato
de metilo (Preparación 38) (5,27 g, 9,12 mmol) y paladio al 10%
sobre carbono (1,00 g) en etanol (50 ml) se agitó en una atmósfera
de hidrógeno (413,685 kPa (60 psi)) a temperatura ambiente durante
16 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de
Arbocel y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (96:4:0,4 cambiando
a 95:5:0,5, en volumen) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite amarillo pálido (1,99 g) que se usó sin purificación
adicional.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,21-7,17 (2H, m), 7,11-7,09 (1H,
d), 7,03-6,98 (3H, m), 6,69-6,67
(1H, d), 4,71-4,68 (1H, t),
4,62-4,61 (2H, d), 3,67 (3H, s), 3,59 (2H, s),
2,96-2,86 (2H, m), 2,69-2,55 (3H,
m), 1,07-1,05 (3H, d), 0,82 (9H, s), -0,01 (3H, s),
-0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 488, [M+Na]^{+} 510,
[M-H]^{-} 486.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
[2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]metanol
(Preparación 39) (12,5 g, 27,7 mmol) y la amina de la preparación
27 (11,5 g, 55,4 mmol) en diclorometano (130 ml) se calentó a 90ºC,
dejando que el diclorometano se evaporase. El fundido resultante se
dejó a 90ºC durante 16 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98:2:0,2 cambiando a 97:3:0,3,
en volumen) para dar el compuesto del título (12,1 g) en forma de un
aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,47-7,45 (2H, m), 7,39-7,29 (4H,
m), 7,19-7,15 (1H, t), 7,13-7,07
(2H, m), 7,03 (1H, s), 7,01-6,99 (1H, d),
6,93-6,91 (1H, d), 5,12 (2H, s),
4,76-4,73 (1H, t), 4,67-4,66 (2H,
d), 3,66 (3H, s), 3,58 (2H, s), 2,95-2,80 (2H, m),
2,68-2,55 (3H, m), 1,06-1,05 (3H,
d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 578, [M+Na]^{+} 600.
\newpage
Preparación
39
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota complejo de
borano-sulfuro de dimetilo (42,4 ml de una solución
10 M en tetrahidrofurano, 424 mmol) a una solución de
2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)benzoato
de metilo (Preparación 40) (91,0 g, 189 mmol) en tetrahidrofurano
(1600 ml). Después, la mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 2 horas y después se enfrió a 0ºC antes de inactivarse con
metanol (270 ml). La mezcla se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante 16 horas y después el disolvente se retiró al
vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (500 ml) y agua
(500 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano
(500 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera (500 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente
se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con
ciclohexano:acetato de etilo (100:0 cambiando a 80:20, en volumen)
para dar el compuesto del título (68,7 g) en forma de un aceite
incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,42-7,36 (5H, m), 7,29-7,25 (3H,
m), 6,94 (1H, d), 5,12 (2H, s), 4,84-4,81 (1H, m),
4,74 (2H, s), 3,48-3,40 (2H, m), 0,90 (9H, s), 0,11
(3H, s), -0,07 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+Na]^{+} 473/475.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
40
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-(benciloxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-hidroxietil]benzoato
de metilo (71,0 g, 195 mmol), imidazol (18,5 g, 272 mmol), cloruro
de terc-butildimetilsililo (32,2 g, 2,14
mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina
(440 mg, 3,60 mmol) en N,N-dimetilformamida
(270 ml) se dejó en agitación a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 24 horas. El disolvente
se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
(500 ml) y agua (500 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con
ácido clorhídrico acuoso 2 N (2 x 500 ml), bicarbonato sódico
acuoso saturado (2 x 500 ml) y salmuera (500 ml), se secó (sulfato
de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (91,0 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,81 (1H, s a), 7,51-7,30 (6H, m), 7,01 (1H, d),
5,19 (2H, s), 4,85-4,82 (1H, m), 3,91 (3H, s),
3,48-3,39 (2H, m), 0,90 (9H, s), 0,11 (3H, s), -0,08
(3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z,
[M+Na]^{+} 501/503.
\newpage
Preparación
41
Una solución de clorhidrato de
[3-((2R)-2-{[(1R)-1-fenil-etil]-amino}-propil)-fenil]-acetato
de metilo (Preparación 42) (7,69 g, 22,0 mmol) y formiato amónico
(6,94 g, 110 mmol) se calentó a 75ºC en presencia de hidróxido de
paladio al 20% sobre carbono (Pd(OH)_{2}/C, 2,00 g).
Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se filtró a través de Arbocel y el filtrado se
concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (100
ml) y amoniaco 880 (100 ml) y la fase orgánica se separó. La fase
acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) y los extractos
orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se
redujeron al vació para dar el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro (4,78 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,27-7,23 (1H, t), 7,13-7,09 (3H,
m), 3,67 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,12-3,05 (1H, m),
2,67-2,57 (2H, m), 1,06 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 208, [M+Na]^{+} 230.
Preparación
42
Una solución de
[3-(2-oxopropil)fenil]acetato de
metilo (Preparación 43) (8,50 g, 41,2 mmol),
(R)-\alpha-metil
bencilamina (4,8 ml, 37,2 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (11,6
g, 56,0 mmol) y ácido acético (2,2 ml, 38,0 mmol) en diclorometano
(400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla
de reacción se inactivó mediante la adición de bicarbonato sódico
acuoso saturado (200 ml) y se dejó en agitación hasta que cesó la
efervescencia. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se redujeron al vacío.
La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (99:1:0,1
a 95:5:0,5 en volumen) dio una mezcla 4:1 de diastereómeros
(R,R principal) en forma de un aceite amarillo pálido (8,71
g). El tratamiento con cloruro de hidrógeno (40 ml de una solución 1
M en metanol, 40,0 mmol) seguido de tres cristalizaciones sucesivas
(diisopropiléter/metanol) produjo el compuesto del título en forma
de un sólido cristalino blanco (5,68 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,52-7,48 (5H, m), 7,28-7,25 (1H,
m), 7,18-7,16 (1H, m), 7,02-6,99
(2H, m), 4,59 (1H, c), 3,62 (2H, s), 3,30 (3H, s),
3,30-3,25 (1H, m), 3,26-3,15 (1H,
m), 2,66-2,60 (1H, m), 1,68 (3H, d), 1,18 (3H, d)
ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 312, [M+Na]^{+} 334.
Preparación
43
Se agitaron conjuntamente metóxido de
tributilestaño (28,3 ml, 98,0 mmol),
(3-bromofenil)acetato de metilo (Preparación
44) (15,0 g, 65,0 mmol), acetato de isopropenilo (10,8 ml, 98,0
mmol), acetato de paladio (II) (750 mg, 3,30 mmol) y
tri-orto-tolilfosfina (2,00
g, 6,5 mmol) en tolueno (75 ml) a 100ºC en una atmósfera de
nitrógeno durante 5 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó
con acetato de etilo (150 ml) y una solución acuosa 4 M de fluoruro
potásico (90 ml) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró
a través de Arbocel y la fase orgánica se separó y se redujo al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
disolventes de éter dietílico:pentano (de 0:100 a 25:75, en
volumen) cambiando a diclorometano para dar el compuesto del título
en forma de un aceite amarillo pálido (12,6 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,30 (1H, t), 7,19 (1H, d), 7,13-7,10 (2H, m), 3,69
(5H, s), 3,61 (2H, s), 2,15 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+NH_{4}]^{+} 224, [M+Na]^{+} 229.
Preparación
44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente cloruro de acetilo (0,70
ml, 9,30 mmol) a una solución de ácido
(3-bromo-fenil)-acético
(20,0 g, 93 mmol) en metanol (500 ml) a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno y la reacción se dejó calentar gradualmente hasta la
temperatura ambiente durante un periodo de 5 horas. El disolvente se
retiró al vacío y el aceite residual se disolvió en diclorometano,
se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (20,6 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,37-7,45 (2H, m), 7,24-7,17 (2H,
m), 3,70 (3H, s), 3,59 (2H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+Na]^{+} 253.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el método de la preparación 5
usando ácido
3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-propanoico
(Preparación 51) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,39-7,37 (2H, d), 7,28-7,24 (1H,
m), 7,20-7,19 (1H, d), 7,14-7,10
(1H, t), 7,03-6,97 (2H, m),
6,94-6,90 (2H, m), 6,69-6,67 (1H, d)
4,73-4,69 (1H, t), 4,64-4,56 (4H,
m), 2,95-2,84 (4H, m), 2,69-2,63
(2H, m), 2,56-2,50 (1H, m),
2,48-2,44 (2H, t), 1,06-1,04 (3H,
d), 0,82 (9H, s), -0,01 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 645/647, [M+Na]^{+} 667/669,
[M-H]^{-} 643/645.
\newpage
Preparación
46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 1 usando ácido
3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-propanoico
(Preparación 51) y la amina apropiada, sustituyendo diclorometano
en lugar de acetato de etilo como el disolvente de extracción para
dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,20-7,15 (2H, m), 7,09-7,06 (1H,
t), 6,98-6,93 (2H, m), 6,89-6,86
(2H, m), 6,66-6,64 (1H, d),
6,57-6,55 (2H, d), 4,70-4,67 (1H,
t), 4,57-4,56 (2H, d), 4,34 (2H, s), 3,74 (6H, s),
2,94-2,86 (2H, m), 2,81-2,77 (2H,
t), 2,67-2,59 (2H, m), 2,52-2,46
(1H, dd), 2,39-2,35 (2H, t),
1,02-1,00 (3H, d), 0,78 (9H, s), -0,04 (3H, s),
-0,23 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 637, [M+Na]^{+} 659,
[M-H]^{-} 635.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 1 usando ácido
3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-propanoico
(Preparación 51) y la amina apropiada, sustituyendo diclorometano
en lugar de acetato de etilo como el disolvente de extracción y
diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98:2:0,2 en volumen) en lugar de
(95:5:0,5 en volumen) como eluyente de la columna para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,17-7,07 (3H, m), 7,00-6,98 (1H,
d), 6,94-6,88 (4H, m), 6,84-6,82
(1H, d), 6,76-6,72 (1H, t),
6,64-6,62 (1H, d), 4,67-4,64 (1H,
t), 4,57-4,56 (2H, d), 4,28 (2H, s),
4,01-3,96 (2H, c), 2,90-2,82 (4H,
m), 2,63-2,57 (2H, m), 2,51-2,45
(3H, m), 1,37-1,33 (3H, t),
1,01-0,99 (3H, d), 0,79 (9H, s), -0,04 (3H, s),
-0,23 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 621, [M-H]^{-} 620.
\newpage
Preparación
48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 1 usando ácido
3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-propanoico
(Preparación 51) y la amina apropiada, sustituyendo diclorometano
en lugar de acetato de etilo como el disolvente de extracción y
diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98:2:0,2 en volumen) en lugar de
(95:5:0,5 en volumen) como eluyente de la columna para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,19-7,18 (1H, d), 7,15-7,11 (1H,
t), 7,04-6,92 (6H, m), 6,84-6,82
(1H, d), 6,68-6,66 (1H, d),
4,70-4,67 (1H, t), 4,61-4,60 (2H,
d), 4,23 (2H, s), 2,90-2,84 (4H, m),
2,64-2,59 (2H, m), 2,53-2,46 (3H,
m), 2,20 (6H, s), 1,03-1,02 (3H, d), 0,82 (9H, s),
-0,01 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 605, [M+Na]^{+} 627,
[M-H]^{-} 603.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 1 usando ácido
3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-propanoico
(Preparación 51) y la amina apropiada, sustituyendo diclorometano
en lugar de acetato de etilo como el disolvente de extracción y
diclorometano:metanol:amoniaco 880 (97:3:0,3 en volumen) en lugar de
(95:5:0,5 en volumen) como eluyente de la columna para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,19-7,09 (6H, m), 7,02-6,90 (4H,
m), 6,68-6,66 (1H, d), 4,70-4,67
(1H, dd), 4,60 (2H, s), 4,56-4,49 (1H, m),
3,21-3,15 (2H, dd), 2,91-2,81 (4H,
m), 2,73-2,68 (2H, dd), 2,65-2,60
(2H, dd), 2,54-2,49 (1H, dd),
2,43-2,40 (2H, t), 1,04-1,02 (3H,
d), 0,82 (9H, s), -0,01 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 603, [M+Na]^{+} 625,
[M-H]^{-} 601.
\newpage
Preparación
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 1 usando ácido
3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-propanoico
(Preparación 51) y la amina apropiada, sustituyendo diclorometano
en lugar de acetato de etilo como el disolvente de extracción y
diclorometano:metanol:amoniaco 880 (96:4:0,4 en volumen) en lugar de
(95:5:0,5 en volumen) como eluyente de la columna para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,19 (1H, s), 7,16-7,01 (5H, m),
6,99-6,90 (3H, m), 6,84-6,82 (1H,
d), 6,70-6,67 (1H, m), 4,71-4,68
(1H, dd), 4,65+4,54 (2H, m), 4,62-4,60 (2H, m),
3,76-3,60 (2H, m), 2,93-2,85 (4H,
m), 2,80-2,69 (4H, m), 2,66-2,53
(2H, m), 2,50-2,45 (1H, dd),
1,03-1,00 (3H, m), 0,82 (9H, s), -0,01 (3H, s),
-0,19 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 603, [M+Na]^{+} 625,
[M-H]^{-} 601.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 36 usando
3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil-etilamino]-propil}-fenil)-propanoato
de metilo (Preparación 52) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido pardo.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,27 (1H, s), 7,19-7,14 (1H, t),
7,09-7,02 (3H, m), 6,95-6,93 (1H,
d), 6,75-6,73 (1H, d), 4,92-4,90
(1H, m), 4,61-4,60 (2H, d),
3,37-3,32 (1H, m), 3,20-3,15 (1H,
m), 3,04-3,00 (1H, dd), 2,91-2,83
(3H, m), 2,68-2,62 (1H, m),
2,45-2,40 (2H, t), 1,15-1,14 (3H,
d), 0,81 (9H, s), -0,01 (3H, s), -0,18 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 488, [M+Na]^{+} 510,
[M-H]^{-} 486.
\newpage
Preparación
52
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 37 usando
3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-[benciloxi]-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-propanoato
de metilo (Preparación 53) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite pardo.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,08-7,15 (2H, m), 6,99-6,88 (4H,
m), 6,65-6,62 (1H, d), 4,67-4,64
(1H, m), 4,58-4,57 (2H, d), 3, 59 (3H, s),
2,90-2,80 (4H, m), 2,61-2,49 (5H,
m), 1,01-1,00 (3H, d), 0,78 (9H, s), -0,06 (3H, s),
-0,24 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 502, [M+Na]^{+} 524,
[M-H]^{-} 500.
Preparación
53
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 38 usando
3-[(2R)-2-aminopropil)fenil]propanoato
de metilo (Preparación 54) y
[2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]metanol
(Preparación 39) para dar el compuesto del título en forma de un
aceite pardo.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,43-7,24 (6H, m), 7,11-7,04 (2H,
m), 6,69-6,95 (1H, d), 6,91-6,86
(3H, m), 5,07 (2H, s), 4,71-4,66 (1H, m),
4,63-4,62 (2H, d), 3,58 (3H, s),
2,89-2,79 (4H, m), 2,63-2,47 (5H,
m), 1,02-1,00 (3H, d), 0,78 (9H, s), -0,05 (3H, s),
-0,23 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 592, [M+Na]^{+} 614.
Preparación
54
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 41 usando clorhidrato de
[3-((2R)-2-{[(1R)-1-fenil-etil]-amino}-propil)-fenil]-propanoato
de metilo (Preparación 55) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite pardo.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,21-7,17 (1H, t), 7,03-7,01 (3H,
m), 3,61 (3H, s), 3,11-3,03 (1H, m),
2,91-2,87 (2H, t), 2,64-2,54 (4H,
m), 1,07-1,05 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 222.
Preparación
55
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 52 usando
3-[3-(2-oxopropil)fenil]propanoato de
metilo (Preparación 56) para dar el compuesto del título en forma de
un sólido cristalino blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,54-7,47 (5H, m), 7,23-7,19 (1H,
t), 7,12-7,10 (1H, d), 6,92-6,91
(2H, d), 4,64-4,59 (1H, c), 3,61 (3H, s),
3,34-3,29 (1H, m), 3,20-3,12 (1H,
m), 2,89-2,85 (2H, t), 2,62-2,56
(3H, m), 1,71-1,69 (3H, d),
1,18-1,16 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 326.
Preparación
56
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 37 usando
(2E)-3-[2-(2-oxopropil)fenil]acrilato
de metilo (Preparación 57) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite naranja.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,27-7,23 (1H, c), 7,11-7,09 (1H,
d), 7,05-7,04 (2H, d), 3,66 (5H, s),
2,96-2,92 (2H, t), 2,64-2,60 (2H,
t), 2,14 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+Na]^{+} 243, [M-H]^{-} 219.
Preparación
57
Una solución de
3-bromofenilacetona (50,0 g, 235 mmol), acrilato de
metilo (40,4 g, 469 mmol), acetato de paladio (II) (7,9 g, 35,2
mmol), tri-orto-tolilfosfina
(21,4 g, 70,4 mmol) y trietilamina (82 ml) en acetonitrilo (900 ml)
se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante un
periodo de 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con
pentano:acetato de etilo (90:10 cambiando a 70:30 en volumen) dio
el compuesto del título en forma de un aceite naranja (54,3 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,66-7,62 (1H, d), 7,41-7,39 (1H,
d), 7,34-7,31 (2H, t), 7,20-7,18
(1H, d), 6,43-6,39 (1H, d), 3,77 (3H, s), 3,70 (2H,
s), 2,15 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+Na]^{+} 241, [M-H]^{-} 217.
\newpage
Preparación
58
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en una porción fluoruro amónico (2,80
g, 75,5 mmol) a una solución de
3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-[benciloxi]-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-propanoato
de metilo (Preparación 53) (4,47 g, 7,55 mmol) en agua (20 ml) y
metanol (30 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a
40ºC durante 18 horas y después se dejó enfriar a temperatura
ambiente. El metanol se retiró al vacío y el material acuoso
resultante se extrajo con diclorometano (3 x 75 ml), los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), se secaron
(sulfato sódico) y el disolvente se retiró al vacío para producir
una espuma naranja. Ésta se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95:5:0,5 en volumen) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo (3,21 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,46-7,44 (2H, d), 7,38-7,28 (4H,
m), 7,15-7,11 (2H, m), 7,00-6,90
(4H, m), 5,12 (s, 2H), 4,67-4,63 (3H, m), 3,62 (3H,
s), 2,96-2,84 (4H, m), 2,74-2,66
(2H, m), 2,61-2,55 (3H, m),
1,09-1,07 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 478, [M+Na]^{+} 500.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 37 usando
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-hidroxietil}amino)propil]fenil}propanoato
de metilo (Preparación 58), sustituyendo
diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95:5:0,5 cambiando a 90:10:1 en
volumen) como eluyente de la columna para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,21 (1H, m), 7,16-7,13 (1H, t),
7,02-7,00 (2H, m), 6,97-6,93 (2H,
m), 6,70-6,68 (1H, d), 3,63-3,60
(3H, m), 3,34 (3H, s), 2,95-2,84 (4H, m),
2,72-2,65 (2H, m), 2,61-2,53 (3H,
m), 1,07-1,05 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 388, [M+Na]^{+} 410,
[M-H]^{-} 386.
\newpage
Preparación
60
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 36 usando
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil}propanoato
de metilo para dar el compuesto del título en forma de una espuma
blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,17-7,13 (3H, m), 7,35-7,33 (1H,
m), 7,24-7,20 (1H, m), 7,07-7,03
(2H, d), 6,79-6,77 (1H, d), 4,87 (1H, s), 4,65 (2H,
s), 3,52-3,47 (1H, m), 3,16-3,06
(3H, m), 2,91-2,87 (2H, t),
2,77-2,71 (1H, m), 2,48-2,44 (2H,
t), 1,23-1,21 (3H, d) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 374, [M-H]^{-} 372.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
61
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 36, usando
(4-{2(2R) - -[(2R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]propil}fenil)acetato
de metilo (Preparación 62) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido pardo.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,15 (2H, d), 6,92 (2H, m), 7,00 (1H, d), 6,83 (1H, m), 6,64 (2H, d
a), 4,67 (1H, s), 4,60 (2H, m), 3,43 (2H, m),
2,71-2,92 (3H, m), 2,55 (2H, m), 1,04 (3H, m), 0,83
(9H, s), 0,00 (3H, s),
-0,18 (3H, s).
-0,18 (3H, s).
LRMS (electronebulización): m/z
[M-H]^{+} 472.
Preparación
62
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 37, usando
(4-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-benciloxi-3-hidroximetil-fenil)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etilamino]propil}fenil)acetato
de metilo (Preparación 63) para dar el compuesto del título en
forma de una espuma de color amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,14 (2H, d), 7,04 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,90 (1H,
d), 6,70 (1H, d), 4,76 (1H, s), 4,73 (2H, s), 3,71 (3H, s), 3,59
(2H, s), 2,92 (2H, m), 2,73 (1H, m), 2,66 (2H, m), 1,12 (3H, m),
0,81 (9H, s), -0,02 (3H, s), -0,19 (3H, s).
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 488, [M+Na]^{+} 510.
Preparación
63
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
{4-[(2R)-2-amino-propil]fenil}acetato
de metilo (Preparación 64) (7,00 g, 33,8 mmol),
[2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]metanol
(Preparación 39) (15,2 g, 33,8 mmol) y diisopropiletilamina (4,36
g, 33,8 mmol) en dimetilsulfóxido (50 ml) a 90ºC en una atmósfera
de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con
acetato de etilo (250 ml) y se basificó con hidróxido sódico acuoso
1 M. El material acuoso se extrajo con acetato de etilo (250 ml) y
los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 200
ml) y se secaron (sulfato de magnesio). El material bruto se
purificó por cromatografía (90:10 de diclorometano:metanol) para
producir un aceite de color naranja (9,86 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,32-7,43 (5H, m), 7,13 (1H, d), 7,17 (1H, m), 7,15
(2H, d), 7,07 (2H, d), 6,88 (1H, d), 5,10 (2H, s), 4,73 (1H, m),
4,70 (2H, d), 3,67 (3H, s), 3,57 (2H, s), 2,68-2,91
(4H, m), 2,48 (1H, m), 2,37 (1H, m), 1,01 (3H, d), 0,84 (9H, s),
0,00 (3H, s), -0,18 (3H, s).
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 578, [M+Na]^{+} 600.
Preparación
64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 41, usando clorhidrato de
(4-{(2R)-2-[(1R)-1-feniletilamino]propil}fenil)acetato
de metilo (Preparación 65) para dar el compuesto del título en
forma de cristales blancos.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,22 (2H, d), 7,17 (2H, d), 3,69 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,35 (1H,
m), 2,79 (1H, m), 1,24 (3H, d).
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 208, [M+Na]^{+} 230.
\newpage
Preparación
65
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 42, usando
[4-(2-oxo-propil)fenil]acetato
de metilo (Preparación 66) para dar el compuesto del título en
forma de cristales blancos.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,53 (5H, m), 7,21 (2H, d), 7,06 (2H, d), 4,61 (1H, c), 3,66 (3H,
s), 3,62 (2H, s), 3,30 (2H, m), 3,18 (1H, m), 2,63 (1H, dd), 1,70
(3H, d), 1,18 (3H, d).
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 312, [M+Na]^{+} 334.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
66
Preparado de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 43, usando 4-bromofenilacetato
de metilo para dar el compuesto del título en forma de un aceite
transparente.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+Na]^{+} 229, [M-H]^{-} 205.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
67
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 3 usando ácido
(4-{2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)etilamino]propil}fenil)acético
(Preparación 61) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,55 (2H, m), 7,31-6,82 (7H, m), 6,62 (1H, d), 6,05
(1H, m), 4,75 (2H, s), 4,61 (2H, t), 4,55 (2H, d), 3,68 (2H, s),
2,95 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,56 (3H, m), 1,05 (3H, d), 0,90 (9H,
s), 0,00 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 649.
Preparación
68
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento usado
para la preparación 3 usando ácido
(4-{2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)etilamino]propil}fenil)acético
(Preparación 61) y la amina apropiada para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,31-6,85 (11H, m), 6,62 (1H, d), 5,63 (1H, m), 4,75
(2H, s), 4,66 (1H, t), 3,55 (2H, m), 3,48 (2H, s), 2,88 (7H, m),
1,05 (3H, d), 0,90 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm.
LRMS (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 577, [M+Na]^{+} 599,
[M-H]^{-} 575.
\vskip1.000000\baselineskip
TBDMS =
terc-butil(dimetil)sililo.
La capacidad de los compuestos de la fórmula (1)
de actuar como potentes agonistas \beta2 mediando de esta manera
la relajación del músculo liso puede determinarse midiendo el efecto
de la estimulación del receptor \beta2 adrenérgico sobre la
contracción de tiras de tráquea de cobaya estimulada por campo
eléctrico.
Se sacrifican cobayas
Dunkin-Hartley macho (475-525 g) por
asfixia con CO_{2}, se desangran a través de la arteria femoral y
se aísla la tráquea. Se obtienen cuatro preparaciones de cada
animal, empezando la disección inmediatamente debajo de la laringe
y cogiendo 2,5 cm de longitud de la tráquea. La pieza de tráquea se
abre cortando el cartílago opuesto al músculo trachealis, y después
se cortan secciones transversales con una anchura de
3-4 anillos de cartílago. Las preparaciones de tiras
resultantes se suspenden en baños de órganos de 5 ml usando hilos
de algodón atados a través de las bandas superior e inferior de
cartílago. Las tiras se equilibran, se destensan durante 20 minutos
en un tampón de Krebs Ringer modificado (Sigma K0507) que contiene
Indometacina 3 \muM (Sigma I7378), Guanetidina 10 \muM (Sigma
G8520) y Atenolol 10 \muM (Sigma A7655), calentado a 37ºC y
gasificado con 95% de O_{2}/5% de CO_{2}, antes de aplicar una
tensión inicial de 1 g. Las preparaciones se dejan equilibrar
durante 30-45 minutos más, tiempo durante el cual se
vuelven a tensar (hasta 1 g) dos veces a intervalos de 15 minutos.
Los cambios en la tensión se registran y se controlan por
transductores isométricos convencionales acoplados a un sistema de
recogida de datos (diseñado por encargo en Pfizer). Después del
equilibrio de tensado, los tejidos se someten a estimulación de
campo eléctrico (EFS) usando los siguientes parámetros: series de
10 s cada 2 minutos, anchura de pulso 0,1 ms, 10 Hz y voltaje máximo
(25 voltios) continuamente a lo largo de todo el experimento. La
EFS de nervios colinérgicos posganglionares en la tráquea produce
contracciones monofásicas del músculo liso y se registra la altura
de contracción. Los baños de órganos se perfunden constantemente
con el tampón de Krebs Ringer descrito anteriormente por medio de un
sistema de bomba peristáltica (caudal de la bomba 7,5 ml/minuto) a
lo largo de todo el experimento, con la excepción de cuando se añade
un agonista beta-2 de acuerdo con la presente
invención, después se detiene la bomba durante el tiempo de la
dosificación acumulativa al baño y se inicia de nuevo después de
alcanzar una respuesta máxima para el periodo de lavado.
Después del equilibrio a la EFS, la bomba
peristáltica se detiene y las preparaciones se "ceban" con una
sola dosis de isoprenalina 300 nM (Sigma I5627) para establecer una
respuesta máxima en términos de inhibición de la respuesta
contráctil a EFS. La isoprenalina después se retira por lavado
durante un periodo de 40 minutos. Después del cebado y la
recuperación del lavado, se realiza una curva patrón para la
isoprenalina en todos los tejidos (Curva 1 de Isoprenalina) por
medio de la adición acumulativa de un bolo al baño usando
incrementos semilogarítmicos en la concentración. El intervalo de
concentración usado es 1^{e-9} a
1^{e}/3^{e-6} M. Al final de la curva de
isoprenalina, las preparaciones se lavan de nuevo durante 40 minutos
antes de comenzar una segunda curva, bien para isoprenalina (como
control interno) o un agonista beta-2 de acuerdo con
la presente invención. Las respuestas al agonista
beta-2 se expresan como inhibición en porcentaje de
la respuesta a EFS. Los datos para el agonista
beta-2 se normalizan expresando la inhibición como
un porcentaje de la inhibición máxima inducida por isoprenalina en
la Curva 1. El valor de CE_{50} para el agonista
beta-2 de acuerdo con la presente invención se
refiere a la concentración de compuesto requerida para producir el
efecto semimáximo. Los datos para los agonistas
beta-2 de acuerdo con la presente invención después
se expresan como potencia relativa con respecto a la isoprenalina
definida por la relación (CE_{50} de agonista
beta-2)/(CE50 de Isoprenalina).
La actividad agonista beta-2 de
los compuestos de ensayo se confirma usando el protocolo anterior,
sin embargo, antes de construir la curva para el agonista \beta2
de acuerdo con la presente invención, las preparaciones se
pre-incuban (durante un mínimo de 45 minutos) con
ICI 118551 300 nM (un antagonista \beta2 selectivo) que ocasiona,
en el caso de un efecto mediado por beta-2, un
desplazamiento hacia la derecha de la curva de respuesta a la dosis
de compuesto de ensayo.
De esta manera, se ha descubierto que los
compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención que
se han ensayado muestran una potencia relativa para la Isoprenalina
que está comprendida entre 0,002 y 2,0.
De acuerdo con otra alternativa, la potencia
agonista para el receptor \beta2 de los compuestos de la fórmula
(1) también puede determinarse midiendo la concentración de
compuesto de acuerdo con la presente invención requerida para
producir un efecto semi-máximo (CE_{50}) para el
receptor \beta2.
Se diluye una solución madre 100 mM/DMSO al 100%
(dimetilsulfóxido) hasta la dosis superior requerida en DMSO al 4%.
Esta dosis superior se usa para construir una curva de dilución
semilogarítmica de 10 puntos, toda en DMSO al 4%. Se usó
Isoprenalina (Sigma, I-5627) como control en cada
experimento y para los pocillos de control en cada placa. Los datos
se expresaron como % de respuesta a Isoprenalina.
Se cultivaron células CHO (ovario de hámster
chino) que expresaban de forma recombinante el receptor adrenérgico
\beta2 humano (de Kobilka et al., PNAS 84:
46-50, 1987 y Bouvier et al., Mol Pharmacol
33: 133-139 1988 CHOh\beta2) en MEM/NUT MIX F12
de Dulbecco (Gibco, 21331-020) suplementado con
suero bovino fetal al 10% (Sigma, F4135, Lote 90K8404 Exp 09/04),
glutamina 2 mM (Sigma, G7513), geneticina 500 \mug/ml (Sigma,
G7034) y puromicina 10 \mug/ml (Sigma, P8833). Las células se
sembraron para proporcionar aproximadamente un 90% de confluencia
para el ensayo.
Se transfirieron 25 \mul/pocillo de cada dosis
de compuesto a un AMPc-Flashplate® (NEN, SMP004B)
con DMSO al 1% como controles basales e Isoprenalina 100 nM como
controles máximos. Esto se diluyó a 1:2 por la adición de 25
\mul/pocillo de PBS. Las células se tripsinizaron (0,25% de Sigma,
T4049), se lavaron con PBS (Gibco, 14040-174) y se
resuspendieron en tampón de estimulación (NEN, SMP004B) para dar
1x10^{6} células/ml de CHOhB2. Los compuestos se incubaron con 50
\mul/pocillo de células durante 1 hora. Las células después se
lisaron por la adición de 100 \mul/pocillo de tampón de detección
(NEN, SMP004B) que contenía 0,18 \muCi/ml de
^{125}I-AMPc (NEN, NEX-130) y las
placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas más. La
cantidad de ^{125}I-AMPc unido a la Flashplate® se
cuantificó usando un Topcount NXT (Packard), con eficacia de
recuento normal durante 1 minuto. Los datos de
dosis-respuesta se expresaron como % de actividad de
Isoprenalina y se ajustaron usando un ajuste sigmoideo de
cuatro
parámetros.
parámetros.
De esta manera, se ha descubierto que los
compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención que
se ilustran en los ejemplos 1 a 65 anteriores muestran una CE_{50}
de AMPc de \beta2 entre 0,006 nM y 0,467 nM.
\newpage
Los resultados presentados a continuación
ilustran la actividad de los compuestos de fórmula (1):
Claims (26)
1. Un compuesto de fórmula (1):
en la que el grupo
(CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en
la posición meta o para, n es 1 ó 2 y Q^{1} es un grupo
seleccionado
entre:
donde al menos 2 de R^{1} a
R^{4} son iguales a H, y un grupo
*-N(R^{8})-Q^{2}-A, en el
que Q^{2} es un enlace sencillo o un alquileno
C_{1}-C_{4}, R^{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{4}, p es 1 ó 2 y A es piridilo o un
grupo de
fórmula
en la que al menos 2 de R^{1} a
R^{5} son iguales a
H,
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo
C_{1}-C_{4}, OR^{6}, SR^{6}, halo, CF_{3},
OCF_{3}, COOR^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, CONR^{6}R^{7},
NR^{6}R^{7}, NHCOR^{6},
donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes
y se seleccionan entre H o alquilo C_{1}-C_{4} y
el * representa el punto de unión al grupo carbonilo,
o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros,
tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente
aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que n es 1 ó 2, Q^{1} es un grupo
*-NH-Q^{2}-A, donde Q^{2} es
alquileno C_{1}-C_{4} y A es un grupo de
fórmula
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido en la
reivindicación
1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo
C_{1}-C_{4}, OR^{6}, Cl, F, CF_{3},
OCF_{3}, COOR^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, con la condición de
que al menos dos de R^{1} a R^{5} sean iguales a H,
donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes
y se seleccionan entre H o alquilo
C_{1}-C_{4}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
iguales o diferentes y se seleccionan entre H, CH_{3}, OH,
OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
SO_{2}NH_{2}, con la condición de que al menos 2 de R^{1} a
R^{5} sean iguales a H.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
iguales o diferentes y se seleccionan entre H, CH_{3}, OH,
OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
SO_{2}NH_{2}, con la condición de que al menos 3 de R^{1} a
R^{5} sean iguales a H.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{1} es un grupo
*-NH-Q^{2}-A, donde Q^{2} es
alquileno C_{1}-C_{4} y A es
piridin-2-ilo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q^{2} se selecciona entre
-CH_{2}-, -(CH_{2})_{2},
-(CH_{2})_{3}- y
-CH(CH_{3})-.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q^{2} es
-CH_{2}-.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que n es 1 ó 2 y Q^{1} es
donde p es 1 ó 2, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H,
alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{6}, SR^{6}, halo,
CF_{3}, OCF_{3}, COOR^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{7},
CONR^{6}R^{7}, NR^{6}R^{7}, NHCOR^{6}, con la condición
de que al menos 2 de R^{1} a R^{4} sean iguales a
H;
donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes
y se seleccionan entre H o alquilo
C_{1}-C_{4}.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
iguales o diferentes y se seleccionan entre H y OR^{6}, con la
condición de que al menos 2 de R^{1} a R^{4} sean iguales a
H.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, donde Q^{1} es
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, en el que n es 1.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, en el que n es 2.
14. El estereoisómero (R,R) de un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
13.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el grupo
(CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en
posición meta.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionado entre el grupo compuesto por
N-(2,6-Dimetoxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
N-(2-Etoxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
N-(2-Hidroxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-indan-2-il-acetamida;
N-(3,4-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
N-[4-(Aminosulfonil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(piridin-2-ilmetil)-acetamida;
4-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino)-metil}-benzamida;
N-(3,4-Dimetoxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(4-trifluorometoxibencil)-acetamida;
N-(2-Cloro,
6-fluorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
N-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
N-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
N-(2,6-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-(2-feniletil)acetamida;
N-Bencil-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
N-(3,5-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
N-(4-Clorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
Ácido
4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetil]-amino)-metil}-benzoico;
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-[(1R)-1-feniletil]acetamida;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-Etoxi-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida;
N-[2-(4-Etilfenil)etil]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida;
N-(1,1-Dimetil-2-feniletil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida;
N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-2-{3-[(2R)-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida;
N-(3,4-Difluorobencil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1,3-Dihidro-2H-isoindol-2-il)-2-oxoetil]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-fenilacetamida;
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(1-naftilmetil)acetamida;
N-(3,4-Diclorobencil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-metilacetamida;
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(2-piridin-2-iletil)acetamida;
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-[(2R)-2-fenilpropil]acetamida;
N-Bencil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-metilacetamida;
N-[3-(4-Fluorofenil)propil]-2-{3-[(2R)-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida;
N-(2,6-Diclorobencil)-3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-propanamida;
N-(2,6-Dimetoxibencil)-3-{3-[(2R)-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
N-(2-Etoxibencil)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
N-(3,4-Dimetilbencil)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-oxopropil]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-(2-Cloro-6-fluorobencil)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
N-(2-Clorobencil)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(piridin-2-ilmetil)propanamida;
N-(2-Clorobencil)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(piridin-2-ilmetil)propanamida;
N-Bencil-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(2-feniletil)propanamida;
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(3-fenilpropil)propanamida;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(1,3-Dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-oxopropil]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
N-(2-Hidroxibencil)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanamida;
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-fenilpropanamida;
N-Bencil-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil-amino]propil}fenil)acetamida;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil-amino]propil}fenil)-N-(3-fenil-propil)acetamida;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil-amino]propil}fenil)-N-indano-2-il-acetamida;
1-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)etanona;
N-(2-Hidroxibencil)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]propil}fenil)-acetamida;
N-(3-Clorobencil)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]propil}fenil)-acetamida;
N-(4-Clorobencil)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]propil}fenil)-acetamida;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)-N-(2-metoxibencil)-acetamida;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)-N-(3-metoxibencil)-acetamida;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)-N-(4-metoxibencil)-acetamida;
N-(2,6-Dimetoxibencil)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)-acetamida;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etil-amino]propil}fenil)-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida;
N-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida
y
2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(2-feniletil)acetamida.
17. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (1) como se ha descrito en la reivindicación 1
o una sal farmacéuticamente aceptable o forma derivada del mismo,
que comprende la etapa de acoplar un ácido de la fórmula (2):
\global\parskip1.000000\baselineskip
con una amina de fórmula
NH_{2}-Q^{2}-A
(3),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde n, Q^{2}, A, R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la
reivindicación
1.
18. Una composición farmacéutica que incluye un
compuesto de fórmula (1) como se ha descrito en la reivindicación 1
o una sal farmacéuticamente aceptable o forma derivada del mismo,
junto con excipientes inocuos y/o aditivos habituales en
farmacia.
19. Un compuesto de fórmula (1) como se ha
descrito en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable, forma derivada o composición del mismo, para uso como un
medicamento.
20. Un compuesto de fórmula (1) como se ha
descrito en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable, forma derivada o composición del mismo, para uso en el
tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en las que
está implicado el receptor \beta2.
21. Un compuesto de fórmula (1) como se ha
descrito en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable, forma derivada o composición del mismo, para uso en el
tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas
entre el grupo compuesto por:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
22. El uso de un compuesto de fórmula (1) como
se ha descrito en la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente
aceptable, forma derivada o composición del mismo, para la
fabricación de un fármaco que tiene una actividad agonista
\beta2.
23. El uso de un compuesto de fórmula (1) como
se ha descrito en la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o composición del mismo, para la fabricación de
un fármaco para el tratamiento de enfermedades, trastornos y
afecciones seleccionadas entre el grupo descrito en la
reivindicación 21.
24. Un compuesto de fórmula (2)
en la que n es 1 ó
2.
25. Un compuesto de fórmula (4)
en la que n es 1 ó 2 y Ra es un
grupo alquilo
C_{1}-C_{4}.
26. Un compuesto seleccionado entre
ácido
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acético;
acetato de
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-metilo;
acetato de
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-benciloxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-metilo;
ácido
3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-propanoico;
propanoato de
3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-metilo;
propanoato de
3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-benciloxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-metilo;
propanoato de
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-hidroxietil}amino)propil]fenil}-metilo;
propanoato de
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-metilo;
ácido
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}propanoico;
ácido
(4-{2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)etilamino]propil}fenil)acético;
acetato de
(4-{2(2R)-[(2R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]propil}fenil)-metilo
y
acetato de
(4-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-benciloxi-3-hidroximetil-fenil)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etilamino]propil}fenil)-metilo.
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